• -Poudre: saccharum, dinatrii phosphas dihydricus, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, polysorbatum 20, acidum phosphoricum, natrii hydroxidum, methioninum, pro vitro corresp. natrium 0.22 mg.
• -Solvant: aqua ad iniectabile 1 mL pro vitro.
• +Poudre: saccharum, dinatrii phosphas dihydricus, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, polysorbatum 20, acidum phosphoricum, natrii hydroxidum, methioninum, pro vitro corresp. natrium 0.22 mg.
• +Solvant: aqua ad iniectabile 1 mL pro vitro.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre et solvant pour solution injectable. Voie sous-cutanée (SC).
• +Un flacon de poudre contient 3.7 µg de lutropine alfa, correspondant à 75 UI.
• +La solution reconstituée contient 75 UI de lutropine alfa par mL.
• -Le traitement commence généralement par 75 UI de lutropine alfa (soit un flacon de Luveris) et 75 à 150 UI de FSH par jour.
• -Des essais cliniques ont montré que Luveris accroît la sensibilité des ovaires à la follitropine alfa. Un ajustement posologique de la follitropine alfa doit être effectué avant un ajustement posologique de Luveris. Si une augmentation de la dose de FSH est indiquée, cette augmentation doit de préférence avoir lieu à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37.5 UI à 75 UI.
• -Lors des essais cliniques, certaines patientes ont eu besoin de jusqu'à 225 UI de lutropine alfa (correspondant à 3 flacons de Luveris) et 150 UI de follitropine alfa par jour pour obtenir un développement folliculaire optimal.
• -Si une patiente ne répond pas au traitement après 3 semaines de traitement, le cycle doit être interrompu et le traitement doit reprendre à une dose initiale de follitropine alfa et de Luveris supérieure à celle du cycle précédent.
• -Après une stimulation réussie, une injection unique de 5000 UI à 10 000 UI de choriogonadotropine humaine (hCG) ou 250 microgrammes de choriogonadotropine humaine recombinante (rhCG) est administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de Luveris et de FSH. On recommande à la patiente d'avoir un rapport sexuel le jour même de l'injection d'hCG et le jour suivant.
• +Le traitement commence généralement par 75 UI de lutropine alfa (soit un flacon de Luveris) et 75 à 150 UI de FSH par jour.
• +Des essais cliniques ont montré que Luveris accroît la sensibilité des ovaires à la follitropine alfa. Un ajustement posologique de la follitropine alfa doit être effectué avant un ajustement posologique de Luveris. Si une augmentation de la dose de FSH est indiquée, cette augmentation doit de préférence avoir lieu à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37.5 UI à 75 UI.
• +Lors des essais cliniques, certaines patientes ont eu besoin de jusqu'à 225 UI de lutropine alfa (correspondant à 3 flacons de Luveris) et 150 UI de follitropine alfa par jour pour obtenir un développement folliculaire optimal.
• +Si une patiente ne répond pas au traitement après 3 semaines de traitement, le cycle doit être interrompu et le traitement doit reprendre à une dose initiale de follitropine alfa et de Luveris supérieure à celle du cycle précédent.
• +Après une stimulation réussie, une injection unique de 5000 UI à 10 000 UI de choriogonadotropine humaine (hCG) ou 250 microgrammes de choriogonadotropine humaine recombinante (rhCG) est administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de Luveris et de FSH. On recommande à la patiente d'avoir un rapport sexuel le jour même de l'injection d'hCG et le jour suivant.
• -·tumeurs hypothalamique ou hypophysaire
• -·hypertrophie ovarienne ou kystes ovariens d'étiologie inconnue (sauf syndrome des ovaires polykystiques)
• -·saignements gynécologiques d'étiologie inconnue
• -·carcinome ovarien, utérin ou mammaire
• -·grossesse, allaitement
• +tumeurs hypothalamique ou hypophysaire
• +hypertrophie ovarienne ou kystes ovariens d'étiologie inconnue (sauf syndrome des ovaires polykystiques)
• +saignements gynécologiques d'étiologie inconnue
• +carcinome ovarien, utérin ou mammaire
• +grossesse, allaitement
• -·en cas d'insuffisance ovarienne primaire
• -·en cas de malformations des organes génitaux rendant une grossesse impossible
• -·en cas de fibromes utérins rendant une grossesse impossible
• -·en cas d'hypersensibilité connue au principe actif, la lutropine alfa, ou à l'un des excipients selon la composition.
• +en cas d'insuffisance ovarienne primaire
• +en cas de malformations des organes génitaux rendant une grossesse impossible
• +en cas de fibromes utérins rendant une grossesse impossible
• +en cas d'hypersensibilité connue au principe actif, la lutropine alfa, ou à l'un des excipients selon la composition.
• -Le SHO survient très souvent une fois le traitement hormonal terminé et atteint un maximum environ 7-10 jours après le traitement.
• +Le SHO survient très souvent une fois le traitement hormonal terminé et atteint un maximum environ 7-10 jours après le traitement.
• -Pour l'identification précoce et la minimisation des facteurs de risque de développement du SHO ou de la survenue d'une grossesse multiple (voir ci-dessous), des examens échographiques ainsi qu'une détermination des taux sériques d'estradiol sont recommandés. Chez les patientes anovulatoires, le risque de SHO ou d'une grossesse multiple est accru chez les patientes présentant des taux sériques d'estradiol supérieurs à 900 pg/mL (3300 pmol/L) et en présence de plus de 3 follicules d'un diamètre ≥14 mm. Lors de l'utilisation de FSH dans le cadre d'une procréation médicalement assistée, le risque de SHO est accru si les taux sériques d'estradiol sont supérieurs à 3000 pg/mL (11 000 pmol/L) et en présence de 20 follicules ou plus d'un diamètre ≥12 mm. Si le taux sérique d'estradiol est supérieur à 5500 pg/mL (20 200 pmol/L) et/ou le nombre total de follicules est de 40 ou plus, l'administration d'hCG ne doit pas avoir lieu.
• -Une réponse ovarienne excessive au traitement par gonadotrophines entraîne rarement un SHO avant l'administration d'hCG en vue de déclencher l'ovulation. Dans les cas d'hyperstimulation ovarienne, il est donc recommandé de ne pas administrer d'hCG et de conseiller aux patientes de n'avoir aucun rapport sexuel ou d'utiliser des moyens contraceptifs appropriés (méthodes barrières) pendant au moins 4 jours.
• -Le SHO peut se manifester à 3 degrés de gravité:
• +Pour l'identification précoce et la minimisation des facteurs de risque de développement du SHO ou de la survenue d'une grossesse multiple (voir ci-dessous), des examens échographiques ainsi qu'une détermination des taux sériques d'estradiol sont recommandés. Chez les patientes anovulatoires, le risque de SHO ou d'une grossesse multiple est accru chez les patientes présentant des taux sériques d'estradiol supérieurs à 900 pg/mL (3300 pmol/L) et en présence de plus de 3 follicules d'un diamètre ≥14 mm. Lors de l'utilisation de FSH dans le cadre d'une procréation médicalement assistée, le risque de SHO est accru si les taux sériques d'estradiol sont supérieurs à 3000 pg/mL (11 000 pmol/L) et en présence de 20 follicules ou plus d'un diamètre ≥12 mm. Si le taux sérique d'estradiol est supérieur à 5500 pg/mL (20 200 pmol/L) et/ou le nombre total de follicules est de 40 ou plus, l'administration d'hCG ne doit pas avoir lieu.
• +Une réponse ovarienne excessive au traitement par gonadotrophines entraîne rarement un SHO avant l'administration d'hCG en vue de déclencher l'ovulation. Dans les cas d'hyperstimulation ovarienne, il est donc recommandé de ne pas administrer d'hCG et de conseiller aux patientes de n'avoir aucun rapport sexuel ou d'utiliser des moyens contraceptifs appropriés (méthodes barrières) pendant au moins 4 jours.
• +Le SHO peut se manifester à 3 degrés de gravité:
• -Les SHO dont l'évolution est légère ou modérée guérissent normalement de manière spontanée après 2-3 semaines (ou lors de la survenue de la menstruation).
• +Les SHO dont l'évolution est légère ou modérée guérissent normalement de manière spontanée après 2-3 semaines (ou lors de la survenue de la menstruation).
• -Un SHO peut se développer rapidement (en l'espace de 24 heures à quelques jours) et devenir une urgence médicale grave. Une surveillance attentive doit donc être assurée durant le traitement et jusqu'à deux semaines après l'administration d'hCG.
• +Un SHO peut se développer rapidement (en l'espace de 24 heures à quelques jours) et devenir une urgence médicale grave. Une surveillance attentive doit donc être assurée durant le traitement et jusqu'à deux semaines après l'administration d'hCG.
• -Chez les femmes présentant des facteurs de risque d'accidents thromboemboliques veineux ou artériels, comme l'obésité (indice de masse corporelle >30 kg/m2), le tabagisme ou des antécédents personnels ou familiaux positifs, un traitement par gonadotrophines peut encore augmenter le risque de tels accidents (thromboses veineuses profondes, embolie pulmonaire, accident cérébrovasculaire, etc.).
• +Chez les femmes présentant des facteurs de risque d'accidents thromboemboliques veineux ou artériels, comme l'obésité (indice de masse corporelle >30 kg/m2), le tabagisme ou des antécédents personnels ou familiaux positifs, un traitement par gonadotrophines peut encore augmenter le risque de tels accidents (thromboses veineuses profondes, embolie pulmonaire, accident cérébrovasculaire, etc.).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, il est donc considéré comme essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, il est donc considéré comme essentiellement "sans sodium" .
• -Dans des essais cliniques, des réactions légères ou modérées au site d'injection (hématome, douleur, rougeur, prurit ou tuméfaction) ont été rapportées dans respectivement 12.7% et 2.7% des 2282 injections ou 271 cycles de traitement. Deux patientes parmi les 170 traitées par Luveris 75 UI ont rapporté des réactions sévères au site d'injection.
• +Dans des essais cliniques, des réactions légères ou modérées au site d'injection (hématome, douleur, rougeur, prurit ou tuméfaction) ont été rapportées dans respectivement 12.7% et 2.7% des 2282 injections ou 271 cycles de traitement. Deux patientes parmi les 170 traitées par Luveris 75 UI ont rapporté des réactions sévères au site d'injection.
• -Rares: ≥1/10 000 à <1/1000
• -Très rares: <1/10 000
• +Rares: ≥1/10 000 à <1/1000
• +Très rares: <1/10 000
• -Très rares: réactions d'hypersensibilité, y compris réactions et choc anaphylactiques
• +Très rares: réactions d'hypersensibilité, y compris réactions et choc anaphylactiques
• -Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures
• +Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures
• -Fréquents: céphalées, somnolence, sensation vertigineuse
• +Fréquents: céphalées, somnolence, sensation vertigineuse
• -Fréquents: douleur abdominale, ballonnement abdominal, nausées, vomissements et diarrhée
• +Fréquents: douleur abdominale, ballonnement abdominal, nausées, vomissements et diarrhée
• -Fréquents: dysurie
• +Fréquents: dysurie
• -Fréquents: douleurs au bas-ventre, douleurs mammaires, kystes ovariens, SHO léger à modéré (voir Mises en garde et précautions)
• +Fréquents: douleurs au bas-ventre, douleurs mammaires, kystes ovariens, SHO léger à modéré (voir Mises en garde et précautions)
• -Fréquents: réactions au site d'injection (par exemple, douleur, érythème, hématome, tuméfaction et/ou irritation), asthénie, fièvre
• -Occasionnels: symptômes pseudo-grippaux
• +Fréquents: réactions au site d'injection (par exemple, douleur, érythème, hématome, tuméfaction et/ou irritation), asthénie, fièvre
• +Occasionnels: symptômes pseudo-grippaux
• -Des doses uniques allant jusqu'à 40 000 UI de lutropine alfa ont été administrées à des femmes volontaires saines et ont été bien tolérées sans effets secondaires graves.
• +Des doses uniques allant jusqu'à 40 000 UI de lutropine alfa ont été administrées à des femmes volontaires saines et ont été bien tolérées sans effets secondaires graves.
• -L'hormone lutéinisante se lie à un récepteur transmembranaire commun à la choriogonadotropine humaine (hCG) dans les cellules ovariennes de la thèque (et de la granulosa) et dans les cellules de Leydig du testicule. Ce récepteur LH/CG appartient à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G qui présentent en particulier un important domaine extra-cellulaire. In vitro, l'affinité de liaison de l'hLH recombinante pour le récepteur LH/CG des cellules de Leydig tumorales (MA-10) est comprise entre celle de l'hCG et celle de l'hLH hypophysaire.
• +L'hormone lutéinisante se lie à un récepteur transmembranaire commun à la choriogonadotropine humaine (hCG) dans les cellules ovariennes de la thèque (et de la granulosa) et dans les cellules de Leydig du testicule. Ce récepteur LH/CG appartient à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G qui présentent en particulier un important domaine extra-cellulaire. In vitro, l'affinité de liaison de l'hLH recombinante pour le récepteur LH/CG des cellules de Leydig tumorales (MA-10) est comprise entre celle de l'hCG et celle de l'hLH hypophysaire.
• -Dans des essais cliniques, les patientes présentant un déficit en LH ont été définies par des taux sériques de LH endogène <1.2 UI/L, mesurés dans un laboratoire central. Dans ces études, le pourcentage des patientes ayant atteint un développement folliculaire suffisant, était constamment situé dans une fourchette de 63 à 73%. Le taux de grossesse était de 20%. Il faut néanmoins tenir compte de l'existence de variations de mesure de LH entre les différents laboratoires.
• +Dans des essais cliniques, les patientes présentant un déficit en LH ont été définies par des taux sériques de LH endogène <1.2 UI/L, mesurés dans un laboratoire central. Dans ces études, le pourcentage des patientes ayant atteint un développement folliculaire suffisant, était constamment situé dans une fourchette de 63 à 73%. Le taux de grossesse était de 20%. Il faut néanmoins tenir compte de l'existence de variations de mesure de LH entre les différents laboratoires.
• -La pharmacocinétique de la lutropine alfa a été étudiée à des doses allant de 75 UI à 40 000 UI chez des femmes volontaires présentant une down-régulation hypophysaire.
• +La pharmacocinétique de la lutropine alfa a été étudiée à des doses allant de 75 UI à 40 000 UI chez des femmes volontaires présentant une down-régulation hypophysaire.
• -Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d'environ 56%.La lutropine alfa présente, dans la fourchette posologique autorisée de 75-450 UI, une pharmacocinétique proportionnelle à la dose.
• +Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d'environ 56%.La lutropine alfa présente, dans la fourchette posologique autorisée de 75-450 UI, une pharmacocinétique proportionnelle à la dose.
• -Après administration intraveineuse, la lutropine alfa se distribue rapidement avec une demi-vie initiale d'environ une heure. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 5 et 14 L.
• +Après administration intraveineuse, la lutropine alfa se distribue rapidement avec une demi-vie initiale d'environ une heure. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 5 et 14 L.
• -La clairance totale est d'environ 1.7-1.8 L/h. Moins de 5% de la dose est éliminée par voie urinaire.
• -Une demi-vie terminale d'environ 10 à 12 heures est observée après administration intraveineuse. La demi-vie est un peu plus longue après administration sous-cutanée. La MRT (mean residence time, durée moyenne du séjour) est d'environ 6 heures.
• +La clairance totale est d'environ 1.7-1.8 L/h. Moins de 5% de la dose est éliminée par voie urinaire.
• +Une demi-vie terminale d'environ 10 à 12 heures est observée après administration intraveineuse. La demi-vie est un peu plus longue après administration sous-cutanée. La MRT (mean residence time, durée moyenne du séjour) est d'environ 6 heures.
• -Des études toxicologiques détaillées ont été effectuées avec la lutropine alfa dans une série de modèles animaux. Des rats et des singes, entre autres, ont été traités quotidiennement pendant 3 mois avec de la lutropine alfa, ce qui a confirmé les effets pharmacologiques et morphologiques connus de la LH. Aucune toxicité n'a été observée dans l'une ou l'autre de ces deux espèces. Comme prévu du fait de la nature protéique hétérologue de cette hormone, la lutropine alfa a déclenché, après un certain temps, une réponse immunitaire (développement des anticorps) chez les animaux de laboratoire, ce qui a réduit les taux sériques de LH mesurables mais n'a pas totalement empêché son activité biologique. Aucun signe de toxicité du fait de la formation d'anticorps contre la lutropine alfa n'a été constaté.
• -À des doses supérieures ou égales à 10 UI/kg/jour, l'administration répétée de lutropine alfa à des rates et des lapines gravides a entraîné une diminution de la capacité de reproduction, y compris une résorption des fœtus et une réduction de la prise de poids des mères. Toutefois, aucune tératogenèse dépendant du médicament n'a été observée dans ces deux modèles animaux. D'autres études ont montré que la lutropine alfa n'est pas mutagène.
• +Des études toxicologiques détaillées ont été effectuées avec la lutropine alfa dans une série de modèles animaux. Des rats et des singes, entre autres, ont été traités quotidiennement pendant 3 mois avec de la lutropine alfa, ce qui a confirmé les effets pharmacologiques et morphologiques connus de la LH. Aucune toxicité n'a été observée dans l'une ou l'autre de ces deux espèces. Comme prévu du fait de la nature protéique hétérologue de cette hormone, la lutropine alfa a déclenché, après un certain temps, une réponse immunitaire (développement des anticorps) chez les animaux de laboratoire, ce qui a réduit les taux sériques de LH mesurables mais n'a pas totalement empêché son activité biologique. Aucun signe de toxicité du fait de la formation d'anticorps contre la lutropine alfa n'a été constaté.
• +À des doses supérieures ou égales à 10 UI/kg/jour, l'administration répétée de lutropine alfa à des rates et des lapines gravides a entraîné une diminution de la capacité de reproduction, y compris une résorption des fœtus et une réduction de la prise de poids des mères. Toutefois, aucune tératogenèse dépendant du médicament n'a été observée dans ces deux modèles animaux. D'autres études ont montré que la lutropine alfa n'est pas mutagène.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• -Afin d'éviter l'injection de volumes importants, il est possible de dissoudre jusqu'à 3 flacons de Luveris dans 1 mL de solvant. Un ou deux flacons de Luveris peuvent être dissous avec 1 ou 2 flacons de follitropine alfa 75 UI dans 1 mL de solvant.
• +Afin d'éviter l'injection de volumes importants, il est possible de dissoudre jusqu'à 3 flacons de Luveris dans 1 mL de solvant. Un ou deux flacons de Luveris peuvent être dissous avec 1 ou 2 flacons de follitropine alfa 75 UI dans 1 mL de solvant.
• -Emballages de 1 flacon de poudre et de 1 flacon de solvant. [A]
• +Emballages de 1 flacon de poudre et de 1 flacon de solvant. [A]