• -Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum (produit à partir de coton génétiquement modifié), Hydroxypropylcellulosum (produit à partir de coton génétiquement modifié), Magnesii stearas, Hypromellosum: E171, Macrogolum 400.
• +Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum (produit à partir de coton génétiquement modifié), Hydroxypropylcellulosum (produit à partir de coton génétiquement modifié), Magnesii stearas, Hypromellosum: E171, Macrogolum 400.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés filmés de 20, 50, 70, 80, 100 et 140 mg de dasatinib.
• -·Leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie (LMC Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée.
• -·LMC Ph+ en phase chronique lors de progression ou de résistance sous traitement par l'imatinib à dose optimale, en phase accélérée ou en crise blastique lors de progression ou de résistance à l'imatinib.
• -·LMC Ph+ en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique, lors de toxicité significative sous traitement par l'imatinib.
• -·Leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) après résistance ou progression ou en cas d'intolérance à la thérapie combinée par imatinib et chimiothérapie. Les patients présentant une mutation T315l ne devraient pas être traités.
• +-Leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie (LMC Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée.
• +-LMC Ph+ en phase chronique lors de progression ou de résistance sous traitement par l'imatinib à dose optimale, en phase accélérée ou en crise blastique lors de progression ou de résistance à l'imatinib.
• +-LMC Ph+ en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique, lors de toxicité significative sous traitement par l'imatinib.
• +-Leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) après résistance ou progression ou en cas d'intolérance à la thérapie combinée par imatinib et chimiothérapie. Les patients présentant une mutation T315l ne devraient pas être traités.
• -·LMC Ph+ en phase chronique (LMC Ph+ PC) nouvellement diagnostiquée ou LMC Ph+ PC en cas de résistance ou d'intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib.
• -·LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée en association à une chimiothérapie.
• -Les critères de résistance à l'imatinib sont précisés dans la rubrique «Posologie / Mode d'emploi».
• +-LMC Ph+ en phase chronique (LMC Ph+ PC) nouvellement diagnostiquée ou LMC Ph+ PC en cas de résistance ou d'intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib.
• +-LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée en association à une chimiothérapie.
• +Les critères de résistance à l'imatinib sont précisés dans la rubrique "Posologie / Mode d'emploi" .
• -Une résistance est définie comme la non-obtention d'une réponse hématologique (en l'espace de 3 mois) ou d'une réponse cytogénétique (réponse complète ou partielle en l'espace de 12 mois) sous traitement avec une dose optimale d'imatinib, ou comme la perte d'une réponse hématologique ou cytogénétique complète ou l'apparition d'une mutation résistante de la BCR-ABL kinase.
• -Sprycel doit être administré régulièrement toujours au même moment et indépendamment d'un repas, mais jamais avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).
• +Une résistance est définie comme la non-obtention d'une réponse hématologique (en l'espace de 3 mois) ou d'une réponse cytogénétique (réponse complète ou partielle en l'espace de 12 mois) sous traitement avec une dose optimale d'imatinib, ou comme la perte d'une réponse hématologique ou cytogénétique complète ou l'apparition d'une mutation résistante de la BCR-ABL kinase.
• +Sprycel doit être administré régulièrement toujours au même moment et indépendamment d'un repas, mais jamais avec du jus de pamplemousse (voir "Interactions" ).
• -La dose recommandée est de 100 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• +La dose recommandée est de 100 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• -La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• +La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• -La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• +La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• -Les comprimés filmés ne doivent pas être écrasés, coupés ou mâchés. Les comprimés doivent être avalés entiers. Pour les patients pédiatriques qui ont des difficultés à avaler les comprimés entiers, il existe des instructions d'administration supplémentaires (voir «Mode d'administration» et «Pharmacocinétique - Enfants et adolescents».
• +Les comprimés filmés ne doivent pas être écrasés, coupés ou mâchés. Les comprimés doivent être avalés entiers. Pour les patients pédiatriques qui ont des difficultés à avaler les comprimés entiers, il existe des instructions d'administration supplémentaires (voir "Mode d'administration" et "Pharmacocinétique - Enfants et adolescents" .
• -Tableau 1: Posologie de Sprycel comprimés filmés pour les patients pédiatriquesa
• -Poids corporel (kg)b Posologie quotidienne (mg)
• -de 10 kg à < 20 kg 40 mg
• -de 20 kg à <30 kg 60 mg
• -de 30 kg à < 45 kg 70 mg
• -au moins 45 kg 100 mg
• +Tableau 1: Posologie de Sprycel comprimés filmés pour les patients
• +pédiatriquesa
• +Poids corporel (kg)b Posologie quotidienne
• + (mg)
• +de 10 kg à < 20 kg 40 mg
• +de 20 kg à <30 kg 60 mg
• +de 30 kg à < 45 kg 70 mg
• +au moins 45 kg 100 mg
• + 
• +
• -Tableau 2: Augmentation de posologie pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC
• - Posologie (dose maximale par jour)
• - Dose initiale Augmentation de la dose
• -Comprimés 40 mg 50 mg
• - 60 mg 70 mg
• - 70 mg 90 mg
• - 100 mg 120 mg
• +Tableau 2: Augmentation de posologie pour les
• +patients pédiatriques atteints deLMC Ph+ PC
• + Posologie (dose
• + maximale par jour)
• + Dose initiale Augmentation de la
• + dose
• +Comprimés 40 mg 50 mg
• + 60 mg 70 mg
• + 70 mg 90 mg
• + 100 mg 120 mg
• + 
• +
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -En cas de nombre absolu de neutrophiles (NAN) <0,5 x 109/l et/ou de nombre de plaquettes <50 x 109/l, il est recommandé d'arrêter le traitement jusqu'au rétablissement du NAN ≥1,0 x 109/l et du nombre de plaquettes ≥50 x 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de nombre de plaquettes <25 x 109/l et/ou de réapparition du NAN <0,5 x 109/l, le traitement est arrêté, puis repris lors du deuxième épisode avec une dose réduite à 80 mg une fois par jour.
• -Lors d'un troisième épisode, le traitement devrait être repris avec une dose réduite de 50 mg une fois par jour (chez les patients nouvellement diagnostiqués) ou arrêté (chez les patients présentant une résistance ou une toxicité significative sous traitement par imatinib).
• +En cas de nombre absolu de neutrophiles (NAN) <0,5 x 109/l et/ou de nombre de plaquettes <50 x 109/l, il est recommandé d'arrêter le traitement jusqu'au rétablissement du NAN ≥1,0 x 109/l et du nombre de plaquettes ≥50 x 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de nombre de plaquettes <25 x 109/l et/ou de réapparition du NAN <0,5 x 109/l, le traitement est arrêté, puis repris lors du deuxième épisode avec une dose réduite à 80 mg une fois par jour.
• +Lors d'un troisième épisode, le traitement devrait être repris avec une dose réduite de 50 mg une fois par jour (chez les patients nouvellement diagnostiqués) ou arrêté (chez les patients présentant une résistance ou une toxicité significative sous traitement par imatinib).
• -En cas de NAN <0,5 x 109/l et/ou de nombre de plaquettes <10 x 109/l il est recommandé d'arrêter le traitement jusqu'au rétablissement du NAN ≥1,0 x 109/l et du nombre de plaquettes ≥20 x 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de réapparition de la cytopénie, le traitement est arrêté, puis repris avec une dose réduite à 100 mg une fois par jour, ou – si la dose a déjà été réduite préalablement – à 80 mg une fois par jour.
• +En cas de NAN <0,5 x 109/l et/ou de nombre de plaquettes <10 x 109/l il est recommandé d'arrêter le traitement jusqu'au rétablissement du NAN ≥1,0 x 109/l et du nombre de plaquettes ≥20 x 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de réapparition de la cytopénie, le traitement est arrêté, puis repris avec une dose réduite à 100 mg une fois par jour, ou – si la dose a déjà été réduite préalablement – à 80 mg une fois par jour.
• -Tableau 3: Ajustement de la posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC
• - Posologie (dose maximale par jour)
• - Dose initiale d'origine Réduction de dose à un niveau Réduction de dose à deux niveaux
• -Comprimés 40 mg 20 mg *
• - 60 mg 40 mg 20 mg
• - 70 mg 60 mg 50 mg
• - 100 mg 80 mg 70 mg
• +Tableau 3: Ajustement de la
• +posologie en cas de neutropénie
• +et de thrombocytopénie chez les
• +patients pédiatriques atteints de
• +LMC Ph+ PC
• + Posologie (dose
• + maximale par jour)
• + Dose initiale Réduction de dose à Réduction de dose à
• + d'origine un niveau deux niveaux
• +Comprimés 40 mg 20 mg *
• + 60 mg 40 mg 20 mg
• + 70 mg 60 mg 50 mg
• + 100 mg 80 mg 70 mg
• + 
• +
• -En présence d'un effet indésirable non hématologique sévère (grade 3 ou 4), l'administration du dasatinib doit être arrêtée jusqu'à la résolution de l'effet indésirable. Selon la sévérité et la réapparition de l'effet indésirable initial, le traitement peut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologie réduite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En présence d'un effet indésirable non hématologique sévère (grade 3 ou 4), l'administration du dasatinib doit être arrêtée jusqu'à la résolution de l'effet indésirable. Selon la sévérité et la réapparition de l'effet indésirable initial, le traitement peut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologie réduite (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Recommandations relatives à la réduction de posologie pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC et LAL Ph+ atteints de toxicité non hématologiques: 1) En cas de toxicité non hématologique de grade 2 et si aucune amélioration ne se produit malgré un traitement symptomatique, l'arrêt de Sprycel doit être envisagé. Une fois qu'une amélioration au grade ≤1 est atteinte, le traitement peut être repris à la dose initiale. En cas d'événements récurrents, le traitement avec Sprycel doit être repris à une dose réduite. 2) En cas de toxicité non hématologique de grade 3, Sprycel doit être arrêté jusqu'à ce qu'une amélioration au grade ≤1 soit atteinte, puis repris à une dose réduite. 3) Si la bilirubine directe est > 5 LSN ou ASAT/ALAT > 15 LSN, le traitement avec Sprycel doit être interrompu jusqu'à ce que la bilirubine atteigne le grade ≤1 et peut alors être repris à la dose initiale. En cas d'événements récurrents, le traitement doit être poursuivi à une dose réduite.
• -Tableau 4: Ajustement de la posologie chez les patients pédiatriques présentant des effets indésirables non hématologiques
• - Posologie (dose maximale par jour)
• - Dose initiale d'origine Réduction de dose à un niveau Réduction de dose à deux niveaux
• -Comprimés 40 mg 20 mg *
• - 60 mg 40 mg 20 mg
• - 70 mg 60 mg 50 mg
• - 100 mg 80 mg 70 mg
• +Recommandations relatives à la réduction de posologie pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC et LAL Ph+ atteints de toxicité non hématologiques: 1) En cas de toxicité non hématologique de grade 2 et si aucune amélioration ne se produit malgré un traitement symptomatique, l'arrêt de Sprycel doit être envisagé. Une fois qu'une amélioration au grade ≤1 est atteinte, le traitement peut être repris à la dose initiale. En cas d'événements récurrents, le traitement avec Sprycel doit être repris à une dose réduite. 2) En cas de toxicité non hématologique de grade 3, Sprycel doit être arrêté jusqu'à ce qu'une amélioration au grade ≤1 soit atteinte, puis repris à une dose réduite. 3) Si la bilirubine directe est > 5 LSN ou ASAT/ALAT > 15 LSN, le traitement avec Sprycel doit être interrompu jusqu'à ce que la bilirubine atteigne le grade ≤1 et peut alors être repris à la dose initiale. En cas d'événements récurrents, le traitement doit être poursuivi à une dose réduite.
• +Tableau 4: Ajustement de la
• +posologie chez les patients
• +pédiatriques présentant des
• +effets indésirables non
• +hématologiques
• + Posologie (dose
• + maximale par jour)
• + Dose initiale Réduction de dose à Réduction de dose à
• + d'origine un niveau deux niveaux
• +Comprimés 40 mg 20 mg *
• + 60 mg 40 mg 20 mg
• + 70 mg 60 mg 50 mg
• + 100 mg 80 mg 70 mg
• + 
• +
• -Les effets indésirables les plus fréquents qui conduisent à une limitation de la dose du dasatinib sont une neutropénie de grade 3/4 et une thrombocytopénie de grade 3/4. Pour les patients adultes et les enfants et les adolescents atteints de LMC en phase chronique, un hémogramme complet doit être fait toutes les 2 semaines pendant les 12 premières semaines du traitement, puis tous les 3 mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué. Pour les patients atteints de LMC en phase accélérée ainsi que pour les patients atteints de LAL Ph+, un hémogramme complet doit être fait toutes les semaines lors des deux premiers mois, puis une fois par mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué.
• -La myélosuppression est généralement réversible et peut être contrôlée dans la plupart des cas par l'arrêt temporaire du traitement par Sprycel ou par une réduction du dosage (voir «Posologie / Mode d'emploi»). Chez les enfants et les adolescents atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib en association à une chimiothérapie, un hémogramme complet doit être effectué avant de débuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l'état clinique. Pendant les cures de chimiothérapie de consolidation, , un hémogramme complet doit être effectué tous les 2 jours jusqu'au retour à la normale.
• +Les effets indésirables les plus fréquents qui conduisent à une limitation de la dose du dasatinib sont une neutropénie de grade 3/4 et une thrombocytopénie de grade 3/4. Pour les patients adultes et les enfants et les adolescents atteints de LMC en phase chronique, un hémogramme complet doit être fait toutes les 2 semaines pendant les 12 premières semaines du traitement, puis tous les 3 mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué. Pour les patients atteints de LMC en phase accélérée ainsi que pour les patients atteints de LAL Ph+, un hémogramme complet doit être fait toutes les semaines lors des deux premiers mois, puis une fois par mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué.
• +La myélosuppression est généralement réversible et peut être contrôlée dans la plupart des cas par l'arrêt temporaire du traitement par Sprycel ou par une réduction du dosage (voir "Posologie / Mode d'emploi" ). Chez les enfants et les adolescents atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib en association à une chimiothérapie, un hémogramme complet doit être effectué avant de débuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l'état clinique. Pendant les cures de chimiothérapie de consolidation, , un hémogramme complet doit être effectué tous les 2 jours jusqu'au retour à la normale.
• -Dans des études cliniques, on a rapporté des rétentions hydriques de grade 3/4 (épanchements pleuraux et péricardiques, œdèmes pulmonaires et hypertension pulmonaire). Il faut faire des vérifications immédiates et assurer une prise en charge adéquate en cas de détresse respiratoire nouvelle ou s'aggravant (à l'effort ou au repos), de douleurs thoraciques lors de la respiration ou en cas de toux sèche. La modification de la posologie devra être envisagée. Les patients âgés doivent faire l'objet d'une étroite surveillance. Des cas de chylothorax ont également été rapportés chez des patients présentant un épanchement pleural (voir «Effets indésirables»).
• +Dans des études cliniques, on a rapporté des rétentions hydriques de grade 3/4 (épanchements pleuraux et péricardiques, œdèmes pulmonaires et hypertension pulmonaire). Il faut faire des vérifications immédiates et assurer une prise en charge adéquate en cas de détresse respiratoire nouvelle ou s'aggravant (à l'effort ou au repos), de douleurs thoraciques lors de la respiration ou en cas de toux sèche. La modification de la posologie devra être envisagée. Les patients âgés doivent faire l'objet d'une étroite surveillance. Des cas de chylothorax ont également été rapportés chez des patients présentant un épanchement pleural (voir "Effets indésirables" ).
• -Avant de débuter un traitement avec dasatinib, les patients doivent être examinés pour détecter des signes ou symptômes de maladie cardio-pulmonaire existante. Les patients pour qui de la dyspnée et de la fatigue surviennent après le début du traitement, doivent être soumis à des diagnostics différentiels pour déterminer l'étiologie, en ce compris un épanchement pleural, un œdème pulmonaire, une anémie ou une infiltration pulmonaire. Pendant cette phase de recherche, il faut observer les recommandations pour le traitement d'effets secondaires non-hématologiques (voir «Posologie / Mode d'emploi»). Si les effets secondaires sont de nature grave, le traitement doit être arrêté jusqu'à ce que les effets secondaires diminuent ou qu'une amélioration se produise. Le diagnostic d'HTAP doit être établi resp. exclu sans délai – les visites de contrôle doivent être réalisées selon les lignes de direction standard. Lorsqu'une HTAP est confirmée, le dasatinib doit être arrêté définitivement.
• +Avant de débuter un traitement avec dasatinib, les patients doivent être examinés pour détecter des signes ou symptômes de maladie cardio-pulmonaire existante. Les patients pour qui de la dyspnée et de la fatigue surviennent après le début du traitement, doivent être soumis à des diagnostics différentiels pour déterminer l'étiologie, en ce compris un épanchement pleural, un œdème pulmonaire, une anémie ou une infiltration pulmonaire. Pendant cette phase de recherche, il faut observer les recommandations pour le traitement d'effets secondaires non-hématologiques (voir "Posologie / Mode d'emploi" ). Si les effets secondaires sont de nature grave, le traitement doit être arrêté jusqu'à ce que les effets secondaires diminuent ou qu'une amélioration se produise. Le diagnostic d'HTAP doit être établi resp. exclu sans délai – les visites de contrôle doivent être réalisées selon les lignes de direction standard. Lorsqu'une HTAP est confirmée, le dasatinib doit être arrêté définitivement.
• -Dasatinib a été analysé dans une étude randomisée sur 519 patients atteints d'une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et qui incluait des patients souffrant de maladies cardiaques. Des cas d'insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, troubles du rythme cardiaque, tachycardie, allongement de l'intervalle QT et infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités par dasatinib. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladies cardiaques (voir «Effets indésirables»). Chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque, les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque devraient être étroitement surveillés, évalués et traités.
• +Dasatinib a été analysé dans une étude randomisée sur 519 patients atteints d'une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et qui incluait des patients souffrant de maladies cardiaques. Des cas d'insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, troubles du rythme cardiaque, tachycardie, allongement de l'intervalle QT et infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités par dasatinib. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladies cardiaques (voir "Effets indésirables" ). Chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque, les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque devraient être étroitement surveillés, évalués et traités.
• -Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir "Effets indésirables" ).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Lors de l'administration de Sprycel 20 mg combiné au kétoconazole, la Cmax avait augmenté de 3,56 fois et l'ASCt de 4,8 fois. Donc, en cas de coadministration avec des inhibiteurs de CYP3A4, la dose de Sprycel doit être réduite. (voir «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions»)
• +Lors de l'administration de Sprycel 20 mg combiné au kétoconazole, la Cmax avait augmenté de 3,56 fois et l'ASCt de 4,8 fois. Donc, en cas de coadministration avec des inhibiteurs de CYP3A4, la dose de Sprycel doit être réduite. (voir "Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions" )
• -Il n'existe aucune étude contrôlée sur l'utilisation du dasatinib chez la femme enceinte. Les études sur l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (modifications fœtales du squelette et mortalité embryonnaire) (voir «Données précliniques»). Des études post-marketing rapportent des cas d'avortements spontanés ainsi que des anomalies du fœtus et du nourrisson chez les femmes qui ont pris Sprycel pendant leur grossesse. Sprycel est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques potentiels en cas de grossesse.
• +Il n'existe aucune étude contrôlée sur l'utilisation du dasatinib chez la femme enceinte. Les études sur l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (modifications fœtales du squelette et mortalité embryonnaire) (voir "Données précliniques" ). Des études post-marketing rapportent des cas d'avortements spontanés ainsi que des anomalies du fœtus et du nourrisson chez les femmes qui ont pris Sprycel pendant leur grossesse. Sprycel est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques potentiels en cas de grossesse.
• -Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents ≥1/10; fréquents ≥1/100 à <1/10; occasionnels ≥1/1000 à <1/100; rares ≥1/10 000 à <1/1000; inconnus (la fréquence ne peut pas être estimée à partir de l'expérience post-marketing disponible).
• -Tableau 5: Résumé sous forme de tableau des effets indésirables
• -Infections et infestations
• -Très fréquents infection (bactérienne, virale, fongique) (10%)
• -Fréquents pneumonie (bactérienne, virale, fongique), infections/inflammations des voies respiratoires supérieures, infection herpétique, infection entérocolitique, septicémie (dont des cas mortels occasionnels)
• -Inconnus réactivation de l'hépatite B
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Très fréquents thrombocytopénie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 22%, LMC en phase chronique 23%, LMC en phase accélérée/crise blastique 63 à 85%, LAL Ph+ 71%), neutropénie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 29%, LMC en phase chronique 35%, LMC en phase accélérée/crise blastique 58 à 79%, LAL Ph+ 75%), anémie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 13%, LMC en phase chronique 13%, LMC en phase accélérée/crise blastique 47 à 74%, LAL Ph+ 42%)
• -Fréquents neutropénie fébrile
• -Occasionnels lymphadénopathie, lymphopénie
• -Rares érythroblastopénie (pure red cell aplasia)
• -Affections du système immunitaire
• -Occasionnels réactions d'hypersensibilité (y compris érythème noueux)
• -Rares choc anaphylactiquea
• -Affections endocriniennes
• -Occasionnels hypothyroïdie
• -Rares hyperthyroïdie, thyroïdite
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Fréquents troubles de l'appétit, hyperuricémie
• -Occasionnels syndrome de lyse tumorale, déshydratation, hypoalbuminémie, hypercholestérolémie
• -Rares diabète sucré
• -Affections psychiatriques
• -Fréquents dépression, insomnie
• -Occasionnels anxiété, état de confusion, labilité affectueuse, libido diminuée
• -Affections du système nerveux
• -Très fréquents céphalées (24%)
• -Fréquents étourdissement, altération du sens gustatif, neuropathie (dont neuropathie périphérique), somnolence
• -Occasionnels hémorragies du SNC, amnésies, tremblements, syncope, troubles de l'équilibre
• -Rares accident vasculaire cérébral, accidents ischémiques transitoires, convulsions, névrite optique, parésie faciale, démence, ataxie
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents ≥1/10; fréquents ≥1/100 à <1/10; occasionnels ≥1/1000 à <1/100; rares ≥1/10 000 à <1/1000; inconnus (la fréquence ne peut pas être estimée à partir de l'expérience post-marketing disponible).
• +Tableau 5: Résumé
• +sous forme de
• +tableau des effets
• +indésirables
• +Infections et
• +infestations
• +Très fréquents infection (bactérienne, virale, fongique) (10%)
• +Fréquents pneumonie (bactérienne, virale, fongique), infections/inflammations des voies
• + respiratoires supérieures, infection herpétique, infection entérocolitique,
• + septicémie (dont des cas mortels occasionnels)
• +Inconnus réactivation de l'hépatite B
• +Affections hématolog
• +iques et du système
• +lymphatique
• +Très fréquents thrombocytopénie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 22%, LMC en
• + phase chronique 23%, LMC en phase accélérée/crise blastique 63 à 85%, LAL Ph+
• + 71%), neutropénie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 29%, LMC en
• + phase chronique 35%, LMC en phase accélérée/crise blastique 58 à 79%, LAL Ph+
• + 75%), anémie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 13%, LMC en phase
• + chronique 13%, LMC en phase accélérée/crise blastique 47 à 74%, LAL Ph+ 42%)
• +Fréquents neutropénie fébrile
• +Occasionnels lymphadénopathie, lymphopénie
• +Rares érythroblastopénie (pure red cell aplasia)
• +Affections du
• +système immunitaire
• +Occasionnels réactions d'hypersensibilité (y compris érythème noueux)
• +Rares choc anaphylactiquea
• +Affections endocrini
• +ennes
• +Occasionnels hypothyroïdie
• +Rares hyperthyroïdie, thyroïdite
• +Troubles du métaboli
• +sme et de la nutriti
• +on
• +Fréquents troubles de l'appétit, hyperuricémie
• +Occasionnels syndrome de lyse tumorale, déshydratation, hypoalbuminémie,
• + hypercholestérolémie
• +Rares diabète sucré
• +Affections psychiatr
• +iques
• +Fréquents dépression, insomnie
• +Occasionnels anxiété, état de confusion, labilité affectueuse, libido diminuée
• +Affections du
• +système nerveux
• +Très fréquents céphalées (24%)
• +Fréquents étourdissement, altération du sens gustatif, neuropathie (dont neuropathie
• + périphérique), somnolence
• +Occasionnels hémorragies du SNC, amnésies, tremblements, syncope, troubles de l'équilibre
• +Rares accident vasculaire cérébral, accidents ischémiques transitoires,
• + convulsions, névrite optique, parésie faciale, démence, ataxie
• -Fréquents troubles de la vision (y compris troubles visuels, vision trouble, réduction de l'acuité visuelle), sécheresse des yeux
• -Occasionnels déficience visuelle, conjonctivite, photophobie, larmoiements accrus
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Fréquents acouphènes
• -Occasionnels pertes d'audition, vertiges
• -Affections cardiaques
• -Fréquents insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, arythmie (y compris tachycardie), palpitations
• -Occasionnels hypertrophie cardiaque, angine de poitrine, infarctus du myocarde (avec issue fatale), péricardite constrictive, arythmie ventriculaire (dont tachycardie ventriculaire), allongement de l'intervalle QT, ondes T suspectes, augmentation de la troponine
• -Rares cor pulmonale, myocardite, syndrome coronarien aigu, arrêt du cœur, allongement de l'intervalle PR, maladie cardiaque coronarienne, pleuropéricardite
• -Inconnus fibrillation auriculaire/flutter auriculaire
• -Affections vasculaires
• -Très fréquents hémorragies (15%)
• -Fréquents hypertension, flush
• -Occasionnels hypotension, thrombophlébite, thrombose
• -Rares thrombose veineuse profonde, embolie, livedo reticularis
• -Inconnus microangiopathie thrombotique
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Très fréquents épanchement pleural (30%), insuffisance respiratoire (dyspnée 23%)
• -Fréquents œdème pulmonaire, hypertension pulmonaire, infiltration pulmonaire, pneumonie, toux
• -Occasionnels hypertension artérielle pulmonaire, spasmes bronchiques, asthme, dysphonie, chylothorax
• -Rares syndrome de détresse respiratoire aiguë (Acute respiratory distress syndrome, ARDS), embolie pulmonaire
• -Inconnus maladies interstitielles pulmonaires
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquents diarrhées (32%), nausées (22%), vomissements (13%), douleurs abdominales (11%)
• -Fréquents ballonnements, colite (y compris entérocolite neutropénique), gastrite, inflammation de la muqueuse (y compris mucosite/stomatite), dyspepsie, constipation, hémorragies gastro-intestinales, affection des tissus mous de la cavité buccale
• -Occasionnels pancréatite, ulcères gastriques et duodénaux, œsophagite, ascite, dysphagie, fissure anale, maladie de reflux gastro-œsophagien
• -Rares gastro-entéropathie avec perte de protéine, iléus, pancréatite aiguë, fistule anale
• -Affections hépatobiliaires
• -Fréquents augmentation des taux de transaminases grade 3/4, augmentation du taux de bilirubine grade 3/4
• -Occasionnels hépatite, cholestase, cholécystite
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très fréquents éruptions cutanées (23%)
• -Fréquents prurit, alopécie, dermatite (y compris eczéma), acné, peau sèche, urticaire, hyperhidrose
• -Occasionnels dermatose neutrophilique, photosensibilité, troubles de la pigmentation, ulcère cutané, affections bulleuses, affections unguéaux, syndrome main-pied (érythrodysthésie palmo-plantaire), panniculite, troubles capillaires
• -Rares vascularite leucocytoclasique, fibrose cutanée
• -Inconnus syndrome de Stevens-Johnson
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents douleurs musculo-squelettiques (15%)b
• -Fréquents faiblesse musculaire, douleurs thoraciques, arthralgie, myalgie, raideurs musculo-squelettiques, spasmes musculaires
• -Occasionnels rhabdomyolyse, ostéonécrose, inflammation musculaire, tendinite, arthrite
• -Rares fusion des épiphyses retardéec , retard de croissancec
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Occasionnels insuffisance rénale / défaillance rénale aiguë, élévation de la fréquence de miction, protéinurie
• -Rares troubles de la fonction rénale
• -Inconnus syndrome néphrotique
• -Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• -Rares avortement
• -Affections des organes de reproduction et du sein
• -Occasionnels gynécomastie, troubles de la menstruation
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents œdème périphérique (15,4%), œdème au visage (10,5%), fatigue (22%), fièvre (14%)
• -Fréquents frissons, douleurs, asthénie, œdèmes généralisésd, épanchement
• -Occasionnels malaise, autres œdèmes superficiels, gonflement périphérique
• -Rares trouble de la locomotion
• +Fréquents troubles de la vision (y compris troubles visuels, vision trouble, réduction
• + de l'acuité visuelle), sécheresse des yeux
• +Occasionnels déficience visuelle, conjonctivite, photophobie, larmoiements accrus
• +Affections de
• +l'oreille et du
• +labyrinthe
• +Fréquents acouphènes
• +Occasionnels pertes d'audition, vertiges
• +Affections cardiaque
• +s
• +Fréquents insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, arythmie (y
• + compris tachycardie), palpitations
• +Occasionnels hypertrophie cardiaque, angine de poitrine, infarctus du myocarde (avec issue
• + fatale), péricardite constrictive, arythmie ventriculaire (dont tachycardie
• + ventriculaire), allongement de l'intervalle QT, ondes T suspectes,
• + augmentation de la troponine
• +Rares cor pulmonale, myocardite, syndrome coronarien aigu, arrêt du cœur,
• + allongement de l'intervalle PR, maladie cardiaque coronarienne,
• + pleuropéricardite
• +Inconnus fibrillation auriculaire/flutter auriculaire
• +Affections vasculair
• +es
• +Très fréquents hémorragies (15%)
• +Fréquents hypertension, flush
• +Occasionnels hypotension, thrombophlébite, thrombose
• +Rares thrombose veineuse profonde, embolie, livedo reticularis
• +Inconnus microangiopathie thrombotique
• +Affections respirato
• +ires, thoraciques
• +et médiastinales
• +Très fréquents épanchement pleural (30%), insuffisance respiratoire (dyspnée 23%)
• +Fréquents œdème pulmonaire, hypertension pulmonaire, infiltration pulmonaire,
• + pneumonie, toux
• +Occasionnels hypertension artérielle pulmonaire, spasmes bronchiques, asthme, dysphonie,
• + chylothorax
• +Rares syndrome de détresse respiratoire aiguë (Acute respiratory distress syndrome,
• + ARDS), embolie pulmonaire
• +Inconnus maladies interstitielles pulmonaires
• +Affections gastro-in
• +testinales
• +Très fréquents diarrhées (32%), nausées (22%), vomissements (13%), douleurs abdominales (11%)
• +Fréquents ballonnements, colite (y compris entérocolite neutropénique), gastrite,
• + inflammation de la muqueuse (y compris mucosite/stomatite), dyspepsie,
• + constipation, hémorragies gastro-intestinales, affection des tissus mous de
• + la cavité buccale
• +Occasionnels pancréatite, ulcères gastriques et duodénaux, œsophagite, ascite, dysphagie,
• + fissure anale, maladie de reflux gastro-œsophagien
• +Rares gastro-entéropathie avec perte de protéine, iléus, pancréatite aiguë, fistule
• + anale
• +Affections hépatobil
• +iaires
• +Fréquents augmentation des taux de transaminases grade 3/4, augmentation du taux de
• + bilirubine grade 3/4
• +Occasionnels hépatite, cholestase, cholécystite
• +Affections de la
• +peau et du tissu
• +sous-cutané
• +Très fréquents éruptions cutanées (23%)
• +Fréquents prurit, alopécie, dermatite (y compris eczéma), acné, peau sèche, urticaire,
• + hyperhidrose
• +Occasionnels dermatose neutrophilique, photosensibilité, troubles de la pigmentation,
• + ulcère cutané, affections bulleuses, affections unguéaux, syndrome main-pied
• + (érythrodysthésie palmo-plantaire), panniculite, troubles capillaires
• +Rares vascularite leucocytoclasique, fibrose cutanée
• +Inconnus syndrome de Stevens-Johnson
• +Affections musculo-s
• +quelettiques et du
• +tissu conjonctif
• +Très fréquents douleurs musculo-squelettiques (15%)b
• +Fréquents faiblesse musculaire, douleurs thoraciques, arthralgie, myalgie, raideurs
• + musculo-squelettiques, spasmes musculaires
• +Occasionnels rhabdomyolyse, ostéonécrose, inflammation musculaire, tendinite, arthrite
• +Rares fusion des épiphyses retardéec , retard de croissancec
• +Affections du rein
• +et des voies urinair
• +es
• +Occasionnels insuffisance rénale / défaillance rénale aiguë, élévation de la fréquence de
• + miction, protéinurie
• +Rares troubles de la fonction rénale
• +Inconnus syndrome néphrotique
• +Affections gravidiqu
• +es, puerpérales et
• +périnatales
• +Rares avortement
• +Affections des
• +organes de reproduct
• +ion et du sein
• +Occasionnels gynécomastie, troubles de la menstruation
• +Troubles généraux
• +et anomalies au
• +site d'administratio
• +n
• +Très fréquents œdème périphérique (15,4%), œdème au visage (10,5%), fatigue (22%), fièvre
• + (14%)
• +Fréquents frissons, douleurs, asthénie, œdèmes généralisésd, épanchement
• +Occasionnels malaise, autres œdèmes superficiels, gonflement périphérique
• +Rares trouble de la locomotion
• -Très fréquents hypophosphatémie de grade 3/4 (7-21%)
• -Fréquents perte de poids, prise de poids, élévation de la créatinine sérique, hypocalcémie de grade 3/4, hypokaliémie
• -Occasionnels élévation de la créatine phosphokinase dans le sang, élévation des gamma-glutamyl-transférases
• +Très fréquents hypophosphatémie de grade 3/4 (7-21%)
• +Fréquents perte de poids, prise de poids, élévation de la créatinine sérique,
• + hypocalcémie de grade 3/4, hypokaliémie
• +Occasionnels élévation de la créatine phosphokinase dans le sang, élévation des
• + gamma-glutamyl-transférases
• -a Uniquement rapporté dans les études pédiatriques
• -b Douleur musculo-squelettique pendant ou après l'arrêt du traitement.
• -c Uniquement rapporté dans les études pédiatriques. Fréquence rapportée comme étant fréquente dans les études pédiatriques comparé aux cas rares rapportés dans l'ensemble de la population sous monothérapie
• -d Inclut gonflements périphériques (uniquement rapporté dans les études pédiatriques). Fréquence rapportée comme étant «fréquente».
• + 
• +a Uniquement rapporté dans les études pédiatriques
• +b Douleur musculo-squelettique pendant ou après l'arrêt du traitement.
• +c Uniquement rapporté dans les études pédiatriques. Fréquence rapportée comme étant fréquente dans les études pédiatriques comparé aux cas rares rapportés dans l'ensemble de la population sous monothérapie
• +d Inclut gonflements périphériques (uniquement rapporté dans les études pédiatriques). Fréquence rapportée comme étant "fréquente" .
• -L'incidence des effets indésirables plus courants (avec une fréquence ≥10%, tous les grades respectivement les grades 3/4) attribuée par l'investigateur au cours des deux études (N=126) était respectivement de: 27% ou 26% neutropénie fébrile, 21% ou 6% nausée, 21% ou 5% vomissement, 14% ou 3% douleur abdominale, 13% ou 5% diarrhées, 13% ou 6% pyrexie, 11% ou 5% maux de tête, 10% ou 5% diminution de l'appétit et 10% ou 0% fatigue (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +L'incidence des effets indésirables plus courants (avec une fréquence ≥10%, tous les grades respectivement les grades 3/4) attribuée par l'investigateur au cours des deux études (N=126) était respectivement de: 27% ou 26% neutropénie fébrile, 21% ou 6% nausée, 21% ou 5% vomissement, 14% ou 3% douleur abdominale, 13% ou 5% diarrhées, 13% ou 6% pyrexie, 11% ou 5% maux de tête, 10% ou 5% diminution de l'appétit et 10% ou 0% fatigue (voir aussi "Mises en garde et précautions" ).
• -Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Dans le cas d'un surdosage, le patient devrait être surveillé et traité par des mesures de soutien appropriées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans le cas d'un surdosage, le patient devrait être surveillé et traité par des mesures de soutien appropriées (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Dans une étude de phase III ouverte randomisée, 519 patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée ont reçu 100 mg de dasatinib en dose unique quotidienne ou 400 mg d'imatinib en dose unique quotidienne. Le critère principal était le taux de réponse cytogénétique complète confirmée (RCyCc) dans les 12 mois.
• +Dans une étude de phase III ouverte randomisée, 519 patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée ont reçu 100 mg de dasatinib en dose unique quotidienne ou 400 mg d'imatinib en dose unique quotidienne. Le critère principal était le taux de réponse cytogénétique complète confirmée (RCyCc) dans les 12 mois.
• -Après 12 mois, le taux de RCyCc (défini comme la réponse lors de deux évaluations consécutives à au moins 28 jours d'intervalle) était de 76,8% pour le dasatinib contre 66,2% pour l'imatinib (p<0,007) et le taux de RCyC non confirmé (basé sur une analyse cytogénétique médullaire unique) était de 85,3% contre 73,5%. Le taux de réponse moléculaire pertinente (définie par un taux BCR-ABL ≤1% par RQ-PCR sur des échantillons de sang périphérique, standards internationaux), était de 52,1% pour le dasatinib et de 33,8% pour l'imatinib (p<0,00003).
• -Après un suivi de 60 mois, le délai médian jusqu'à RCyCc ètait de 3,1 mois pour le groupe dasatinib et 5,8 mois pour le groupe imatinib. Le délai médian jusqu'à la réponse moléculaire majeure (major molecular response, MMR) était de 9,3 et 15 mois. Si l'on compare le dasatinib à l'imatinib, les taux de réponse (en pourcentage) pour une RCyCc étaient respectivement de 54% contre 30% après 3 mois; de 70% contre 56% après 6 mois; de 75% contre 63% après 9 mois; de 80% contre 74% après 24 mois; de 83% contre 77% après 36 mois; de 83% contre 79% après 48 mois; et enfin de 83% contre 79% après 60 mois. Après 60 mois, le taux cumulé de réponse moléculaire complète (au moins une réduction 4,5-log de BCR-ABL) de Sprycel était de 44% contre 34% pour l'imatinib.
• -Le taux de réponse moléculaire majeure (MMR) dans chaque groupe à risque, déterminé à l'aide du score de Hasford, était tout le temps supérieur dans le groupe du dasatinib par rapport au groupe de l'imatinib (risque bas: 90% contre 69%; risque intermédiaire: 71% contre 65%; risque élevé: 67% contre 54%). La progression était définie par l'augmentation des globules blancs malgré un traitement adapté, la diminution de la RCH, RCy ou RCyC, l'évolution vers une phase accélérée ou une crise blastique, ou encore par le décès du patient. Les taux estimés de survie sans progression (progression-free survival, PFS) à 60 mois étaient de 88,9% (IC: 84,0% - 92,4%) pour le dasatinib et de 89,2% (IC: 84,3% à 92,7%) pour l'imatinib. L'évolution vers une phase d'accélération ou une crise blastique était moins fréquente chez les patients traités par dasatinib (n=8; 3,1%) que chez les patients traités par imatinib (n=15; 5,8%). Les taux de survie estimés à 60 mois des patients traités par dasatinib ou par imatinib étaient de 90,9% (IC: 86,6% - 93,8%) et 89,6% (IC: 85,2% - 92,8%), respectivement.
• -Après une période de suivi d'au moins 60 mois, aucune différence de survie globale (overall survival, OS) n'a été constatée entre le groupe par dasatinib et le groupe par imatinib (HR 1,01; 95% IC: 0,58 - 1,73; p=0,9800), ni pour la survie sans progression (PFS) (HR 1,00; 95% IC: 0,58 - 1,72; p=0,9998).
• +Après 12 mois, le taux de RCyCc (défini comme la réponse lors de deux évaluations consécutives à au moins 28 jours d'intervalle) était de 76,8% pour le dasatinib contre 66,2% pour l'imatinib (p<0,007) et le taux de RCyC non confirmé (basé sur une analyse cytogénétique médullaire unique) était de 85,3% contre 73,5%. Le taux de réponse moléculaire pertinente (définie par un taux BCR-ABL ≤1% par RQ-PCR sur des échantillons de sang périphérique, standards internationaux), était de 52,1% pour le dasatinib et de 33,8% pour l'imatinib (p<0,00003).
• +Après un suivi de 60 mois, le délai médian jusqu'à RCyCc ètait de 3,1 mois pour le groupe dasatinib et 5,8 mois pour le groupe imatinib. Le délai médian jusqu'à la réponse moléculaire majeure (major molecular response, MMR) était de 9,3 et 15 mois. Si l'on compare le dasatinib à l'imatinib, les taux de réponse (en pourcentage) pour une RCyCc étaient respectivement de 54% contre 30% après 3 mois; de 70% contre 56% après 6 mois; de 75% contre 63% après 9 mois; de 80% contre 74% après 24 mois; de 83% contre 77% après 36 mois; de 83% contre 79% après 48 mois; et enfin de 83% contre 79% après 60 mois. Après 60 mois, le taux cumulé de réponse moléculaire complète (au moins une réduction 4,5-log de BCR-ABL) de Sprycel était de 44% contre 34% pour l'imatinib.
• +Le taux de réponse moléculaire majeure (MMR) dans chaque groupe à risque, déterminé à l'aide du score de Hasford, était tout le temps supérieur dans le groupe du dasatinib par rapport au groupe de l'imatinib (risque bas: 90% contre 69%; risque intermédiaire: 71% contre 65%; risque élevé: 67% contre 54%). La progression était définie par l'augmentation des globules blancs malgré un traitement adapté, la diminution de la RCH, RCy ou RCyC, l'évolution vers une phase accélérée ou une crise blastique, ou encore par le décès du patient. Les taux estimés de survie sans progression (progression-free survival, PFS) à 60 mois étaient de 88,9% (IC: 84,0% - 92,4%) pour le dasatinib et de 89,2% (IC: 84,3% à 92,7%) pour l'imatinib. L'évolution vers une phase d'accélération ou une crise blastique était moins fréquente chez les patients traités par dasatinib (n=8; 3,1%) que chez les patients traités par imatinib (n=15; 5,8%). Les taux de survie estimés à 60 mois des patients traités par dasatinib ou par imatinib étaient de 90,9% (IC: 86,6% - 93,8%) et 89,6% (IC: 85,2% - 92,8%), respectivement.
• +Après une période de suivi d'au moins 60 mois, aucune différence de survie globale (overall survival, OS) n'a été constatée entre le groupe par dasatinib et le groupe par imatinib (HR 1,01; 95% IC: 0,58 - 1,73; p=0,9800), ni pour la survie sans progression (PFS) (HR 1,00; 95% IC: 0,58 - 1,72; p=0,9998).
• -Une étude comparative randomisée et quatre études cliniques ouvertes non comparatives de phase II ont été réalisées chez des patients souffrant d'une LMC Ph+ (en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique) devenus résistants à l'imatinib, ayant présenté une progression de ou une résistance à la maladie ou ayant développé une toxicité significative sous imatinib.
• +Une étude comparative randomisée et quatre études cliniques ouvertes non comparatives de phase II ont été réalisées chez des patients souffrant d'une LMC Ph+ (en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique) devenus résistants à l'imatinib, ayant présenté une progression de ou une résistance à la maladie ou ayant développé une toxicité significative sous imatinib.
• -Dans l'étude comparative de phase II menée auprès de 150 patients manifestant une progression de la maladie ou une résistance après un traitement préalable par l'imatinib à 400 ou 600 mg, on a comparé les traitements par dasatinib 70 mg deux fois par jour ou par imatinib 400 mg deux fois par jour, pour lesquels 33% des patients avaient reçu un traitement préalable par 400 mg quotidiens d'imatinib, 2% par 500 mg quotidiens et 64% par 600 mg quotidiens. Lors de l'analyse intermédiaire de l'étude, après 3 mois, la réponse cytogénétique majeure (RCyM) (critère principal) était de 36% pour le dasatinib contre 29% pour l'imatinib; la réponse cytogénétique complète (RCyC) était de 22% contre 8% et la réponse complète hématologique (RCH) était de 93% contre 82%, respectivement.
• -Après un traitement prolongé et un suivi avant changement de traitement (médian: 24 mois), 53% des patients traités par Sprycel et 33% des patients traités par imatinib avaient atteint une RCyM. Une réponse cytogénétique complète (RCyC) a été obtenue par 44% des patients sous Sprycel et 18% des patients sous imatinib.
• +Dans l'étude comparative de phase II menée auprès de 150 patients manifestant une progression de la maladie ou une résistance après un traitement préalable par l'imatinib à 400 ou 600 mg, on a comparé les traitements par dasatinib 70 mg deux fois par jour ou par imatinib 400 mg deux fois par jour, pour lesquels 33% des patients avaient reçu un traitement préalable par 400 mg quotidiens d'imatinib, 2% par 500 mg quotidiens et 64% par 600 mg quotidiens. Lors de l'analyse intermédiaire de l'étude, après 3 mois, la réponse cytogénétique majeure (RCyM) (critère principal) était de 36% pour le dasatinib contre 29% pour l'imatinib; la réponse cytogénétique complète (RCyC) était de 22% contre 8% et la réponse complète hématologique (RCH) était de 93% contre 82%, respectivement.
• +Après un traitement prolongé et un suivi avant changement de traitement (médian: 24 mois), 53% des patients traités par Sprycel et 33% des patients traités par imatinib avaient atteint une RCyM. Une réponse cytogénétique complète (RCyC) a été obtenue par 44% des patients sous Sprycel et 18% des patients sous imatinib.
• -387 patients, dont 288 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie et dont 72% avaient été traités par plus de 600 mg d'imatinib par jour, ainsi que 99 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d'imatinib par jour ont été examinés. 53% des patients ont été traités par imatinib pendant plus de 3 ans. Après un suivi de 24 mois minimum, la RCyM était de 55% chez les patients avec résistance ou progression et de 82% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib; la RCyC a été respectivement de 45% et de 78%, et la RHC respectivement de 90% et de 94%.
• -On a observé 45 mutations BCR-ABL différentes chez 38% des patients inclus dans cette étude. Une réponse hématologique complète ou une RCyM a pu être obtenue pour tous les types de mutation BCR-ABL associés à une résistance à l'imatinib sauf la mutation T315I. Les taux de RCyM à 2 ans étaient semblables quel que soit le statut mutationnel initial: toute mutation BCR-ABL, mutation de la boucle P ou absence de mutation (respectivement 63%, 61% et 62%).
• -Le taux de réponse moléculaire majeure à 24 mois était de 45% (35% chez les patients résistants à l'imatinib et 74% chez les patients intolérants à l'imatinib).
• +387 patients, dont 288 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie et dont 72% avaient été traités par plus de 600 mg d'imatinib par jour, ainsi que 99 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d'imatinib par jour ont été examinés. 53% des patients ont été traités par imatinib pendant plus de 3 ans. Après un suivi de 24 mois minimum, la RCyM était de 55% chez les patients avec résistance ou progression et de 82% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib; la RCyC a été respectivement de 45% et de 78%, et la RHC respectivement de 90% et de 94%.
• +On a observé 45 mutations BCR-ABL différentes chez 38% des patients inclus dans cette étude. Une réponse hématologique complète ou une RCyM a pu être obtenue pour tous les types de mutation BCR-ABL associés à une résistance à l'imatinib sauf la mutation T315I. Les taux de RCyM à 2 ans étaient semblables quel que soit le statut mutationnel initial: toute mutation BCR-ABL, mutation de la boucle P ou absence de mutation (respectivement 63%, 61% et 62%).
• +Le taux de réponse moléculaire majeure à 24 mois était de 45% (35% chez les patients résistants à l'imatinib et 74% chez les patients intolérants à l'imatinib).
• -174 patients, dont 161 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 13 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d'imatinib par jour ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 56% des patients. 59% des patients avaient été traités plus de 3 ans par l'imatinib. Après un suivi de 24 mois minimum, la réponse hématologique majeure (RHMa) a été de 64% chez les patients avec résistance ou progression et de 69% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib. La RCH était de 50% et 54% respectivement. La RCyM s'est généralement située vers 40% et la RCyC vers 33%.
• +174 patients, dont 161 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 13 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d'imatinib par jour ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 56% des patients. 59% des patients avaient été traités plus de 3 ans par l'imatinib. Après un suivi de 24 mois minimum, la réponse hématologique majeure (RHMa) a été de 64% chez les patients avec résistance ou progression et de 69% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib. La RCH était de 50% et 54% respectivement. La RCyM s'est généralement située vers 40% et la RCyC vers 33%.
• -109 patients, dont 99 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 10 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 41% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 109 patients a été globalement de 33%, et la RHC de 26%. La RCyM s'est généralement située vers 34% et la RCyC vers 27%.
• +109 patients, dont 99 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 10 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 41% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 109 patients a été globalement de 33%, et la RHC de 26%. La RCyM s'est généralement située vers 34% et la RCyC vers 27%.
• -48 patients en phase blastique lymphoïde de LMC, dont 42 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 6 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 64% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 48 patients a été globalement de 35%, et la RHC de 29%. La RCyM s'est généralement située vers 52% et la RCyC vers 46%.
• -De plus, 46 patients atteints de LAL Ph+, dont 44 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 2 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 46 patients a été globalement de 41%, et la RHC de 35%. La RCyM s'est généralement située vers 57% et la RCyC vers 54%. Après 24 mois, le taux de réponse moléculaire majeur (MMR) a été de 52% (une RCyC a été obtenue par tous les 25 patients traités). La durée médiane de la RHMa était de 8 mois. La survie sans progression médiane (PFS) était de 3 mois, la survie globale médiane (OS) de 8 mois.
• +48 patients en phase blastique lymphoïde de LMC, dont 42 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 6 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 64% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 48 patients a été globalement de 35%, et la RHC de 29%. La RCyM s'est généralement située vers 52% et la RCyC vers 46%.
• +De plus, 46 patients atteints de LAL Ph+, dont 44 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 2 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 46 patients a été globalement de 41%, et la RHC de 35%. La RCyM s'est généralement située vers 57% et la RCyC vers 54%. Après 24 mois, le taux de réponse moléculaire majeur (MMR) a été de 52% (une RCyC a été obtenue par tous les 25 patients traités). La durée médiane de la RHMa était de 8 mois. La survie sans progression médiane (PFS) était de 3 mois, la survie globale médiane (OS) de 8 mois.
• -670 patients, dont 497 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie, ainsi que 173 patients ayant développé des toxicités significatives sous l'imatinib ont été examinés. Les patients ont été randomisés dans les groupes suivants: 100 mg une fois par jour, 140 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour et 70 mg deux fois par jour. La durée médiane du traitement s'est élevée à environ 29 mois.
• -Une efficacité comparable (non-infériorité) s'est démontrée concernant la RCyM, RCyC et RHC pour le dosage une fois par jour en comparaison du dosage deux fois par jour. La RCyM a été atteinte par 59% (la RCyC par 44%) des patients présentant une résistance à l'imatinib traités par 100 mg de Sprycel une fois par jour; la RCH par 89% et la MMR par 72% d'entre eux; la réponse a été durable. La PFS et l'OS étaient similaires pour les quatre groupes de traitement. La médiane de survie globale n'a pas été atteinte, dans aucun des quatre groupes de traitement.
• -77% des patients traités par 100 mg de Sprycel une fois par jour ayant développé une toxicité élevée au traitement par imatinib ont obtenu une RCyM; 67% d'entre eux ont obtenu une RCyC; 64% d'entre eux une MMR. La MMR était de 55% après un suivi sur 7 ans. Pour les patients présentant une résistance à l'imatinib, la MMR était de 43% dans le cas d'un suivi sur au moins 7 ans. Pour cette population, les taux de la PFS estimée et le taux de l'OS étaient de 39% (95% IC:[29% - 49%]) et 63% (95% IC:[53% - 71%]), respectivement.
• -L'incidence des épanchements pleuraux et des insuffisances cardiaques congestives/dysfonctionnements cardiaques a été plus faible chez les patients traités avec Sprycel 100 mg une fois par jour (7% resp. 0%) que chez des patients traités avec Sprycel 70 mg deux fois par jour (16% resp. 3%). La myélosuppression (grade 3/4) a été rapportée moins fréquemment avec 100 mg une fois par jour (neutropénie 33% au lieu de 42%, thrombocytopénie 22% au lieu de 37%, anémie 10% au lieu de 16%).
• +670 patients, dont 497 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie, ainsi que 173 patients ayant développé des toxicités significatives sous l'imatinib ont été examinés. Les patients ont été randomisés dans les groupes suivants: 100 mg une fois par jour, 140 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour et 70 mg deux fois par jour. La durée médiane du traitement s'est élevée à environ 29 mois.
• +Une efficacité comparable (non-infériorité) s'est démontrée concernant la RCyM, RCyC et RHC pour le dosage une fois par jour en comparaison du dosage deux fois par jour. La RCyM a été atteinte par 59% (la RCyC par 44%) des patients présentant une résistance à l'imatinib traités par 100 mg de Sprycel une fois par jour; la RCH par 89% et la MMR par 72% d'entre eux; la réponse a été durable. La PFS et l'OS étaient similaires pour les quatre groupes de traitement. La médiane de survie globale n'a pas été atteinte, dans aucun des quatre groupes de traitement.
• +77% des patients traités par 100 mg de Sprycel une fois par jour ayant développé une toxicité élevée au traitement par imatinib ont obtenu une RCyM; 67% d'entre eux ont obtenu une RCyC; 64% d'entre eux une MMR. La MMR était de 55% après un suivi sur 7 ans. Pour les patients présentant une résistance à l'imatinib, la MMR était de 43% dans le cas d'un suivi sur au moins 7 ans. Pour cette population, les taux de la PFS estimée et le taux de l'OS étaient de 39% (95% IC:[29% - 49%]) et 63% (95% IC:[53% - 71%]), respectivement.
• +L'incidence des épanchements pleuraux et des insuffisances cardiaques congestives/dysfonctionnements cardiaques a été plus faible chez les patients traités avec Sprycel 100 mg une fois par jour (7% resp. 0%) que chez des patients traités avec Sprycel 70 mg deux fois par jour (16% resp. 3%). La myélosuppression (grade 3/4) a été rapportée moins fréquemment avec 100 mg une fois par jour (neutropénie 33% au lieu de 42%, thrombocytopénie 22% au lieu de 37%, anémie 10% au lieu de 16%).
• -611 patients ont été randomisés dans le groupe de dose 140 mg Sprycel une fois par jour ou dans celui de 70 mg Sprycel deux fois par jour. La durée médiane de traitement était approximativement de 6 mois. Le schéma une prise par jour a démontré une efficacité comparable (non-infériorité) pour RHMa à celle du schéma deux prises par jour. Dans le groupe sous 140 mg de Sprycel une fois par jour, une RHMa a été obtenue chez 66% des patients en phase accélérée de LMC, chez 28% des patients en crise blastique myéloïde de LMC et chez 42% des patients en crise blastique lymphoïde de LMC. Une RCyM a été obtenue chez respectivement 39%, 28% et 52% des patients.
• -La durée médiane de la RHMa n'a pas été obtenue à la phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de LMC et 5 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC. La PFS médiane atteignait respectivement 25 mois, 4 mois et 5 mois. La durée médiane de survie globale n'a pas été atteinte en phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de la LMC et 11 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC.
• +611 patients ont été randomisés dans le groupe de dose 140 mg Sprycel une fois par jour ou dans celui de 70 mg Sprycel deux fois par jour. La durée médiane de traitement était approximativement de 6 mois. Le schéma une prise par jour a démontré une efficacité comparable (non-infériorité) pour RHMa à celle du schéma deux prises par jour. Dans le groupe sous 140 mg de Sprycel une fois par jour, une RHMa a été obtenue chez 66% des patients en phase accélérée de LMC, chez 28% des patients en crise blastique myéloïde de LMC et chez 42% des patients en crise blastique lymphoïde de LMC. Une RCyM a été obtenue chez respectivement 39%, 28% et 52% des patients.
• +La durée médiane de la RHMa n'a pas été obtenue à la phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de LMC et 5 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC. La PFS médiane atteignait respectivement 25 mois, 4 mois et 5 mois. La durée médiane de survie globale n'a pas été atteinte en phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de la LMC et 11 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC.
• -Chez les patients présentant une LAL Ph+ qui recevaient 140 mg de Sprycel une fois par jour, on obtenait une RHMa de 38%, une RHC de 33%, une RCyM de 70% et une RCyC de 50%. La durée médiane de la RHMa était de 5 mois. La PFS médiane et la survie globale médiane atteignaient respectivement 4 mois et 7 mois.
• +Chez les patients présentant une LAL Ph+ qui recevaient 140 mg de Sprycel une fois par jour, on obtenait une RHMa de 38%, une RHC de 33%, une RCyM de 70% et une RCyC de 50%. La durée médiane de la RHMa était de 5 mois. La PFS médiane et la survie globale médiane atteignaient respectivement 4 mois et 7 mois.
• -Tableau 6: Efficacité de Sprycel chez les patients pédiatriques atteints de LMC PC Réponse cumulée au fil du temps selon une période de suivi minimale
• - 3 mois 6 mois 12 mois 24 mois
• -RCyC (IC à 95%)
• -Nouvellement diagnostiquée (n = 51)a 43,1% (29,3; 57,8) 66,7% (52,1; 79,2) 96,1% (86,5; 99,5) 96,1% (86,5; 99,5)
• -Avant imatinib (n = 46)b 45,7% (30,9; 61,0) 71,7% (56,5; 84,0) 78,3% (63,6; 89,1) 82,6% (68,6; 92,2)
• -RCyC (IC à 95%)
• -Nouvellement diagnostiquée (n = 51)a 60,8% (46,1; 74,2) 90,2% (78,6; 96,7) 98,0% (89,6; 100) 98,0% (89,6; 100)
• -Avant imatinib (n = 46)b 60,9% (45,4; 74,9) 82,6% (68,6; 92,2) 89,1% (76,4; 96,4) 89,1% (76,4; 96,4)
• -RMM (IC à 95%)
• -Nouvellement diagnostiquée (n = 51)a 7,8% (2,2; 18,9) 31,4% (19,1; 45,9) 56,9% (42,2; 70,7) 74,5% (60,4; 85,7)
• -Avant imatinib (n = 46)b 15,2% (6,3; 28,9) 26,1% (14,3; 41,1) 39,1% (25,1; 54,6) 52,2% (36,9; 67,1)
• +Tableau 6: Efficacit
• +é de Sprycel chez
• +les patients pédiatr
• +iques atteints de
• +LMC PC Réponse
• +cumulée au fil du
• +temps selon une
• +période de suivi
• +minimale
• + 3 mois 6 mois 12 mois 24 mois
• +RCyC(IC à 95%)
• +Nouvellement diagnos 43,1%(29,3; 57,8) 66,7%(52,1; 79,2) 96,1%(86,5; 99,5) 96,1%(86,5; 99,5)
• +tiquée(n = 51)a
• +Avant imatinib(n = 45,7%(30,9; 61,0) 71,7%(56,5; 84,0) 78,3%(63,6; 89,1) 82,6%(68,6; 92,2)
• +46)b
• +RCyC(IC à 95%)
• +Nouvellement diagnos 60,8%(46,1; 74,2) 90,2%(78,6; 96,7) 98,0%(89,6; 100) 98,0%(89,6; 100)
• +tiquée(n = 51)a
• +Avant imatinib(n = 60,9%(45,4; 74,9) 82,6%(68,6; 92,2) 89,1%(76,4; 96,4) 89,1%(76,4; 96,4)
• +46)b
• +RMM(IC à 95%)
• +Nouvellement diagnos 7,8%(2,2; 18,9) 31,4%(19,1; 45,9) 56,9%(42,2; 70,7) 74,5%(60,4; 85,7)
• +tiquée(n = 51)a
• +Avant imatinib(n = 15,2%(6,3; 28,9) 26,1%(14,3; 41,1) 39,1%(25,1; 54,6) 52,2%(36,9; 67,1)
• +46)b
• + 
• +
• -Dans l'étude pédiatrique de Phase II, la LMC a progressé vers la phase blastique chez 1 patient nouvellement diagnostiqué et 2 patients intolérants ou résistants à l'imatinib (voir «Effets indésirables»)
• +Dans l'étude pédiatrique de Phase II, la LMC a progressé vers la phase blastique chez 1 patient nouvellement diagnostiqué et 2 patients intolérants ou résistants à l'imatinib (voir "Effets indésirables" )
• -Après administration orale, le dasatinib est rapidement absorbé et atteint ses concentrations plasmatiques maximales en l'espace de 0,5 à 6 heures. On ne dispose pas de données sur la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité n'est pas influencée par l'ingestion de nourriture. L'augmentation de l'exposition moyenne (ASCτ) est approximativement proportionnelle à la dose pour les posologies de 15 mg à 240 mg administrées deux fois par jour.
• +Après administration orale, le dasatinib est rapidement absorbé et atteint ses concentrations plasmatiques maximales en l'espace de 0,5 à 6 heures. On ne dispose pas de données sur la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité n'est pas influencée par l'ingestion de nourriture. L'augmentation de l'exposition moyenne (ASCτ) est approximativement proportionnelle à la dose pour les posologies de 15 mg à 240 mg administrées deux fois par jour.
• -Le volume de distribution apparent est d'environ 2505 l. La liaison aux protéines plasmatiques est élevée, d'environ 96%. On ne dispose pas de données sur le passage de la barrière hématoencéphalique.
• +Le volume de distribution apparent est d'environ 2505 l. La liaison aux protéines plasmatiques est élevée, d'environ 96%. On ne dispose pas de données sur le passage de la barrière hématoencéphalique.
• -L'élimination se fait dans les selles, essentiellement sous forme de métabolites (19% de la dose dans les selles sont du dasatinib sous sa forme inchangée, 36,6% le métabolite M20 formé par voie du CYP3A4). La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 5 à 6 heures.
• +L'élimination se fait dans les selles, essentiellement sous forme de métabolites (19% de la dose dans les selles sont du dasatinib sous sa forme inchangée, 36,6% le métabolite M20 formé par voie du CYP3A4). La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 5 à 6 heures.
• -La pharmacocinétique de la formulation en comprimés du dasatinib a été évaluée chez 72 patients pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires à des posologies par voie orale allant de 60 à 120 mg/m2 une fois par jour et de 50 à 110 mg/m2 deux fois par jour. Les données ont été groupées à travers deux études et indiquent que le dasatinib était rapidement absorbé. La Tmax moyenne a été observée entre 0,5 et 6 heures et la demi-vie moyenne se situait entre 2 et 5 heures à travers tous les niveaux de doses et de groupes d'âge. La PK du dasatinib a montré une proportionnalité de dose avec une augmentation de l'exposition liée à la dose observée chez les enfants et les adolescents. Il n'y a pas eu de différence significative de la PK du dasatinib entre les enfants et les adolescents. Les moyennes géométriques de la Cmax, ASC (0-T), et l'ASC (INF) normalisées en fonction de la dose ont semblé similaires entre les enfants et les adolescents à différents niveaux de dose. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de la population (PPK) a permis de prédire que la recommandation de dosage selon des intervalles de poids décrite pour le comprimé, dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», devrait fournir une exposition similaire à celle d'un comprimé à la dose de 60 mg/m2.
• +La pharmacocinétique de la formulation en comprimés du dasatinib a été évaluée chez 72 patients pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires à des posologies par voie orale allant de 60 à 120 mg/m2 une fois par jour et de 50 à 110 mg/m2 deux fois par jour. Les données ont été groupées à travers deux études et indiquent que le dasatinib était rapidement absorbé. La Tmax moyenne a été observée entre 0,5 et 6 heures et la demi-vie moyenne se situait entre 2 et 5 heures à travers tous les niveaux de doses et de groupes d'âge. La PK du dasatinib a montré une proportionnalité de dose avec une augmentation de l'exposition liée à la dose observée chez les enfants et les adolescents. Il n'y a pas eu de différence significative de la PK du dasatinib entre les enfants et les adolescents. Les moyennes géométriques de la Cmax, ASC (0-T), et l'ASC (INF) normalisées en fonction de la dose ont semblé similaires entre les enfants et les adolescents à différents niveaux de dose. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de la population (PPK) a permis de prédire que la recommandation de dosage selon des intervalles de poids décrite pour le comprimé, dans la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" , devrait fournir une exposition similaire à celle d'un comprimé à la dose de 60 mg/m2.
• -Les modifications rénales observées chez des singes traités pour une période allant jusqu'à 9 mois se sont limitées à une augmentation des dépôts minéraux dans le tissu rénal.
• +Les modifications rénales observées chez des singes traités pour une période allant jusqu'à 9 mois se sont limitées à une augmentation des dépôts minéraux dans le tissu rénal.
• -Le dasatinib n'a pas montré de potentiel cancérigène chez le rat avec une administration orale de la dose de 3 mg/kg/jour sur une période de 2 ans.
• +Le dasatinib n'a pas montré de potentiel cancérigène chez le rat avec une administration orale de la dose de 3 mg/kg/jour sur une période de 2 ans.
• -Chez la souris, le dasatinib a induit une immunosuppression dépendante de la dose, qui a pu être traitée efficacement par une réduction de la dose et/ou une modification du schéma posologique. Le dasatinib a montré un potentiel phototoxique dans un test in vitro d'absorption de rouge neutre sur des fibroblastes de la souris. Après administration in vivo d'une dose orale unique sur des souris femelles glabres, le dasatinib s'est avéré non phototoxique. La dose administrée correspondait à une exposition triple par rapport à la dose thérapeutique recommandée pour les humains (basée sur l'ASC).
• +Chez la souris, le dasatinib a induit une immunosuppression dépendante de la dose, qui a pu être traitée efficacement par une réduction de la dose et/ou une modification du schéma posologique. Le dasatinib a montré un potentiel phototoxique dans un test in vitro d'absorption de rouge neutre sur des fibroblastes de la souris. Après administration in vivo d'une dose orale unique sur des souris femelles glabres, le dasatinib s'est avéré non phototoxique. La dose administrée correspondait à une exposition triple par rapport à la dose thérapeutique recommandée pour les humains (basée sur l'ASC).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage
• -Conserver dans l'emballage d'origine à température ambiante (15 à 25°C) et tenir hors de la portée des enfants. Bien refermer le flacon PEHD après y avoir pris un comprimé filmé.
• +Conserver dans l'emballage d'origine à température ambiante (15 à 25°C) et tenir hors de la portée des enfants. Bien refermer le flacon PEHD après y avoir pris un comprimé filmé.
• -Il est impératif de respecter les directives pour cytostatiques lors de la manipulation et de l'élimination de Sprycel (voir également «Posologie / Mode d'emploi»).
• +Il est impératif de respecter les directives pour cytostatiques lors de la manipulation et de l'élimination de Sprycel (voir également "Posologie / Mode d'emploi" ).
• -Sprycel, comprimés filmés de 20 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées (non commercialisées)
• -Flacon PEHD de 60 comprimés filmés (A)
• -Sprycel, comprimés filmés de 50 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées (non commercialisées)
• -Flacon PEHD de 60 comprimés filmés (A)
• -Sprycel, comprimés filmés de 70 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées (non commercialisées)
• -Flacon PEHD de 60 comprimés filmés (A)
• -Sprycel, comprimés filmés de 100 mg: Boîtes de 30 comprimés filmés en plaquettes thermoformées (non commercialisées)
• -Flacon PEHD de 30 comprimés filmés (A)
• -Sprycel, comprimés filmés de 80 mg et 140 mg: (non commercialisés)
• +Sprycel, comprimés filmés de 20 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées (non commercialisées)
• +Flacon PEHD de 60 comprimés filmés (A)
• +Sprycel, comprimés filmés de 50 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées (non commercialisées)
• +Flacon PEHD de 60 comprimés filmés (A)
• +Sprycel, comprimés filmés de 70 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées (non commercialisées)
• +Flacon PEHD de 60 comprimés filmés (A)
• +Sprycel, comprimés filmés de 100 mg: Boîtes de 30 comprimés filmés en plaquettes thermoformées (non commercialisées)
• +Flacon PEHD de 30 comprimés filmés (A)
• +Sprycel, comprimés filmés de 80 mg et 140 mg: (non commercialisés)