• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Estradot 25
• +Patch transdermique à 0.39 mg.
• +2.5 cm² cum liberatione 25 µg/24 h.
• +Estradot 37,5
• +Patch transdermique à 0.585 mg.
• +3.75 cm² cum liberatione 37.5 µg/24 h.
• +Estradot 50
• +Patch transdermique à 0.78 mg.
• +5 cm² cum liberatione 50 µg/24 h.
• +Estradot 75
• +Patch transdermique à 1.17 mg.
• +7.5 cm² cum liberatione 75 µg/24 h.
• +Estradot 100
• +Patch transdermique à 1.56 mg.
• +10 cm² cum liberatione 100 µg/24 h.
• +Estradot est disponible dans les cinq dosages suivants:
• + Estradot25 Estradot37,5 Estradot50 Estradot75 Estradot100
• +Flux nominal de 25 37,5 50 75 100
• +libérationin vivo
• +d'estradiol [µg/24
• +h]
• +Teneur en estradiol 0,39 0,585 0,78 1,17 1,56
• +(sous forme d'hémihy
• +drate) par patch
• +[mg]
• +Surface de libératio 2,5 3,75 5 7,5 10
• +n [cm2]
• + 
• -Pour la prévention de l'ostéoporose postménopausique, les 5 dosages d'Estradot peuvent être utilisés (voir tableau ci-dessus). Le traitement doit commencer avec Estradot 50. Une adaptation posologique individuelle peut s'effectuer avec les autres dosages.
• -Estradot est utilisé en traitement continu. Le patch est renouvelé tous les 3–4 jours (soit 2 fois par semaine). Chez les femmes n'ayant pas subi d'hystérectomie, l'œstrogénothérapie sera complétée par l'administration d'un progestatif. Celle-ci se fera soit pendant les derniers 12–14 jours de chaque cycle de traitement de 4 semaines (continu-séquentiel) ou chaque jour sans interruption (continu-combiné).
• +Pour la prévention de l'ostéoporose postménopausique, les 5 dosages d'Estradot peuvent être utilisés (voir tableau ci-dessus). Le traitement doit commencer avec Estradot 50. Une adaptation posologique individuelle peut s'effectuer avec les autres dosages.
• +Estradot est utilisé en traitement continu. Le patch est renouvelé tous les 3–4 jours (soit 2 fois par semaine). Chez les femmes n'ayant pas subi d'hystérectomie, l'œstrogénothérapie sera complétée par l'administration d'un progestatif. Celle-ci se fera soit pendant les derniers 12–14 jours de chaque cycle de traitement de 4 semaines (continu-séquentiel) ou chaque jour sans interruption (continu-combiné).
• -Chez les femmes ménopausées ne recevant pour l'instant pas de traitement par œstrogènes/progestatifs, ainsi que chez les femmes sous traitement hormonal de substitution, le traitement par Estradot peut débuter à n'importe quel moment.
• +Chez les femmes ménopausées ne recevant pour l'instant pas de traitement par œstrogènes/progestatifs, ainsi que chez les femmes sous traitement hormonal de substitution, le traitement par Estradot peut débuter à n'importe quel moment.
• -Si l'application d'un patch a été oubliée, rattraper l'oubli aussi vite que possible. Le prochain renouvellement doit ensuite s'effectuer à la prochaine date de changement de patch prévu (même si cela a pour conséquence qu'un patch reste en place moins de 3 jours). L'interruption du traitement pourrait augmenter la probabilité de voir réapparaître des saignements intermenstruels et du spotting.
• +Si l'application d'un patch a été oubliée, rattraper l'oubli aussi vite que possible. Le prochain renouvellement doit ensuite s'effectuer à la prochaine date de changement de patch prévu (même si cela a pour conséquence qu'un patch reste en place moins de 3 jours). L'interruption du traitement pourrait augmenter la probabilité de voir réapparaître des saignements intermenstruels et du spotting.
• -Un nouveau patch peut être appliqué si nécessaire. Dans ce cas, le prochain renouvellement de patch doit malgré tout être effectué à la date de changement habituelle (même si cela a pour conséquence qu'un patch reste en place moins de 3 jours).
• +Un nouveau patch peut être appliqué si nécessaire. Dans ce cas, le prochain renouvellement de patch doit malgré tout être effectué à la date de changement habituelle (même si cela a pour conséquence qu'un patch reste en place moins de 3 jours).
• -Estradot doit être renouvelé tous les 3 à 4 jours, mais sans l'appliquer deux fois de suite au même endroit. Un patch peut par contre être appliqué à nouveau après une semaine ou plus sur une zone cutanée utilisée précédemment.
• +Estradot doit être renouvelé tous les 3 à 4 jours, mais sans l'appliquer deux fois de suite au même endroit. Un patch peut par contre être appliqué à nouveau après une semaine ou plus sur une zone cutanée utilisée précédemment.
• -Insuffisance hépatique: Estradot n'a pas été étudié chez des patientes présentant une insuffisance hépatique. Comme tous les produits à base d'œstrogènes, Estradot est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique grave (Child Pugh C). En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh A et B), une prudence particulière est de rigueur lors du traitement.
• +Insuffisance hépatique: Estradot n'a pas été étudié chez des patientes présentant une insuffisance hépatique. Comme tous les produits à base d'œstrogènes, Estradot est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique grave (Child Pugh C). En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh A et B), une prudence particulière est de rigueur lors du traitement.
• -·Cancer du sein avéré, présumé, ou antécédents de cancer du sein,
• -·néoplasies hormono-dépendantes malignes ou prémalignes avérées, présumées, ou antécédent de néoplasie hormono-dépendante maligne ou prémaligne (par ex. carcinome de l'endomètre),
• -·hémorragie vaginale non investiguée,
• -·maladie grave du foie, également comme antécédent, tant que la fonction hépatique n'est pas revenue à la normale,
• -·événements thromboemboliques veineux avérés ou antécédents (par ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),
• -·affection thromboembolique artérielle aiguë ou récente (par ex. accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde),
• -·présence de facteurs de risque pour les événements thromboemboliques artériels ou veineux (par ex. carence en antithrombine, en protéine S ou C),
• -·porphyrie,
• -·grossesse avérée ou supposée,
• -·allaitement,
• -·hypersensibilité connue aux œstrogènes ou à l'un des autres composants d'Estradot.
• +-Cancer du sein avéré, présumé, ou antécédents de cancer du sein,
• +néoplasies hormono-dépendantes malignes ou prémalignes avérées, présumées, ou antécédent de néoplasie hormono-dépendante maligne ou prémaligne (par ex. carcinome de l'endomètre),
• +hémorragie vaginale non investiguée,
• +maladie grave du foie, également comme antécédent, tant que la fonction hépatique n'est pas revenue à la normale,
• +événements thromboemboliques veineux avérés ou antécédents (par ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),
• +affection thromboembolique artérielle aiguë ou récente (par ex. accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde),
• +présence de facteurs de risque pour les événements thromboemboliques artériels ou veineux (par ex. carence en antithrombine, en protéine S ou C),
• +porphyrie,
• +grossesse avérée ou supposée,
• +allaitement,
• +hypersensibilité connue aux œstrogènes ou à l'un des autres composants d'Estradot.
• -·symptômes ou soupçons d'événements thromboemboliques veineux ou artériels (y compris des thromboses rétiniennes) – cela comprend également:
• -·la première apparition de céphalées de type migraineux ou l'apparition plus fréquente de fortes céphalées inhabituelles,
• -·la perte soudaine, partielle ou complète, de l'acuité visuelle,
• -·des troubles subits de l'audition.
• -·élévation cliniquement significative de la tension artérielle;
• -·ictère, hépatite ou détérioration de la fonction hépatique;
• -·croissance manifeste de myomes;
• -·augmentation des crises épileptiques;
• -·grossesse.
• +symptômes ou soupçons d'événements thromboemboliques veineux ou artériels (y compris des thromboses rétiniennes) – cela comprend également:
• +la première apparition de céphalées de type migraineux ou l'apparition plus fréquente de fortes céphalées inhabituelles,
• +la perte soudaine, partielle ou complète, de l'acuité visuelle,
• +des troubles subits de l'audition.
• +élévation cliniquement significative de la tension artérielle;
• +ictère, hépatite ou détérioration de la fonction hépatique;
• +croissance manifeste de myomes;
• +augmentation des crises épileptiques;
• +grossesse.
• -·facteurs de risque de tumeurs hormonodépendantes (par ex. cancer du sein survenu chez un parent au premier degré)
• -·hyperplasie de l'endomètre comme antécédent
• -·modifications bénignes des seins
• -·léiomyome ou endométriose
• -·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (voir rubrique «Maladies thromboemboliques» plus bas)
• -·migraine
• -·hypertension
• -·diabète sucré
• -·troubles du métabolisme des lipides
• -·affections hépatiques ou de la vésicule biliaire
• -·ictère gestationnel
• -·asthme
• -·épilepsie
• -·lupus érythémateux disséminé
• -·otosclérose
• +facteurs de risque de tumeurs hormonodépendantes (par ex. cancer du sein survenu chez un parent au premier degré)
• +hyperplasie de l'endomètre comme antécédent
• +modifications bénignes des seins
• +léiomyome ou endométriose
• +facteurs de risque de maladies thromboemboliques (voir rubrique "Maladies thromboemboliques" plus bas)
• +migraine
• +hypertension
• +diabète sucré
• +troubles du métabolisme des lipides
• +affections hépatiques ou de la vésicule biliaire
• +ictère gestationnel
• +asthme
• +épilepsie
• +lupus érythémateux disséminé
• +otosclérose
• -Des études contrôlées randomisées ainsi que des études épidémiologiques ont montré que le risque de cancer du sein est plus élevé chez les femmes suivant un THS pendant plusieurs années. Le risque est augmenté en particulier si la durée d'utilisation est supérieure à 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif (RR) chez des femmes ayant suivi un THS pendant 5 ans ou plus était de 1,35 (IC à 95% 1,21–1,49). Dans certaines études, une augmentation du risque a également été observée après une durée plus courte de traitement (1 à 4 ans). En général, l'augmentation du risque était plus importante sous un traitement associant œstrogènes et progestatifs que sous une monothérapie par œstrogènes. C'est pourquoi chez toutes les femmes, les seins feront l'objet d'un examen médical avant l'instauration d'un THS et une fois par an en cours de traitement, et d'un auto-examen par la femme elle-même une fois par mois. Il convient d'expliquer aux patientes concernées quelles modifications des seins elles doivent communiquer à leur médecin.
• +Des études contrôlées randomisées ainsi que des études épidémiologiques ont montré que le risque de cancer du sein est plus élevé chez les femmes suivant un THS pendant plusieurs années. Le risque est augmenté en particulier si la durée d'utilisation est supérieure à 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif (RR) chez des femmes ayant suivi un THS pendant 5 ans ou plus était de 1,35 (IC à 95% 1,21–1,49). Dans certaines études, une augmentation du risque a également été observée après une durée plus courte de traitement (1 à 4 ans). En général, l'augmentation du risque était plus importante sous un traitement associant œstrogènes et progestatifs que sous une monothérapie par œstrogènes. C'est pourquoi chez toutes les femmes, les seins feront l'objet d'un examen médical avant l'instauration d'un THS et une fois par an en cours de traitement, et d'un auto-examen par la femme elle-même une fois par mois. Il convient d'expliquer aux patientes concernées quelles modifications des seins elles doivent communiquer à leur médecin.
• -Le délai de retour au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée de l'utilisation antérieure du THS. Pour une durée d'utilisation supérieure à 5 ans, le risque après arrêt du traitement peut être augmenté pendant 10 ans ou plus.
• -Après une durée de traitement moyenne de 5,6 ans, l'étude «Women's Health Initiative» (WHI) –une étude prospective de grande envergure, contrôlée par placebo et randomisée – a révélé une augmentation des cas de cancer invasif du sein dans le groupe œstrogène/progestatif (THS associé par œstrogènes conjugués et AMP) par rapport au groupe placebo (RR 1,24 [IC 95% 1,02–1,50]). Ce risque n'était par contre pas augmenté dans le groupe suivant une monothérapie (RR 0,77 [IC 95% 0,59–1,01]).
• -L'étude «Million Women», une étude de cohorte non randomisée, a inclus 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes ont reçu avant et/ou au moment de l'inclusion un THS, les autres femmes n'ont jamais suivi de THS. Après une durée d'observation moyenne de 2,6 ou de 4,1 ans, 9364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès suite à un cancer du sein ont été enregistrés. Les femmes recevant un THS au moment de l'inclusion dans l'étude ont montré un risque supérieur de morbidité (1,66 [IC 95% 1,58–1,75]) et probablement aussi, mais dans une moindre mesure, un risque supérieur de mortalité due à un cancer du sein (1,22 [IC 95% 1,00–1,48]) par rapport aux femmes n'ayant jamais suivi de THS. Le risque le plus important a été constaté dans le groupe recevant un traitement associé œstrogène/progestatif (2,00 [IC 95% 1,88–2,12]). Dans le cas de la monothérapie œstrogénique, le risque relatif était de 1,30 [IC 95% 1,21–1,40]. Les résultats ont été comparables, qu'il s'agisse des différents œstrogènes et progestatifs, des différents dosages et voies d'administration, ou encore des différents types de traitements continus ou séquentiels. Dans tous les cas de THS, le risque a augmenté avec la durée croissante d'utilisation. Un THS, en particulier un traitement associant œstrogènes et progestatifs, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut dans certains cas affecter la détection radiologique du cancer du sein.
• +Le délai de retour au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée de l'utilisation antérieure du THS. Pour une durée d'utilisation supérieure à 5 ans, le risque après arrêt du traitement peut être augmenté pendant 10 ans ou plus.
• +Après une durée de traitement moyenne de 5,6 ans, l'étude "Women's Health Initiative" (WHI) –une étude prospective de grande envergure, contrôlée par placebo et randomisée – a révélé une augmentation des cas de cancer invasif du sein dans le groupe œstrogène/progestatif (THS associé par œstrogènes conjugués et AMP) par rapport au groupe placebo (RR 1,24 [IC 95% 1,02–1,50]). Ce risque n'était par contre pas augmenté dans le groupe suivant une monothérapie (RR 0,77 [IC 95% 0,59–1,01]).
• +L'étude "Million Women" , une étude de cohorte non randomisée, a inclus 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes ont reçu avant et/ou au moment de l'inclusion un THS, les autres femmes n'ont jamais suivi de THS. Après une durée d'observation moyenne de 2,6 ou de 4,1 ans, 9364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès suite à un cancer du sein ont été enregistrés. Les femmes recevant un THS au moment de l'inclusion dans l'étude ont montré un risque supérieur de morbidité (1,66 [IC 95% 1,58–1,75]) et probablement aussi, mais dans une moindre mesure, un risque supérieur de mortalité due à un cancer du sein (1,22 [IC 95% 1,00–1,48]) par rapport aux femmes n'ayant jamais suivi de THS. Le risque le plus important a été constaté dans le groupe recevant un traitement associé œstrogène/progestatif (2,00 [IC 95% 1,88–2,12]). Dans le cas de la monothérapie œstrogénique, le risque relatif était de 1,30 [IC 95% 1,21–1,40]. Les résultats ont été comparables, qu'il s'agisse des différents œstrogènes et progestatifs, des différents dosages et voies d'administration, ou encore des différents types de traitements continus ou séquentiels. Dans tous les cas de THS, le risque a augmenté avec la durée croissante d'utilisation. Un THS, en particulier un traitement associant œstrogènes et progestatifs, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut dans certains cas affecter la détection radiologique du cancer du sein.
• -Chez les femmes qui n'ont pas subi d'hystérectomie, le risque de cancer de l'endomètre est plus élevé sous traitement par œstrogènes seuls que chez les femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose des œstrogènes. Le risque le plus élevé semble lié à une utilisation à long terme. Ce risque pourrait rester élevé pendant au moins 10 ans après l'interruption du traitement.
• -Une diminution de l'incidence d'hyperplasie de l'endomètre, stade précurseur du cancer de l'endomètre, a pu être démontrée lorsqu'un traitement par progestatif en plus d'un traitement par œstrogènes est administré pendant au moins 12 jours par cycle.
• +Chez les femmes qui n'ont pas subi d'hystérectomie, le risque de cancer de l'endomètre est plus élevé sous traitement par œstrogènes seuls que chez les femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose des œstrogènes. Le risque le plus élevé semble lié à une utilisation à long terme. Ce risque pourrait rester élevé pendant au moins 10 ans après l'interruption du traitement.
• +Une diminution de l'incidence d'hyperplasie de l'endomètre, stade précurseur du cancer de l'endomètre, a pu être démontrée lorsqu'un traitement par progestatif en plus d'un traitement par œstrogènes est administré pendant au moins 12 jours par cycle.
• -Plusieurs études épidémiologiques démontrent qu'un traitement hormonal de substitution pourrait être corrélé à un risque plus élevé de développer un cancer épithélial des ovaires. Une augmentation des risques a été identifiée tant dans le cadre d'une monothérapie à base d'œstrogènes que dans le cadre d'un THS combiné. Alors que la plupart des études ont démontré l'augmentation des risques seulement lors d'une administration de longue durée (c'est-à-dire pendant au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (portant sur 17 études prospectives et 35 études rétrospectives au total) n'a identifié aucune corrélation avec la durée d'administration.
• -Dans le cadre de l'étude WHI prospective, randomisée et contrôlée par placebo, aucune augmentation des risques significative d'un point de vue statistique n'a été démontrée (HR 1,41; IC 95% 0,75–2,66).
• +Plusieurs études épidémiologiques démontrent qu'un traitement hormonal de substitution pourrait être corrélé à un risque plus élevé de développer un cancer épithélial des ovaires. Une augmentation des risques a été identifiée tant dans le cadre d'une monothérapie à base d'œstrogènes que dans le cadre d'un THS combiné. Alors que la plupart des études ont démontré l'augmentation des risques seulement lors d'une administration de longue durée (c'est-à-dire pendant au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (portant sur 17 études prospectives et 35 études rétrospectives au total) n'a identifié aucune corrélation avec la durée d'administration.
• +Dans le cadre de l'étude WHI prospective, randomisée et contrôlée par placebo, aucune augmentation des risques significative d'un point de vue statistique n'a été démontrée (HR 1,41; IC 95% 0,75–2,66).
• -Un THS n'est pas indiqué pour prévenir les maladies cardiovasculaires. Des études cliniques de grande envergure n'ont démontré aucun effet bénéfique dans la prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
• -L'étude WHI a démontré un risque élevé d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (RR 1,24 [IC 95% 1,00–1,54] augmentation absolue des risques dans 6 cas par 10 000 années-personnes) chez plus de 8000 femmes ménopausées âgées (entre 50 et 79 ans au moment de l'inclusion dans l'étude, âge moyen 63 ans) ayant reçu un THS par voie orale à base d'œstrogènes conjugués d'origine équine (OCE) et d'acétate de médroxyprogestérone (AMP) pendant 5,2 ans en moyenne. Le risque était le plus élevé durant la première année suivant le début du THS, RR 1,81 (IC 95% 1,09–3,01). Le risque a augmenté avec la durée de temps écoulé depuis la ménopause (ménopause depuis < 10 ans, RR 0,89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR 1,22; ménopause ≥20 ans, RR 1,71). De même, dans le cadre de l'étude WHI, le risque cérébrovasculaire sous traitement à base d'œstrogènes et progestatifs combinés était accru (RR 1,31 [IC 95% 1,02–1,68]).
• -Dans le bras de la monothérapie à base d'œstrogènes d'une des études WHI, les femmes âgées entre 50 et 79 ans ayant subi une hystérectomie ont suivi un traitement à base d'œstrogènes conjugués d'origine équine (0,625 mg par jour) ou par placebo (n = 10 739). La durée d'observation moyenne a été de 6,8 années. Dans le cadre de la monothérapie à base d'œstrogènes, aucun effet significatif n'a été observé sur le risque cardiovasculaire (RR 0,91 [IC 95% 0,75–1,12]). En revanche, le risque d'attaque vasculaire cérébrale était accru (RR 1,39 [IC 95% 1,10–1,77]).
• -L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée par placebo et randomisée, a été conduite chez plus de 1300 femmes ménopausées (âge moyen lors de l'inclusion dans l'étude 67 ans, écart-type 7 ans), présentant un antécédent de cardiopathie coronaire et recevant un THS par voie orale à base d'œstrogènes conjugués et d'AMP pendant 4,1 ans en moyenne (HERS), respectivement 2,7 ans en moyenne (HERS II). Aucune réduction du risque cardiovasculaire n'a été constatée. Le risque relatif était de 0,99 (IC 95% 0,84–1,17). Le risque était maximal lors de la première année de THS (RR 1,52 [IC 95% 1,01–2,29]).
• +Un THS n'est pas indiqué pour prévenir les maladies cardiovasculaires. Des études cliniques de grande envergure n'ont démontré aucun effet bénéfique dans la prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
• +L'étude WHI a démontré un risque élevé d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (RR 1,24 [IC 95% 1,00–1,54] augmentation absolue des risques dans 6 cas par 10 000 années-personnes) chez plus de 8000 femmes ménopausées âgées (entre 50 et 79 ans au moment de l'inclusion dans l'étude, âge moyen 63 ans) ayant reçu un THS par voie orale à base d'œstrogènes conjugués d'origine équine (OCE) et d'acétate de médroxyprogestérone (AMP) pendant 5,2 ans en moyenne. Le risque était le plus élevé durant la première année suivant le début du THS, RR 1,81 (IC 95% 1,09–3,01). Le risque a augmenté avec la durée de temps écoulé depuis la ménopause (ménopause depuis < 10 ans, RR 0,89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR 1,22; ménopause ≥20 ans, RR 1,71). De même, dans le cadre de l'étude WHI, le risque cérébrovasculaire sous traitement à base d'œstrogènes et progestatifs combinés était accru (RR 1,31 [IC 95% 1,02–1,68]).
• +Dans le bras de la monothérapie à base d'œstrogènes d'une des études WHI, les femmes âgées entre 50 et 79 ans ayant subi une hystérectomie ont suivi un traitement à base d'œstrogènes conjugués d'origine équine (0,625 mg par jour) ou par placebo (n = 10 739). La durée d'observation moyenne a été de 6,8 années. Dans le cadre de la monothérapie à base d'œstrogènes, aucun effet significatif n'a été observé sur le risque cardiovasculaire (RR 0,91 [IC 95% 0,75–1,12]). En revanche, le risque d'attaque vasculaire cérébrale était accru (RR 1,39 [IC 95% 1,10–1,77]).
• +L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée par placebo et randomisée, a été conduite chez plus de 1300 femmes ménopausées (âge moyen lors de l'inclusion dans l'étude 67 ans, écart-type 7 ans), présentant un antécédent de cardiopathie coronaire et recevant un THS par voie orale à base d'œstrogènes conjugués et d'AMP pendant 4,1 ans en moyenne (HERS), respectivement 2,7 ans en moyenne (HERS II). Aucune réduction du risque cardiovasculaire n'a été constatée. Le risque relatif était de 0,99 (IC 95% 0,84–1,17). Le risque était maximal lors de la première année de THS (RR 1,52 [IC 95% 1,01–2,29]).
• -Il n'existe qu'une quantité limitée de données sur le THS initié à un âge relativement jeune (par exemple avant l'âge de 55 ans). Ces données indiquent que l'augmentation du risque cardiovasculaire sous THS pourrait être plus faible chez les patientes plus jeunes dont la ménopause est récente qu'au sein de la population étudiée (généralement plus âgée) dans le cadre des études mentionnées plus haut. Ceci n'a toutefois pas été constaté pour les événements cérébrovasculaires.
• +Il n'existe qu'une quantité limitée de données sur le THS initié à un âge relativement jeune (par exemple avant l'âge de 55 ans). Ces données indiquent que l'augmentation du risque cardiovasculaire sous THS pourrait être plus faible chez les patientes plus jeunes dont la ménopause est récente qu'au sein de la population étudiée (généralement plus âgée) dans le cadre des études mentionnées plus haut. Ceci n'a toutefois pas été constaté pour les événements cérébrovasculaires.
• -Un THS est associé à un risque plus élevé de thromboembolies veineuses (TEV), par ex. thromboses veineuses profondes ou embolies pulmonaires. Deux études contrôlées et randomisées (WHI et HERS), ainsi que plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence un risque 2 à 3 fois supérieur chez les femmes suivant un THS que chez celles n'ayant jamais reçu de tel traitement.
• -L'étude WHI a en outre mis en évidence une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. L'augmentation absolue du risque chez les femmes sous THS combiné s'élevait à 8 cas sur 10 000 années-patientes (15 vs 7) et le risque relatif s'élevait à 2,13 (IC 95% 1,39–3,25).
• +Un THS est associé à un risque plus élevé de thromboembolies veineuses (TEV), par ex. thromboses veineuses profondes ou embolies pulmonaires. Deux études contrôlées et randomisées (WHI et HERS), ainsi que plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence un risque 2 à 3 fois supérieur chez les femmes suivant un THS que chez celles n'ayant jamais reçu de tel traitement.
• +L'étude WHI a en outre mis en évidence une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. L'augmentation absolue du risque chez les femmes sous THS combiné s'élevait à 8 cas sur 10 000 années-patientes (15 vs 7) et le risque relatif s'élevait à 2,13 (IC 95% 1,39–3,25).
• -Dans le bras de monothérapie à base d'œstrogènes de l'étude WHI, le risque d'une thromboembolie veineuse était généralement élevé. Le risque relatif d'une thrombose veineuse profonde était de 1,47 [IC 95% 0,87–2,47], celui d'une embolie pulmonaire, de 1,34 [IC 95% 0,70–2,55].
• -Pour les femmes non traitées, l'incidence des cas de thromboses veineuses profondes sur 5 ans est estimée à environ 3 femmes sur 1000 dans la catégorie d'âge 50–59 ans, et à environ 8 femmes sur 1000 dans la catégorie d'âge 60–69 ans. Chez les femmes en bonne santé suivant un THS pendant 5 ans, l'apparition de TEV est estimée à environ 2 à 6 cas supplémentaires sur 1000 femmes dans la catégorie d'âge 50–59 ans, et à environ 5 à 15 cas supplémentaires sur 1000 femmes dans la catégorie d'âge 60–69 ans.
• -À l'apparition de symptômes correspondants ou si un événement thromboembolique est soupçonné, l'administration du médicament doit être immédiatement interrompue. Les patientes présentant des facteurs de risque pour l'apparition d'événements thromboemboliques doivent faire l'objet d'un suivi particulier. Chez ces femmes, le rapport entre les risques et les bénéfices doit être évalué avec soin et d'autres traitements doivent si possible être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse personnelle ou familiale traçant les maladies thromboemboliques, la consommation de tabac, l'obésité (IMC > 30 kg/m2), le lupus érythémateux disséminé (LED) ou les affections malignes. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge.
• +Dans le bras de monothérapie à base d'œstrogènes de l'étude WHI, le risque d'une thromboembolie veineuse était généralement élevé. Le risque relatif d'une thrombose veineuse profonde était de 1,47 [IC 95% 0,87–2,47], celui d'une embolie pulmonaire, de 1,34 [IC 95% 0,70–2,55].
• +Pour les femmes non traitées, l'incidence des cas de thromboses veineuses profondes sur 5 ans est estimée à environ 3 femmes sur 1000 dans la catégorie d'âge 50–59 ans, et à environ 8 femmes sur 1000 dans la catégorie d'âge 60–69 ans. Chez les femmes en bonne santé suivant un THS pendant 5 ans, l'apparition de TEV est estimée à environ 2 à 6 cas supplémentaires sur 1000 femmes dans la catégorie d'âge 50–59 ans, et à environ 5 à 15 cas supplémentaires sur 1000 femmes dans la catégorie d'âge 60–69 ans.
• +À l'apparition de symptômes correspondants ou si un événement thromboembolique est soupçonné, l'administration du médicament doit être immédiatement interrompue. Les patientes présentant des facteurs de risque pour l'apparition d'événements thromboemboliques doivent faire l'objet d'un suivi particulier. Chez ces femmes, le rapport entre les risques et les bénéfices doit être évalué avec soin et d'autres traitements doivent si possible être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse personnelle ou familiale traçant les maladies thromboemboliques, la consommation de tabac, l'obésité (IMC > 30 kg/m2), le lupus érythémateux disséminé (LED) ou les affections malignes. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge.
• -Le risque de thromboembolie veineuse peut être passagèrement accru lors d'une immobilisation prolongée, d'interventions chirurgicales lourdes ou après un traumatisme grave. Chez les femmes sous THS, une grande attention doit être prêtée aux mesures de prévention pour empêcher la survenue de thromboembolies veineuses après une intervention chirurgicale. En fonction du type d'intervention et de la durée de l'immobilisation, une interruption provisoire du THS doit être prise en considération. En cas d'intervention élective, cela doit être fait 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera repris que lorsque la patiente aura retrouvé sa totale mobilité.
• +Le risque de thromboembolie veineuse peut être passagèrement accru lors d'une immobilisation prolongée, d'interventions chirurgicales lourdes ou après un traumatisme grave. Chez les femmes sous THS, une grande attention doit être prêtée aux mesures de prévention pour empêcher la survenue de thromboembolies veineuses après une intervention chirurgicale. En fonction du type d'intervention et de la durée de l'immobilisation, une interruption provisoire du THS doit être prise en considération. En cas d'intervention élective, cela doit être fait 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera repris que lorsque la patiente aura retrouvé sa totale mobilité.
• -Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude randomisée et contrôlée par placebo de l'étude WHI, 2000 femmes âgées de > 65 ans (âge moyen de 71 ans) ont été traitées par un THS oral combiné (œstrogènes conjugués d'origine équine et AMP) et surveillées pendant 4 ans en moyenne. L'augmentation du risque absolu de survenue d'une démence présumée était de 23 cas pour 10 000 patientes-année (45 vs 22), le risque relatif était de 2,05 (IC 95% 1,21–3,48). Dans la même étude, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées par monothérapie de CEE et surveillées pendant 5,2 ans en moyenne. Le risque absolu de survenue d'une démence présumée était dans ce groupe de 12 cas supplémentaires pour 10 000 patientes-année (37 vs 25), le risque relatif était de 1,49 (IC 95% 0,83–2,66).
• -Ces deux sous-études ayant été menées chez des femmes âgées de 65 à 79 ans, on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations pour le THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrées par d'autres voies; le médecin doit toutefois tenir compte de ces résultats dans son évaluation du rapport bénéfices-risques du THS.
• +Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude randomisée et contrôlée par placebo de l'étude WHI, 2000 femmes âgées de > 65 ans (âge moyen de 71 ans) ont été traitées par un THS oral combiné (œstrogènes conjugués d'origine équine et AMP) et surveillées pendant 4 ans en moyenne. L'augmentation du risque absolu de survenue d'une démence présumée était de 23 cas pour 10 000 patientes-année (45 vs 22), le risque relatif était de 2,05 (IC 95% 1,21–3,48). Dans la même étude, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées par monothérapie de CEE et surveillées pendant 5,2 ans en moyenne. Le risque absolu de survenue d'une démence présumée était dans ce groupe de 12 cas supplémentaires pour 10 000 patientes-année (37 vs 25), le risque relatif était de 1,49 (IC 95% 0,83–2,66).
• +Ces deux sous-études ayant été menées chez des femmes âgées de 65 à 79 ans, on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations pour le THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrées par d'autres voies; le médecin doit toutefois tenir compte de ces résultats dans son évaluation du rapport bénéfices-risques du THS.
• -Il n'existe aucune corrélation avérée entre l'utilisation d'un THS et l'apparition d'une hypertonie significative sur le plan clinique. Bien que des cas d'hypertension artérielle minime ont été rapportés sous THS, les taux de tension artérielle significatifs sur le plan clinique sont rares. En cas d'hypertension artérielle significative sur le plan clinique (mesurée de manière répétée), le traitement doit être interrompu.
• +Il n'existe aucune corrélation avérée entre l'utilisation d'un THS et l'apparition d'une hypertonie significative sur le plan clinique. Bien que des cas d'hypertension artérielle minime ont été rapportés sous THS, les taux de tension artérielle significatifs sur le plan clinique sont rares. En cas d'hypertension artérielle significative sur le plan clinique (mesurée de manière répétée), le traitement doit être interrompu.
• -Le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation simultanée de substances qui induisent les enzymes microsomiales hépatiques, principalement le CYP 450. Parmi ces substances, on compte par ex. les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'efavirenz, le felbamate, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate, ainsi que les produits qui contiennent du millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation simultanée de substances qui induisent les enzymes microsomiales hépatiques, principalement le CYP 450. Parmi ces substances, on compte par ex. les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'efavirenz, le felbamate, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate, ainsi que les produits qui contiennent du millepertuis (Hypericum perforatum).
• -Un métabolisme accru des œstrogènes peut entraîner une diminution clinique de leur effet ainsi que des changements du profil des hémorragies utérines. L'induction enzymatique maximale est en général observée après 2 ou 3 semaines et peut durer pendant au moins 4 semaines ou plus suite à l'arrêt de ce médicament.
• +Un métabolisme accru des œstrogènes peut entraîner une diminution clinique de leur effet ainsi que des changements du profil des hémorragies utérines. L'induction enzymatique maximale est en général observée après 2 ou 3 semaines et peut durer pendant au moins 4 semaines ou plus suite à l'arrêt de ce médicament.
• -Une étude d'interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg éthinylestradiol/150 µg lévonorgestrel) a montré une augmentation significative sur le plan clinique de la clairance de la lamotrigine ainsi qu'une diminution significative en conséquence du taux plasmatique de la lamotrigine, lorsque ces médicaments ont été administrés simultanément. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une perte de contrôle des crises. Une adaptation de la dose de lamotrigine peut être nécessaire.
• +Une étude d'interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg éthinylestradiol/150 µg lévonorgestrel) a montré une augmentation significative sur le plan clinique de la clairance de la lamotrigine ainsi qu'une diminution significative en conséquence du taux plasmatique de la lamotrigine, lorsque ces médicaments ont été administrés simultanément. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une perte de contrôle des crises. Une adaptation de la dose de lamotrigine peut être nécessaire.
• -Dans des études cliniques, lors de l'administration concomitante de contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol avec une association de certains principes actifs (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir e dasabuvir avec ou sans ribavirin; glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) pour traiter les infections par le VHC, une augmentation des ALT significative sur le plan clinique (y compris des cas d'une augmentation de plus de cinq fois la valeur seuil maximale de la zone normale) est survenue significativement plus souvent que chez des patientes qui ont été traitées exclusivement avec des principes actifs antiviraux. En revanche, lors de l'administration d'autres œstrogènes (en particulier l'estradiol et l'estradiol valérate), l'incidence d'un accroissement des transaminases n'était pas plus élevée que chez les patientes sans traitement par œstrogènes. En raison du nombre limité de femmes qui ont pris ces médicaments dont la composition en œstrogènes est différente, l'administration concomitante d'estrogènes et d'une des associations susmentionnées doit toutefois et de manière générale être effectuée avec précaution.
• +Dans des études cliniques, lors de l'administration concomitante de contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol avec une association de certains principes actifs (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir e dasabuvir avec ou sans ribavirin; glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) pour traiter les infections par le VHC, une augmentation des ALT significative sur le plan clinique (y compris des cas d'une augmentation de plus de cinq fois la valeur seuil maximale de la zone normale) est survenue significativement plus souvent que chez des patientes qui ont été traitées exclusivement avec des principes actifs antiviraux. En revanche, lors de l'administration d'autres œstrogènes (en particulier l'estradiol et l'estradiol valérate), l'incidence d'un accroissement des transaminases n'était pas plus élevée que chez les patientes sans traitement par œstrogènes. En raison du nombre limité de femmes qui ont pris ces médicaments dont la composition en œstrogènes est différente, l'administration concomitante d'estrogènes et d'une des associations susmentionnées doit toutefois et de manière générale être effectuée avec précaution.
• -Les risques les plus élevés pour la sécurité en lien avec l'utilisation d'un THS sont également décrits dans la rubrique «Mise en garde et précautions» (voir la rubrique).
• +Les risques les plus élevés pour la sécurité en lien avec l'utilisation d'un THS sont également décrits dans la rubrique "Mise en garde et précautions" (voir la rubrique).
• -Définition des fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000), «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Définition des fréquences: "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100 à < 1/10), "occasionnels" (≥1/1000 à < 1/100), "rares" (≥1/10 000 à < 1/1000), "très rares" (< 1/10 000), "Fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Administré par voie transdermique, il passe directement dans la circulation sanguine. Les concentrations plasmatiques en estradiol atteignent des valeurs semblables à celles observées lors des phases folliculaires précoce et médiane et se maintiennent tout au long de la durée d'application de 3 à 4 jours. Parallèlement, le rapport de concentration plasmatique estradiol/estrone se modifie et passe de 1:5–1:2 à environ 1:1, c'est-à-dire aux valeurs mesurées avant la ménopause chez des femmes présentant une fonction ovarienne normale.
• +Administré par voie transdermique, il passe directement dans la circulation sanguine. Les concentrations plasmatiques en estradiol atteignent des valeurs semblables à celles observées lors des phases folliculaires précoce et médiane et se maintiennent tout au long de la durée d'application de 3 à 4 jours. Parallèlement, le rapport de concentration plasmatique estradiol/estrone se modifie et passe de 1:5–1:2 à environ 1:1, c'est-à-dire aux valeurs mesurées avant la ménopause chez des femmes présentant une fonction ovarienne normale.
• -Indépendamment de la voie d'administration, les doses d'œstrogènes nécessaires au soulagement des troubles de la ménopause et au maintien de la masse osseuse ont pour effet de stimuler fortement la mitose au niveau de l'endomètre et sa prolifération. Administrés en monothérapie, les œstrogènes augmentent l'incidence des hyperplasies de l'endomètre et accroissent le risque de carcinome de l'endomètre. Après un an de monothérapie œstrogénique, une hyperplasie de l'endomètre a été observée jusque dans 57% des biopsies effectuées. C'est pourquoi chez les femmes non hystérectomisées, l'œstrogénothérapie devra toujours être complétée par l'administration d'un progestatif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Indépendamment de la voie d'administration, les doses d'œstrogènes nécessaires au soulagement des troubles de la ménopause et au maintien de la masse osseuse ont pour effet de stimuler fortement la mitose au niveau de l'endomètre et sa prolifération. Administrés en monothérapie, les œstrogènes augmentent l'incidence des hyperplasies de l'endomètre et accroissent le risque de carcinome de l'endomètre. Après un an de monothérapie œstrogénique, une hyperplasie de l'endomètre a été observée jusque dans 57% des biopsies effectuées. C'est pourquoi chez les femmes non hystérectomisées, l'œstrogénothérapie devra toujours être complétée par l'administration d'un progestatif (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Après application unique d'Estradot 25/37,5/50/100 (surfaces de libération: 2,5/3,75/5/10 cm²), des concentrations maximales moyennes d'estradiol (Cmax) d'environ 25 pg/ml (Estradot 25); 35 pg/ml (Estradot 37,5), 50–55 pg/ml (Estradot 50) et 95–105 pg/ml (Estradot 100) ont été mesurées. Après application répétée d'Estradot 50 (50 µg/24 h), les valeurs Cmax/Cmin d'estradiol à l'état stationnaire s'élèvent à respectivement 57 pg/ml et 28 pg/ml et sont comparables aux valeurs observées après application unique, alors que celles du métabolite, l'estrone sont plus faibles (respectivement 42 pg/ml et 31 pg/ml).
• +Après application unique d'Estradot 25/37,5/50/100 (surfaces de libération: 2,5/3,75/5/10 cm²), des concentrations maximales moyennes d'estradiol (Cmax) d'environ 25 pg/ml (Estradot 25); 35 pg/ml (Estradot 37,5), 50–55 pg/ml (Estradot 50) et 95–105 pg/ml (Estradot 100) ont été mesurées. Après application répétée d'Estradot 50 (50 µg/24 h), les valeurs Cmax/Cmin d'estradiol à l'état stationnaire s'élèvent à respectivement 57 pg/ml et 28 pg/ml et sont comparables aux valeurs observées après application unique, alors que celles du métabolite, l'estrone sont plus faibles (respectivement 42 pg/ml et 31 pg/ml).
• -Le métabolisme de l'estradiol appliqué par voie transdermique équivaut à celui de l'hormone endogène. L'estradiol est métabolisé en estrone et par un effet de passage, essentiellement hépatique, en estriol. épiestriol et catécholœstrogène, qui finalement sont conjuguées en sulfates et glucuronides. L'hydroxylation de l'estradiol en estrone a essentiellement lieu par les isoformes CYP3A4 et CYP1A2 du cytochrome 450. La clairance plasmatique métabolique se situe entre 650 et 900 l/(24 h/m²).
• +Le métabolisme de l'estradiol appliqué par voie transdermique équivaut à celui de l'hormone endogène. L'estradiol est métabolisé en estrone et par un effet de passage, essentiellement hépatique, en estriol. épiestriol et catécholœstrogène, qui finalement sont conjuguées en sulfates et glucuronides. L'hydroxylation de l'estradiol en estrone a essentiellement lieu par les isoformes CYP3A4 et CYP1A2 du cytochrome 450. La clairance plasmatique métabolique se situe entre 650 et 900 l/(24 h/m²).
• -La demi-vie d'élimination plasmatique de l'estradiol avoisine 1 heure.
• -Les concentrations sériques d'estradiol et d'estrone retrouvent leur valeur de départ dans les 24 heures qui suivent le retrait du patch.
• +La demi-vie d'élimination plasmatique de l'estradiol avoisine 1 heure.
• +Les concentrations sériques d'estradiol et d'estrone retrouvent leur valeur de départ dans les 24 heures qui suivent le retrait du patch.
• -Pour les expériences disponibles chez l'être humain (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Pour les expériences disponibles chez l'être humain (voir "Grossesse, Allaitement" ).
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Estradot 25
• +Estradot 25
• -Estradot 37,5
• +Estradot 37,5
• -Estradot 50
• +Estradot 50
• -Estradot 75
• +Estradot 75
• -Estradot 100
• +Estradot 100