• -Trizivir ne doit pas être associé au cotrimoxazole, administré à des doses élevées, telles qu’on les emploie dans le traitement des infections à Pneumocystis carinii.
• +Trizivir ne doit pas être associé au cotrimoxazole, administré à des doses élevées, telles qu’on les emploie dans le traitement des infections à Pneumocystis jiroveci.
• -·Trizivir est contre-indiqué chez les porteurs de l’allèle HLA-B*5701 et, indépendamment du statut HLA-B*5701, chez les patients ayant subi une RHS à l’abacavir suspectée lors d’un traitement par un autre médicament contenant de l’abacavir (p.ex. Ziagen®, Kivexa®, Triumeq®).
• +·Trizivir est contre-indiqué chez les porteurs de l’allèle HLA-B*5701 et, indépendamment du statut HLA-B*5701, chez les patients ayant subi une RHS à l’abacavir suspectée lors d’un traitement par un autre médicament contenant de l’abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Triumeq).
• -·Si la survenue d’une réaction d’hypersensibilité par le passé peut par contre être exclue, le traitement par Trizivir peut être repris. Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l’abacavir pour des raisons autres que des symptômes de RHS et repris de l’abacavir ultérieurement ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital (voir «Effets indésirables)». Les patients doivent être prévenus que des RHS peuvent survenir après la reprise d’un traitement par Trizivir ou par un autre médicament contenant de l’abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Triumeq) et qu’un nouveau traitement par Trizivir ou par un autre médicament contenant de l’abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Triumeq) ne doit être commencé que si une prise en charge médicale rapide est assurée.
• +·Si la survenue d’une réaction d’hypersensibilité par le passé peut par contre être exclue, le traitement par Trizivir peut être repris. Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l’abacavir pour des raisons autres que des symptômes de RHS et repris de l’abacavir ultérieurement ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être prévenus que des RHS peuvent survenir après la reprise d’un traitement par Trizivir ou par un autre médicament contenant de l’abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Triumeq) et qu’un nouveau traitement par Trizivir ou par un autre médicament contenant de l’abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Triumeq) ne doit être commencé que si une prise en charge médicale rapide est assurée.
• -Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• +Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (souvent désignées par PCP ou PJP). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• -Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, la surveillance hématologique peut être plus espacée, suivant l’état général du patient, mensuelle ou trimestrielle, par exemple. A l’apparition d’une anémie sévère ou chez les patients ayant présenté une insuffisance médullaire (taux d’hémoglobine <9 g/dl ou 5,59 mmol/l ou neutrophiles <1,0× 109/l), un ajustement posologique de la zidovudine est indispensable. Dans ce cas, le recours aux produits contenant une seule substance – l’abacavir, la lamivudine ou la zidovudine (Ziagen, 3TC® ou Retrovir® AZT®) – est recommandé.
• +Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, la surveillance hématologique peut être plus espacée, suivant l’état général du patient, mensuelle ou trimestrielle, par exemple. A l’apparition d’une anémie sévère ou chez les patients ayant présenté une insuffisance médullaire (taux d’hémoglobine <9 g/dl ou 5,59 mmol/l ou neutrophiles <1,0× 109/l), un ajustement posologique de la zidovudine est indispensable. Dans ce cas, le recours aux produits contenant une seule substance – l’abacavir, la lamivudine ou la zidovudine (Ziagen, 3TC ou Retrovir AZT) – est recommandé.
• -Infarctus du myocarde: Dans une étude épidémiologique prospective d’observation, visant à évaluer le taux d’infarctus du myocarde chez des patients recevant un traitement antirétroviral combiné, l’utilisation de l’abacavir pendant les 6 derniers mois a été mise en rapport avec un risque accru d’infarctus du myocarde. Dans l’analyse d’un pool d’études cliniques sponsorisées par GSK, aucun risque accru d’infarctus du myocarde n’a été observé lors de l’utilisation de l’abacavir. Il n’a pas été constaté de mécanisme biologique susceptible d’expliquer l’éventuelle augmentation du risque d’infarctus du myocarde.
• -Au total, les données disponibles, provenant des cohortes d’observation et des études cliniques contrôlées, sur le lien entre un infarctus du myocarde et le traitement par l’abacavir ne permettent pas de tirer de conclusions claires.
• +Infarctus du myocarde: Dans plusieurs études épidémiologiques d’observation, l’utilisation de l’abacavir a été associée à un risque accru d’infarctus du myocarde. Les méta-analyses d’études contrôlées randomisées n’ont révélé aucun risque accru d’infarctus du myocarde chez les patients sous abacavir. Jusqu’à présent, il n’a pas été constaté de mécanisme biologique susceptible d’expliquer l’éventuelle augmentation du risque d’infarctus du myocarde.
• +Dans l’ensemble, les données disponibles provenant des études d’observation et des études cliniques contrôlées sont hétérogènes et ne fournissent donc pas de preuve concluante d’un lien de causalité entre le traitement par l’abacavir et le risque d’infarctus du myocarde.
• -L’administration concomitante de cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole dosés à 160 mg/800 mg) entraîne une augmentation de 40% du taux plasmatique de lamivudine (ASC) en raison de sa fraction de triméthoprime. L’autre composant du cotrimoxazole, le sulfaméthoxazole, ne provoque pas d’interactions.
• -La lamivudine n’a aucun impact sur la pharmacocinétique du triméthoprime, ni sur celle du sulfaméthoxazole. Si une administration concomitante de Trizivir et du cotrimoxazole s’avère nécessaire, le patient doit être maintenu sous surveillance clinique.
• -Les effets des doses élevées de triméthoprime sur la pharmacocinétique de la lamivudine n’ont pas été étudiés. L’administration simultanée de Trizivir et de cotrimoxazole, administré à de fortes doses, telles qu’elles sont utilisées dans le traitement des infections à Pneumocystis carinii et de toxoplasmose, devrait donc être évitée (voir aussi «Contre-indications»).
• -Il a été démontré in vitro que la lamivudine permet d’inhiber la phosphorylation intracellulaire de la zalcitabine. La coadministration de Trizivir avec la zalcitabine n’est donc pas recommandée.
• +Sorbitol: la coadministration d’une solution à base de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) et d’une dose unique d’une solution buvable de lamivudine à 300 mg a entrainé chez l’adulte une baisse dose-dépendante de l’exposition à la lamivudine (ASC∞) respectivement de 14%, 32% ou 36% et de la Cmax de la lamivudine respectivement de 28%, 52% ou 55%. La coadministration de médicaments contenant du sorbitol et de lamivudine doit être évitée dans la mesure du possible.
• +L’administration concomitante de cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole dosés à 160 mg/800 mg) entraîne une augmentation de 40% du taux plasmatique de lamivudine (ASC) en raison de sa fraction de triméthoprime. L’autre composant du cotrimoxazole, le sulfaméthoxazole, ne provoque pas d’interactions. La lamivudine n’a aucun impact sur la pharmacocinétique du triméthoprime, ni sur celle du sulfaméthoxazole. Si une administration concomitante de Trizivir et du cotrimoxazole s’avère nécessaire, le patient doit être maintenu sous surveillance clinique.
• +Les effets des doses élevées de triméthoprime sur la pharmacocinétique de la lamivudine n’ont pas été étudiés. L’administration simultanée de Trizivir et de cotrimoxazole, administré à de fortes doses, telles qu’elles sont utilisées dans le traitement des infections à Pneumocystis jiroveci et de toxoplasmose, devrait donc être évitée (voir aussi «Contre-indications»).
• +Emtricitabine: la lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l’emtricitabine lorsque ces deux médicaments sont utilisés simultanément. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l’emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase virale (M184V) et l’efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L’utilisation concomitante de la lamivudine et de l’emtricitabine ou d'associations à dose fixe contenant de l'emtricitabine n’est pas recommandée.
• -La rifampicine entraîne une diminution de 48% +/-34% de l’ASC de la zidovudine. Les implications cliniques de ce résultat ne sont pas connues.
• +Interactions significatives pour la zidovudine
• +La rifampicine entraîne une diminution de 48% +/- 34% de l’ASC de la zidovudine. Les implications cliniques de ce résultat ne sont pas connues.
• -Atovaquone: La zidovudine ne semble pas influencer la pharmacocinétique de l’atovaquone. En revanche, l’atovaquone diminue la transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronide. Les études pharmacocinétiques ont montré que l’ASC à l’état d’équilibre de la zidovudine augmentait de 33% et la concentration plasmatique maximale du métabolite glucuronide diminuait de 19%. Il apparaît, lors de prises quotidiennes de 500-600 mg de zidovudine, qu'il est improbable qu'un traitement de 3 semaines d'une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci (P. carinii) avec l'atovaquone, conduise à une augmentation du nombre d'effets indésirables qui seraient imputables à une élévation de la concentration plasmatique de zidovudine. Une attention particulière doit être portée aux patients en traitement de longue durée avec l'atovaquone.
• +Atovaquone: La zidovudine ne semble pas influencer la pharmacocinétique de l’atovaquone. En revanche, l’atovaquone diminue la transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronide. Les études pharmacocinétiques ont montré que l’ASC à l’état d’équilibre de la zidovudine augmentait de 33% et la concentration plasmatique maximale du métabolite glucuronide diminuait de 19%. Il apparaît, lors de prises quotidiennes de 500-600 mg de zidovudine, qu'il est improbable qu'un traitement de 3 semaines d'une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci avec l'atovaquone, conduise à une augmentation du nombre d'effets indésirables qui seraient imputables à une élévation de la concentration plasmatique de zidovudine. Une attention particulière doit être portée aux patients en traitement de longue durée avec l'atovaquone.
• -Stavudine: Lors d'administration concomitante, la zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine. L’association de la stavudine avec la zidovudine n'est donc pas recommandée.
• -Emtricitabine: la lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l’emtricitabine lorsque ces deux médicaments sont utilisés simultanément. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l’emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase virale (M184V) et l’efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L’utilisation concomitante de la lamivudine et de l’emtricitabine ou d'associations à dose fixe contenant de l'emtricitabine n’est pas recommandée.
• -L’administration concomitante de produits potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques peut augmenter, particulièrement lors d’un traitement aigu, le risque d’apparition d’effets indésirables, associés à la zidovudine. Il s’agit, entre autres, de dapsone, de pentamidine (par voie parentérale), de pyriméthamine, de cotrimoxazole, d’amphotéricine, de flucytosine, de ganciclovir, d’interféron, de vincristine, de vinblastine et de doxorubicine. Au cas où l’association de l’une de ces substances à Trizivir serait requise, une surveillance très attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques doit être assurée et la dose de l’un ou des deux médicaments réduite, en cas ou c’est nécessaire.
• +Stavudine : Lors d'administration concomitante, la zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine. L’association de la stavudine avec la zidovudine n'est donc pas recommandée.
• +L’administration concomitante de produits potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques peut augmenter, particulièrement lors d’un traitement aigu, le risque d’apparition d’effets indésirables, associés à la zidovudine. Il s’agit, entre autres, de dapsone, de pentamidine (par voie parentérale), de pyriméthamine, de cotrimoxazole, d’amphotéricine, de flucytosine, de ganciclovir, d’interféron, de vincristine, de vinblastine et de doxorubicine. Au cas où l’association de l’une de ces substances à Trizivir serait requise, une surveillance très attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques doit être assurée et la dose de l’un ou des deux médicaments réduite, si cela est nécessaire.
• -Le cytochrome P450 ne joue pas de rôle essentiel dans le métabolisme de l’abacavir; celui-ci n’est ni inducteur ni inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 et ne présente, aux concentrations thérapeutiques, aucune interaction in vitro avec les médicaments métabolisés par le biais du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2D6.
• -Des inducteurs enzymatiques puissants, tels que la rifampicine, le phénobarbital et la phénytoïne, peuvent, de par leur action sur les UDP-glucuronyltransférases, entraîner une baisse légère des concentrations plasmatiques d’abacavir.
• +Le cytochrome P450 ne joue pas de rôle essentiel dans le métabolisme de l’abacavir; celui-ci n’est ni inducteur ni inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 et ne présente, aux concentrations cliniquement significatives, aucune interaction in vitro avec les médicaments métabolisés par le biais du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2D6.
• +Les inducteurs enzymatiques puissants, tels que la rifampicine, le phénobarbital et la phénytoïne, peuvent, de par leur action sur les UDP-glucuronyltransférases, entraîner une baisse légère des concentrations plasmatiques d’abacavir.
• -Dans une étude pharmacocinétique portant sur l’administration concomitante de 600 mg d’abacavir et de méthadone 2 fois par jour, une diminution de l’ASC (15%) et de la Cmax (35%) de l’abacavir, de même qu’un allongement d’une heure du tmax , ont été observés. Ces résultats s’expliquent par un ralentissement de l’évacuation gastrique induit par la méthadone et pourraient avoir une certaine portée clinique. Dans cette étude, l’abacavir a fait augmenter de 22% la clairance systémique de la méthadone. Cette modification, jugée sans intérêt clinique pour la majorité des patients, pourrait cependant nécessiter, chez un petit nombre d’entre eux, un réajustement de la dose de méthadone.
• +Dans une étude pharmacocinétique portant sur l’administration concomitante de 600 mg d’abacavir et de méthadone 2 fois par jour, une diminution de l’ASC (15%) et de la Cmax (35%) de l’abacavir, de même qu’un allongement d’une heure du tmax, ont été observés. Ces résultats s’expliquent par un ralentissement de l’évacuation gastrique induit par la méthadone et pourraient avoir une certaine portée clinique. Dans cette étude, l’abacavir a fait augmenter de 22% la clairance systémique de la méthadone. Cette modification, jugée sans intérêt clinique pour la majorité des patients, pourrait cependant nécessiter, chez un petit nombre d’entre eux, un réajustement de la dose de méthadone.
• -Tipranavir/ritonavir (250 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l’ASC et la concentration plasmatique Cmax de l’abacavir de 44%.
• -L’importance clinique de ces interactions n’est pas connue. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée sur l’administration concomitante de Trizivir et de tipranavir/ritonavir.
• +Tipranavir/ritonavir (250 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l’ASC et la concentration plasmatique Cmax de l’abacavir de 44%. L’importance clinique de ces interactions n’est pas connue. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée sur l’administration concomitante de Trizivir et de tipranavir/ritonavir.
• -Des effets indésirables ont été signalés sous traitement par l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine, administrés en monothérapie ou en association (Combivir®). L’expérience acquise avec Trizivir est limitée.
• +Des effets indésirables ont été signalés sous traitement par l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine, administrés en monothérapie ou en association (Combivir). L’expérience acquise avec Trizivir est limitée.
• -Très rare: érythème exsudatif multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et epidermolyse toxique.
• +Très rare: érythème exsudatif multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et épidermolyse toxique.
• -Toxicité de reproduction
• +Toxicité pour la reproduction
• +Des études sur la toxicité pour la reproduction menées sur des animaux ont montré que l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine passaient la barrière placentaire.
• -Novembre 2016.
• +Mars 2018.