• -Principe actif
• +Principes actifs
• -L'agalsidase bêta est une forme recombinante de l'α-galactosidase A, produite par technologie de l'ADN recombinant à partir de cultures de cellules de mammifères extraites d'ovaires de hamster chinois (CHO). La séquence d'acides aminés de la forme recombinante, ainsi que la séquence nucléotidique codante requise, sont identiques à la forme naturelle de l'a-galactosidase.
• +L'agalsidase bêta est une forme recombinante de l'α-galactosidase A, produite par technologie de l'ADN recombinant à partir de cultures de cellules de mammifères extraites d'ovaires de hamster chinois (CHO). La séquence d'acides aminés de la forme recombinante, ainsi que la séquence nucléotidique codante requise, sont identiques à la forme naturelle de l'α-galactosidase A.
• -Mannitol, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique heptahydraté.α
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Fabrazyme 35 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion. Chaque flacon contient 35 mg d'agalsidase bêta.
• -Fabrazyme 5 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion. Chaque flacon contient 5 mg d'agalsidase bêta.
• +Mannitol, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique heptahydraté.
• +
• -Patients pédiatriques
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les enfants et les adolescents âgés de 8 à 18 ans. Aucune étude n'a été effectuée chez les enfants âgés de 0 à 7 ans et aucun schéma posologique ne peut être actuellement recommandé pour les patients pédiatriques de cette tranche d'âge étant donné que la tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies. Le traitement doit s'effectuer en fonction de la symptomatologie.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Fabrazyme chez les enfants âgés de 0 à 7 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la section «Propriétés/Effets» mais aucune recommandation de posologie ne peut être faite chez les enfants âgés de 0 à 7 ans.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les enfants et les adolescents âgés de 8 à 18 ans.
• -Fabrazyme ne doit pas être administré en association à la chloroquine, l'amiodarone, la bénoquine ou la gentamicine, en raison du risque théorique d'inhibition de l'activité intracellulaire de l'α-galactosidase.
• -
• +Fabrazyme ne doit pas être administré en association à la chloroquine, l'amiodarone, la bénoquine ou la gentamicine, en raison du risque théorique d'inhibition de l'activité intracellulaire de l'α-galactosidase A.
• +Grossesse
• +Allaitement
• +
• -Les effets indésirables (EI) rapportés en relation à Fabrazyme chez un total de 121 patients (111 hommes et 10 femmes) traités par au moins une perfusion avec une dose de 1 mg/kg sur une période de traitement allant jusqu'à 5 ans sont classés dans le tableau ci-dessous en fonction des classes de systèmes d'organes et de leur fréquence (très fréquents: ≥10%, fréquents: ≥1-10% et occasionnels ≥0,1-1%). Étant donné le nombre relativement petit de patients traités, la survenue d'un EI chez un seul patient est définie comme «occasionnelle». Les EI ont été en règle générale d'intensité légère à modérée.
• +Les effets indésirables (EI) rapportés en relation à Fabrazyme chez un total de 121 patients (111 hommes et 10 femmes) traités par au moins une perfusion avec une dose de 1 mg/kg sur une période de traitement allant jusqu'à 5 ans sont classés dans le tableau ci-dessous en fonction des classes de systèmes d'organes et de leur fréquence (très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100 à <1/10 et occasionnels ≥1/1000 à <1/100). Étant donné le nombre relativement petit de patients traités, la survenue d'un EI chez un seul patient est définie comme «occasionnelle». Les EI ont été en règle générale d'intensité légère à modérée.
• -Des données limitées suggèrent que le profil de tolérance d'un traitement par Fabrazyme chez les patients pédiatriques (de plus de 7 ans) n'est pas différent de celui observé chez les adultes.
• -Expérience Post-marketing
• +Des données limitées issues des essais cliniques suggèrent que le profil de tolérance d'un traitement par Fabrazyme chez les patients pédiatriques, âgés de 5-7 ans traités soit à la dose de 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines, soit à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines, est comparable au profil de sécurité des patients (de plus de 7 ans) traités à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: A16AB04
• +Code ATC
• +A16AB04
• -Pharmacodynamique, efficacité clinique
• -L'efficacité et la sécurité de Fabrazyme ont été évaluées dans le cadre d'une étude menée chez 16 enfants et adolescents de plus de 8 ans, d'une étude de recherche de dose, de deux études contrôlées contre placebo menées en double aveugle (incluant aussi deux patientes) et d'une étude d'extension en ouvert. Dans le cadre de l'étude de recherche de dose, les effets de l'administration de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et de 1,0 et 3,0 mg/kg une fois tous les 2 jours ont été évalués. Une réduction significative du taux de GL-3 a été observée au niveau du rein, du cœur, de la peau et du plasma à toutes les doses étudiées. La clairance plasmatique de GL-3 s'est avérée dose-dépendante, mais de manière moins constante à la dose de 0,3 mg/kg. En outre, les réactions liées à la perfusion se sont également avérées dose-dépendantes.
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité de Fabrazyme ont été évaluées dans le cadre de deux études menées chez 47 enfants et adolescents de plus de 5 ans, d'une étude de recherche de dose, de deux études contrôlées contre placebo menées en double aveugle (incluant aussi deux patientes) et d'une étude d'extension en ouvert. Dans le cadre de l'étude de recherche de dose, les effets de l'administration de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et de 1,0 et 3,0 mg/kg une fois tous les 2 jours ont été évalués. Une réduction significative du taux de GL-3 a été observée au niveau du rein, du cœur, de la peau et du plasma à toutes les doses étudiées. La clairance plasmatique de GL-3 s'est avérée dose-dépendante, mais de manière moins constante à la dose de 0,3 mg/kg. En outre, les réactions liées à la perfusion se sont également avérées dose-dépendantes.
• -Au cours de l'étude pédiatrique, 16 patients (14 garçons et 2 filles) âgés de 8 à 16 ans ont été traités pendant une année. La symptomatologie de la maladie n'était que très peu différente au début de l'étude, l'âge moyen auquel la symptomatologie est apparue était de 7,5 ans et le diagnostic a été posé en moyenne à l'âge de 9 ans. Chez tous les garçons, une élimination du GL-3 au niveau de l'endothélium des vaisseaux cutanés ainsi qu'une réduction des taux plasmatiques de GL-3 ont été constatées. Aucun examen portant sur l'élimination au niveau des organes n'a été effectué. Chez les deux filles, les taux initiaux de GL-3 dans le plasma et au niveau des biopsies cutanées ne présentaient pas de particularités. L'utilité du traitement chez les filles et les adolescentes ne peut donc pas être évaluée.
• -Une autre étude a été menée chez 21 hommes âgés en moyenne de 34 ans qui ont reçu dans un premier temps 1,0 mg/kg d'agalsidase bêta toutes les 2 semaines pendant 6 mois, puis 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 18 mois supplémentaires. La plupart de ces patients présentaient des symptômes de la maladie de Fabry tels qu'angiokératome, acroparesthésies, hypertrophie ventriculaire gauche, protéinurie et douleurs. 9 patients avaient un taux de filtration glomérulaire < 90 ml/min et 6 patients avaient un rapport protéines/créatinine > 1,0. Le critère d'évaluation principal était la détermination de la somme des scores du GL-3 (biopsie après 6 et 24 mois) dans les différents types de cellules rénales. Celle-ci est passée d'une valeur initiale de 13,7 à 4,5 après 6 mois et à 3,4 après 24 mois. Chez un patient, la dose a de nouveau été augmentée à 1 mg/kg toutes les 2 semaines en raison d'une néphropathie progressive. Trois autres patients ont présenté une légère augmentation des scores du GL-3 dans les reins ainsi que dans la peau entre le 6e et le 24e mois, qui semblait être liée à un taux élevé d'anticorps anti-agalsidase bêta. Aucune différence significative quant aux paramètres de la fonction rénale chez 20 patients n'a été établie. Les données ne permettent pas encore de tirer de conclusion sur l'efficacité à long terme.
• +Une autre étude a été menée chez 21 hommes âgés en moyenne de 34 ans qui ont reçu dans un premier temps 1,0 mg/kg d'agalsidase bêta toutes les 2 semaines pendant 6 mois, puis 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 18 mois supplémentaires. La plupart de ces patients présentaient des symptômes de la maladie de Fabry tels qu'angiokératome, acroparesthésies, hypertrophie ventriculaire gauche, protéinurie et douleurs. 9 patients avaient un taux de filtration glomérulaire <90 ml/min et 6 patients avaient un rapport protéines/créatinine >1,0. Le critère d'évaluation principal était la détermination de la somme des scores du GL-3 (biopsie après 6 et 24 mois) dans les différents types de cellules rénales. Celle-ci est passée d'une valeur initiale de 13,7 à 4,5 après 6 mois et à 3,4 après 24 mois. Chez un patient, la dose a de nouveau été augmentée à 1 mg/kg toutes les 2 semaines en raison d'une néphropathie progressive. Trois autres patients ont présenté une légère augmentation des scores du GL-3 dans les reins ainsi que dans la peau entre le 6e et le 24e mois, qui semblait être liée à un taux élevé d'anticorps anti-agalsidase bêta. Aucune différence significative quant aux paramètres de la fonction rénale chez 20 patients n'a été établie. Les données ne permettent pas encore de tirer de conclusion sur l'efficacité à long terme.
• +Population pédiatrique
• +Au cours de l'étude pédiatrique en ouvert, 16 patients (14 garçons et 2 filles) âgés de 8 à 16 ans ont été traités pendant une année à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines. La symptomatologie de la maladie n'était que très peu différente au début de l'étude, l'âge moyen auquel la symptomatologie est apparue était de 7,5 ans et le diagnostic a été posé en moyenne à l'âge de 9 ans. Chez tous les garçons, une élimination du GL-3 au niveau de l'endothélium des vaisseaux cutanés ainsi qu'une réduction des taux plasmatiques de GL-3 ont été constatées. Aucun examen portant sur l'élimination au niveau des organes n'a été effectué. Chez les deux filles, les taux initiaux de GL-3 dans le plasma et au niveau des biopsies cutanées ne présentaient pas de particularités. L'utilité du traitement chez les filles et les adolescentes ne peut donc pas être évaluée.
• +Dans une autre étude pédiatrique sur 5 ans en ouvert, 31 patients masculins agés de 5 à 18 ans ont été randomisés avant la survenue de tout évènement clinique affectant les organes majeurs et traités par Fabrazyme à la dose de 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines. Les résultats étaient comparables entre les 2 groupes de traitement. Après l'inclusion, lors du traitement chez 19/27 patients ont terminé l'étude sans augmentation de dose, le taux des inclusions de GL-3 au sein de l'endothélium vasculaire cutané superficiel s'est réduit à zéro ou maintenu à zéro à chaque évaluation. Les biopsies rénales réalisées à l'inclusion et à 5 ans ont été obtenues dans un sous-groupe de 6 patients: chez tous les patients, le taux des inclusions de GL-3 de l'endothélium vasculaire a été réduit ou ramené à zéro mais une variabilité importante du taux de GL-3 des podocytes a été observée, avec une réduction chez 3 patients. Dix(10) patients satisfaisaient au critère d'augmentation de dose du protocole, deux (2) ont eu une augmentation de dose à la dose recommandée de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines.
• -Après administration par voie intraveineuse d'agalsidase bêta à des doses de 0,3 mg, 1 mg et 3 mg/kg de poids corporel à des adultes, les valeurs AUC ont augmenté davantage que proportionnellement aux doses administrées, en raison d'une diminution de la clairance, démontrant ainsi une clairance saturée. La demi-vie d'élimination s'est avérée dose-dépendante, avec des valeurs allant de 45 à 100 minutes.
• -Suite à l'administration par voie intraveineuse d'agalsidase bêta sur un temps de perfusion d'environ 300 minutes et à une dose de 1 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines chez des adultes, les valeurs suivantes ont été observées: concentrations plasmatiques maximales moyennes Cmax de 2000 à 3500 ng/ml; valeur AUC∞ de 370 à 780 µg.min/ml; Vss de 8,3 à 40,8 l; clairance plasmatique de 119 à 345 ml/min et demi-vie d'élimination moyenne de 80 à 120 minutes.
• -Pédiatrie:
• -Chez 15 patients pédiatriques âgés de 8,5 à 16 ans et pesant entre 27,1 et 64,9 kg, le poids corporel n'a exercé aucune influence sur la clairance de l'agalsidase: la clairance plasmatique était de 77 ml/min, le Vss était de 2,6 l et la demi-vie moyenne d'élimination était de 55 min.
• -Après la séroconversion IgG, la clairance a été réduite à 35 ml/min, le Vss a augmenté à 5,4 l et la demi-vie a augmenté à 240 min. Sur la base de l'AUC et de la Cmax, l'effet net de ces modifications a consisté en un accroissement de l'exposition d'un facteur 2 à 3. Aucun problème inattendu de tolérance n'est survenu chez les patients chez lesquels l'exposition a été accrue après la séroconversion.
• +Absorption
• +Suite à l'administration par voie intraveineuse d'agalsidase bêta sur un temps de perfusion d'environ 300 minutes et à une dose de 1 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines chez des adultes, les valeurs suivantes ont été observées: concentrations plasmatiques maximales moyennes Cmax de 2000 à 3500 ng/ml; valeur AUC∞ de 370 à 780 µg.min/ml; et demi-vie d'élimination moyenne de 80 à 120 minutes.
• +Distribution
• +Suite à l'administration par voie intraveineuse d'agalsidase bêta sur un temps de perfusion d'environ 300 minutes et à une dose de 1 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines chez des adultes, le Vss était de 8,3 à 40,8 l et la clairance plasmatique de 119 à 345 ml/min.
• +Métabolisme
• +Élimination
• +Après administration par voie intraveineuse d'agalsidase bêta à des doses de 0,3 mg, 1 mg et 3 mg/kg de poids corporel à des adultes, les valeurs AUC ont augmenté davantage que proportionnellement aux doses administrées, en raison d'une diminution de la clairance, démontrant ainsi une clairance saturée. La demi-vie d'élimination s'est avérée dose-dépendante, avec des valeurs allant de 45 à 100 minutes.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de Fabrazyme a aussi été évaluée dans deux études pédiatriques. Dans une des deux études, 15 patients pédiatriques âgés de 8,5 à 16 ans et pesant entre 27,1 et 64,9 kg avec des données pharmacocinétiques disponibles, ont été traités à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines. Le poids corporel n'a exercé aucune influence sur la clairance de l'agalsidase bêta: la clairance (CL) plasmatique était de 77 ml/min avec un volume de distribution à l'état d'équilibre(Vss) de 2,6 l et la demi-vie moyenne d'élimination était de 55 min.
• +Après la séroconversion IgG, la CL a été réduite à 35 ml/min, le Vss a augmenté à 5,4 l et la demi-vie a augmenté à 240 min. Sur la base de l'AUC et de la Cmax, l'effet net de ces modifications a consisté en un accroissement de l'exposition d'un facteur 2 à 3. Aucun problème inattendu de tolérance n'est survenu chez les patients chez lesquels l'exposition a été accrue après la séroconversion.
• +Dans une autre étude incluant 30 patients pédiatriques âgés de 5 à 18 ans avec des données pharmacocinétiques disponibles, traités selon deux 2 doses plus faibles à 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines et à 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines, la CL moyenne était respectivement de 4,6 et 2,3 ml/min/kg, la Vss moyenne était respectivement de 0,27 et 0,22 l/kg et la demi-vie d'élimination moyenne était respectivement de 88 et 107 minutes. Après une séroconversion à IgG, il n'y a pas eu de modification apparente dans la CL (resp. +24% et +6%), alors que la Vss était de 1,8 et 2,2 fois supérieure, avec un effet net d'une diminution légère de la Cmax ( jusqu'à -34% et -11% resp.) et pas de modification de l'AUC (resp. -19% et -6%).
• +Stabilité
• +Stabilité après ouverture
• +
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Dilution
• -Avril 2020.
• +Juillet 2020.