• -* L'agalsidase alfa est la protéine humaine α-galactosidase A produite par génie génétique dans une lignée cellulaire humaine.
• +* L'agalsidase alfa est la protéine humaine α-galactosidase A produite par génie génétique dans une lignée cellulaire humaine.
• -Teneur en sodium par ml: 4,1 mg.
• -
• +Teneur en sodium par ml: 4,1 mg.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Solution à diluer pour perfusion: 1 mg/ml.
• +Un flacon contient 3,5 mg d'agalsidase alfa (dans 3,5 ml).
• +Concentré pour perfusion i.v. après dilution (voire "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Enzymothérapie substitutive chez des patients souffrant de la maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A).
• +Enzymothérapie substitutive chez des patients souffrant de la maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A).
• -Replagal doit être administré par doses de 0,2 mg/kg de poids corporel, une semaine sur deux, par perfusion intraveineuse de 40 minutes.
• +Replagal doit être administré par doses de 0,2 mg/kg de poids corporel, une semaine sur deux, par perfusion intraveineuse de 40 minutes.
• -Aucune étude n'a été menée chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Aucun schéma posologique ne peut donc être recommandé à ce jour pour ce type de patients, les données de sécurité et d'efficacité n'ayant pas encore été établies.
• +Aucune étude n'a été menée chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Aucun schéma posologique ne peut donc être recommandé à ce jour pour ce type de patients, les données de sécurité et d'efficacité n'ayant pas encore été établies.
• -Lors d'études cliniques menées chez des enfants et des adolescents (âgés de 7 à 18 ans) traités à la dose de 0,2 mg/kg de Replagal une semaine sur deux pendant 1 à 6,5 ans, aucun événement inattendu en termes de tolérance du produit n'a été mis en évidence.
• -Aucune étude chez les enfants (âgés de 0 à 6 ans) n'a été menée. Comme la sécurité et l'efficacité n'ont pas encore été établies pour ces patients, aucun schéma posologique ne peut être recommandé à ce jour.
• +Lors d'études cliniques menées chez des enfants et des adolescents (âgés de 7 à 18 ans) traités à la dose de 0,2 mg/kg de Replagal une semaine sur deux pendant 1 à 6,5 ans, aucun événement inattendu en termes de tolérance du produit n'a été mis en évidence.
• +Aucune étude chez les enfants (âgés de 0 à 6 ans) n'a été menée. Comme la sécurité et l'efficacité n'ont pas encore été établies pour ces patients, aucun schéma posologique ne peut être recommandé à ce jour.
• -Pour les instructions concernant la reconstitution et l'administration, voir «Remarques particulières, Instruction pour l'utilisation et la manipulation».
• +Pour les instructions concernant la reconstitution et l'administration, voir "Remarques particulières, Instruction pour l'utilisation et la manipulation" .
• -13,7% des patients adultes traités par Replagal au cours d'études cliniques ont souffert de réactions idiosyncrasiques liées à la perfusion. Quatre des 17 enfants (23,5%) âgés de 7 ans ou plus dans les études cliniques ont présenté au moins une réaction à la perfusion sur une période de traitement de 4,5 ans.
• -Trois des 8 enfants (37,5%) âgés <7 ans ont présenté au total 11 réactions légères à modérées, liées à la perfusion sur une durée moyenne d'observation de 4,2 ans. Les symptômes les plus fréquents étaient les suivants: frissons, céphalées, nausées, pyrexie, bouffées congestives et fatigue.
• +13,7% des patients adultes traités par Replagal au cours d'études cliniques ont souffert de réactions idiosyncrasiques liées à la perfusion. Quatre des 17 enfants (23,5%) âgés de 7 ans ou plus dans les études cliniques ont présenté au moins une réaction à la perfusion sur une période de traitement de 4,5 ans.
• +Trois des 8 enfants (37,5%) âgés <7 ans ont présenté au total 11 réactions légères à modérées, liées à la perfusion sur une durée moyenne d'observation de 4,2 ans. Les symptômes les plus fréquents étaient les suivants: frissons, céphalées, nausées, pyrexie, bouffées congestives et fatigue.
• -L'apparition des réactions liées à la perfusion a généralement eu lieu entre les 2ème et 4ème premiers mois suivant le début du traitement par Replagal, bien qu'une apparition tardive (après 1 an) ait été également rapportée.
• -En cas de réactions d'intolérance à la perfusion aiguës, modérées ou légères, il est nécessaire de solliciter immédiatement l'attention d'un médecin et de prendre les mesures qui s'imposent. Il est possible d'interrompre momentanément la perfusion (pendant 5 à 10 minutes) jusqu'à disparition des symptômes. La perfusion peut alors ensuite être poursuivie.
• +L'apparition des réactions liées à la perfusion a généralement eu lieu entre les 2ème et 4ème premiers mois suivant le début du traitement par Replagal, bien qu'une apparition tardive (après 1 an) ait été également rapportée.
• +En cas de réactions d'intolérance à la perfusion aiguës, modérées ou légères, il est nécessaire de solliciter immédiatement l'attention d'un médecin et de prendre les mesures qui s'imposent. Il est possible d'interrompre momentanément la perfusion (pendant 5 à 10 minutes) jusqu'à disparition des symptômes. La perfusion peut alors ensuite être poursuivie.
• -En outre, un traitement préalable par antihistaminiques et/ou corticostéroïdes administré per os ou par voie intraveineuse 1 à 24 heures avant la perfusion peut éviter des réactions consécutives chez les patients qui exigeaient un traitement symptomatique.
• +En outre, un traitement préalable par antihistaminiques et/ou corticostéroïdes administré per os ou par voie intraveineuse 1 à 24 heures avant la perfusion peut éviter des réactions consécutives chez les patients qui exigeaient un traitement symptomatique.
• -Apparemment, ces anticorps IgG apparaissent après environ 3 à 12 mois de traitement. Après 12 à 54 mois de traitement, 17% des patients traités par Replagal continuaient à être positifs en anticorps, tandis que 7% d'entre eux montraient des signes de tolérance immunologique, prouvée par la disparition des anticorps IgG avec le temps. Les 76% restants sont restés négatifs en anticorps tout au long de l'étude. Chez les enfants âgés de >7 ans, 1 patient sur les 17 patients de sexe masculin a été testé positif aux anticorps IgG anti-agalsidase alfa au cours de l'étude. Chez les enfants âgés de <7 ans, aucun patient sur les 7 patients de sexe masculin n'a été testé positif aux anticorps IgG anti-agalsidase alfa. Dans les études cliniques, on a observé, pour un nombre très limité de patients, des titres positifs douteux en anticorps IgE non associés à une anaphylaxie.
• +Apparemment, ces anticorps IgG apparaissent après environ 3 à 12 mois de traitement. Après 12 à 54 mois de traitement, 17% des patients traités par Replagal continuaient à être positifs en anticorps, tandis que 7% d'entre eux montraient des signes de tolérance immunologique, prouvée par la disparition des anticorps IgG avec le temps. Les 76% restants sont restés négatifs en anticorps tout au long de l'étude. Chez les enfants âgés de >7 ans, 1 patient sur les 17 patients de sexe masculin a été testé positif aux anticorps IgG anti-agalsidase alfa au cours de l'étude. Chez les enfants âgés de <7 ans, aucun patient sur les 7 patients de sexe masculin n'a été testé positif aux anticorps IgG anti-agalsidase alfa. Dans les études cliniques, on a observé, pour un nombre très limité de patients, des titres positifs douteux en anticorps IgE non associés à une anaphylaxie.
• -Ce médicament contient 14,2 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,7% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Ce médicament contient 14,2 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,7% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• -Il n'existe aucune étude portant sur la fertilité chez l'homme. Des études de reproduction chez l'animal n'ont montré aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles (voir «Données précliniques»).
• +Il n'existe aucune étude portant sur la fertilité chez l'homme. Des études de reproduction chez l'animal n'ont montré aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles (voir "Données précliniques" ).
• -Ci-dessous sont répertoriés les effets indésirables constatés chez les 344 patients traités par Replagal dans le cadre d'études cliniques, dont 21 patients présentant des antécédents de maladie rénale en phase terminale, 98 patients de sexe féminin, ainsi que 30 patients pédiatriques âgés de ≤18 ans. Les notifications spontanées de pharmacovigilance post-marketing sont également introduites.
• +Ci-dessous sont répertoriés les effets indésirables constatés chez les 344 patients traités par Replagal dans le cadre d'études cliniques, dont 21 patients présentant des antécédents de maladie rénale en phase terminale, 98 patients de sexe féminin, ainsi que 30 patients pédiatriques âgés de ≤18 ans. Les notifications spontanées de pharmacovigilance post-marketing sont également introduites.
• -«très fréquents» (≥1/10),
• -«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
• -«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
• -«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),
• -«très rares» (<1/10 000).
• -«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +"très fréquents" (≥1/10),
• +"fréquents" (≥1/100 à <1/10),
• +"occasionnels" (≥1/1000 à <1/100),
• +"rares" (≥1/10 000 à <1/1000),
• +"très rares" (<1/10 000).
• +"Fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• -Occasionnels: sécrétion des voies respiratoires supérieures augmentée, diminution de la saturation en oxygène.
• +Occasionnels: sécrétion des voies respiratoires supérieures augmentée, diminution de la saturation en oxygène.
• -Fréquents: fatigue, sensation de chaleur, sensation de froid, gêne thoracique, syndrome grippal, gêne, malaise.
• +Fréquents: fatigue, sensation de chaleur, sensation de froid, gêne thoracique, syndrome grippal, gêne, malaise.
• -La formation d'anticorps a été rapportée chez 24% des patients. Très rarement des réactions allergiques sévères ont été observées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La formation d'anticorps a été rapportée chez 24% des patients. Très rarement des réactions allergiques sévères ont été observées (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -L'agalsidase alfa est la protéine humaine α-galactosidase A produite par génie génétique dans une lignée cellulaire humaine. Elle a la même séquence d'aminoacides que l'α-galactosidase A produite dans le tissu humain.
• -La maladie de Fabry est un trouble du stockage des glycosphingolipides, causé par une activité déficiente de l'enzyme lysosomale appelée α-galactosidase A.
• +L'agalsidase alfa est la protéine humaine α-galactosidase A produite par génie génétique dans une lignée cellulaire humaine. Elle a la même séquence d'aminoacides que l'α-galactosidase A produite dans le tissu humain.
• +La maladie de Fabry est un trouble du stockage des glycosphingolipides, causé par une activité déficiente de l'enzyme lysosomale appelée α-galactosidase A.
• -Dans la première étude, 26 patients ont reçu une perfusion avec 0,2 mg/kg de Replagal ou du placebo, toutes les 2 semaines pendant 6 mois. Vingt-cinq patients ont terminé l'étude, puis participé à une étude d'extension.
• +Dans la première étude, 26 patients ont reçu une perfusion avec 0,2 mg/kg de Replagal ou du placebo, toutes les 2 semaines pendant 6 mois. Vingt-cinq patients ont terminé l'étude, puis participé à une étude d'extension.
• -Par rapport au placebo, une diminution significative de l'intensité des douleurs a pu être démontrée chez les patients après 8 à 16 semaines de traitement. A la fin de l'étude, on a constaté globalement une diminution de l'intensité des douleurs de 31% en moyenne (p=0,021) chez les patients traités par Replagal, une réduction significative de l'utilisation des médicaments pour le traitement des douleurs dues aux neuropathies chroniques (p=0,031) ainsi qu'une diminution du nombre de jours avec traitement antalgique (p=0,028).
• -Chez 19 patients pédiatriques de sexe masculin on a observé une réduction de la douleur après 9 et 12 mois de traitement par Replagal.
• -Cette diminution de la douleur a persisté sur 4,0 ans de traitement par Replagal chez 9 patients.
• -D'après les scores obtenus par des instruments validés, un traitement par Replagal de 12 à 18 mois a permis une amélioration de la qualité de vie (QdV), pour ce qui concerne les plaintes liées à des douleurs et les douleurs physiques.
• +Par rapport au placebo, une diminution significative de l'intensité des douleurs a pu être démontrée chez les patients après 8 à 16 semaines de traitement. A la fin de l'étude, on a constaté globalement une diminution de l'intensité des douleurs de 31% en moyenne (p=0,021) chez les patients traités par Replagal, une réduction significative de l'utilisation des médicaments pour le traitement des douleurs dues aux neuropathies chroniques (p=0,031) ainsi qu'une diminution du nombre de jours avec traitement antalgique (p=0,028).
• +Chez 19 patients pédiatriques de sexe masculin on a observé une réduction de la douleur après 9 et 12 mois de traitement par Replagal.
• +Cette diminution de la douleur a persisté sur 4,0 ans de traitement par Replagal chez 9 patients.
• +D'après les scores obtenus par des instruments validés, un traitement par Replagal de 12 à 18 mois a permis une amélioration de la qualité de vie (QdV), pour ce qui concerne les plaintes liées à des douleurs et les douleurs physiques.
• -En comparaison avec le placebo, Replagal a entraîné une modification importante et statistiquement significative de la fonction rénale pendant les 6 mois de traitement. Lors de la première étude et conformément au cours normal de la maladie de Fabry, une diminution de la fonction rénale avec une chute de 17% de la clairance de la créatinine a été observée chez les patients sous placebo, au cours des 6 mois d'observation de l'étude contrôlée. En comparaison, la clairance de la créatinine a augmenté de 3% chez les patients sous Replagal.
• -Après 12 à 18 mois de thérapie de maintenance, Replagal a amélioré la fonction rénale: on a constaté une amélioration de 8,7 ± 3,7 ml/min du taux de filtration glomérulaire mesuré par la clairance de l'inuline (p=0,030).
• -La FGR s'est stabilisée dans les valeurs normales au cours des 4 années de traitement.
• -Un traitement de 48 à 54 mois a permis une stabilisation du taux de filtration glomérulaire chez les patients de sexe masculin pour qui le taux de filtration glomérulaire préthérapeutique était normal (≥90 ml/min/1,73 m2) ou qui présentaient une insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire de 60 à <90 ml/min/1,73 m2); chez les patients de sexe masculin avec une insuffisance rénale plus sévère (taux de filtration glomérulaire de 30 à <60 ml/min/1,73 m2), la diminution de la fonction rénale et la progression vers la maladie rénale en phase terminale ont été ralenties.
• -Dans une deuxième étude, 15 patients ayant une hypertrophie ventriculaire gauche ont reçu toutes les 2 semaines pendant 6 mois une perfusion de 0,2 mg/kg de Replagal ou du placebo. Tous les patients ont terminé l'étude et ont ensuite participé à une étude d'extension. Les paramètres suivants ont été mesurés: le volume cardiaque, la fonction rénale et des marqueurs biochimiques dont le Gb3 cardiaque. Bien que statistiquement non significative, une tendance à une réduction du Gb3 cardiaque a été observée sous Replagal.
• -En plus, un examen par résonance magnétique (IRM) a démontré une diminution de 11,5 g de la masse du ventricule gauche, tandis que les patients sous placebo présentaient une augmentation de 21,8 g de la masse de leur ventricule gauche (p=0,041).
• -De plus, dans la première étude à laquelle ont participé 25 patients, Replagal a également provoqué une réduction significative de la masse cardiaque après 12 à 18 mois de thérapie de maintenance (p <0,001).
• +En comparaison avec le placebo, Replagal a entraîné une modification importante et statistiquement significative de la fonction rénale pendant les 6 mois de traitement. Lors de la première étude et conformément au cours normal de la maladie de Fabry, une diminution de la fonction rénale avec une chute de 17% de la clairance de la créatinine a été observée chez les patients sous placebo, au cours des 6 mois d'observation de l'étude contrôlée. En comparaison, la clairance de la créatinine a augmenté de 3% chez les patients sous Replagal.
• +Après 12 à 18 mois de thérapie de maintenance, Replagal a amélioré la fonction rénale: on a constaté une amélioration de 8,7 ± 3,7 ml/min du taux de filtration glomérulaire mesuré par la clairance de l'inuline (p=0,030).
• +La FGR s'est stabilisée dans les valeurs normales au cours des 4 années de traitement.
• +Un traitement de 48 à 54 mois a permis une stabilisation du taux de filtration glomérulaire chez les patients de sexe masculin pour qui le taux de filtration glomérulaire préthérapeutique était normal (≥90 ml/min/1,73 m2) ou qui présentaient une insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire de 60 à <90 ml/min/1,73 m2); chez les patients de sexe masculin avec une insuffisance rénale plus sévère (taux de filtration glomérulaire de 30 à <60 ml/min/1,73 m2), la diminution de la fonction rénale et la progression vers la maladie rénale en phase terminale ont été ralenties.
• +Dans une deuxième étude, 15 patients ayant une hypertrophie ventriculaire gauche ont reçu toutes les 2 semaines pendant 6 mois une perfusion de 0,2 mg/kg de Replagal ou du placebo. Tous les patients ont terminé l'étude et ont ensuite participé à une étude d'extension. Les paramètres suivants ont été mesurés: le volume cardiaque, la fonction rénale et des marqueurs biochimiques dont le Gb3 cardiaque. Bien que statistiquement non significative, une tendance à une réduction du Gb3 cardiaque a été observée sous Replagal.
• +En plus, un examen par résonance magnétique (IRM) a démontré une diminution de 11,5 g de la masse du ventricule gauche, tandis que les patients sous placebo présentaient une augmentation de 21,8 g de la masse de leur ventricule gauche (p=0,041).
• +De plus, dans la première étude à laquelle ont participé 25 patients, Replagal a également provoqué une réduction significative de la masse cardiaque après 12 à 18 mois de thérapie de maintenance (p <0,001).
• -Chez des patients atteints de maladie de Fabry, de sexe masculin et de sexe féminin, des études ultérieures en ouvert ont montré une réduction significative de la masse ventriculaire gauche mesurée par échocardiographie (par rapport à la valeur préthérapeutique), ceci après 24 à 36 mois de traitement par Replagal. La réduction de la masse ventriculaire gauche observée par échocardiographie lors d'un traitement par Replagal de 24 à 36 mois a été associée à une amélioration notable des symptômes selon les classifications NYHA et CCS chez les patients (de sexe masculin et féminin) atteints de maladie de Fabry et ayant présenté une insuffisance cardiaque sévère ou des symptômes angineux en début de traitement.
• +Chez des patients atteints de maladie de Fabry, de sexe masculin et de sexe féminin, des études ultérieures en ouvert ont montré une réduction significative de la masse ventriculaire gauche mesurée par échocardiographie (par rapport à la valeur préthérapeutique), ceci après 24 à 36 mois de traitement par Replagal. La réduction de la masse ventriculaire gauche observée par échocardiographie lors d'un traitement par Replagal de 24 à 36 mois a été associée à une amélioration notable des symptômes selon les classifications NYHA et CCS chez les patients (de sexe masculin et féminin) atteints de maladie de Fabry et ayant présenté une insuffisance cardiaque sévère ou des symptômes angineux en début de traitement.
• -Après 12 à 18 mois de traitement, on a observé une réduction de 50-80% dans le plasma et le sédiment urinaire. Chez le patient pédiatrique de sexe masculin atteint de la maladie de Fabry, le Gb3 plasmatique a diminué de 40-50% après 6 mois de traitement par Replagal 0,2 mg/kg. Cette réduction s'est maintenue après un total de 4 ans de traitement chez 11 patients.
• -Lors d'une troisième étude, contrôlée par placebo et conduite pendant 6 mois sur 80 hommes adultes souffrant de la maladie de Fabry, le traitement par Replagal n'a pas abouti à une amélioration significative, comparativement au placebo, quant au critère d'efficacité primaire (fonction rénale évaluée par la FGR) ainsi que quant à d'autres critères d'évaluation secondaires. Ces observations pourraient être au moins partiellement expliquées par la courte durée de l'étude et par le fait que la majorité des patients participant à l'étude n'avaient pas montré de signes d'un dysfonctionnement rénal dans le contexte des valeurs pré thérapeutiques. L'analyse de la fonction rénale pour le sous-groupe des patients ayant présenté les signes d'un dysfonctionnement rénal au début de l'étude a par contre montré une amélioration de la clearance à la créatinine (significative comparativement au placebo) ainsi qu'une amélioration de la FGR mesurée (non significative). Par ailleurs, pendant les 24 mois suivants avec traitement au Replagal sous information ouverte, une fonction rénale stable a été observée chez les patients qui précédemment, au début des 6 mois d'étude contrôlée par placebo, avaient présenté une valeur de FGR entre 60 et 90 ml/min/1,73 m2 ou une valeur FGR ≥90 ml/min/1,73 m2; une continuation de la régression a par contre été enregistrée chez les patients avec initialement un dysfonctionnement rénal plus sévère (FGR <60 ml/min/1,73 m2).
• +Après 12 à 18 mois de traitement, on a observé une réduction de 50-80% dans le plasma et le sédiment urinaire. Chez le patient pédiatrique de sexe masculin atteint de la maladie de Fabry, le Gb3 plasmatique a diminué de 40-50% après 6 mois de traitement par Replagal 0,2 mg/kg. Cette réduction s'est maintenue après un total de 4 ans de traitement chez 11 patients.
• +Lors d'une troisième étude, contrôlée par placebo et conduite pendant 6 mois sur 80 hommes adultes souffrant de la maladie de Fabry, le traitement par Replagal n'a pas abouti à une amélioration significative, comparativement au placebo, quant au critère d'efficacité primaire (fonction rénale évaluée par la FGR) ainsi que quant à d'autres critères d'évaluation secondaires. Ces observations pourraient être au moins partiellement expliquées par la courte durée de l'étude et par le fait que la majorité des patients participant à l'étude n'avaient pas montré de signes d'un dysfonctionnement rénal dans le contexte des valeurs pré thérapeutiques. L'analyse de la fonction rénale pour le sous-groupe des patients ayant présenté les signes d'un dysfonctionnement rénal au début de l'étude a par contre montré une amélioration de la clearance à la créatinine (significative comparativement au placebo) ainsi qu'une amélioration de la FGR mesurée (non significative). Par ailleurs, pendant les 24 mois suivants avec traitement au Replagal sous information ouverte, une fonction rénale stable a été observée chez les patients qui précédemment, au début des 6 mois d'étude contrôlée par placebo, avaient présenté une valeur de FGR entre 60 et 90 ml/min/1,73 m2 ou une valeur FGR ≥90 ml/min/1,73 m2; une continuation de la régression a par contre été enregistrée chez les patients avec initialement un dysfonctionnement rénal plus sévère (FGR <60 ml/min/1,73 m2).
• -Chez les patients pédiatriques de sexe masculin atteints de la maladie de Fabry, âgés de 7 ans et plus, l'hyperfiltration peut être le signal le plus précoce d'implication rénale de la maladie. Une réduction d'eGFR anormalement élevé a été observée dans les 6 mois suivant la mise en place du traitement.
• -Chez les patients pédiatriques de sexe masculin âgés ≥7 ans, les valeurs initiales de variabilité du rythme cardiaque étaient anormales et se sont améliorées significativement après 6 mois de traitement chez 15 garçons. Cette amélioration a été maintenue pendant 6,5 ans de traitement chez 9 garçons.
• +Chez les patients pédiatriques de sexe masculin atteints de la maladie de Fabry, âgés de 7 ans et plus, l'hyperfiltration peut être le signal le plus précoce d'implication rénale de la maladie. Une réduction d'eGFR anormalement élevé a été observée dans les 6 mois suivant la mise en place du traitement.
• +Chez les patients pédiatriques de sexe masculin âgés ≥7 ans, les valeurs initiales de variabilité du rythme cardiaque étaient anormales et se sont améliorées significativement après 6 mois de traitement chez 15 garçons. Cette amélioration a été maintenue pendant 6,5 ans de traitement chez 9 garçons.
• -100 patients [patients naïfs de traitement (n=29) ou patients précédemment traités par agalsidase bêta et passés à Replagal (n=71)] ont été traités jusqu'à 30 mois par Replagal au cours d'une étude ouverte, non contrôlée. Une analyse a indiqué la survenue d'événements indésirables graves chez 39% des patients passés de l'agalsidase bêta à Replagal, contre 31% des patients naïfs de traitement avant leur inclusion dans l'étude. Les patients passés d'un traitement par agalsidase bêta à un traitement par Replagal présentaient un profil de tolérance cohérent avec celui décrit au cours d'autres études cliniques. Des réactions liées à la perfusion ont été décrites chez 9 patients de la population naïve, soit 31%, contre 27 patients de la population ayant changé de traitement, soit 38%.
• +100 patients [patients naïfs de traitement (n=29) ou patients précédemment traités par agalsidase bêta et passés à Replagal (n=71)] ont été traités jusqu'à 30 mois par Replagal au cours d'une étude ouverte, non contrôlée. Une analyse a indiqué la survenue d'événements indésirables graves chez 39% des patients passés de l'agalsidase bêta à Replagal, contre 31% des patients naïfs de traitement avant leur inclusion dans l'étude. Les patients passés d'un traitement par agalsidase bêta à un traitement par Replagal présentaient un profil de tolérance cohérent avec celui décrit au cours d'autres études cliniques. Des réactions liées à la perfusion ont été décrites chez 9 patients de la population naïve, soit 31%, contre 27 patients de la population ayant changé de traitement, soit 38%.
• -Les propriétés pharmacocinétiques n'ont globalement pas été affectées par la dose d'enzyme. Après une dose intraveineuse unique de 0,2 mg/kg, l'agalsidase alfa a montré un profil de distribution et d'élimination biphasique dans la circulation.
• +Les propriétés pharmacocinétiques n'ont globalement pas été affectées par la dose d'enzyme. Après une dose intraveineuse unique de 0,2 mg/kg, l'agalsidase alfa a montré un profil de distribution et d'élimination biphasique dans la circulation.
• -On a administré à des patients adultes de sexe masculin des doses uniques d'agalsidase alfa allant de 0,007 à 0,2 mg d'enzyme par kilogramme de poids corporel en perfusion intraveineuse de 20 à 40 minutes; à des adultes de sexe féminin, on a administré 0,2 mg d'enzyme par kilo de poids corporel en perfusion intraveineuse de 40 minutes.
• +On a administré à des patients adultes de sexe masculin des doses uniques d'agalsidase alfa allant de 0,007 à 0,2 mg d'enzyme par kilogramme de poids corporel en perfusion intraveineuse de 20 à 40 minutes; à des adultes de sexe féminin, on a administré 0,2 mg d'enzyme par kilo de poids corporel en perfusion intraveineuse de 40 minutes.
• -Après six mois de traitement sous Replagal, la pharmacocinétique s'est altérée chez 12 des 28 patients, avec une nette augmentation de la clairance. Ces modifications ont été associées au développement d'anticorps de faible titre dirigés contre l'agalsidase alfa, mais aucun effet cliniquement significatif pour la sécurité ou l'efficacité n'a été observé chez les patients étudiés.
• -L'analyse de biopsies hépatiques pré- et post-doses chez l'adulte de sexe masculin souffrant de maladie de Fabry a révélé une demi-vie tissulaire supérieure à 24 heures. L'absorption hépatique de l'enzyme est estimée à 10% de la dose administrée.
• +Après six mois de traitement sous Replagal, la pharmacocinétique s'est altérée chez 12 des 28 patients, avec une nette augmentation de la clairance. Ces modifications ont été associées au développement d'anticorps de faible titre dirigés contre l'agalsidase alfa, mais aucun effet cliniquement significatif pour la sécurité ou l'efficacité n'a été observé chez les patients étudiés.
• +L'analyse de biopsies hépatiques pré- et post-doses chez l'adulte de sexe masculin souffrant de maladie de Fabry a révélé une demi-vie tissulaire supérieure à 24 heures. L'absorption hépatique de l'enzyme est estimée à 10% de la dose administrée.
• -La demi-vie d'élimination du sang était d'environ 108 ± 17 minutes chez les hommes contre 89 ± 28 minutes chez les femmes; le volume de distribution a été estimé à environ 17% du poids corporel pour les deux sexes. La clairance normalisée en fonction du poids corporel est de 2,66 ml/min/kg chez les hommes et de 2,10 ml/min/kg chez les femmes. L'agalsidase alfa est une protéine et il peut être supposé que sa dégradation métabolique devrait suivre les mêmes voies que celle d'autres protéines, p.ex. l'hydrolyse peptidique.
• +La demi-vie d'élimination du sang était d'environ 108 ± 17 minutes chez les hommes contre 89 ± 28 minutes chez les femmes; le volume de distribution a été estimé à environ 17% du poids corporel pour les deux sexes. La clairance normalisée en fonction du poids corporel est de 2,66 ml/min/kg chez les hommes et de 2,10 ml/min/kg chez les femmes. L'agalsidase alfa est une protéine et il peut être supposé que sa dégradation métabolique devrait suivre les mêmes voies que celle d'autres protéines, p.ex. l'hydrolyse peptidique.
• -Chez l'enfant (âgé de 7 à 18 ans), le Replagal administré à 0,2 mg/kg était éliminé plus rapidement de la circulation que chez l'adulte. La clairance moyenne du Replagal chez l'enfant (âgé de 7 à 11 ans), chez l'adolescent (âgé de 12 à 18 ans) et chez l'adulte était respectivement de 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg et de 2,3 ml/min/kg. Les données pharmacodynamiques suggèrent qu'à une dose de 0,2 mg/kg de Replagal, les réductions en Gb3 plasmatique sont plus ou moins comparables chez l'adolescent et le jeune enfant (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»).
• +Chez l'enfant (âgé de 7 à 18 ans), le Replagal administré à 0,2 mg/kg était éliminé plus rapidement de la circulation que chez l'adulte. La clairance moyenne du Replagal chez l'enfant (âgé de 7 à 11 ans), chez l'adolescent (âgé de 12 à 18 ans) et chez l'adulte était respectivement de 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg et de 2,3 ml/min/kg. Les données pharmacodynamiques suggèrent qu'à une dose de 0,2 mg/kg de Replagal, les réductions en Gb3 plasmatique sont plus ou moins comparables chez l'adolescent et le jeune enfant (voir "Mécanisme d'action/Pharmacodynamique" ).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -La stabilité physique et chimique de la solution pour perfusion après dilution a été démontrée pour une période de 24 heures à température ambiante (25°C). Étant donné que la solution ne contient pas de conservateur, elle doit être utilisée aussi tôt que possible après la dilution.
• +La stabilité physique et chimique de la solution pour perfusion après dilution a été démontrée pour une période de 24 heures à température ambiante (25°C). Étant donné que la solution ne contient pas de conservateur, elle doit être utilisée aussi tôt que possible après la dilution.
• -Chaque emballage de Replagal contient un flacon unidose (verre de type I), fermé par un bouchon de butylcaoutchouc et une capsule hermétique en aluminium, pourvue en son centre d'une languette d'ouverture. Chaque flacon contient 3,5 ml de concentré avec 3,5 mg d'agalsidase alfa pour la préparation de la perfusion, le concentré doit être dilué.
• -·Calculez la dose et le nombre de flacons de Replagal nécessaires sur la base du poids corporel, par exemple 4 flacons seraient nécessaires pour une perfusion chez un patient de 70 kg.
• -·Diluez le volume total du concentré de Replagal requis dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium pour perfusion (à 0,9%). Vous devez absolument prendre garde de préserver la stérilité des solutions préparées; car Replagal ne contient aucun conservateur ni agent bactériostatique; les mesures aseptiques doivent être respectées. Après avoir dilué la solution, remuez doucement pour la mélanger mais sans l'agiter.
• -·Étant donné que la solution ne contient pas de conservateur, il est recommandé de commencer la perfusion aussi tôt que possible.
• -·Avant administration, la solution doit faire l'objet d'un contrôle visuel permettant de détecter la présence de particules et de déceler une éventuelle opacification ou décoloration du produit.
• -·Administrez la solution pour perfusion pendant 40 minutes à l'aide d'un nécessaire à intraveineuse équipé d'un filtre intégré.
• -·Replagal ne devra pas être associé à d'autres agents dans la même perfusion. La solution est à usage unique: toute solution ou produit non utilisé doit être éliminé conformément aux réglementations locales.
• +Chaque emballage de Replagal contient un flacon unidose (verre de type I), fermé par un bouchon de butylcaoutchouc et une capsule hermétique en aluminium, pourvue en son centre d'une languette d'ouverture. Chaque flacon contient 3,5 ml de concentré avec 3,5 mg d'agalsidase alfa pour la préparation de la perfusion, le concentré doit être dilué.
• +-Calculez la dose et le nombre de flacons de Replagal nécessaires sur la base du poids corporel, par exemple 4 flacons seraient nécessaires pour une perfusion chez un patient de 70 kg.
• +-Diluez le volume total du concentré de Replagal requis dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium pour perfusion (à 0,9%). Vous devez absolument prendre garde de préserver la stérilité des solutions préparées; car Replagal ne contient aucun conservateur ni agent bactériostatique; les mesures aseptiques doivent être respectées. Après avoir dilué la solution, remuez doucement pour la mélanger mais sans l'agiter.
• +-Étant donné que la solution ne contient pas de conservateur, il est recommandé de commencer la perfusion aussi tôt que possible.
• +-Avant administration, la solution doit faire l'objet d'un contrôle visuel permettant de détecter la présence de particules et de déceler une éventuelle opacification ou décoloration du produit.
• +-Administrez la solution pour perfusion pendant 40 minutes à l'aide d'un nécessaire à intraveineuse équipé d'un filtre intégré.
• +-Replagal ne devra pas être associé à d'autres agents dans la même perfusion. La solution est à usage unique: toute solution ou produit non utilisé doit être éliminé conformément aux réglementations locales.
• -Flacon à 3,5 mg
• -Emballage de 1 flacon [A]
• +Flacon à 3,5 mg
• +Emballage de 1 flacon [A]