• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Solution pour injection:
• +2 μg dans 1 ml de solution.
• +5 μg dans 1 ml de solution.
• +10 μg dans 2 ml de solution.
• -Des doses supérieures à 0,24 µg/kg n'ont pas fait l'objet d'études cliniques suffisantes et ne doivent pas être administrées.
• +Des doses supérieures à 0,24 µg/kg n'ont pas fait l'objet d'études cliniques suffisantes et ne doivent pas être administrées.
• -Concentration sérique de PTH Dose de paricalcitol
• -Pas de modification/augmentation augmenter la dose
• -Baisse de < 30% augmenter la dose
• -Baisse de > 30% à < 60% maintenir la dose
• -Baisse de > 60% diminuer la dose
• -Taux de 1,5 à 3 fois la limite supérieure de la norme maintenir la dose
• +Concentration sérique de PTH Dose de paricalcitol
• +Pas de modification/augmentation augmenter la dose
• +Baisse de < 30% augmenter la dose
• +Baisse de > 30% à < 60% maintenir la dose
• +Baisse de > 60% diminuer la dose
• +Taux de 1,5 à 3 fois la limite supérieure de la norme maintenir la dose
• + 
• +
• -Lors de l'apparition d'une hypercalcémie cliniquement significative, la dose doit être diminuée ou le traitement de paricalcitol doit être interrompu. Lors de l'administration prolongée de paricalcitol, une hypercalcémie, une augmentation du produit de la concentration sérique du calcium par celle du phosphore (Ca x P) ou une calcification métastatique risquent de se développer. Une hypercalcémie chronique peut entraîner un dépôt calcaire généralisé dans les vaisseaux et autres tissus mous. S'agissant des symptômes et des signes d'une intoxication à la vitamine D associée à une hypercalcémie, ainsi que les mesures à prendre en pareil cas, se reporter au paragraphe «Surdosage».
• +Lors de l'apparition d'une hypercalcémie cliniquement significative, la dose doit être diminuée ou le traitement de paricalcitol doit être interrompu. Lors de l'administration prolongée de paricalcitol, une hypercalcémie, une augmentation du produit de la concentration sérique du calcium par celle du phosphore (Ca x P) ou une calcification métastatique risquent de se développer. Une hypercalcémie chronique peut entraîner un dépôt calcaire généralisé dans les vaisseaux et autres tissus mous. S'agissant des symptômes et des signes d'une intoxication à la vitamine D associée à une hypercalcémie, ainsi que les mesures à prendre en pareil cas, se reporter au paragraphe "Surdosage" .
• -La solution de Zemplar pour injection contient 20% (v/v) d'alcool, c'est-à-dire jusque'à 538 mg éthanol à la dose journalière maximale, équivalent à 13,4 ml de bière ou 5,6 ml de vin. Risque pour la santé des patients souffrants d'alcoolisme. À prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitant et chez les patients présentant un risque accru en raison d'une maladie hépatique ou d' épilepsie.
• +La solution de Zemplar pour injection contient 20% (v/v) d'alcool, c'est-à-dire jusque'à 538 mg éthanol à la dose journalière maximale, équivalent à 13,4 ml de bière ou 5,6 ml de vin. Risque pour la santé des patients souffrants d'alcoolisme. À prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitant et chez les patients présentant un risque accru en raison d'une maladie hépatique ou d' épilepsie.
• -Une étude d'interaction portant sur des doses multiples de kétoconazole et de capsules de paricalcitol a montré que le kétoconazole double approximativement l'ASC0-∞ du paricalcitol (voir «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»). Comme le paricalcitol est partiellement métabolisé par le CYP3A et que le kétoconazole est un inhibiteur fort du CYP3A, il convient d'être prudent lors de l'administration simultanée de paricalcitol et de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs forts du CYP3A.
• +Une étude d'interaction portant sur des doses multiples de kétoconazole et de capsules de paricalcitol a montré que le kétoconazole double approximativement l'ASC0-∞ du paricalcitol (voir "Propriétés/Effets" , "Pharmacocinétique" ). Comme le paricalcitol est partiellement métabolisé par le CYP3A et que le kétoconazole est un inhibiteur fort du CYP3A, il convient d'être prudent lors de l'administration simultanée de paricalcitol et de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs forts du CYP3A.
• -Tableau 2: Effets indésirables observés au cours des études cliniques
• -Système organique Fréquence Effets indésirables
• -Infections et infestations occasionnels Pneumonie, nasopharyngite, grippe, infection des voies respiratoires supérieures
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) occasionnels Cancer du sein
• -Affections hématologiques et du système lymphatique occasionnels Anémie
• -Affections endocriniennes occasionnels Hypoparathyroïdisme
• -Troubles du metabolism et de la nutrition fréquents Hypercalcémie
• -occasionnels Hyperphosphatémie, hypocalcémie, perte d'appétit
• -Affections psychiatriques occasionnels Délire, confusion, agitation, insomnie, nervosité, inquiétude
• -Affections du système nerveux fréquents Céphalées, dysgueusie
• -occasionnels Vertige, hypoesthésie, myoclonies, paresthésies, syncope, événements cérébrovasculaires
• -Affections oculaires occasionnels Conjonctivite
• -Affections cardiaques occasionnels Fibrillation auriculaire, palpitations*, arrêt cardiaque
• -Affections vasculaires occasionnels Hypotension artérielle, hypertension artérielle
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales occasionnels Toux, dyspnée, orthopnée, œdème pulmonaire
• -Affections gastro-intestinales* fréquents Saignements gastro-intestinaux*, diarrhée, constipation
• -occasionnels Ischémie intestinale, sécheresse buccale, troubles abdominaux, saignements rectaux, vomissements
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané occasionnels Prurit, alopécie, exanthème prurigineux (rash), prurit, sensation de brûlure cutanée, exanthème vésicobulleux
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif occasionnels Arthralgie, myalgie, raideur des articulations, soubresauts musculaires
• -Affections des organes de reproduction et du sein occasionnels Trouble de la fonction érectile, douleurs au sein
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration fréquents Fièvre, frissons*, douleurs au site d'injection
• -occasionnels Modifications de la marche, œdème, asthénie, malaise, fatigue, péjoration de l'état général
• -Investigations occasionnels SGOT (aspartate aminotransférase) élevée, valeurs anormales, perte de poids
• +Tableau 2: Effets indésirables observés au cours des études cliniques
• +Système organique Fréquence Effets indésirables
• +Infections et infestati occasionnels Pneumonie, nasopharyngite, grippe,
• +ons infection des voies respiratoires
• + supérieures
• +Tumeurs bénignes, occasionnels Cancer du sein
• +malignes et non
• +précisées (incl kystes
• +et polypes)
• +Affections hématologiqu occasionnels Anémie
• +es et du système
• +lymphatique
• +Affections endocrinienn occasionnels Hypoparathyroïdisme
• +es
• +Troubles du metabolism fréquents Hypercalcémie
• +et de la nutrition
• +occasionnels Hyperphosphatémie, hypocalcémie,
• + perte d'appétit
• +Affections psychiatriqu occasionnels Délire, confusion, agitation,
• +es insomnie, nervosité, inquiétude
• +Affections du système fréquents Céphalées, dysgueusie
• +nerveux
• +occasionnels Vertige, hypoesthésie,
• + myoclonies, paresthésies,
• + syncope, événements cérébrovascul
• + aires
• +Affections oculaires occasionnels Conjonctivite
• +Affections cardiaques occasionnels Fibrillation auriculaire,
• + palpitations*, arrêt cardiaque
• +Affections vasculaires occasionnels Hypotension artérielle, hypertension
• + artérielle
• +Affections respiratoire occasionnels Toux, dyspnée, orthopnée, œdème
• +s, thoraciques et pulmonaire
• +médiastinales
• +Affections gastro-intes fréquents Saignements gastro-intestinaux*,
• +tinales* diarrhée, constipation
• +occasionnels Ischémie intestinale, sécheresse
• + buccale, troubles abdominaux,
• + saignements rectaux, vomissements
• +Affections de la peau occasionnels Prurit, alopécie, exanthème
• +et du tissu sous-cutané prurigineux (rash), prurit, sensation
• + de brûlure cutanée, exanthème
• + vésicobulleux
• +Affections musculosquel occasionnels Arthralgie, myalgie, raideur des
• +ettiques et du tissu articulations, soubresauts musculaires
• +conjonctif
• +Affections des organes occasionnels Trouble de la fonction érectile,
• +de reproduction et du douleurs au sein
• +sein
• +Troubles généraux et fréquents Fièvre, frissons*, douleurs au site
• +anomalies au site d'injection
• +d'administration
• +occasionnels Modifications de la marche,
• + œdème, asthénie, malaise,
• + fatigue, péjoration de l'état
• + général
• +Investigations occasionnels SGOT (aspartate aminotransférase)
• + élevée, valeurs anormales, perte de
• + poids
• -* Palpitations, saignements gastro-intestinaux et frissons sont des effets indésirables (l'investigateur les évalue comme «non associés») observés à plus haute fréquence que sous placebo.
• + 
• +* Palpitations, saignements gastro-intestinaux et frissons sont des effets indésirables (l'investigateur les évalue comme "non associés" ) observés à plus haute fréquence que sous placebo.
• -Un surdosage aigu de paricalcitol peut provoquer une hypercalcémie, une hypercalciurie, une hyperphosphatémie, ainsi qu'une suppression excessive de la parathormone (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Un surdosage aigu de paricalcitol peut provoquer une hypercalcémie, une hypercalciurie, une hyperphosphatémie, ainsi qu'une suppression excessive de la parathormone (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -La calcémie sérique doit être observée très attentivement jusqu'à ce qu'une normocalcémie soit rétablie (se reporter au paragraphe «Mises en garde et précautions»).
• +La calcémie sérique doit être observée très attentivement jusqu'à ce qu'une normocalcémie soit rétablie (se reporter au paragraphe "Mises en garde et précautions" ).
• -Sur la base de deux études de phase III multicentriques pivotales, comparatives menées en double aveugle, le paricalcitol administré par voie intraveineuse a été comparé avec le calcitriol administré par voie intraveineuse à 460 patients sous hémodialyse atteints d'une insuffisance rénale terminale (IRT). Les deux préparations ont été administrées chacune deux à trois fois par semaine. Le Zemplar a été dosé avec une dose initiale de 0,04 µg/kg avec une augmentation de dose de 0,04 µg/kg toutes les 4 semaines (jusqu'à un maximum de 0,24 µg/kg). Le calcitriol a été administré avec une dose initiale de 0,01 µg/kg avec une augmentation de dose de 0,01 µg/kg (jusqu'à une dose maximale de 0,06 µg/kg). Les doses ont été augmentées jusqu'à ce qu'une diminution supérieure ou égale à 50% du taux sérique de base de la PTHi ait été atteinte, ou jusqu'à ce que la cinquième augmentation de dose ait été atteinte. La proportion de patients présentant une baisse au moins égale ou supérieure à 50% du taux sérique de base de la PTHi était sensiblement semblable pour les deux traitements. Toutefois, pour une proportion légèrement supérieure de patients traités avec le paricalcitol, on a observé une baisse durable des valeurs du taux sérique de base de la PTHi. Le Zemplar baisse plus rapidement le taux de la PTHi que le Calcitriol et ce, de manière statistiquement significative.
• +Sur la base de deux études de phase III multicentriques pivotales, comparatives menées en double aveugle, le paricalcitol administré par voie intraveineuse a été comparé avec le calcitriol administré par voie intraveineuse à 460 patients sous hémodialyse atteints d'une insuffisance rénale terminale (IRT). Les deux préparations ont été administrées chacune deux à trois fois par semaine. Le Zemplar a été dosé avec une dose initiale de 0,04 µg/kg avec une augmentation de dose de 0,04 µg/kg toutes les 4 semaines (jusqu'à un maximum de 0,24 µg/kg). Le calcitriol a été administré avec une dose initiale de 0,01 µg/kg avec une augmentation de dose de 0,01 µg/kg (jusqu'à une dose maximale de 0,06 µg/kg). Les doses ont été augmentées jusqu'à ce qu'une diminution supérieure ou égale à 50% du taux sérique de base de la PTHi ait été atteinte, ou jusqu'à ce que la cinquième augmentation de dose ait été atteinte. La proportion de patients présentant une baisse au moins égale ou supérieure à 50% du taux sérique de base de la PTHi était sensiblement semblable pour les deux traitements. Toutefois, pour une proportion légèrement supérieure de patients traités avec le paricalcitol, on a observé une baisse durable des valeurs du taux sérique de base de la PTHi. Le Zemplar baisse plus rapidement le taux de la PTHi que le Calcitriol et ce, de manière statistiquement significative.
• -La sécurité et l'efficacité du paricalcitol en injection ont été étudiées au cours d'une étude randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle pendant 12 semaines sur 29 patients pédiatriques de 5 à 19 ans atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse. Presque tous les patients ont reçu une forme de vitamine D avant le début de l'étude. 76% des patients étaient masculin, 52% étaient caucasiens et 45% afro-américains. La dose initiale de paricalcitol était de 0,04 µg/kg, trois fois par semaine pour une concentration de PTHi <500 pg/ml, ou de 0,08 µg/kg trois fois par semaine pour une concentration de PTHi ≥500 pg/ml. La dose de paricalcitol a été adaptée par paliers de 0,04 µg/kg en fonction des concentrations sériques de PTHi, de calcium et de calcium x phosphate. Les doses ont été titrées comme suit: en cas de concentration de PTHi inférieure à 150 pg/ml ou plus de 60% inférieure à la valeur initiale, la dose a été diminuée ou le traitement a été temporairement arrêté. En cas de concentration de PTHi moins de 30% inférieure à la valeur initiale, de concentration sérique de calcium ≤11,0 mg/dl et de calcium x phosphate ≤75 mg²/dl², la dose a été augmentée. En cas de concentration de PTHi de 30% à 60% inférieure à la valeur initiale, de concentration sérique de calcium ≤11,0 mg/dl et de calcium x phosphate ≤75 mg²/dl², la dose a été inchangée. De plus, la dose a été réduite en cas de concentration de calcium x phosphate >75 mg²/dl². En cas de concentration sérique de calcium >11 mg/dl, l'administration a été interrompue jusqu'à ce que la valeur de calcium soit descendue à nouveau à un niveau ≤10,5 mg/dl. Ensuite, le traitement a été repris à la dose la plus faible suivante.
• -Les concentrations initiales moyennes de PTHi étaient de 841 pg/ml pour les 15 patients traités par le paricalcitol et de 740 pg/ml pour les 14 patients sous placebo. La dose moyenne administrée de paricalcitol était de 4,6 µg (fourchette: 0,8 µg–9,6 µg). 10 (67%) des 15 patients traités par le paricalcitol et 2 (14%) des 14 patients sous placebo ont terminé l'étude. 10 (71%) des patients sous placebo sont sortis de l'étude en raison d'une élévation excessive de la PTHi, définie comme deux concentrations successives de la PTHi supérieures à 700 pg/ml, et à cause de valeurs supérieures comparées aux valeurs initiales après quatre semaines de traitement. Dans l'analyse d'efficacité principale, 9 (60%) des 15 patients du groupe paricalcitol ont présenté deux diminutions successives de 30% de la PTHi contre 3 (21%) des 14 patients du groupe placebo (IC 95% pour la différence entre les groupes – 1%, 63%). Aucune hypercalcémie avec une concentration supérieure à 11,2 mg/dl n'a été constatée dans le groupe paricalcitol ni dans le groupe placebo.
• +La sécurité et l'efficacité du paricalcitol en injection ont été étudiées au cours d'une étude randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle pendant 12 semaines sur 29 patients pédiatriques de 5 à 19 ans atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse. Presque tous les patients ont reçu une forme de vitamine D avant le début de l'étude. 76% des patients étaient masculin, 52% étaient caucasiens et 45% afro-américains. La dose initiale de paricalcitol était de 0,04 µg/kg, trois fois par semaine pour une concentration de PTHi <500 pg/ml, ou de 0,08 µg/kg trois fois par semaine pour une concentration de PTHi ≥500 pg/ml. La dose de paricalcitol a été adaptée par paliers de 0,04 µg/kg en fonction des concentrations sériques de PTHi, de calcium et de calcium x phosphate. Les doses ont été titrées comme suit: en cas de concentration de PTHi inférieure à 150 pg/ml ou plus de 60% inférieure à la valeur initiale, la dose a été diminuée ou le traitement a été temporairement arrêté. En cas de concentration de PTHi moins de 30% inférieure à la valeur initiale, de concentration sérique de calcium ≤11,0 mg/dl et de calcium x phosphate ≤75 mg²/dl², la dose a été augmentée. En cas de concentration de PTHi de 30% à 60% inférieure à la valeur initiale, de concentration sérique de calcium ≤11,0 mg/dl et de calcium x phosphate ≤75 mg²/dl², la dose a été inchangée. De plus, la dose a été réduite en cas de concentration de calcium x phosphate >75 mg²/dl². En cas de concentration sérique de calcium >11 mg/dl, l'administration a été interrompue jusqu'à ce que la valeur de calcium soit descendue à nouveau à un niveau ≤10,5 mg/dl. Ensuite, le traitement a été repris à la dose la plus faible suivante.
• +Les concentrations initiales moyennes de PTHi étaient de 841 pg/ml pour les 15 patients traités par le paricalcitol et de 740 pg/ml pour les 14 patients sous placebo. La dose moyenne administrée de paricalcitol était de 4,6 µg (fourchette: 0,8 µg–9,6 µg). 10 (67%) des 15 patients traités par le paricalcitol et 2 (14%) des 14 patients sous placebo ont terminé l'étude. 10 (71%) des patients sous placebo sont sortis de l'étude en raison d'une élévation excessive de la PTHi, définie comme deux concentrations successives de la PTHi supérieures à 700 pg/ml, et à cause de valeurs supérieures comparées aux valeurs initiales après quatre semaines de traitement. Dans l'analyse d'efficacité principale, 9 (60%) des 15 patients du groupe paricalcitol ont présenté deux diminutions successives de 30% de la PTHi contre 3 (21%) des 14 patients du groupe placebo (IC 95% pour la différence entre les groupes – 1%, 63%). Aucune hypercalcémie avec une concentration supérieure à 11,2 mg/dl n'a été constatée dans le groupe paricalcitol ni dans le groupe placebo.
• -Le paricalcitol présente une forte liaison, non saturable, aux protéines plasmatiques dans la plage de doses thérapeutiques (>99%). Le volume de distribution à l'état d'équilibre chez le sujet sain est d'environ 23,8 l après une dose de 0,24 µg/kg. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale exigeant une hémodialyse et une dialyse péritonéale, le volume de distribution moyen atteint 31 à 35 l après une dose de 0,24 µg/kg de paricalcitol administrée par voie intraveineuse
• +Le paricalcitol présente une forte liaison, non saturable, aux protéines plasmatiques dans la plage de doses thérapeutiques (>99%). Le volume de distribution à l'état d'équilibre chez le sujet sain est d'environ 23,8 l après une dose de 0,24 µg/kg. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale exigeant une hémodialyse et une dialyse péritonéale, le volume de distribution moyen atteint 31 à 35 l après une dose de 0,24 µg/kg de paricalcitol administrée par voie intraveineuse
• -Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± écart type) du paricalcitol chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale et chez les sujets sains (Dose de 0,24 µg/kg)
• -Paramètres Patients atteints d'insuffisance rénale terminale (N=12) Sujets sains (N=24)
• -Cmax (ng/ml) 1,680 ± 0,511 1,670 ± 0,529
• -ASC0-∞ (ng x h/mL) 14,51 ± 4,12 7,77 ± 2,73
• -T½ (h) 13,9 ± 7,3 6,7 ± 3,1
• -CL (L/h) 1,49 ± 0,60 2,6 ± 1,1
• -Vdβ (L) 30,8 ± 7,5 29,9 ± 17,9
• +Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± écart type)
• +du paricalcitol chez les patients atteints
• +d'insuffisance rénale terminale et chez les sujets
• +sains(Dose de 0,24 µg/kg)
• +Paramètres Patients atteints Sujets sains(N=24)
• + d'insuffisance
• + rénale terminale(N=12
• + )
• +Cmax (ng/ml) 1,680 ± 0,511 1,670 ± 0,529
• +ASC0-∞ (ng x h/mL) 14,51 ± 4,12 7,77 ± 2,73
• +T½ (h) 13,9 ± 7,3 6,7 ± 3,1
• +CL (L/h) 1,49 ± 0,60 2,6 ± 1,1
• +Vdβ (L) 30,8 ± 7,5 29,9 ± 17,9
• + 
• +
• -Une étude in vitro a montré que, à des concentrations inférieures à 50 nM (21 ng/ml, soit 20 fois plus environ que les concentrations atteintes avec la dose la plus élevée testée), le paricalcitol n'est pas un inhibiteur du CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 ni du CYP3A. Sur des hépatocytes frais directement cultivés, à des concentrations de paricalcitol atteignant au maximum 50 nM, une induction du CYP2B6, du CYP2C9 ou du CYP3A inférieure à un doublement a été observée, tandis qu'avec des contrôles actifs une induction 6 à 19 fois supérieure a été atteinte. Ces résultats indiquent que le paricalcitol ne devrait pas inhiber ni induire de manière cliniquement significative la clairance de substances métabolisées par ces enzymes.
• +Une étude in vitro a montré que, à des concentrations inférieures à 50 nM (21 ng/ml, soit 20 fois plus environ que les concentrations atteintes avec la dose la plus élevée testée), le paricalcitol n'est pas un inhibiteur du CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 ni du CYP3A. Sur des hépatocytes frais directement cultivés, à des concentrations de paricalcitol atteignant au maximum 50 nM, une induction du CYP2B6, du CYP2C9 ou du CYP3A inférieure à un doublement a été observée, tandis qu'avec des contrôles actifs une induction 6 à 19 fois supérieure a été atteinte. Ces résultats indiquent que le paricalcitol ne devrait pas inhiber ni induire de manière cliniquement significative la clairance de substances métabolisées par ces enzymes.
• -Kétoconazole: L'effet de doses multiples de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 5 jours) sur la pharmacocinétique des gélules de paricalcitol administrées par voie orale a été étudié chez des sujets sains. La Cmax du paricalcitol n'a été que faiblement modifiée. L'ASC0-∞ a été environ doublée en présence de kétoconazole. La demi-vie moyenne du paricalcitol est de 17,0 heures en association avec le kétoconazole, contre 9,8 heures lorsque le paricalcitol est administré seul. L'interaction avec le paricalcitol administré par voie parentérale n'a pas été étudiée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Kétoconazole: L'effet de doses multiples de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 5 jours) sur la pharmacocinétique des gélules de paricalcitol administrées par voie orale a été étudié chez des sujets sains. La Cmax du paricalcitol n'a été que faiblement modifiée. L'ASC0-∞ a été environ doublée en présence de kétoconazole. La demi-vie moyenne du paricalcitol est de 17,0 heures en association avec le kétoconazole, contre 9,8 heures lorsque le paricalcitol est administré seul. L'interaction avec le paricalcitol administré par voie parentérale n'a pas été étudiée (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.