• -Principes actifs: valérate d'estradiol et acétate de médroxyprogestérone (MPA).
• -Excipients: pour la production des comprimés.
• +Principes actifs: Estradioli valeras; medroxyprogesteroni acetas.
• +Excipients: Lactosum monohydricum; excipiens pro compresso.
• -Indivina 1 mg/2,5 mg comprimés: 1 mg de valérate d'estradiol et 2,5 mg de MPA.
• -Indivina 1 mg/5 mg comprimés: 1 mg de valérate d'estradiol et 5 mg de MPA.
• -Indivina 2 mg/5 mg comprimés: 2 mg de valérate d'estradiol et 5 mg de MPA.
• +Indivina 1 mg/2,5 mg comprimés: 1 mg de valérate d'estradiol et 2,5 mg d'acétate de médroxyprogestérone.
• +Indivina 1 mg/5 mg comprimés: 1 mg de valérate d'estradiol et 5 mg d'acétate de médroxyprogestérone.
• +Indivina 2 mg/5 mg comprimés: 2 mg de valérate d'estradiol et 5 mg d'acétate de médroxyprogestérone.
• -Traitement hormonal substitutif lors de symptômes causés par une carence en estrogènes, chez la femme ménopausée (depuis au moins 3 ans) avec utérus intact.
• +Traitement hormonal substitutif (THS) lors de symptômes causés par une carence en estrogènes, chez la femme ménopausée (depuis au moins 3 ans) avec utérus intact.
• -Le traitement avec Indivina débutera au plus tôt 3 ans après la ménopause. Prendre un comprimé par jour.
• -Il est recommandé de commencer le traitement avec Indivina 1 mg/2,5 mg. Normalement, 2,5 mg de MPA suffisent à prévenir une hémorragie de privation. Si des hémorragies persistantes apparaissent néanmoins et que l'on ait exclu des anomalies de l'endomètre, la dose peut être augmentée à 5 mg de MPA (Indivina 1 mg/5 mg).
• +Le traitement avec Indivina débutera au plus tôt 3 ans après la ménopause. Prendre un comprimé par jour. Prendre le comprimé avec un peu d'eau, sans le croquer, de préférence toujours à la même heure.
• +Dans toutes les indications, il convient de toujours utiliser la dose minimale et le traitement le plus court possible. La thérapie ne doit être poursuivie qu'aussi longtemps que le bénéfice pour la patiente concernée est supérieur aux risques encourus.
• +Il est recommandé de commencer le traitement avec Indivina 1 mg/2,5 mg. Normalement, 2,5 mg d'acétate de médroxyprogestérone (AMP) suffisent à prévenir une hémorragie de privation. Si des hémorragies persistantes apparaissent néanmoins et que l'on ait exclu une pathologie de l'endomètre, la dose d'AMP peut être augmentée à 5 mg (Indivina 1 mg/5 mg).
• +Si la dose de 5 mg d'AMP ne permet pas de contrôler les hémorragies, on envisagera le passage à un traitement cyclique.
• +
• -Si la dose de 5 mg de MPA ne permet pas de contrôler les hémorragies, on envisagera le passage à un traitement cyclique.
• -Prendre le comprimé avec un peu d'eau, sans le croquer, de préférence toujours à la même heure, par exemple le soir avant le coucher.
• -Dans toutes les indications' il convient de toujours utiliser la dose minimale et le traitement le plus court possible. La thérapie ne doit être poursuivie qu'aussi longtemps que le bénéfice pour la patiente concernée est supérieur aux risques encourus.
• -Patientes âgées: Les expériences concernant le traitement chez la femme âgée sont limitées. On prescrira la dose efficace la plus faible.
• -Attention: Indivina n'a pas d'action anticonceptionnelle.
• -Indivina n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent.
• +Recommandations spéciales pour la posologie
• +Patientes âgées: Les expériences chez les patientes âgées de plus de 65 ans sont limitées. Une adaptation posologique en fonction de l'âge n'est cependant probablement pas nécessaire.
• +Enfants et adolescents: Il n'existe pas d'indication.
• +Insuffisance rénale:
• +Indivina n'a pas été étudié chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale. Il n'est pas possible de faire des recommandations posologiques.
• +Insuffisance hépatique:
• +Indivina n'a pas été étudié chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique. Il n'est pas possible de faire des recommandations posologiques. On sait cependant que le métabolisme des hormones stéroïdiennes sexuelles est perturbé lors d'insuffisance hépatique. Par conséquent, Indivina est contre-indiqué chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
• -Grossesse en cours ou supposée, allaitement, néoplasies dépendantes des estrogènes ou de la progestérone, diagnostiquées ou supposées, telles que carcinome de l'endomètre ou carcinome mammaire, saignements génitaux d'origine inconnue, maladies hépatiques aiguës et chroniques, maladie thrombo-embolique actuelle ou antérieure, hypersensibilité à l'un des composants d'Indivina, hypertension (pression diastolique >100 mmHg), insuffisance cardiaque, diabète avec lésions vasculaires manifestes, maladie de Dubin-Johnson et syndrome de Rotor, anémie à hématies falciformes, anamnèse d'herpès gestationnel, ictère de grossesse idiopathique, troubles hépatiques ou prurit, otosclérose.
• +·carcinome mammaire diagnostiqué, supposé ou antérieur
• +·néoplasies malignes ou prémalignes dépendantes d'hormones sexuelles diagnostiquées, supposées ou antérieures (carcinome de l'endomètre, carcinome de l'ovaire)
• +·Hyperplasie de l'endomètre non traitée
• +·saignements génitaux d'origine inconnue
• +·carcinome hépatique bénin ou malin diagnostiqué ou antérieur, maladies hépatiques aiguës et chroniques (y compris le syndrome de Dubin-Johnson et le syndrome de Rotor)
• +·maladies thrombo-emboliques veineuses diagnostiquées ou antérieures (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),
• +·Incidents thromboemboliques artériels aigus ou survenus récemment (p.ex. accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde),
• +·Présence de facteurs de risque de complications thromboemboliques artérielles ou veineuses (p.ex. manque d'antithrombine, de protéine S ou de protéine C),
• +·diabète sucré avec lésions vasculaires manifestes
• +·Hypertriglycéridémie sévère,
• +·porphyrie,
• +·grossesse en cours ou supposée, allaitement,
• +·hypersensibilité à l'un des composants.
• -Avant chaque thérapie hormonale substitutive, il convient de pratiquer un examen clinique généraI et gynécologique approfondi, qui doivent être répétés au moins une fois par an. L'anamnèse personnelle et familiale doivent être également considérées. II est indispensable de peser soigneusement le rapport bénéfice/risque individuel de chaque patiente. II convient de toujours envisager la dose minimale efficace et la durée d'utilisation la plus courte possible.
• -Des hémorragies peuvent survenir durant les premiers mois de traitement. On recherchera la cause gynécologique de toute hémorragie inattendue, y compris, si les circonstances l'exigent, en effectuant un examen du vagin aux ultrasons et une biopsie de l'endomètre.
• -Lorsqu'on suspecte la présence d'un prolactinome (en présence de galactorrhée, céphalées, troubles de la vue ou en cas de ménopause précoce), on l'exclura avant d'instaurer le traitement avec Indivina.
• -Les patientes qui présentent une cholestase ou des calculs biliaires doivent être surveillées avec une attention particulière.
• -Si une jaunisse se déclare ou qu'un prurit apparaît sur le corps entier on arrêtera immédiatement Indivina. On a rapporté une élévation du risque de maladies de la vésicule biliaire chez les femmes placées sous HRT.
• -On évaluera soigneusement les bénéfices et les risques et on appliquera une surveillance stricte chez les femmes qui souffrent des maladies suivantes: maladies cardiovasculaires (y compris les troubles cérébro-vasculaires), hypertension, troubles sévères du métabolisme lipidique, maladies métaboliques des os accompagnées d'hypercalcémie et lupus érythémateux. En cas d'apparition pour la première fois de migraines, de céphalées intenses ou d'autres symptômes pouvant suggérer une occlusion vasculaire, le traitement sera interrompu jusqu'à plus ample investigation.
• -Quelques maladies peuvent s'aggraver ou se manifester à nouveau sous HRT. Les femmes sous traitement avec Indivina qui présentent les maladies suivantes (actuelles ou antérieures) feront l'objet d'une surveillance stricte: fibrose de l'utérus, endométriose, migraine ou céphalées intenses, troubles de la fonction cardiaque ou rénale, asthme, diabète (tolérance au glucose réduite, ce qui peut éventuellement nécessiter une adaptation de la dose), sclérose en plaques, porphyrie, épilepsie et dépressions.
• -Prophylaxie de I'ostéoporose post-ménopausique: Les préparations de THS ne doivent être utilisées dans la prévention de I'ostéoporose que lorsque d'autres thérapies n'entrent pas en ligne de compte ou si la patiente souffre également de symptômes de la ménopause nécessitant un traitement. Dans tous les cas, le rapport bénéfice/risques doit être évalué avant, et régulièrement pendant le traitement.
• -
• +Anamnèse et examen médical
• +Avant chaque thérapie hormonale substitutive (THS), il convient de pratiquer un examen clinique généraI et gynécologique approfondi, qui doivent être répétés au moins une fois par an. Ces examens comprennent un examen général (y compris mesure de la tension artérielle) et un examen gynécologique (examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens, y compris cytologie du col utérin et éventuellement analyses de laboratoire indiqués). L'anamnèse personnelle et familiale doivent être également considérées. Il est indispensable de peser soigneusement le rapport bénéfice/risque individuel de chaque patiente. Il convient de toujours choisir la dose minimale efficace et la durée d'utilisation la plus courte possible.
• +Des hémorragies peuvent survenir durant les premiers mois de traitement. On recherchera la cause gynécologique de toute hémorragie inattendue, y compris, si les circonstances l'exigent, en effectuant un examen d'ultrasons transvaginal et une biopsie de l'endomètre.
• +Prophylaxie de l'ostéoporose post-ménopausique:
• +Les préparations de THS ne doivent être utilisées dans la prévention de l'ostéoporose que lorsque d'autres thérapies n'entrent pas en ligne de compte ou si la patiente souffre également de symptômes de la ménopause nécessitant un traitement. Dans tous les cas, le rapport bénéfice/risques doit être évalué avant, et régulièrement pendant le traitement.
• +Motifs d'un arrêt immédiat du traitement
• +Le THS doit être immédiatement arrêté si une des contre-indications apparaît ou si l'une des situations suivantes se manifeste:
• +·Symptômes ou suspicion d'une maladie thromboembolique veineuse ou artérielle (y compris thrombose de la rétine) il s'agit aussi de:
• +·première apparition de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées d'une intensité inhabituelle;
• +·perte soudaine de la vision, partielle ou complète;
• +·troubles soudains de l'audition;
• +·élévation importante de la tension artérielle,
• +·ictère, hépatite ou aggravation de la fonction hépatique,
• +·croissance perceptible de myomes,
• +·augmentation de crises d'épilepsie,
• +·grossesse.
• +Dans le cas de troubles visuels, la patiente doit être soumise à un examen ophtalmologique soigneux pour exclure la présence d'un œdème papillaire ou de lésions vasculaires de la rétine avant de poursuivre l'utilisation du médicament.
• +Circonstances qui nécessitent une suveillance particulière
• +Si les troubles suivants sont présents, sont apparus peu de temps auparavant et/ou se sont aggravés lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal précédent, la patiente doit faire l'objet d'une surveillance attentive. On tiendra compte du fait que ces troubles peuvent se manifester ou s'aggraver pendant le traitement avec Indivina.
• +·facteurs de risque favorisant le développement de cancers hormonodépendants (p.ex. cancer du sein chez des parentes du 1er degré),
• +·hyperplasie de l'endomètre dans l'anamnèse,
• +·transformations bénignes du sein,
• +·léiomyomes et endométriose
• +·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (cf. «Maladies thromboemboliques» ci-dessous)
• +·migraine,
• +·hypertension,
• +·diabète mellitus,
• +·dyslipidémie
• +·affections du foie ou de la vésicule biliaire,
• +·ictère gravidique,
• +·asthme,
• +·épilepsie,
• +·lupus érythémateux systémique
• +·danse de Saint-Guy,
• +·sclérose en plaques,
• +·dépression chronique sévère,
• +·drépanocytose,
• +·maladies métaboliques des os accompagnées d'hypercalcémie et lupus érythémateux
• +·otosclérose
• +·antécédent d'herpès gestationnel.
• +Maladies tumorales
• +Cancer du sein
• +Des études contrôlées randomisées et des études épidémiologiques ont montré un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes qui utilisaient une thérapie hormonale de substitution sur plusieurs années. Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical du sein avant le début d'une THS ainsi qu'ensuite chaque année. La femme devrait effectuer chaque mois un auto-examen des seins. En fonction de l'âge et des facteurs de risques individuels, une mammographie devrait en outre être effectuée.
• +Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée de la THS et diminue après sa cessation. Le risque relatif (RR) de développer un cancer du sein était de 1,35 (95% CI 1,21–1,49) pour les femmes qui utilisaient une THS pendant 5 ans ou plus.
• +L'étude WHI montrait une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combinée estrogène/progestatif par rapport au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans (RR 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Le risque n'était par contre pas plus élevé sous monothérapie (RR 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
• +L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes lors de l'entrée dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes a reçu une THS avant ou lors de l'entrée dans l'étude, les autres n'ayant jamais été traitée par THS. Il a été enregistré 9634 cas de cancer du sein invasif et 637 décès suite à un cancer du sein après un temps d'observation moyen de 2,6 resp. 4,1 ans. Les femmes qui utilisaient une THS au moment de l'entrée de l'étude montraient un risque plus élevé en matière de morbidité (RR 1,66 [95% CI 1,58–1,75]) et éventuellement, à un moindre degré, en matière de mortalité suite à un cancer du sein (1,22 [95% CI 1,00–1,48]), en comparaison aux femmes n'ayant jamais reçu une telle thérapie. Le risque le plus élevé a été observeésous thérapie combinée d'estrogènes et de progestatifs (RR 2,00 [1,88–2,12]). Pour la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1,30 [95% CI 1,21–1,40]. Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmentait avec la durée de l'utilisation. Après arrêt de la thérapie, le risque diminuait (dernière utilisation avant <5 ans: RR 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).
• +Hyperplasie et carcinome de l'endomètre
• +La prise prolongée d'estrogènes augmente le risque de développement d'une hyperplasie ou d'un carcinome de l'endomètre. Le risque semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Il a pu être montré que l'administration d'un progestatif en plus du traitement estrogénique conduit a une diminution du risque d'hyperplasie endométriale, qui est considérée comme étape préalable à un carcinome de l'endomètre.
• +Un suivi médical de toutes les femmes qui suivent une thérapie hormonale substitutive est important. Lors de saignements récurrents ou persistants, il convient de pratiquer les méthodes diagnostiques appropriées, y compris une biopsie de l'endomètre afin d'exclure une tumeur maligne.
• +Carcinome ovarien
• +Certaines études épidémiologiques suggèrent qu'un THS (la monothérapie d'estrogène et le THS combiné) est associé à un risque accru de développement d'un cancer de l'ovaire.
• +Tumeurs hépatiques
• +Dans des rares cas on a observé après utilisation de principes actifs hormonaux du type de ceux contenus dans Indivina des transformations hépatiques bénignes – plus rarement malignes – qui ont sporadiquement entraîné des hémorragies intra-abdominales représentant une menace vitale. Si de fortes douleurs épigastriques, une hépatomégalie ou des signes d'hémorragie intra-abdominale se manifestent, il faudra envisager la possibilité d'une tumeur du foie dans le diagnostic différentiel.
• +Maladies thromboemboliques
• +
• -L'étude Women's HeaIth Initiative (WHI), une grosse étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, réalisée sur plus de 8000 patientes ménopausées âgées (âge lors de I'entrée de l'étude 50 a 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré pour une durée moyenne d'observation de 5,2 ans un risque cardio-vasculaire plus élevé sous thérapie hormonale combinée avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone que sous placebo (risque relatif 1,24 [95% CI 1,00–1,54], augmentation absolue du risque 6 cas pour 10000 années-femmes). Le risque était le plus élevé dans la première année de traitement, risque relatif 1,81 (95% CI1,09–3,01). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, risque relatif 0,89; ménopause depuis 10 a 19 ans, risque relatif 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, risque relatif 1,71). De même, le risque d'attaque cérébrale était plus élevé dans l'étude WHI (risque relatif 1,31 [95% CI 1,02–1,68]).
• -Dans le bras monothérapie estrogénique de l'étude WHI, des femmes hystérectomisées d'âge 50–79 ans ont été traitées avec des estrogénes équins (0,625 mg par jour) ou ont reçu le placebo (n = 10'793). La durée moyenne d'observation était de 6,8 ans. Sous monothérapie estrogénique, il n'a pas été détecté d'influence significative sur le risque d'attaque cardio-vasculaire (risque relatif 0,91 [95% CI 0,75–1,12]. Par contre le risque d'attaque cérébro-vasculaire etait plus élevé (risque relatif 1,39 [95% CI 1,10–1,77].
• -L'étude «Heart and Estrogen/Progestin RepIacement study (HERS et HERS II)», une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II) sur plus de 1300 femmes ménopausées (âge moyen en début d'étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronaire préexistante n'a pas montre de réduction du risque cardio-vasculaire sous thérapie hormonale substitutive orale avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogésterone. Le risque relatif était de 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Le risque était le plus élevé pendant la première année du traitement (risque relatif 1,52 [95% CI1,01–2,29]).
• -Bien qu'il ne soit pas encore clair aujourd'hui dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres voies d'administration, le médecin devrait en tenir compte avant de prescrire une THS. Pour les femmes à risque pour les accidents cérébro-vasculaires ou cardio-vasculaires, il convient d'envisager d'autres thérapies.
• -Maladies thromboemboliques
• -Les thérapies substitutives d'estrogènes ou combinées d'estrogènes-gestagènes sont liées à une augmentation du risque de thromboembolie veineuse (VTE), par exemple de thrombose veineuse ou d'embolie pulmonaire. Deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant une THS en comparaison aux femmes n'ayant jamais utilisé un tel traitement.
• -L'étude WHI montrait une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes traitées par substitution hormonale combinée s'élevait à 8 cas par 10'000 années-femmes (15 contre 7) et le risque relatif était de 2,13 (95% CI 1,39–3,25).L'élévation du risque n'a été observée que chez les femmes sous thérapie de substitution hormonale et n'était pas présente chez d'anciennes utilisatrices. Le risque semble plus élevé au cours des premières années d'utilisation.
• -Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de VTE pendant une période de plus de 5 ans est estime à 3 pour 1000 femmes de la classe d'âge 50–59 ans et à 8 pour 1000 femmes de la classe d'âge 60–69 ans. Chez les femmes en bonne santé, qui suivent une thérapie hormonale de substitution hormonale pendant plus de 5 ans, il se produit entre 2 et 6 cas supplémentaires de VTE pour le groupe d'âge 50–59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires dans la tranche d'âge 60–69 ans, pour 1000 femmes.
• -Une tendance vers un risque plus élevé de thromboembolie veineuse a aussi été observée dans le bras de l'étude sous monothérapie estrogénique. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 [95% CI 0,87–2,47] et celui d'une embolie pulmonaire 1,34 [95% CI 0,70–2,55].
• -En cas d'apparition de symptômes correspondants ou de soupçon d'une maladie thromboembolique, le traitement doit être immédiatement interrompu. Les patientes présentant des facteurs de risque pour des événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. D'autres thérapies doivent si possible être considérées. Les facteurs de risque pour les thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse correspondante, individuelle ou familiale de maladies thromboemboliques, le tabagisme' l'obésité sévère (Body Mass Index supérieur à 30 kg/m²) et le lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge. II n'existe pas de consensus sur le rôle éventuel des varices dans le développement de thromboembolies veineuses. Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être clarifiée, afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les patientes avec ce diagnostic, une thérapie hormonale substitutive est contre-indiquée.
• -Le risque de thromboembolie veineuse peut être élevé de manière transitoire par une longue immobilisation, d'importantes interventions chirurgicales ou un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques, afin d'éviter des thromboembolies post-opératoires. En fonction de la nature de l'opération et de la durée de l'immobilisation, l'interruption provisoire de la thérapie hormonale substitutive devrait être envisagée, si possible, quelques semaines avant l'intervention. Le traitement ne devrait être poursuivi qu'après la totale re-acquisition de la mobilité.
• -Cancer du sein
• -Des études contrôlées randomisées et des études épidémiologiques ont montre un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes qui utilisaient une thérapie hormonale de substitution sur plusieurs années. Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical du sein avant le début d'une THS ainsi qu'ensuite chaque année. La femme devrait effectuer chaque mois un auto-examen des seins. En fonction de l'âge et des facteurs de risques individuels, une mammographie devrait en outre être effectuée.
• -Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montre que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée de la THS et diminue après sa cessation. Le risque relatif de développer un cancer du sein était de 1,35 (95% CI 1,21–1,49) pour les femmes qui utilisaient une THS pendant 5 ans ou plus.
• -L'étude WHI montrait une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combinée estrogène/progestatif par rapport au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans (risque relatif 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Le risque n'était par contre pas plus élevé sous monothérapie (risque relatif 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
• -L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recrute 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes lors de l'entrée dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes a reçu une THS avant ou lors de l'entrée dans l'étude, les autres n'ayant jamais été traitée par THS. II a été enregistre 9634 cas de cancer du sein invasif et 637 décès suite à un cancer du sein après un temps d'observation moyen de 2,6 resp. 4,1 ans. Les femmes qui utilisaient une THS au moment de l'entrée de l'étude montraient un risque plus élevé en matière de morbidité (1,66 [95% CI 1,58–1,75]) et éventuellement, à un moindre degré, en matière de mortalité suite à un cancer du sein (1,22 [95% CI 1,00–1,48]), en comparaison aux femmes n'ayant jamais reçu une telle thérapie. Le risque le plus élevé a été observe sous thérapie combinée d'estrogènes et de progestatifs (2,00 [1,88–2,12]). Pour la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1,30 [95% CI 1,21–1,40]. Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmentait avec la durée de l'utilisation. Apres arrêt de la thérapie, le risque diminuait (dernière utilisation avant <5 ans: risque relatif 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).
• -Carcinome de l'endomètre
• -Le risque de carcinome de l'endomètre sous monothérapie estrogénique chez les femmes avec utérus intact est supérieur a celui des femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Le risque le plus élevé semble correspondre a une utilisation de longue durée. II a pu être montre que l'administration d'un progestatif en plus du traitement estrogénique conduit a une diminution du risque d'hyperplasie endométriale, qui est considérée comme étape préalable à un carcinome de l'endomètre.
• -Un suivi médical de toutes les femmes qui suivent une thérapie hormonale substitutive est important. Lors de saignements récurrents ou anormaux, il convient de pratiquer les méthodes diagnostiques appropriées, y-compris un prélèvement de tissu endométrial, afin de pouvoir détecter une tumeur maligne.
• -Carcinome ovarien
• -Quelques études épidémiologiques indiquent qu'un traitement prolongé avec une monopréparation d'estrogène est liée a un risque accru de développement d'un carcinome ovarien. Par contre, l'étude WHI ne montrait pas d'augmentation du risque de carcinome ovarien sous thérapie hormonale substitutive combinée.
• +L'étude Women's Health Initiative (WHI), une grosse étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, réalisée sur plus de 8000 patientes ménopausées âgées (âge lors de I'entrée de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré pour une durée moyenne d'observation de 5,2 ans un risque cardio-vasculaire plus élevé sous THS avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone que sous placebo (RR 1,24 [95% CI 1,00–1,54], augmentation absolue du risque 6 cas pour 10000 années-femmes). Le risque était le plus élevé dans la première année de traitement, (RR 1,81 [95% CI1,09–3,01]). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, RR 0,89; ménopause depuis 10 a 19 ans, RR 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1,71).
• +De même, le risque d'attaque cérébrale était plus élevé dans l'étude WHI (RR 1,31 [95% CI 1,02–1,68]).
• +Dans le bras monothérapie estrogénique de l'étude WHI, des femmes hystérectomisées d'âge 50–79 ans ont été traitées avec des estrogénes équins (0,625 mg par jour) ou ont reçu le placebo (n = 10'793). La durée moyenne d'observation était de 6,8 ans. Sous monothérapie estrogénique, il n'a pas été détecté d'influence significative sur le risque d'attaque cardio-vasculaire (RR 0,91 [95% CI 0,75–1,12]. Par contre le risque d'attaque cérébro-vasculaire etait plus élevé (RR 1,39 [95% CI 1,10–1,77].
• +L'étude «Heart and Estrogen/Progestin RepIacement study (HERS et HERS II)», une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS) resp. 2,7 ans (HERS II) sur plus de 1300 femmes ménopausées (âge moyen en début d'étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronaire préexistante n'a pas montre de réduction du risque cardio-vasculaire sous thérapie hormonale substitutive orale avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogésterone. Le risque relatif était de 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Le risque était le plus élevé pendant la première année du traitement (RR 1,52 [95% CI1,01–2,29]).
• +Bien qu'il ne soit pas clair dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres voies d'administration, le médecin devrait en tenir compte avant de prescrire une THS. Pour les femmes à risque pour les accidents cérébro-vasculaires ou cardio-vasculaires, il convient d'envisager d'autres thérapies.
• +Maladies thromboemboliques veineuses
• +Le THS est lié à une augmentation du risque de thromboembolie veineuse (TEV), par exemple de thrombose veineuse ou d'embolie pulmonaire. Deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant une THS en comparaison aux femmes n'ayant jamais utilisé un tel traitement.
• +L'étude WHI montrait en particulier une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. L'augmentation du risque absolu chez les femmes traitées par le THS s'élevait à 8 cas par 10'000 années-femmes (15 contre 7) et le risque relatif était de 2,13 (95% CI 1,39–3,25). L'élévation du risque n'a été observée que chez les femmes sous thérapie de substitution hormonale et n'était pas présente chez d'anciennes utilisatrices. Le risque semble plus élevé au cours des premières années d'utilisation.
• +Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de VTE pendant une période de plus de 5 ans est estime à 3 pour 1000 femmes de la classe d'âge 50–59 ans et à 8 pour 1000 femmes de la classe d'âge 60–69 ans. Chez les femmes en bonne santé, qui suivent un THS pendant plus de 5 ans, il se produit 2 à 6 cas supplémentaires pour le groupe d'âge 50–59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires dans la tranche d'âge 60–69 ans.
• +Une tendance vers un risque plus élevé de thromboembolie veineuse a aussi été observée dans le bras de l'étude sous monothérapie estrogénique. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 [95% CI 0,87–2,47], celui d'une embolie pulmonaire 1,34 [95% CI 0,70–2,55].
• +En cas d'apparition de symptômes correspondants ou de soupçon d'une maladie thromboembolique, le traitement doit être immédiatement interrompu. Les patientes présentant des facteurs de risque pour des événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué et d'autres thérapies doivent si possible être considérées. Les facteurs de risque pour les thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse correspondante, individuelle ou familiale de maladies thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité sévère (Body Mass Index supérieur à 30 kg/m²), le lupus érythémateux disséminé et les maladies malignes. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge. Sur le rôle éventuel des varices dans le développement de thromboembolies veineuses il n'existe pas de consensus.
• +Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être clarifiée, afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les patientes avec ce diagnostic, une thérapie hormonale substitutive est contre-indiquée.
• +Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité assez élevé d'un facteur de risque individuel, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication au traitement de substitution hormonale
• +Le risque de thromboembolie veineuse peut être élevé de manière transitoire par une longue immobilisation, d'importantes interventions chirurgicales ou un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques, afin d'éviter des thromboembolies post-opératoires. En fonction de la nature de l'opération et de la durée de l'immobilisation, l'interruption provisoire de la thérapie hormonale substitutive devrait être envisagée. En cas d'opération élective, elle doit avoir lieu 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne devrait être poursuivi qu'après la totale re-acquisition de la mobilité.
• +Chez les patientes déjà sous anticoagulants, un THS ne doit être prescrit qu'après une évaluation soigneuse du rapport avantages-risques.
• -Dans l'étude Woman's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, plus de 2000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans), ont été traitées avec une préparation orale d'estrogènes conjugués et d'acétate de medroxyprogestérone et surveillées pendant 4 ans. En outre, 1464 femmes hystérectomisées d'âge 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes conjugués uniquement et observées pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement combiné avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone, ni la monothérapie estrogénique n'ont montré un effet positif sur la fonction cognitive. Le risque du survenue d'une démence probable était par contre plus élevé sous THS combinée (risque relatif 2,05 [95% CI 1,21–3,48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
• -Bien qu'il ne soit pas encore clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres modes d'administration, le médecin devrait en tenir compte lors de l'évaluation bénéfice/risques d'une THS.
• -Indications pour l'arrêt immédiat du traitement
• -Les indications pour un arrêt immédiat du traitement sont les suivantes: premiers signes d'une thrombophlébite, thrombose veineuse profonde ou troubles thrombo-emboliques, hépatite, hépatomégalie faisant suspecter le développement d'une tumeur du foie, apparition de céphalées migraineuses ou de céphalées fréquentes inhabituellement intenses, apparition de troubles cérébrovasculaires, d'une embolie pulmonaire, d'une thrombose rétinienne, d'états dépressifs sévères, troubles soudains de l'audition et de la vue, hausse marquée de la tension artérielle, hausse de la fréquence des accès épileptiques, croissance mesurable de myomes, grossesse.
• -On soumettra les patientes à un examen ophtalmologique approfondi, afin d'exclure la présence d'un oedème papillaire du nerf optique ou de lésions vasculaires de la rétine, avant de reprendre le traitement.
• -Indivina n'exerce pas d'effet contraceptif.
• +Dans l'étude Woman's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, plus de 2000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans), ont été traitées avec une préparation orale d'estrogènes conjugués et d'acétate de medroxyprogestérone et surveillées pendant 4 ans. En outre, 1464 femmes hystérectomisées d'âge 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes conjugués uniquement et observées pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement combiné avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone, ni la monothérapie estrogénique n'ont montré un effet positif sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'un trouble des performances cérébrales (démence probable) était par contre plus élevé sous THS combinée (RR 2,05 [95% CI 1,21–3,48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
• +Bien qu'il ne soit pas clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres modes d'administration, le médecin devrait en tenir compte lors de l'évaluation bénéfice/risques d'une THS.
• +Autres précautions
• +Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. Les patientes souffrant de troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent donc faire l'objet d'une surveillance particulière.
• +Les patientes qui présentent une hypertriglycéridémie préexistante (surtout dans le cas d'une forme héréditaire) doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pendant le traitement estrogénique parce que de rares cas d'augmentation importante du taux plasmatique de triglycérides, associée à un risque accru de pancréatite, ont été rapportés chez de telles patientes sous traitement estrogénique.
• +Il n'existe aucune relation avérée entre la prise d'un THS et l'apparition d'une hypertension clinique. Bien que des augmentations modérées de la pression artérielle aient été rapportées sous traitement hormonal substitutif, il est rare que l'on observe une augmentation cliniquement significative des valeurs. Si pendant un THS on mesure des valeurs durablement élevées de la tension artérielle, il faut envisager un arrêt du THS.
• +Les femmes diabétiques doivent être surveillées étroitement quant à leurs valeurs glycémiques, surtout au début du traitement. Bien qu'un THS puisse influencer l'insulinorésistance périphérique et la tolérance au glucose, il n'est généralement pas nécessaire de modifier le schéma thérapeutique.
• +La fonction hépatique doit être contrôlée régulièrement. Le THS doit être arrêté si les paramètres hépatiques indiquent une détérioration. Si la patiente développe un ictère ou un prurit généralisé, il faut immédiatement interrompre l'administration d'Indivina.
• +Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. De ce fait, une affection des voies biliaires (surtout cholélithiase) est possible chez certaines femmes qui présentent une prédisposition. Les patientes qui ont une cholestase ou des calculs biliaires doivent faire l'objet d'une surveillance attentive.
• +Chez les femmes atteintes d'un prolactinome, une surveilance médicale étroite est requise (y compris une détermination du taux de prolactine à intervalles réguliers) car des cas isolés d'augmentation de la taille du prolactinome ont été rapportés sous traitement d'estrogènes. Lors d'une suspicion de prolactinome (galactorrhée, maux de tête, troubles visuels ou aussi lors d'une ménopause prématurée), celui-ci doit être exclu avant l'instauration du traitement par Indivina.
• +Chez les femmes souffrant d'un angio-oedème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes de l'angio-oedème.
• +Des myomes utérins peuvent augmenter de volume au cours d'une estrogénothérapie. Si cela se produit, le THS devra être arrêté.
• +Si le THS a pour effet de réactiver une endométriose, l'arrêt du traitement est également recommandé.
• +Un chloasma peut apparaître occasionnellement, surtout chez les femmes ayant une anamnèse de chloasma gravidique. Les patientes ayant une tendance au chloasma devraient s'abstenir de s'exposer au soleil ou au rayonnement ultraviolet pendant le traitement.
• +Les risques susmentionnés d'un THS ont été décrits principalement lors du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune information sur l'applicabilité de ces données à des patientes ayant une ménopause précoce (p.ex. perte de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans des suites de maladies endocriniennes/génétiques, ovariectomie, traitement d'un cancer malin, etc.) et jusqu'à l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, on procèdera à une évaluation particulière du rapport bénéfice/risque, en tenant compte également de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgie versus autres causes).
• +Chez les patientes présentant une ménopause précoce, le diagnostic et l'instauration du traitement devraient se faire si possible dans un centre approprié qui dispose d'une expérience dans le traitement de ce tableau clinique.
• +Indivina n'a pas d'effet contraceptif.
• +Les comprimés d'Indivina contiennent du lactose. Les patients touchés par la rare intolérance héréditaire au galactose, un déficit en Lapp-lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre de comprimés d'Indivina.
• -L'utilisation simultanée de substances qui induisent les enzymes hépatiques, comme les barbituriques, la phénitoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la névirapine et la éfavirence peut réduire l'effet des estrogènes de manière significative.
• -L'utilisation simultanée de substances qui inhibent les enzymes hépatiques, comme le kétoconazole, ritonavir et nelfenavir peut renforcer l'effet du valérate d'estradiol contenu dans Indivina.
• -Les phytothérapeutiques qui contiennent du millepertuis peuvent augmenter le métabolisme des oestrogènes et des gestagènes.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Inducteurs enzymatiques: le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être accéléré lors d'une co-administration d'agents actifs stimulant l'activité des enzymes impliquées dans la métabolisation, qui incluent en particulier les enzymes du cytochrome P450. Parmi ces agents actifs, on compte entre autres les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, le felbamate, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que les préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Bien que le ritonavir et le nelfinavir soient connus pour être des inhibiteurs puissants, ils ont également présenté des propriétés inductrices lors d'une co-administration avec des hormones stéroïdiennes. Cliniquement, un métabolisme accru des estrogènes et des progestatifs peut réduire l'efficacité et causer des irrégularités des règles. L'induction enzymatique maximale est généralement observée au bout de 2 à 3 semaines et peut persister au moins 4 semaines ou plus longtemps après l'arrêt d'administration de ces médicaments.
• +Inhibiteurs enzymatiques: les inhibiteurs du CYP3A4 – par exemple itraconazole, voriconazole, clarithromycine, érythromycine et jus de pamplemousse – peuvent faire augmenter les concentrations plasmatiques des estrogènes et/ou des progestatifs, et causer ainsi une survenue accrue d'effets indésirables.
• +En sens inverse, les hormones sexuelles peuvent influencer la métabolisation d'autres médicaments, dont la concentration plasmatique peut alors se trouver augmentée (p.ex. benzodiazépines, ciclosporine, imipramine, métoprolol) ou réduite (p.ex. lamotrigine, voir ci-dessous).
• +Une étude sur l'interaction avec la lamotrigine (un antiépileptique) et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a révélé une augmentation significative de la clairance de la lamotrigine et une diminution significative des taux plasmatiques de lamotrigine lors de la co-administration de ces médicaments. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut réduire le contrôle des crises. Un ajustement de la dose de lamotrigine peut être nécessaire.
• +D'autres contraceptifs hormonaux ou traitements substitutifs hormonaux n'ont pas été étudiés. On suppose cependant que de tels médicaments ont un potentiel d'interactions comparable. Lorsqu'un traitement par Indivina est instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, une adaptation de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire et les concentrations de lamotrigine doivent être surveillées étroitement au début du traitement.
• +Les taux de lamotrigine peuvent à nouveau augmenter après l'arrêt du traitement par Indivina. Il faut donc également surveiller la patiente à ce stade et réduire la dose de lamotrigine si nécessaire.
• +Interactions pharmacodynamiques
• -La biodisponibilité du MPA faiblit en association avec l'aminogluthéthimide.
• -Sur le plan clinique, une augmentation du métabolisme des oestrogènes et des gestagènes peut entraîner une diminution de l'effet et des altérations du comportement hémorragique.
• -L'utilisation de Indivina pendant la grossesse est contre-indiquée. Si une grossesse survient ou si une grossesse est supposée durant l'utilisation, il faut arrêter le médicament immédiatement et consulter le médecin. Des risques pour le foetus ont été mis en évidence lors des examens réalisés sur des animaux expérimentaux. La plupart des études épidémiologiques réalisées jusqu'à présent n'ont cependant pas mis d'effet embroyotoxique ou tératogène manifeste en évidence lorsque des oestrogènes ont été administrés accidentellement durant la grossesse.
• +L'utilisation d'Indivina pendant la grossesse est contre-indiquée. Si une grossesse survient ou si une grossesse est supposée durant l'utilisation, il faut arrêter le médicament immédiatement et consulter le médecin. Des risques pour le foetus ont été mis en évidence lors des examens réalisés sur des animaux expérimentaux. La plupart des études épidémiologiques réalisées jusqu'à présent n'ont cependant pas mis d'effet embroyotoxique ou tératogène manifeste en évidence lorsque des oestrogènes ou des gestagènes ont été administrés accidentellement durant la grossesse.
• -Indivina n'a pas d'indication pendant la grossesse ni pendant la période d'allaitement.
• -L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté (14%) est une sensation de tension au niveau des seins, qui se manifeste plus rarement avec 1 mg de valérate d'estradiol. De surcroît, il peut fréquemment se produire au début du traitement des saignements utérins, qui s'atténuent toutefois normalement en cours de traitement voire disparaissent complètement.
• -Autres effets indésirables qui sont observés lors d'une HRT ou lors d'un traitement avec Indivina:
• -Troubles endocriniens
• -Rares: Hirsutisme.
• +Les effets indésirables graves en rapport avec la prise d'un THS sont également décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Sous traitement avec Indivina l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était une sensation de tension au niveau des seins (14%), qui se manifeste plus rarement avec moins d'1 mg de valérate d'estradiol. De surcroît, il peut fréquemment se produire au début du traitement des saignements utérins, qui s'atténuent toutefois normalement en cours de traitement ou disparaissent complètement.
• +Les effets indésirables observés sous THS (avec Indivina ou d'autres médicaments) dans les études cliniques et/ou dans le cadre de la surveillance post-commercialisation sont listés ci-dessous par systèmes d'organes et par ordre de fréquence.
• +Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000), très rare (<1/10'000) et fréquence inconnue (effets indésirables qui proviennent presque exclusivement de la surveillance du marché et pour lesquels l'indication précise d'une fréquence n'est donc pas possible).
• +Infections
• +Occasionnels: candidose vaginale.
• +Néoplasies
• +Fréquence inconnue: cancer du sein, cancer de l'endomètre, cancer de l'ovaire.
• +Système immunitaire
• +Rare: réactions d'hypersensibilité.
• +Troubles du métabolite et de la nutrition
• +Fréquents: prise ou perte de poids.
• +Fréquence inconnue: hypertriglycéridémie.
• -Fréquents: Altérations de l'humeur (y compris anxiété et humeur dépressive).
• +Fréquents: fluctuations de l'humeur (comme humeur dépressive), modification de la libido, anxiété.
• +Fréquence inconnue: dépression.
• -Fréquents: Céphalées.
• -Occasionnels: Migraine, vertige.
• -Troubles vasculaires
• -Rares: Maladies thrombo-emboliques.
• +Fréquents: céphalée.
• +Occasionnels: vertiges, migraines.
• +Fréquence inconnue: troubles de sommeil.
• +Cœur, Vaisseaux
• +Occasionnels: élévation de la tension artérielle.
• +Rares: thrombose veineuse.
• +Fréquence inconnue: embolie pulmonaire, événements thromboemboliques artériels (angina pectoris, infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire, attaque d'apoplexie).
• -Fréquents: Nausée, douleurs abdominales.
• -Occasionnnels: Flatulences.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Occasionnels: Cholestase.
• -Troubles cutanés
• -Rares: Alopécie, prurit, éruptions.
• +Fréquents: nausées, troubles abdominaux.
• +Occasionnels: flatulence, vomissements, dyspepsie.
• +Fréquence inconnue: pancréatite.
• +Toubles hépatobiliaires
• +Occasionnels: cholélithiase et autres affections biliaires, cholestase.
• +Fréquence inconnue: anomalies dans les tests de la fonction hépatique, ictère cholestatique.
• +Peau
• +Rares: alopécie, éruptions, hirsutisme, prurit.
• +Fréquence inconnue: acné, chloasma, érythème multiforme, érythème noueux, purpura vasculaire.
• +Système musculo-squelettique
• +Occasionnels: crampes dans les jambes.
• +Système de reproduction et seins
• +Très fréquents: sensation de tension dans les seins (14%).
• +Fréquents: pertes vaginales, saignements utérins, sensibilité douloureuse du sein à la pression, augmentation du volume mammaire, taille accrue de myomes.
• +Fréquence inconnue: hyperplasie de l'endomètre, mastose fibrokystique, galactorrhée, symptômes vulvo-vaginaux (p.ex. sécheresse vaginale).
• -Fréquents: Modification du poids corporel, oedèmes.
• +Fréquents: oedèmes périphériques.
• -Un surdosage d'estrogènes peut causer des nausées, des céphalées et des hémorragies. De nombreux rapports sur des enfants qui ont pris de fortes doses de contraceptifs à base d'estrogènes montrent qu'il n'apparaît pas d'effets négatifs sérieux. Le traitement d'un surdosage aux estrogènes est symptomatique. De fortes doses de MPA comparables à celles qui sont administrées pour le traitement de certains cancers n'ont pas montré d'effets indésirables nécessitant un traitement.
• +Un surdosage d'estrogènes peut causer des céphalées, des nausées et des hémorragies utérines. De nombreux rapports sur des enfants qui ont pris de fortes doses de contraceptifs à base d'estrogènes montraient pas d'effets négatifs sérieux. De fortes doses d'AMP comparables à celles qui sont administrées pour le traitement anticancéreux n'ont pas montré d'effets indésirables nécessitant un traitement.Il n'existe aucun antidote spécifique. Le traitement d'un surdosage est symptomatique.
• -Indivina est une association médicamenteuse pour le traitement des symptômes de la ménopause chez la femme dont l'utérus est intact. Indivina exerce aussi un effet préventif contre l'ostéoporose due à une carence en estrogènes.
• -Le valérate d'estradiol est un ester d'un estrogène naturel, l'estradiol, et le MPA (acétate de 17-α-hydroxy-6-méthyl-progestérone) est un dérivé agissant par voie orale de la progestérone, une hormone naturelle.
• -Comme l'estradiol stimule la croissance de l'endomètre, l'application d'estradiol seul augmente le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre.
• -L'AMP est administré pour contrecarrer cet effet. Le MPA induit la phase sécrétrice dans l'endomètre.
• -L'estradiol prévient l'ostéoporose chez la femme ménopausée, en réduisant la résorption osseuse. En outre, des effets bénéfiques sur le profil des lipides sériques ont été démontrés.
• -Attention: Indivina n'a pas d'action anticonceptionnelle.
• -
• +Mécanisme d'action
• +Indivina est une association médicamenteuse de l'estrogène valérate d'estradiol et du gestagène acétate de 17-α-hydroxy-6-méthyl-progestérone (AMP).
• +Le valérate d'estradiol est un ester d'un estrogène naturel, l'estradiol. L'AMP est un dérivé agissant par voie orale de la progestérone, une hormone naturelle.
• +Comme les estrogènes mènent à une prolifération de l'endomètre, l'application d'une monothérapie d'estradiol augmente le risque d'hyperplasie resp. de cancer de l'endomètre. L'AMP est administré pour contrecarrer cet effet. L'AMP induit la phase sécrétrice dans l'endomètre.
• +Efficacité clinique
• +Indivina est utilisé dans le traitement des symptômes climatériques chez les femmes dont l'utérus est intact.
• +L'estradiol prévient en plus l'ostéoporose chez la femme ménopausée, en réduisant la résorption osseuse
• +Valérate d'estradiol
• +Absorption
• +Après administration orale, le valérate d'estradiol est absorbé dans le tractus gastro-intestinal et rapidement hydrolysé en estradiol par des estérases. Les taux plasmatiques maximaux d'estradiol sont atteints après environ 4 à 6 heures et se situent aux environs de 165 pmol/l pour une dose de 1 mg de valérate d'estradiol et de 308 pmol/-l pour une dose de 2 mg. L'AUC(0–24) s'élève à 2950 (pmol/l)×h resp. à 5482 (pmol/l)×h.
• +Distribution
• +Dans le plasma, l'estradiol est principalement lié à la SHBG (sex hormone binding globulin) et à l'albumine, tandis que seulement ~2% de l'estradiol dans la circulation est présent sous forme de stéroïde libre. Le volume de distribution se situe entre 9 et 15 l.
• +L'estradiol traverse la barrière placentaire et passe en très faibles quantités dans le lait maternel.
• +Métabolisme
• +Le valérate d'estradiol subit une biotransformation complète, surtout dans le foie. Le valérate d'estradiol est d'abord hydrolysé en estradiol, qui donne ensuite l'estrone qui est pharmacologiquement moins actif. Les métabolites sont ensuite glucuro- et sulfoconjugués.
• +Elimination
• +Les métabolites d'estradiol sont essentiellement excrétés par voie rénale, en majorité sous forme de glucuronides ou sulfates conjugués, seule 5-10% sont éliminés dans les fèces. Seule une faible proportion est excrétée par les reins sous forme intact. Les métabolites sont soumis à un cycle entéro-hépatique. La demi-vie plasmatique de l'estradiol s'élève à 70 min. environ, celle de l'estrone à 15 à 20 h.
• +Acétate de médroxyprogestérone
• +
• -Après administration orale, le valérate d'estradiol est absorbé dans le tractus gastro-intestinal et rapidement hydrolysé en estradiol par des estérases. Les taux plasmatiques maximaux d'estradiol sont atteints après environ 4 à 6 heures et se situent aux environs de 165 pmol/l pour une dose de 1 mg de valérate d'estradiol et de 308 pmol/-l pour une dose de 2 mg. L'AUC s'élève à 2950 (pmol/l)×h pour 1 mg et à 5482 (pmol/l)×h pour 2 mg de valérate d'estradiol.
• -Le MPA est absorbé dans le tractus gastro-intestinal sans effet notable de premier passage. Après la prise d'un comprimé d'Indivina, les taux plasmatiques maximaux sont atteints après environ 1 à 2 heures et se situent aux environs de 0,37 ng/ml pour une dose de 2,5 mg de MPA et de 0,64 ng/ml pour une dose de 5 mg. L'AUC s'élève à 2,566 (ng/ml)×h pour 2,5 mg et à 4,960 (ng/ml)×h pour 5 mg de MPA.
• +L'AMP est absorbé dans le tractus gastro-intestinal sans effet notable de premier passage. Après la prise d'un comprimé d'Indivina, les taux plasmatiques maximaux sont atteints après environ 1 à 2 heures et se situent aux environs de 0,37 ng/ml pour une dose de 2,5 mg d'AMP et de 0,64 ng/ml pour une dose de 5 mg. L'AUC(0–24) s'élève à 2,566 (ng/ml)×h resp. à 4,960 (ng/ml)×h.
• -Dans le plasma, l'estradiol est principalement lié à la SHBG (sex hormone binding globulin) et à l'albumine. Le volume de distribution se situe entre 9 et 15 l.
• -Le MPA se lie à plus de 90% aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine. Le volume de distribution dépasse 20 l. Le MPA passe la barrière hémato-encéphalique et la barrière foeto-placentaire.
• +L'AMP se lie à plus de 90% aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine. Le volume de distribution dépasse 20 l.
• +L'AMP passe la barrière hémato-encéphalique et la barrière foeto-placentaire.
• -Le valérate d'estradiol subit une biotransformation complète. Le valérate d'estradiol est d'abord hydrolysé en estradiol, qui donne ensuite l'estrone. L'estrone est hydroxylée en diverses positions (principalement en 2-hydroxy-estrone).
• +L'AMP est principalement hydroxylé dans le foie par voie du CYP3A4, puis soumis à une glucuro- et sulfoconjugaison.
• -Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie rénale, sous forme de glucuronides ou sulfates conjugués. Seule une faible proportion est excrétée par les reins sous forme d'estradiol intact. La demi-vie plasmatique de l'estradiol s'élève à 70 min. environ, celle de l'estrone à 15 à 20 h.
• -Outre l'excrétion rénale, il y a aussi une circulation entéro-hépatique significative des métabolites d'estrogènes. Toutefois, seule une part minime de la dose est éliminée dans les fèces.
• -La demi-vie du MPA administré par voie orale est d'environ 24 heures. Le MPA est principalement hydroxylé et conjugué dans le foie et éliminé dans l'urine et la bile.
• -Cinétique dans des situations cliniques particulières
• -Les estrogènes induisent la synthèse de protéines dans le foie. Aussi les troubles de la fonction hépatique affectent-ils le métabolisme des estrogènes. C'est la raison pour laquelle Indivina est contre-indiqué chez les patients présentant des troubles graves de la fonction hépatique.
• +L'AMP est principalement éliminé sous forme de métabolites conjugués dans l'urine et la bile.
• +La demi-vie de l'AMP administré par voie orale est d'environ 24 heures.
• +Cinétique pour des populations particulières
• +La pharmacocinétique de l'Indivina n'a pas été étudié chez les patientes agées ou les patientes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale, mais on sait que les estrogènes induisent la synthèse de protéines dans le foie, ce qui ralentie la métabolisation des estrogènes dans l'insuffisance hépatique. (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des études précliniques menées avec l'estradiol ou le MPA portant sur la toxicité après administration répétée, sur la génotoxicité et sur le potentiel carcinogène n'ont mis en évidence aucun risque particulier manifeste pour l'homme, même si un risque de carcinogénicité accru a été mis en évidence dans des études épidémiologiques ainsi qu'au cours d'études réalisées sur des animaux expérimentaux portant sur l'estradiol.
• +Des études précliniques menées avec l'estradiol ou l'AMP portant sur la toxicité après administration répétée, sur la génotoxicité et sur le potentiel carcinogène n'ont mis en évidence aucun risque particulier manifeste pour l'homme, même si un risque de carcinogénicité accru a été mis en évidence dans des études épidémiologiques ainsi qu'au cours d'études réalisées sur des animaux expérimentaux portant sur l'estradiol.
• -L'usage d'associations estrogènes/progestatifs peut altérer les résultats de tests fonctionnels thyroïdiens et hépatiques.
• +Les hormones sexuelles peuvent modifier les résultats de certains examens de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques hépatiques et thyroïdiens, de la fonction cortico-surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines de liaison et des fractions lipidiques ou lipoprotéiniques, ainsi que les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation et de la fibrinolyse.
• -Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 25 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité, pas au-dessus de 25 °C et hors de la portée des enfants.
• -Emballages de 28 et 3 x 28 comprimés. [B]
• +Emballages de 3× 28 comprimés. [B]
• -Avril 2014.
• +Novembre 2015.