• -2 Protéine L1 sous la forme de pseudo particules virales produite sur cellules de levure (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (souche 1895)) par la technologie de l’ADN recombinant.
• -3 Adsorbée sur sulfate d’hydroxyphosphate d’aluminium amorphe comme adjuvant.
• +2 Protéine L1 sous la forme de pseudo particules virales produite sur cellules de levure (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (souche 1895)) par la technologie de l'ADN recombinant.
• +3 Adsorbée sur sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe comme adjuvant.
• -Chlorure de sodium, L-histidine, polysorbate 80, borate de sodium, Aluminium sous forme de sulfate d’hydroxyphosphate d’aluminium amorphe (0,225 mg Al), eau pour préparations injectables.
• +Chlorure de sodium, L-histidine, polysorbate 80, borate de sodium, Aluminium sous forme de sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe (0,225 mg Al), eau pour préparations injectables.
• -· Carcinome anal, lésions anales précancéreuses et verrues génitales (condylomes acuminés) dues aux Papillomavirus Humains (HPV) 6 et 11 chez les hommes et les garçons âgés de 9 à 26 ans
• -Pour des données concernant l’efficacité et l’immunogénicité de Gardasil en fonction de l’âge et du sexe dans les différentes populations d’étude, voir la rubrique «Mises en garde et précautions» et la section «Pharmacodynamie».
• +·Carcinome anal, lésions anales précancéreuses et verrues génitales (condylomes acuminés) dues aux Papillomavirus Humains (HPV) 6 et 11 chez les hommes et les garçons âgés de 9 à 26 ans
• +Pour des données concernant l'efficacité et l'immunogénicité de Gardasil en fonction de l'âge et du sexe dans les différentes populations d'étude, voir la rubrique «Mises en garde et précautions» et la section «Pharmacodynamie».
• -Personnes âgées de 9 à 13 ans inclus :
• -Gardasil peut être administré selon un schéma en 2 doses : 2 doses de 0,5 ml chacune : 0 et 6 mois. (voir rubriques «Propriétés/Effets» et «Efficacité clinique»).
• +Personnes âgées de 9 à 13 ans inclus:
• +Gardasil peut être administré selon un schéma en 2 doses: 2 doses de 0,5 ml chacune: 0 et 6 mois. (voir rubriques «Propriétés/Effets» et «Efficacité clinique»).
• -Gardasil peut également être administré selon un schéma en 3 doses, 3 doses de 0,5 ml chacune : 0, 2, 6 mois.
• -La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose, et la troisième dose doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées en moins d’un an.
• -Personnes âgées de 14 ans et plus :
• -Gardasil devrait être administré selon un schéma en 3 doses, 3 doses de 0,5 ml chacune : 0, 2, 6 mois
• -La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose, et la troisième dose doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées en moins d’un an.
• +Gardasil peut également être administré selon un schéma en 3 doses, 3 doses de 0,5 ml chacune: 0, 2, 6 mois.
• +La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose, et la troisième dose doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées en moins d'un an.
• +Personnes âgées de 14 ans et plus:
• +Gardasil devrait être administré selon un schéma en 3 doses, 3 doses de 0,5 ml chacune: 0, 2, 6 mois
• +La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose, et la troisième dose doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées en moins d'un an.
• -L’innocuité et l’efficacité de Gardasil chez les enfants de moins de 9 ans n’ont pas été étudiées. Il n’existe pas d’études sur la question (voir rubrique «Pharmacodynamie»).
• +L'innocuité et l'efficacité de Gardasil chez les enfants de moins de 9 ans n'ont pas été étudiées. Il n'existe pas d'études sur la question (voir rubrique «Pharmacodynamie»).
• -La nécessité d’une dose de rappel n’a pas été établie.
• -Mode d’emploi
• +La nécessité d'une dose de rappel n'a pas été établie.
• +Mode d'emploi
• -Gardasil ne doit pas être injecté par voie intravasculaire. Les administrations sous-cutanée et intradermique n’ont pas été évaluées et par conséquent, ne sont pas recommandées (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
• +Gardasil ne doit pas être injecté par voie intravasculaire. Les administrations sous-cutanée et intradermique n'ont pas été évaluées et par conséquent, ne sont pas recommandées (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
• -Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients du vaccin.
• -Les sujets ayant présenté des symptômes indiquant une hypersensibilité après l’administration d’une dose de Gardasil ne doivent pas recevoir d’autres doses de Gardasil.
• -L’administration de Gardasil doit être différée chez les individus souffrant d’une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant, la présence d’une infection mineure, comme une infection modérée des voies respiratoires supérieures ou une fièvre peu élevée, n’est pas une contre-indication à la vaccination.
• +Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients du vaccin.
• +Les sujets ayant présenté des symptômes indiquant une hypersensibilité après l'administration d'une dose de Gardasil ne doivent pas recevoir d'autres doses de Gardasil.
• +L'administration de Gardasil doit être différée chez les individus souffrant d'une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant, la présence d'une infection mineure, comme une infection modérée des voies respiratoires supérieures ou une fièvre peu élevée, n'est pas une contre-indication à la vaccination.
• -Comme avec tous les vaccins injectables, un traitement médical approprié doit toujours être disponible immédiatement, en raison de rares réactions anaphylactiques survenant après l’administration du vaccin.
• -Particulièrement chez les adolescents, une syncope (évanouissement), parfois associée à des chutes, peut survenir après ou voire même avant toute vaccination en tant que réaction psychogène à une injection avec une aiguille. Pendant la phase de récupération, la syncope peut s’accompagner de différents symptômes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres.
• +Comme avec tous les vaccins injectables, un traitement médical approprié doit toujours être disponible immédiatement, en raison de rares réactions anaphylactiques survenant après l'administration du vaccin.
• +Particulièrement chez les adolescents, une syncope (évanouissement), parfois associée à des chutes, peut survenir après ou voire même avant toute vaccination en tant que réaction psychogène à une injection avec une aiguille. Pendant la phase de récupération, la syncope peut s'accompagner de différents symptômes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres.
• -Pour cette raison, les personnes vaccinées doivent être assises ou couchées durant l’administration et être surveillées pendant environ 15 minutes après la vaccination, et rester dans une position de sécurité afin d’éviter des blessures en cas d’évanouissement.
• +Pour cette raison, les personnes vaccinées doivent être assises ou couchées durant l'administration et être surveillées pendant environ 15 minutes après la vaccination, et rester dans une position de sécurité afin d'éviter des blessures en cas d'évanouissement.
• -Gardasil doit être utilisé uniquement en prévention et n'a pas d'effet sur les infections HPV en cours ni sur des maladies cliniques préexistantes dues aux HPV. Gardasil n’a pas démontré d’effet thérapeutique. Le vaccin n’est donc pas indiqué pour le traitement du cancer du col de l’utérus, des dysplasies de haut grade du col de l’utérus, de la vulve et du vagin ou des verrues génitales. De la même façon, Gardasil n’est pas destiné à prévenir la progression de lésions préexistantes autres associées aux HPV.
• +Gardasil doit être utilisé uniquement en prévention et n'a pas d'effet sur les infections HPV en cours ni sur des maladies cliniques préexistantes dues aux HPV. Gardasil n'a pas démontré d'effet thérapeutique. Le vaccin n'est donc pas indiqué pour le traitement du cancer du col de l'utérus, des dysplasies de haut grade du col de l'utérus, de la vulve et du vagin ou des verrues génitales. De la même façon, Gardasil n'est pas destiné à prévenir la progression de lésions préexistantes autres associées aux HPV.
• -La vaccination ne remplace pas les tests de dépistage de routine du cancer du col de l’utérus. Etant donné qu’aucun vaccin n’est efficace à 100%, que Gardasil ne protège pas contre les types d’HPV non contenus dans le vaccin ou contre des infections déjà existantes dues aux HPV, le dépistage en routine du cancer du col de l’utérus reste très important et doit se faire selon les recommandations locales.
• -L’efficacité contre les néoplasies intra-épithéliales anales (AIN 1/2/3), les carcinomes anaux et les infections persistantes anales a été seulement évaluée dans un sous-groupe d’hommes qui ont des relations sexuelles avec des hommes (population MSM = « men who have sex with men »).
• -Le risque d’infection de la région anale par des HPV est plus élevé dans la population MSM que dans la population générale. On peut s’attendre à ce que le bénéfice absolu de la vaccination pour la prévention des carcinomes anaux dans la population générale reflétera l’incidence chez les femmes et chez les hommes hétérosexuels.
• -Chez les enfants de 7-12 ans avec une infection connue au virus de l’immunodéficience humaine (VIH), la sécurité et l’immunogénicité du vaccin ont été examiné jusqu’à 1 mois après avoir reçu la 3ième dose (7 mois) (voir rubrique «Pharmacodynamie»).
• -Les sujets ayant une réponse immunitaire altérée suite à l’utilisation d’un traitement immunosuppresseur puissant, une anomalie génétique, ou pour d’autres causes, peuvent ne pas répondre au vaccin.
• -Ce vaccin doit être administré avec prudence chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou tout trouble de la coagulation en raison de l’apparition possible d’un saignement chez ces sujets lors de l’administration par voie intramusculaire.
• -La durée de protection n’est actuellement pas connue. Une efficacité protectrice persistante a été observée pendant 4,5 ans chez les femmes et 6 ans chez les hommes après une vaccination complète en 3 doses. Des études de suivi à long terme sont en cours (voir rubrique «Pharmacodynamie»).
• -Aucune donnée de tolérance, d'immunogénicité ou d'efficacité n'est disponible pour permettre l’interchangeabilité de Gardasil avec d’autres vaccins HPV.
• +La vaccination ne remplace pas les tests de dépistage de routine du cancer du col de l'utérus. Etant donné qu'aucun vaccin n'est efficace à 100%, que Gardasil ne protège pas contre les types d'HPV non contenus dans le vaccin ou contre des infections déjà existantes dues aux HPV, le dépistage en routine du cancer du col de l'utérus reste très important et doit se faire selon les recommandations locales.
• +L'efficacité contre les néoplasies intra-épithéliales anales (AIN 1/2/3), les carcinomes anaux et les infections persistantes anales a été seulement évaluée dans un sous-groupe d'hommes qui ont des relations sexuelles avec des hommes (population MSM = « men who have sex with men »).
• +Le risque d'infection de la région anale par des HPV est plus élevé dans la population MSM que dans la population générale. On peut s'attendre à ce que le bénéfice absolu de la vaccination pour la prévention des carcinomes anaux dans la population générale reflétera l'incidence chez les femmes et chez les hommes hétérosexuels.
• +Chez les enfants de 7-12 ans avec une infection connue au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), la sécurité et l'immunogénicité du vaccin ont été examiné jusqu'à 1 mois après avoir reçu la 3ième dose (7 mois) (voir rubrique «Pharmacodynamie»).
• +Les sujets ayant une réponse immunitaire altérée suite à l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur puissant, une anomalie génétique, ou pour d'autres causes, peuvent ne pas répondre au vaccin.
• +Ce vaccin doit être administré avec prudence chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou tout trouble de la coagulation en raison de l'apparition possible d'un saignement chez ces sujets lors de l'administration par voie intramusculaire.
• +La durée de protection n'est actuellement pas connue. Une efficacité protectrice persistante a été observée pendant 4,5 ans chez les femmes et 6 ans chez les hommes après une vaccination complète en 3 doses. Des études de suivi à long terme sont en cours (voir rubrique «Pharmacodynamie»).
• +Aucune donnée de tolérance, d'immunogénicité ou d'efficacité n'est disponible pour permettre l'interchangeabilité de Gardasil avec d'autres vaccins HPV.
• -Utilisation avec d’autres vaccins
• -L’administration concomitante (mais, pour les vaccins injectables, en des sites d’injection différents) de Gardasil et d’un vaccin hépatite B (recombinant) n’a pas modifié la réponse immunitaire vis-à-vis des types d’HPV. Les taux de séroprotection (proportion de sujets atteignant un titre d’anti-HBs ≥10 mlU/ml) n’ont pas été modifiés (96,5% pour la vaccination concomitante et 97,5% pour le vaccin hépatite B lorsqu’il est administré seul). Les moyennes géométriques des titres d’anticorps anti-HBs étaient inférieures lors de la coadministration, mais la signification clinique de cette observation n’est pas connue.
• -L’administration concomitante de Gardasil et d’autres vaccins que le vaccin (recombinant) de l’hépatite B n’a pas été étudiée.
• +Utilisation avec d'autres vaccins
• +L'administration concomitante (mais, pour les vaccins injectables, en des sites d'injection différents) de Gardasil et d'un vaccin hépatite B (recombinant) n'a pas modifié la réponse immunitaire vis-à-vis des types d'HPV. Les taux de séroprotection (proportion de sujets atteignant un titre d'anti-HBs ≥10 mlU/ml) n'ont pas été modifiés (96,5% pour la vaccination concomitante et 97,5% pour le vaccin hépatite B lorsqu'il est administré seul). Les moyennes géométriques des titres d'anticorps anti-HBs étaient inférieures lors de la co-administration, mais la signification clinique de cette observation n'est pas connue.
• +L'administration concomitante de Gardasil et d'autres vaccins que le vaccin (recombinant) de l'hépatite B n'a pas été étudiée.
• -Dans les études cliniques, 57,5% des femmes âgées de 16 à 26 ans et 31,2% des femmes âgées de 24 à 45 ans ayant reçu Gardasil ont pris des contraceptifs hormonaux. L’utilisation de contraceptifs hormonaux ne semble pas modifier la réponse immunitaire à Gardasil.
• +Dans les études cliniques, 57,5% des femmes âgées de 16 à 26 ans et 31,2% des femmes âgées de 24 à 45 ans ayant reçu Gardasil ont pris des contraceptifs hormonaux. L'utilisation de contraceptifs hormonaux ne semble pas modifier la réponse immunitaire à Gardasil.
• -Aucune étude spécifique n’a été conduite chez la femme enceinte concernant l’administration du vaccin. Pendant le programme d’études cliniques, si une grossesse était diagnostiquée après la 1re ou 2e dose, aucune autre dose n’a été administrée jusqu’à la fin de la grossesse.
• -Lors du programme de développement clinique, 3’819 femmes ont déclaré au moins une grossesse (groupe Gardasil = 1’894 vs. groupe placebo = 1’925). Aucune différence significative n’a été observée du point de vue du type d’anomalies ni de la proportion de grossesses ayant une issue défavorable entre le groupe Gardasil et le groupe placebo. Ces données (plus de 1’000 grossesses après vaccination) suggèrent qu’il n’existe pas de risque de malformations ou de toxicité fœtale/néonatale.
• -Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects en termes de toxicité de la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Aucun effet sur la fertilité des mâles n’a été constaté chez le rat (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Aucun signal relatif à la sécurité du vaccin n’a été détecté lors de l’administration de Gardasil pendant la grossesse. Cependant, les données sont insuffisantes pour recommander l’utilisation de Gardasil pendant la grossesse. De ce fait, la vaccination ou la poursuite de la vaccination doivent être reportées après la fin de la grossesse.
• +Aucune étude spécifique n'a été conduite chez la femme enceinte concernant l'administration du vaccin. Pendant le programme d'études cliniques, si une grossesse était diagnostiquée après la 1re ou 2e dose, aucune autre dose n'a été administrée jusqu'à la fin de la grossesse.
• +Lors du programme de développement clinique, 3'819 femmes ont déclaré au moins une grossesse (groupe Gardasil = 1'894 vs. groupe placebo = 1'925). Aucune différence significative n'a été observée du point de vue du type d'anomalies ni de la proportion de grossesses ayant une issue défavorable entre le groupe Gardasil et le groupe placebo. Ces données (plus de 1'000 grossesses après vaccination) suggèrent qu'il n'existe pas de risque de malformations ou de toxicité fœtale/néonatale.
• +Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects en termes de toxicité de la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Aucun effet sur la fertilité des mâles n'a été constaté chez le rat (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Aucun signal relatif à la sécurité du vaccin n'a été détecté lors de l'administration de Gardasil pendant la grossesse. Cependant, les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de Gardasil pendant la grossesse. De ce fait, la vaccination ou la poursuite de la vaccination doivent être reportées après la fin de la grossesse.
• -Au cours des essais cliniques, des mères allaitant ont reçu Gardasil ou le placebo. Les taux d’effets indésirables chez la mère et le nourrisson allaité étaient comparables entre les groupes vaccin et placebo. De plus, l’immunogénicité était comparable chez les mères allaitant et les femmes n’allaitant pas pendant l’administration du vaccin.
• -Ainsi, Gardasil peut être administré pendant l’allaitement.
• +Au cours des essais cliniques, des mères allaitant ont reçu Gardasil ou le placebo. Les taux d'effets indésirables chez la mère et le nourrisson allaité étaient comparables entre les groupes vaccin et placebo. De plus, l'immunogénicité était comparable chez les mères allaitant et les femmes n'allaitant pas pendant l'administration du vaccin.
• +Ainsi, Gardasil peut être administré pendant l'allaitement.
• -Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
• -Dans 7 études cliniques (dont 6 contrôlées contre placebo), les sujets ont reçu Gardasil ou le placebo le jour de leur inclusion et approximativement 2 mois et 6 mois plus tard. Peu de sujets (0,2%) sont sortis d’étude en raison d’effets indésirables. La tolérance a été évaluée soit sur toute la population de l’étude (6 études) soit sur un sous-groupe prédéfini de la population de l’étude (1 étude) en utilisant des carnets de surveillance pendant 14 jours après chaque injection de Gardasil ou du placebo. De cette façon, les effets indésirables ont été reportés chez 10’088 sujets dans le groupe Gardasil (n= 6'995 sujets féminins de 9 à 45 ans, 3'093 sujets masculins de 9 à 26 ans à l’inclusion) et chez 7'995 sujets dans le groupe placebo (5'692 sujets féminins et 2‘303 sujets masculins).
• -Les effets indésirables les plus fréquents étaient des réactions au site d’injection (dans les 5 jours suivant la vaccination chez 77,1% des personnes vaccinées) et des céphalées (chez 16,6% des personnes vaccinées). Ces effets indésirables étaient en règle générale d’intensité légère à modérée.
• -La synthèse suivante comprend les effets indésirables associés au vaccin chez les sujets ayant reçu Gardasil, dans la mesure où ces effets indésirables ont été observés soit à une fréquence d’au moins 1,0%, soit à une fréquence plus importante que celle qui a été observée chez les sujets ayant reçu le placebo. Ils sont classés en fonction de leur fréquence selon la convention suivante:
• -[Très fréquent (≥1/10); Fréquent (≥1/100, <1/10); Peu fréquent (≥1/1’000, <1/100); Rare (≥1/10’000, <1/1’000); Très rare (<1/10'000), y compris cas isolés]
• +Dans 7 études cliniques (dont 6 contrôlées contre placebo), les sujets ont reçu Gardasil ou le placebo le jour de leur inclusion et approximativement 2 mois et 6 mois plus tard. Peu de sujets (0,2%) sont sortis d'étude en raison d'effets indésirables. La tolérance a été évaluée soit sur toute la population de l'étude (6 études) soit sur un sous-groupe prédéfini de la population de l'étude (1 étude) en utilisant des carnets de surveillance pendant 14 jours après chaque injection de Gardasil ou du placebo. De cette façon, les effets indésirables ont été reportés chez 10'088 sujets dans le groupe Gardasil (n= 6'995 sujets féminins de 9 à 45 ans, 3'093 sujets masculins de 9 à 26 ans à l'inclusion) et chez 7'995 sujets dans le groupe placebo (5'692 sujets féminins et 2'303 sujets masculins).
• +Les effets indésirables les plus fréquents étaient des réactions au site d'injection (dans les 5 jours suivant la vaccination chez 77,1% des personnes vaccinées) et des céphalées (chez 16,6% des personnes vaccinées). Ces effets indésirables étaient en règle générale d'intensité légère à modérée.
• +La synthèse suivante comprend les effets indésirables associés au vaccin chez les sujets ayant reçu Gardasil, dans la mesure où ces effets indésirables ont été observés soit à une fréquence d'au moins 1,0%, soit à une fréquence plus importante que celle qui a été observée chez les sujets ayant reçu le placebo. Ils sont classés en fonction de leur fréquence selon la convention suivante:
• +[Très fréquent (≥1/10); Fréquent (≥1/100, <1/10); Peu fréquent (≥1/1'000, <1/100); Rare (≥1/10'000, <1/1'000); Très rare (<1/10'000), y compris cas isolés]
• -Par conséquent, la fréquence de ces évènements est classée comme « cas isolés ».
• +Par conséquent, la fréquence de ces évènements est classée comme «cas isolés».
• -Cas isolés : cellulite au site d’injection
• +Cas isolés: cellulite au site d'injection.
• -Cas isolés : purpura thrombopénique idiopathique (PTI), adénopathie
• +Cas isolés: purpura thrombopénique idiopathique (PTI), adénopathie.
• -Cas isolés : réactions d'hypersensibilité comme des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, maladies auto-immunes. Une étude de surveillance post-marketing a révélé un taux d’incidence légèrement augmenté chez des femmes vaccinées en comparaison avec des femmes non vaccinées pour les maladies auto-immunes suivantes:
• -ratio thyroïdite chronique de Hashimoto du taux d’incidence 1,29 (IC à 95%, 1,08-1,56)
• -ratio névrite optique du taux d’incidence 1,45 (IC à 95%, 1,00-2,91) (pas d’augmentation statistiquement significative).
• +Cas isolés: réactions d'hypersensibilité comme des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, maladies auto-immunes. Une étude de surveillance post-marketing a révélé un taux d'incidence légèrement augmenté chez des femmes vaccinées en comparaison avec des femmes non vaccinées pour les maladies auto-immunes suivantes:
• +ratio thyroïdite chronique de Hashimoto du taux d'incidence 1,29 (IC à 95%, 1,08-1,56)
• +ratio névrite optique du taux d'incidence 1,45 (IC à 95%, 1,00-2,91) (pas d'augmentation statistiquement significative).
• -Cas isolés : encéphalomyélite aiguë disséminée (EMAD), syndrome de Guillain-Barré, vertiges, syncopes, parfois accompagnées de mouvements toniques cloniques. Les taux de signalement (nombre de cas signalés par million de doses de vaccin commercialisées) pour la syncope dans l’observation post-marketing sont plus élevés pour le Gardasil que pour un vaccin contre l’Hépatite B. Le taux de signalement dans le groupe d’âge de 10 à 26 ans est plus élevé d’un facteur de 2, et dans les autres groupes d’âge, plus élevé d’un facteur de 4. Si des rapports sans mention d’âge sont inclus, le taux de signalement pour la syncope est d’au moins 15 fois plus élevé pour le Gardasil que pour le vaccin contre l’hépatite B.
• +Cas isolés: encéphalomyélite aiguë disséminée (EMAD), syndrome de Guillain-Barré, vertiges, syncopes, parfois accompagnées de mouvements toniques cloniques. Les taux de signalement (nombre de cas signalés par million de doses de vaccin commercialisées) pour la syncope dans l'observation post-marketing sont plus élevés pour le Gardasil que pour un vaccin contre l'Hépatite B. Le taux de signalement dans le groupe d'âge de 10 à 26 ans est plus élevé d'un facteur de 2, et dans les autres groupes d'âge, plus élevé d'un facteur de 4. Si des rapports sans mention d'âge sont inclus, le taux de signalement pour la syncope est d'au moins 15 fois plus élevé pour le Gardasil que pour le vaccin contre l'hépatite B.
• -Cas isolés : thrombose veineuse profonde
• +Cas isolés: thrombose veineuse profonde.
• -Cas isolés : vomissements
• +Cas isolés: vomissements.
• -Cas isolés : exanthème généralisé et réactions cutanées comme l’érythème multiforme, l’alopécie, la dermatite (bulleuse et vésiculaire), l’érythème noueux.
• +Cas isolés: exanthème généralisé et réactions cutanées comme l'érythème multiforme, l'alopécie, la dermatite (bulleuse et vésiculaire), l'érythème noueux.
• -Cas isolés : arthralgie, myalgie
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquent: au site d’injection: érythème (21.4%), douleur (79.9%), gonflement (22.9%).
• -Fréquent: fièvre; au site d’injection: hématome, prurit
• -Peu fréquent: fièvre ≥40 °C
• -Cas isolés : asthénie, frissons, fatigue, malaise
• -De plus, au cours des études cliniques, des effets indésirables qui ont été jugés par l’investigateur en relation avec le vaccin ou avec le placebo, ont été observés à des fréquences inférieures à 1%:
• +Cas isolés: arthralgie, myalgie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: au site d'injection: érythème (21.4%), douleur (79.9%), gonflement (22.9%).
• +Fréquent: fièvre; au site d'injection: hématome, prurit.
• +Peu fréquent: fièvre ≥40 °C.
• +Cas isolés: asthénie, frissons, fatigue, malaise.
• +De plus, au cours des études cliniques, des effets indésirables qui ont été jugés par l'investigateur en relation avec le vaccin ou avec le placebo, ont été observés à des fréquences inférieures à 1%:
• -Neuf cas (0,06%) d’urticaire ont été rapportés dans le groupe Gardasil et 20 cas (0,15%) dans le groupe placebo contenant l’adjuvant.
• -Dans les études cliniques, les sujets (Safety Population) faisant l’objet d’un suivi de tolérance ont rapporté tous les nouveaux événements médicaux pendant la période de suivi. Parmi les 15'706 sujets ayant reçu Gardasil et les 13’617 sujets ayant reçu le placebo, au total 39 cas d’arthrite/arthropathie non spécifique ont été rapportés, dont 24 cas dans le groupe Gardasil et 15 cas dans le groupe placebo.
• +Neuf cas (0,06%) d'urticaire ont été rapportés dans le groupe Gardasil et 20 cas (0,15%) dans le groupe placebo contenant l'adjuvant.
• +Dans les études cliniques, les sujets (Safety Population) faisant l'objet d'un suivi de tolérance ont rapporté tous les nouveaux événements médicaux pendant la période de suivi. Parmi les 15'706 sujets ayant reçu Gardasil et les 13'617 sujets ayant reçu le placebo, au total 39 cas d'arthrite/arthropathie non spécifique ont été rapportés, dont 24 cas dans le groupe Gardasil et 15 cas dans le groupe placebo.
• -Des cas d’administration de Gardasil à des doses plus élevées que celles qui sont recommandées ont été rapportés. En général, le profil des événements indésirables rapportés dans les cas de surdosage a été comparable à celui des doses uniques recommandées de Gardasil.
• +Des cas d'administration de Gardasil à des doses plus élevées que celles qui sont recommandées ont été rapportés. En général, le profil des événements indésirables rapportés dans les cas de surdosage a été comparable à celui des doses uniques recommandées de Gardasil.
• -Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
• -Gardasil est un vaccin adjuvé quadrivalent recombinant non-infectieux préparé à partir de pseudo particules virales (VLP pour Virus-Like Particles) hautement purifiées de la principale protéine L1 de la capside des HPV de types 6, 11, 16 et 18. Les VLP ne sont en mesure ni de se multiplier ni d'infecter des cellules et ne peuvent donc pas causer d'infection. Le HPV infecte seulement les humains, mais des études chez l’animal avec des Papillomavirus analogues suggèrent que l’efficacité des vaccins VLP L1 résulte d’une réponse immunitaire à médiation humorale.
• -D’après les estimations, les HPV des types 16 et 18 sont responsables d’environ:
• -·70% des cas de cancer du col de l’utérus,
• -·75-80% des cas de cancer de l‘anus,
• -·80% des cas d’adénocarcinome in situ (AIS),
• -·45 à 70% des cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade du col de l’utérus (CIN 2/3 = cervical intraepithelial neoplasia),
• -·25% des cas de néoplasie intraépithéliale de bas grade du col de l’utérus (CIN 1),
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• +Gardasil est un vaccin adjuvé quadrivalent recombinant non-infectieux préparé à partir de pseudo particules virales (VLP pour Virus-Like Particles) hautement purifiées de la principale protéine L1 de la capside des HPV de types 6, 11, 16 et 18. Les VLP ne sont en mesure ni de se multiplier ni d'infecter des cellules et ne peuvent donc pas causer d'infection. Le HPV infecte seulement les humains, mais des études chez l'animal avec des Papillomavirus analogues suggèrent que l'efficacité des vaccins VLP L1 résulte d'une réponse immunitaire à médiation humorale.
• +D'après les estimations, les HPV des types 16 et 18 sont responsables d'environ:
• +·70% des cas de cancer du col de l'utérus,
• +·75-80% des cas de cancer de l'anus,
• +·80% des cas d'adénocarcinome in situ (AIS),
• +·45 à 70% des cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade du col de l'utérus (CIN 2/3 = cervical intraepithelial neoplasia),
• +·25% des cas de néoplasie intraépithéliale de bas grade du col de l'utérus (CIN 1),
• -·80% des cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade de l’anus (AIN 2/3 = anal intraepithelial neoplasia).
• -D’autres types de HPV, non contenus dans le vaccin, sont responsables de 20 à 30% des autres cas de CIN 2/3, VIN 2/3 et ValN 2/3.
• +·80% des cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade de l'anus (AIN 2/3 = anal intraepithelial neoplasia).
• +D'autres types de HPV, non contenus dans le vaccin, sont responsables de 20 à 30% des autres cas de CIN 2/3, VIN 2/3 et ValN 2/3.
• -Les termes «stades précurseurs des lésions malignes de la zone génitale» à la rubrique Indications/Possibilités d’emploi font référence aux néoplasies intraépithéliales de haut grade du col de l’utérus (CIN 2/3), aux néoplasies intraépithéliales de haut grade de la vulve (VIN 2/3) et aux néoplasies intraépithéliales de haut grade du vagin (ValN 2/3).
• -Les termes «stades précurseurs des lésions malignes de la zone anale» à la rubrique Indications/Possibilités d’emploi font référence aux néoplasies intra-épithéliales de haut grade de l’anus (AIN 2/3).
• +Les termes «stades précurseurs des lésions malignes de la zone génitale» à la rubrique Indications/Possibilités d'emploi font référence aux néoplasies intraépithéliales de haut grade du col de l'utérus (CIN 2/3), aux néoplasies intraépithéliales de haut grade de la vulve (VIN 2/3) et aux néoplasies intraépithéliales de haut grade du vagin (ValN 2/3).
• +Les termes «stades précurseurs des lésions malignes de la zone anale» à la rubrique Indications/Possibilités d'emploi font référence aux néoplasies intra-épithéliales de haut grade de l'anus (AIN 2/3).
• -Le taux minimum d’anticorps protecteur n’a pas été défini pour les vaccins HPV.
• -L’importance de la réponse immunitaire cellulaire comme protection contre les affections HPV n’est pas définie, aussi aucune donnée n’est disponible.
• +Le taux minimum d'anticorps protecteur n'a pas été défini pour les vaccins HPV.
• +L'importance de la réponse immunitaire cellulaire comme protection contre les affections HPV n'est pas définie, aussi aucune donnée n'est disponible.
• -L’efficacité de Gardasil a été évaluée au cours de 4 études cliniques contrôlées contre placebo, en double aveugle, randomisées, de phase II (Protocoles 005, 007) et III (Protocoles 013, 015) incluant au total 20’541 femmes âgées de 16 à 26 ans qui ont été incluses et vaccinées sans dépistage préalable d’une infection aux HPV.
• -Les critères d’évaluation d’efficacité principaux étaient les lésions de la vulve et du vagin (verrues génitales, VIN, VaIN) et les CIN de tout grade (Protocole 013 ou FUTURE I) dus aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18, les CIN 2/3 et les AIS dus aux HPV de types 16 ou 18 (Protocole 015 ou FUTURE II), les infections persistantes dues aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 (Protocole 007), et les infections persistantes dues au HPV de type 16 (Protocole 005).
• -Les résultats d’efficacité sont présentés pour l’analyse combinée des protocoles d’études. L’efficacité sur les CIN 2/3 et les AIS, dus aux HPV 16 ou 18 est fondée sur les données issues des études 005 (critères d'évaluation associés au type 16 uniquement), 007, 013 et 015. L’efficacité en lien avec tous les autres critères d’évaluation est fondée sur les protocoles 007, 013 et 015. La durée médiane de suivi a été de 4 ans pour l’étude 005 et de 3 ans pour les études 007, 013 et 015. La durée médiane de suivi pour l’analyse combinée des protocoles (005, 007, 013 et 015) a été de 3,6 ans. Les résultats des études individuelles soutiennent les résultats de l’analyse combinée. Gardasil était efficace en prévention des maladies dues à chacun des quatre types d'HPV ciblés par le vaccin. En fin d'étude, les sujets inclus dans les deux études de phase III (protocoles 013 et 015) avaient été suivi jusqu'à 4 ans (médiane de 3,7 ans).
• -Les néoplasies cervicales intraépithéliales du col de l’utérus (CIN) de grade 2/3 (dysplasie modérée à dysplasie de haut grade) et les adénocarcinomes in situ (AIS) ont été utilisés comme marqueurs de substitution du cancer du col de l’utérus au cours des études cliniques.
• +L'efficacité de Gardasil a été évaluée au cours de 4 études cliniques contrôlées contre placebo, en double aveugle, randomisées, de phase II (Protocoles 005, 007) et III (Protocoles 013, 015) incluant au total 20'541 femmes âgées de 16 à 26 ans qui ont été incluses et vaccinées sans dépistage préalable d'une infection aux HPV.
• +Les critères d'évaluation d'efficacité principaux étaient les lésions de la vulve et du vagin (verrues génitales, VIN, VaIN) et les CIN de tout grade (Protocole 013 ou FUTURE I) dus aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18, les CIN 2/3 et les AIS dus aux HPV de types 16 ou 18 (Protocole 015 ou FUTURE II), les infections persistantes dues aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 (Protocole 007), et les infections persistantes dues au HPV de type 16 (Protocole 005).
• +Les résultats d'efficacité sont présentés pour l'analyse combinée des protocoles d'études. L'efficacité sur les CIN 2/3 et les AIS, dus aux HPV 16 ou 18 est fondée sur les données issues des études 005 (critères d'évaluation associés au type 16 uniquement), 007, 013 et 015. L'efficacité en lien avec tous les autres critères d'évaluation est fondée sur les protocoles 007, 013 et 015. La durée médiane de suivi a été de 4 ans pour l'étude 005 et de 3 ans pour les études 007, 013 et 015. La durée médiane de suivi pour l'analyse combinée des protocoles (005, 007, 013 et 015) a été de 3,6 ans. Les résultats des études individuelles soutiennent les résultats de l'analyse combinée. Gardasil était efficace en prévention des maladies dues à chacun des quatre types d'HPV ciblés par le vaccin. En fin d'étude, les sujets inclus dans les deux études de phase III (protocoles 013 et 015) avaient été suivi jusqu'à 4 ans (médiane de 3,7 ans).
• +Les néoplasies cervicales intraépithéliales du col de l'utérus (CIN) de grade 2/3 (dysplasie modérée à dysplasie de haut grade) et les adénocarcinomes in situ (AIS) ont été utilisés comme marqueurs de substitution du cancer du col de l'utérus au cours des études cliniques.
• -Les analyses principales d’efficacité pour les types de HPV contenus dans le vaccin (6, 11, 16 et 18) ont été conduites dans la population d’efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) (n= 3 doses du schéma de vaccination dans l’année suivant l’inclusion, pas de déviation majeure au protocole d’étude et sujets n’ayant jamais été infectés par l’un ou les type(s) d’HPV concerné(s) avant la première dose et jusqu’à 1 mois après la troisième dose [7e mois]). L’efficacité a été mesurée à partir de la visite du 7e mois. Au total, 73% des sujets n’avaient jamais été infectés (test PCR négatif et sujets séronégatifs) par aucun des 4 types d’HPV au moment de l’inclusion.
• +Les analyses principales d'efficacité pour les types de HPV contenus dans le vaccin (6, 11, 16 et 18) ont été conduites dans la population d'efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) (n= 3 doses du schéma de vaccination dans l'année suivant l'inclusion, pas de déviation majeure au protocole d'étude et sujets n'ayant jamais été infectés par l'un ou les type(s) d'HPV concerné(s) avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose [7e mois]). L'efficacité a été mesurée à partir de la visite du 7e mois. Au total, 73% des sujets n'avaient jamais été infectés (test PCR négatif et sujets séronégatifs) par aucun des 4 types d'HPV au moment de l'inclusion.
• - GardasilNombre de casNombre de sujets* PlaceboNombre de casNombre de sujets* %Efficacité à 2 ans(IC à 95%) GardasilNombre de casNombre de sujets* PlaceboNombre de casNombre de sujets* %Efficacité***en fin d’étude(IC à 95%)
• -CIN 2/3 ou AIS associés aux HPV de types 16/18 08’487 538’460 100,0(92,9; 100,0) 2**8’493 1128’464 98,2(93,5; 99,8)
• -CIN 3 associés aux HPV de types 16/18 08’487 298’460 100,0(86,5; 100,0) 2**8’493 648’464 96,9(88,4; 99,6)
• -AIS associés aux HPV de types 16/18 08’487 68’460 100,0(14,8; 100,0) 08’493 78’464 100,0(30,6; 100,0)
• + Gardasil Nombre de cas Nombre de sujets* Placebo Nombre de cas Nombre de sujets* % Efficacité à 2 ans (IC à 95%) Gardasil Nombre de cas Nombre de sujets* Placebo Nombre de cas Nombre de sujets* % Efficacité***en fin d'étude (IC à 95%)
• +CIN 2/3 ou AIS associés aux HPV de types 16/18 0 8'487 53 8'460 100,0 (92,9; 100,0) 2** 8'493 112 8'464 98,2 (93,5; 99,8)
• +CIN 3 associés aux HPV de types 16/18 0 8'487 29 8'460 100,0 (86,5; 100,0) 2** 8'493 64 8'464 96,9 (88,4; 99,6)
• +AIS associés aux HPV de types 16/18 0 8'487 6 8'460 100,0 (14,8; 100,0) 0 8'493 7 8'464 100,0 (30,6; 100,0)
• -·l’efficacité de Gardasil en prévention des CIN 1 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 95,9% (IC à 95%: 91,4; 98,4)
• -·l’efficacité de Gardasil en prévention des CIN (1, 2, 3) ou des AIS associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 96,0% (IC à 95%: 92,3; 98,2)
• -·l’efficacité de Gardasil en prévention des VIN 2/3 et des VaIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était respectivement de 100% (IC à 95%: 67,2-100) et de 100% (IC à 95%: 55,4; 100)
• -·l’efficacité de Gardasil en prévention des verrues génitales associées aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 99,0% (IC à 95%: 96,2; 99,9).
• +·l'efficacité de Gardasil en prévention des CIN 1 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 95,9% (IC à 95%: 91,4; 98,4)
• +·l'efficacité de Gardasil en prévention des CIN (1, 2, 3) ou des AIS associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 96,0% (IC à 95%: 92,3; 98,2)
• +·l'efficacité de Gardasil en prévention des VIN 2/3 et des VaIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était respectivement de 100% (IC à 95%: 67,2-100) et de 100% (IC à 95%: 55,4; 100)
• +·l'efficacité de Gardasil en prévention des verrues génitales associées aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 99,0% (IC à 95%: 96,2; 99,9).
• -Il n’a pas été démontré de protection contre la maladie due aux types d’HPV pour lesquels les sujets étaient PCR positif au Jour 1. Cependant, les sujets qui étaient déjà infectés avant la vaccination par un ou plusieurs types d’HPV du vaccin ont été protégés des manifestations cliniques dues aux autres types vaccinaux.
• +Il n'a pas été démontré de protection contre la maladie due aux types d'HPV pour lesquels les sujets étaient PCR positif au Jour 1. Cependant, les sujets qui étaient déjà infectés avant la vaccination par un ou plusieurs types d'HPV du vaccin ont été protégés des manifestations cliniques dues aux autres types vaccinaux.
• -La population en intention de traiter (ITT) modifiée incluait des femmes, quel que soit leur statut HPV au Jour 1, ayant reçu au moins une dose de vaccin et dont on comptait les cas à partir du mois suivant la première dose sont montrés au tableau 2. Les cas de maladie ont été comptabilisés à partir d’un mois après administration de la première dose. A l’inclusion dans l’étude, la prévalence des infections et maladies dues aux HPV dans ce groupe égalait à peu près celle mesurée dans la population générale des femmes.
• -Tableau 2: efficacité de Gardasil contre les lésions de haut grade du col de l’utérus dans la population en intention de traiter (ITT) modifiée (femmes, quel que soit leur statut HPV initial)
• - GardasilNombre de casNombre de sujets* PlaceboNombre de casNombre de sujets* %Efficacité**à 2 ans(IC à 95%) GardasilNombre de casNombre de sujets* PlaceboNombre de casNombre de sujets* %Efficacité**à fin d’étude(IC à 95%)
• -CIN 2/3 ou AIS associés aux HPV de types 16 ou 18 1229’831 2019’896 39,0(23,3; 51,7) 1469’836 3039’904 51,8(41,1; 60,7)
• -CIN 3 associées aux HPV de types 16/18 839’831 1279’896 34,3(12,7; 50,8) 1039’836 1919’904 46,0(31,0; 57,9)
• -AIS associés aux HPV de types 16/18 59’831 119’896 54,3(<0; 87,6) 69’836 159'904 60,0(<0; 87,3)
• +La population en intention de traiter (ITT) modifiée incluait des femmes, quel que soit leur statut HPV au Jour 1, ayant reçu au moins une dose de vaccin et dont on comptait les cas à partir du mois suivant la première dose sont montrés au tableau 2. Les cas de maladie ont été comptabilisés à partir d'un mois après administration de la première dose. A l'inclusion dans l'étude, la prévalence des infections et maladies dues aux HPV dans ce groupe égalait à peu près celle mesurée dans la population générale des femmes.
• +Tableau 2: efficacité de Gardasil contre les lésions de haut grade du col de l'utérus dans la population en intention de traiter (ITT) modifiée (femmes, quel que soit leur statut HPV initial)
• + Gardasil Nombre de cas Nombre de sujets* Placebo Nombre de cas Nombre de sujets* % Efficacité**à 2 ans (IC à 95%) Gardasil Nombre de cas Nombre de sujets* Placebo Nombre de cas Nombre de sujets* % Efficacité**à fin d'étude (IC à 95%)
• +CIN 2/3 ou AIS associés aux HPV de types 16 ou 18 122 9'831 201 9'896 39,0 (23,3; 51,7) 146 9'836 303 9'904 51,8 (41,1; 60,7)
• +CIN 3 associées aux HPV de types 16/18 83 9'831 127 9'896 34,3 (12,7; 50,8) 103 9'836 191 9'904 46,0 (31,0; 57,9)
• +AIS associés aux HPV de types 16/18 5 9'831 11 9'896 54,3 (<0; 87,6) 6 9'836 15 9'904 60,0 (<0; 87,3)
• -L’efficacité de Gardasil en prévention des VIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 73,3% (IC à 95%: 40,3; 89,4), en prévention des VaIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 85,7% (IC à 95%: 37,6; 98,4) et en prévention des verrues génitales associées aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 80,3% (IC à 95%: 73,9; 85,3) dans les protocoles combinés à fin d'étude.
• -Au total, 12% des femmes avaient un frottis cervical anormal suggérant un CIN au Jour 1. L’efficacité du vaccin est restée élevée chez les femmes, qui au Jour 1, avaient un frottis cervical anormal et qui n’étaient pas infectées par l’un ou les type(s) d’HPV correspondants à ceux du vaccin. Aucune efficacité n’a été observée chez les femmes qui, au Jour 1, avaient un frottis anormal et qui étaient infectées par les types d’HPV correspondants à ceux du vaccin.
• +L'efficacité de Gardasil en prévention des VIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 73,3% (IC à 95%: 40,3; 89,4), en prévention des VaIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 85,7% (IC à 95%: 37,6; 98,4) et en prévention des verrues génitales associées aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 80,3% (IC à 95%: 73,9; 85,3) dans les protocoles combinés à fin d'étude.
• +Au total, 12% des femmes avaient un frottis cervical anormal suggérant un CIN au Jour 1. L'efficacité du vaccin est restée élevée chez les femmes, qui au Jour 1, avaient un frottis cervical anormal et qui n'étaient pas infectées par l'un ou les type(s) d'HPV correspondants à ceux du vaccin. Aucune efficacité n'a été observée chez les femmes qui, au Jour 1, avaient un frottis anormal et qui étaient infectées par les types d'HPV correspondants à ceux du vaccin.
• -L'impact de Gardasil sur le risque global des maladies du col de l'utérus dues aux HPV (c'est-à-dire les maladies dues à tout type d'HPV) a été évalué à partir de 30 jours après la première dose au cours de deux études cliniques de phase III (protocoles 013 et 015) incluant 17’599 sujets. Parmi les femmes n'ayant jamais été infectées par 14 type(s) d'HPV courants et qui avaient un frottis cervical négatif au Jour 1, l'administration de Gardasil a réduit l'incidence des CIN 2/3 ou des AIS dus aux types d'HPV ciblés ou non par le vaccin de 42,7% (IC à 95%: 23,7; 57,3) et des verrues génitales de 82,8% (IC à 95%: 74,3; 88,8) à fin d'étude.
• +L'impact de Gardasil sur le risque global des maladies du col de l'utérus dues aux HPV (c'est-à-dire les maladies dues à tout type d'HPV) a été évalué à partir de 30 jours après la première dose au cours de deux études cliniques de phase III (protocoles 013 et 015) incluant 17'599 sujets. Parmi les femmes n'ayant jamais été infectées par 14 type(s) d'HPV courants et qui avaient un frottis cervical négatif au Jour 1, l'administration de Gardasil a réduit l'incidence des CIN 2/3 ou des AIS dus aux types d'HPV ciblés ou non par le vaccin de 42,7% (IC à 95%: 23,7; 57,3) et des verrues génitales de 82,8% (IC à 95%: 74,3; 88,8) à fin d'étude.
• -L'impact de Gardasil sur les taux de conisation quel que soit les types d'HPV en cause a été évaluée dans les protocoles 007, 013 et 015, incluant 18’150 sujets. Dans la population qui n'était infectée par aucun type d'HPV (femmes naïves à 14 types d'HPV courants et qui avaient un frottis cervical négatif au Jour 1), Gardasil a réduit à fin d'étude la proportion des femmes ayant subi une conisation (conisation à l'anse diathermique ou au bistouri) de 41,9% (IC à 95%: 27,7; 53,5). Dans la population ITT, la réduction correspondante était de 23,9% (IC à 95%: 15,2; 31,7).
• +L'impact de Gardasil sur les taux de conisation quel que soit les types d'HPV en cause a été évaluée dans les protocoles 007, 013 et 015, incluant 18'150 sujets. Dans la population qui n'était infectée par aucun type d'HPV (femmes naïves à 14 types d'HPV courants et qui avaient un frottis cervical négatif au Jour 1), Gardasil a réduit à fin d'étude la proportion des femmes ayant subi une conisation (conisation à l'anse diathermique ou au bistouri) de 41,9% (IC à 95%: 27,7; 53,5). Dans la population ITT, la réduction correspondante était de 23,9% (IC à 95%: 15,2; 31,7).
• -Critères composites d’évaluation Gardasil Nombre de cas Placebo Nombre de cas Efficacité (%) IC à 95%
• +Critères composites d'évaluation Gardasil Nombre de cas Placebo Nombre de cas Efficacité (%) IC à 95%
• -10 types du HPV non contenus dans le vaccin║ 162 211 23,0% 5,1; 37,7
• +10 types du HPV non contenus dans le vaccinll 162 211 23,0% 5,1; 37,7
• -║ Inclut les types d'HPV non ciblés par le vaccin et génotypes: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 et 59
• +ll Inclut les types d'HPV non ciblés par le vaccin et génotypes: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 et 59
• -Cette étude comparative (Bridging Study) est basée sur les résultats d’efficacité chez les femmes de 16 à 26 ans et n’était pas conçue initialement pour démontrer l’efficacité du vaccin sur les CIN 2/3+. Bien que les critères d’efficacité associés aux HPV de type 6, 11, 16 et 18 sur les CIN 2/3, les AIS et les cancers du col de l’utérus soient restés statistiquement non significatifs, d’importantes réductions numériques ont été observées (83,3%; IC 95%: <0,0; 99.6).
• +Cette étude comparative (Bridging Study) est basée sur les résultats d'efficacité chez les femmes de 16 à 26 ans et n'était pas conçue initialement pour démontrer l'efficacité du vaccin sur les CIN 2/3+. Bien que les critères d'efficacité associés aux HPV de type 6, 11, 16 et 18 sur les CIN 2/3, les AIS et les cancers du col de l'utérus soient restés statistiquement non significatifs, d'importantes réductions numériques ont été observées (83,3%; IC 95%: <0,0; 99.6).
• -Cette étude comparative (Bridging Study) est basée sur les résultats d’efficacité chez les femmes de 16 à 26 ans et n’était pas conçue initialement pour démontrer l’efficacité du vaccin sur les CIN 2/3+. Bien que les critères d’efficacité associés aux HPV de type 6, 11, 16 et 18 sur les CIN 2/3, les AIS et les cancers du col de l’utérus soient restés statistiquement non significatifs, d’importantes réductions numériques ont été observées (22.4%; IC 95%: <0,0; 58.3).
• +Cette étude comparative (Bridging Study) est basée sur les résultats d'efficacité chez les femmes de 16 à 26 ans et n'était pas conçue initialement pour démontrer l'efficacité du vaccin sur les CIN 2/3+. Bien que les critères d'efficacité associés aux HPV de type 6, 11, 16 et 18 sur les CIN 2/3, les AIS et les cancers du col de l'utérus soient restés statistiquement non significatifs, d'importantes réductions numériques ont été observées (22.4%; IC 95%: <0,0; 58.3).
• -L’efficacité contre les verrues génitales externes, les néoplasies intra-épithéliales péniennes/périnéales/périanales (PIN 1/2/3) associées aux HPV 6, 11, 16 ou 18, et contre les infections persistantes par ces virus a été évaluée.
• -L’efficacité de Gardasil chez les hommes de 16 à 26 ans a été évaluée au cours d’une étude clinique contrôlée contre placebo, en double aveugle, randomisée, de phase III (protocole 020). Cette étude incluait 4'055 hommes; l’inclusion dans l’étude et la vaccination ont été effectuées sans recherche préalable d’une infection par les HPV et la période d’observation médiane était de 2,9 ans.
• -L’efficacité contre les néoplasies intra-épithéliales anales (AIN 1/2/3), les carcinomes anaux et les infections persistantes de la région anale a été évaluée dans un sous-groupe de 598 hommes (Gardasil = 299, placebo = 299) ayant rapporté avoir des relations sexuelles avec des hommes (population MSM = men who have sex with men (=hommes ayant rapporté avoir des relations sexuelles avec des hommes)) issus du protocole 020.
• -Le risque d’infection de la région anale par des HPV est plus élevé dans la population MSM que dans la population générale. On peut s’attendre à ce que le bénéfice absolu de la vaccination pour la prévention des carcinomes anaux dans la population générale soit très minime.
• -La présence d’une infection par le VIH était un critère d’exclusion (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L'efficacité contre les verrues génitales externes, les néoplasies intra-épithéliales péniennes/périnéales/périanales (PIN 1/2/3) associées aux HPV 6, 11, 16 ou 18, et contre les infections persistantes par ces virus a été évaluée.
• +L'efficacité de Gardasil chez les hommes de 16 à 26 ans a été évaluée au cours d'une étude clinique contrôlée contre placebo, en double aveugle, randomisée, de phase III (protocole 020). Cette étude incluait 4'055 hommes; l'inclusion dans l'étude et la vaccination ont été effectuées sans recherche préalable d'une infection par les HPV et la période d'observation médiane était de 2,9 ans.
• +L'efficacité contre les néoplasies intra-épithéliales anales (AIN 1/2/3), les carcinomes anaux et les infections persistantes de la région anale a été évaluée dans un sous-groupe de 598 hommes (Gardasil = 299, placebo = 299) ayant rapporté avoir des relations sexuelles avec des hommes (population MSM = men who have sex with men (=hommes ayant rapporté avoir des relations sexuelles avec des hommes)) issus du protocole 020.
• +Le risque d'infection de la région anale par des HPV est plus élevé dans la population MSM que dans la population générale. On peut s'attendre à ce que le bénéfice absolu de la vaccination pour la prévention des carcinomes anaux dans la population générale soit très minime.
• +La présence d'une infection par le VIH était un critère d'exclusion (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Les analyses principales d’efficacité pour les types de HPV contenus dans le vaccin (6, 11, 16 et 18) ont été conduites dans la population d’efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) (c’est-à-dire que tous les participants ont reçu les 3 doses du schéma de vaccination dans l’année suivant l’inclusion, n'avaient pas dérogé de façon majeure au protocole d'étude et n’avaient jamais été infectés par l’un ou les type(s) d’HPV concerné(s) avant la première dose et jusqu’à 1 mois après la troisième dose [7e mois]). L’efficacité a été mesurée à partir de la visite du 7e mois. Au total, 83% des hommes (87% des participants hétérosexuels et 61% des participants de la population MSM) n’avaient jamais été infectés (test PCR négatif et sujets séronégatifs) par aucun des 4 types d’HPV au moment de l’inclusion.
• -Lors des études cliniques, les néoplasies intra-épithéliales de l’anus AIN 2/3 (dysplasies de grade modéré à élevé) ont été utilisées comme marqueur de substitution pour le carcinome anal.
• -Les données sur l'efficacité selon les critères d'évaluation pertinents ont été analysées dans la population PPE à la fin de l'étude (durée médiane de suivi = 2,4 ans) et sont présentées dans le tableau 4. L’efficacité contre les PIN 1/2/3 n’a pas pu être démontrée.
• +Les analyses principales d'efficacité pour les types de HPV contenus dans le vaccin (6, 11, 16 et 18) ont été conduites dans la population d'efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) (c'est-à-dire que tous les participants ont reçu les 3 doses du schéma de vaccination dans l'année suivant l'inclusion, n'avaient pas dérogé de façon majeure au protocole d'étude et n'avaient jamais été infectés par l'un ou les type(s) d'HPV concerné(s) avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose [7e mois]). L'efficacité a été mesurée à partir de la visite du 7e mois. Au total, 83% des hommes (87% des participants hétérosexuels et 61% des participants de la population MSM) n'avaient jamais été infectés (test PCR négatif et sujets séronégatifs) par aucun des 4 types d'HPV au moment de l'inclusion.
• +Lors des études cliniques, les néoplasies intra-épithéliales de l'anus AIN 2/3 (dysplasies de grade modéré à élevé) ont été utilisées comme marqueur de substitution pour le carcinome anal.
• +Les données sur l'efficacité selon les critères d'évaluation pertinents ont été analysées dans la population PPE à la fin de l'étude (durée médiane de suivi = 2,4 ans) et sont présentées dans le tableau 4. L'efficacité contre les PIN 1/2/3 n'a pas pu être démontrée.
• -Critère d'évaluation Gardasil Placebo % d’efficacité(IC 95%)
• +Critère d'évaluation Gardasil Placebo % d'efficacité (IC 95%)
• -Lésions des régions génitales externes 1’394 3 1’404 32 90,6 (70,1; 98,2)
• -Verrues génitales 1’394 3 1’404 28 89,3 (65,3; 97,9)
• -PNI 1/2/3 1'394 0 1’404 4 100,0 (-52,1; 100,0)
• +Lésions des régions génitales externes 1'394 3 1'404 32 90,6 (70,1; 98,2)
• +Verrues génitales 1'394 3 1'404 28 89,3 (65,3; 97,9)
• +PNI 1/2/3 1'394 0 1'404 4 100,0 (-52,1; 100,0)
• -* Les participants de la population PPE ont reçu les 3 doses de vaccin dans l’année suivant l’inclusion, n'avaient pas dérogé de façon majeure au protocole d'étude et n’avaient jamais été infectés par l’un ou les type(s) d’HPV concerné(s) avant la 1re dose et jusqu’à 1 mois après la 3e dose (mois 7).
• -L’analyse des lésions anales dans la population MSM* menée à la fin de l’étude (durée médiane de suivi = 2,15 ans) a mis en évidence un effet protecteur contre les AIN 2/3 associés aux HPV 6, 11, 16 et 18 de 74,9% (IC à 95% 8,8; 95,4; 3/194 contre 13/208) et contre les AIN 2/3 associés aux HPV 16 ou 18 de 86,6% (IC à 95% 0,0; 99,7; 1/194 contre 8/208 cas).
• -La durée de protection contre le carcinome anal n'est actuellement pas connue. Dans l’extension à long terme de l’étude Protocol 020 chez les hommes âgés de 16 à 26 ans, dans la population Per-Protocol-Efficacy (PPE) des hommes qui ont été vaccinés initialement (étude 020) avec le Gardasil, on n’a pas observé de maladies dues aux HPV (verrues génitales associées aux HPV de type 6 ou 11, lésions génitales externes associées aux HPV de type 6, 11, 16 ou 18, et AIN de tous grades associé aux HPV 6, 11, 16 ou 18, dans la population MSM), au cours d'un suivi allant jusqu'à environ 6 ans.
• +* Les participants de la population PPE ont reçu les 3 doses de vaccin dans l'année suivant l'inclusion, n'avaient pas dérogé de façon majeure au protocole d'étude et n'avaient jamais été infectés par l'un ou les type(s) d'HPV concerné(s) avant la 1re dose et jusqu'à 1 mois après la 3e dose (mois 7).
• +L'analyse des lésions anales dans la population MSM* menée à la fin de l'étude (durée médiane de suivi = 2,15 ans) a mis en évidence un effet protecteur contre les AIN 2/3 associés aux HPV 6, 11, 16 et 18 de 74,9% (IC à 95% 8,8; 95,4; 3/194 contre 13/208) et contre les AIN 2/3 associés aux HPV 16 ou 18 de 86,6% (IC à 95% 0,0; 99,7; 1/194 contre 8/208 cas).
• +La durée de protection contre le carcinome anal n'est actuellement pas connue. Dans l'extension à long terme de l'étude Protocol 020 chez les hommes âgés de 16 à 26 ans, dans la population Per-Protocol-Efficacy (PPE) des hommes qui ont été vaccinés initialement (étude 020) avec le Gardasil, on n'a pas observé de maladies dues aux HPV (verrues génitales associées aux HPV de type 6 ou 11, lésions génitales externes associées aux HPV de type 6, 11, 16 ou 18, et AIN de tous grades associé aux HPV 6, 11, 16 ou 18, dans la population MSM), au cours d'un suivi allant jusqu'à environ 6 ans.
• -La population totale analysée (Full Analysis Set Population) comprenait des hommes qui, sans tenir compte de leur statut HPV (au jour 1), avaient reçu au moins une dose de vaccin; les cas étaient comptés à partir du premier jour. Cette population à l’inclusion est un reflet de la population générale des hommes quant à la prévalence des infections ou des maladies à HPV.
• +La population totale analysée (Full Analysis Set Population) comprenait des hommes qui, sans tenir compte de leur statut HPV (au jour 1), avaient reçu au moins une dose de vaccin; les cas étaient comptés à partir du premier jour. Cette population à l'inclusion est un reflet de la population générale des hommes quant à la prévalence des infections ou des maladies à HPV.
• -L'efficacité de Gardasil contre les AIN 2/3 associés aux HPV 6, 11, 16 et 18 et contre les AIN 2/3 associés aux HPV 16 ou 18 dans l’analyse du sous-groupe MSM était de 54,2% (IC à 95%: 18,0; 75,3; 18/275 contre 39/276) resp. de 57,5% (IC à 95%:1,8; 83,9; 8/275 contre 19/276 cas).
• +L'efficacité de Gardasil contre les AIN 2/3 associés aux HPV 6, 11, 16 et 18 et contre les AIN 2/3 associés aux HPV 16 ou 18 dans l'analyse du sous-groupe MSM était de 54,2% (IC à 95%: 18,0; 75,3; 18/275 contre 39/276) resp. de 57,5% (IC à 95%:1,8; 83,9; 8/275 contre 19/276 cas).
• -L’effet de Gardasil sur le risque global de lésions de la région génitale externe a été évalué après la première vaccination auprès de 2'545 participants inclus dans l’étude d’efficacité de phase III (protocole 020). Parmi les hommes n'ayant jamais été infectés par 14 types d'HPV courants, l'administration de Gardasil a réduit la fréquence des lésions de la région génitale externe (LRGE), dues aux types d'HPV ciblés ou non par le vaccin, de 81,5% (IC à 95%: 58,0; 93,0). Dans la population totale analysée (Full Analysis Set, FAS), le bénéfice du vaccin en termes de fréquence globale des lésions de la région génitale externe était moindre, avec une réduction de 59,3% (IC à 95%: 40,0; 72,9), étant donné que Gardasil n'a pas d'effet sur l'évolution des infections ou des maladies déjà présentes au début de la vaccination.
• +L'effet de Gardasil sur le risque global de lésions de la région génitale externe a été évalué après la première vaccination auprès de 2'545 participants inclus dans l'étude d'efficacité de phase III (protocole 020). Parmi les hommes n'ayant jamais été infectés par 14 types d'HPV courants, l'administration de Gardasil a réduit la fréquence des lésions de la région génitale externe (LRGE), dues aux types d'HPV ciblés ou non par le vaccin, de 81,5% (IC à 95%: 58,0; 93,0). Dans la population totale analysée (Full Analysis Set, FAS), le bénéfice du vaccin en termes de fréquence globale des lésions de la région génitale externe était moindre, avec une réduction de 59,3% (IC à 95%: 40,0; 72,9), étant donné que Gardasil n'a pas d'effet sur l'évolution des infections ou des maladies déjà présentes au début de la vaccination.
• -L'effet de Gardasil sur la fréquence des biopsies et des traitements des LRGE, quel que soit le type d'HPV en cause, a été évalué auprès de 2'545 participants inclus dans le protocole 020. A la fin de l'étude, Gardasil avait réduit, dans la population naïve d’infection par un HPV (négativité pour 14 types d'HPV courants), la fréquence des biopsies de 54,2% (IC à 95%: 28,3; 71,4) et la fréquence des traitements de 47,7% (IC à 95%: 18,4; 67,1). Dans la population FAS, ces diminutions étaient respectivement de 45,7% (IC à 95%: 29,0; 58,7) et de 38,1% (IC à 95%: 19,4; 52,6).
• +L'effet de Gardasil sur la fréquence des biopsies et des traitements des LRGE, quel que soit le type d'HPV en cause, a été évalué auprès de 2'545 participants inclus dans le protocole 020. A la fin de l'étude, Gardasil avait réduit, dans la population naïve d'infection par un HPV (négativité pour 14 types d'HPV courants), la fréquence des biopsies de 54,2% (IC à 95%: 28,3; 71,4) et la fréquence des traitements de 47,7% (IC à 95%: 18,4; 67,1). Dans la population FAS, ces diminutions étaient respectivement de 45,7% (IC à 95%: 29,0; 58,7) et de 38,1% (IC à 95%: 19,4; 52,6).
• -L’immunogénicité de Gardasil a été évaluée chez 20'132 filles et femmes âgées de 9 à 26 ans (Gardasil n= 10’723, Placebo n= 9’409), chez 5'417 garçons et hommes âgés de 9 à 26 ans (Gardasil n= 3'109, Placebo n= 2'308), et chez 3'819 femmes de 24 à 45 ans (Gardasil n= 1'911, Placebo n= 1'908).
• -Des tests immunologiques spécifiques, de type cLIA (cLIA = competitive Luminex-based immunoassay), utilisant des références spécifiques à chaque type ont été utilisés pour évaluer l’immunogénicité de chaque type d’HPV du vaccin. Ce test mesure les anticorps dirigés contre les épitopes neutralisants de chaque type d’HPV.
• +L'immunogénicité de Gardasil a été évaluée chez 20'132 filles et femmes âgées de 9 à 26 ans (Gardasil n= 10'723, Placebo n= 9'409), chez 5'417 garçons et hommes âgés de 9 à 26 ans (Gardasil n= 3'109, Placebo n= 2'308), et chez 3'819 femmes de 24 à 45 ans (Gardasil n= 1'911, Placebo n= 1'908).
• +Des tests immunologiques spécifiques, de type cLIA (cLIA = competitive Luminex-based immunoassay), utilisant des références spécifiques à chaque type ont été utilisés pour évaluer l'immunogénicité de chaque type d'HPV du vaccin. Ce test mesure les anticorps dirigés contre les épitopes neutralisants de chaque type d'HPV.
• -Dans les études cliniques chez les femmes de 16 à 26 ans, respectivement 99,8%, 99,8%, 99,8%, et 99,5% des sujets ayant reçu Gardasil ont développé des anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 un mois après la troisième dose. Dans l'étude clinique chez les femmes de 24 à 45 ans, respectivement 98,4%, 98,1%, 98,8% et 97,4% des sujets ayant reçu Gardasil ont développé des anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 un mois après la troisième dose. Dans l’étude clinique portant sur des hommes âgés de 16 à 26 ans et 1 mois après la 3e dose de Gardasil, 98,9% des participants avaient développé des anticorps anti-HPV 6, 99,2% des anticorps anti-HPV 11, 98,9% des anticorps anti-HPV 16 et 97,4% des anticorps anti-HPV 18. Gardasil a induit, un mois après la troisième dose, une moyenne géométrique des titres (MGT) d'anticorps anti-HPV élevée dans tous les groupes d’âge étudiés.
• +Dans les études cliniques chez les femmes de 16 à 26 ans, respectivement 99,8%, 99,8%, 99,8%, et 99,5% des sujets ayant reçu Gardasil ont développé des anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 un mois après la troisième dose. Dans l'étude clinique chez les femmes de 24 à 45 ans, respectivement 98,4%, 98,1%, 98,8% et 97,4% des sujets ayant reçu Gardasil ont développé des anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 un mois après la troisième dose. Dans l'étude clinique portant sur des hommes âgés de 16 à 26 ans et 1 mois après la 3e dose de Gardasil, 98,9% des participants avaient développé des anticorps anti-HPV 6, 99,2% des anticorps anti-HPV 11, 98,9% des anticorps anti-HPV 16 et 97,4% des anticorps anti-HPV 18. Gardasil a induit, un mois après la troisième dose, une moyenne géométrique des titres (MGT) d'anticorps anti-HPV élevée dans tous les groupes d'âge étudiés.
• -Les titres d’anticorps anti-HPV chez les sujets du groupe placebo qui ont éliminé une infection à HPV (sujets séropositifs et test PCR négatif) étaient beaucoup plus faibles que ceux qui ont été induits par le vaccin. De plus, les titres d'anticorps anti-HPV (MGT) observés chez les vaccinés sont restés au niveau ou au-dessus du seuil de séropositivité lors du suivi à long terme des études de phase III (voir ci-dessous Persistance de la réponse immunitaire à Gardasil dans les études cliniques).
• -Extrapolation des données d’efficacité de Gardasil des femmes aux filles
• +Les titres d'anticorps anti-HPV chez les sujets du groupe placebo qui ont éliminé une infection à HPV (sujets séropositifs et test PCR négatif) étaient beaucoup plus faibles que ceux qui ont été induits par le vaccin. De plus, les titres d'anticorps anti-HPV (MGT) observés chez les vaccinés sont restés au niveau ou au-dessus du seuil de séropositivité lors du suivi à long terme des études de phase III (voir ci-dessous Persistance de la réponse immunitaire à Gardasil dans les études cliniques).
• +Extrapolation des données d'efficacité de Gardasil des femmes aux filles
• - Filles âgés de 9 à 15 ans(Protocoles 016 et 018) Femmes âgés de 16 à 26 ans(Protocoles 013 et 015)
• + Filles âgés de 9 à 15 ans (Protocoles 016 et 018) Femmes âgés de 16 à 26 ans (Protocoles 013 et 015)
• -HPV 6 915 929 (874; 987) 2’631 543 (526; 560)
• -HPV 11 915 1’303 (1’223; 1’388) 2’655 762 (735; 789)
• -HPV 16 913 4’909 (4’584; 5’300) 2’570 2’294 (2’185; 2’408)
• -HPV 18 920 1’040 (965; 1’120) 2’796 462 (444; 480)
• +HPV 6 915 929 (874; 987) 2'631 543 (526; 560)
• +HPV 11 915 1'303 (1'223; 1'388) 2'655 762 (735; 789)
• +HPV 16 913 4'909 (4'584; 5'300) 2'570 2'294 (2'185; 2'408)
• +HPV 18 920 1'040 (965; 1'120) 2'796 462 (444; 480)
• -Les réponses anticorps anti-HPV observées au cours du 7e mois chez les filles âgées de 9 à 15 ans n’étaient pas inférieures à celles qui étaient observées chez les femmes âgées de 16 à 26 ans pour lesquelles l’efficacité a été établie au cours des études de phase III. L’immunogénicité était liée à l’âge: les titres d’anticorps anti-HPV au 7e mois étaient significativement plus élevés chez les sujets âgés de moins de 12 ans que les titres chez les sujets plus âgés.
• -Étant donné la comparabilité de l’immunogénicité, on peut conclure que l’efficacité de Gardasil est transférable aux filles de 9 à 15 ans.
• -Extrapolation des données d’efficacité de Gardasil des hommes aux garçons
• +Les réponses anticorps anti-HPV observées au cours du 7e mois chez les filles âgées de 9 à 15 ans n'étaient pas inférieures à celles qui étaient observées chez les femmes âgées de 16 à 26 ans pour lesquelles l'efficacité a été établie au cours des études de phase III. L'immunogénicité était liée à l'âge: les titres d'anticorps anti-HPV au 7e mois étaient significativement plus élevés chez les sujets âgés de moins de 12 ans que les titres chez les sujets plus âgés.
• +Étant donné la comparabilité de l'immunogénicité, on peut conclure que l'efficacité de Gardasil est transférable aux filles de 9 à 15 ans.
• +Extrapolation des données d'efficacité de Gardasil des hommes aux garçons
• -Tableau 6: résultats de l’étude de l’immunogénicité chez des garçons âgés de 9 à 15 ans comparés à ceux d’hommes âgés de 16 à 26 ans (groupe per protocole), concentrations d’anticorps déterminées par cLIA
• +Tableau 6: résultats de l'étude de l'immunogénicité chez des garçons âgés de 9 à 15 ans comparés à ceux d'hommes âgés de 16 à 26 ans (groupe per protocole), concentrations d'anticorps déterminées par cLIA
• - n MGT (IC à 95%) n MGT (IC à 95%)
• -HPV 6 884 1’038 (964; 1’117) 1’093 448 (419; 479)
• -HPV 11 885 1’387 (1’299; 1’481) 1’093 624 (588; 662)
• -HPV 16 882 6’057 (5’601; 6’549) 1’136 2’403 (2’243; 2’575)
• -HPV 18 887 1’357 (1’249; 1’475) 1’175 403 (375; 433)
• + n MGT (IC à 95%) n MGT (IC à 95%)
• +HPV 6 884 1'038 (964; 1'117) 1'093 448 (419; 479)
• +HPV 11 885 1'387 (1'299; 1'481) 1'093 624 (588; 662)
• +HPV 16 882 6'057 (5'601; 6'549) 1'136 2'403 (2'243; 2'575)
• +HPV 18 887 1'357 (1'249; 1'475) 1'175 403 (375; 433)
• -Les réponses immunitaires anti-HPV observées au cours du 7e mois chez les garçons âgés de 9 à 15 ans n’étaient pas inférieures à celles observées chez les hommes âgés de 16 à 26 ans pour lesquelles l’efficacité clinique avait été démontrée au cours des études de phase III. L’immunogénicité était liée à l’âge: les concentrations d’anticorps anti-HPV au 7e mois étaient significativement plus élevées chez les sujets les plus jeunes.
• -Étant donné la comparabilité de l’immunogénicité, on peut conclure que l’efficacité de Gardasil est transférable aux garçons de 9 à 15 ans.
• +Les réponses immunitaires anti-HPV observées au cours du 7e mois chez les garçons âgés de 9 à 15 ans n'étaient pas inférieures à celles observées chez les hommes âgés de 16 à 26 ans pour lesquelles l'efficacité clinique avait été démontrée au cours des études de phase III. L'immunogénicité était liée à l'âge: les concentrations d'anticorps anti-HPV au 7e mois étaient significativement plus élevées chez les sujets les plus jeunes.
• +Étant donné la comparabilité de l'immunogénicité, on peut conclure que l'efficacité de Gardasil est transférable aux garçons de 9 à 15 ans.
• -Le protocole 018 examine l’immunogénicité de Gardasil chez des filles et des garçons âgés de 9 à 15 ans. Après 30 mois, les personnes du bras placebo ont été vaccinées (groupe de rattrapage) et le suivi a inclus tous les participants vaccinés. On dispose actuellement de données concernant des personnes âgées de 9 à 18 ans au moment de la vaccination. Concernant la persistance de la réponse immunitaire vis-à-vis de HPV 6, HPV 11 et HPV 16, il a été démontré qu’après 72 mois (soit 6 ans) plus de 90% des jeunes participants avaient encore des titres d’anticorps supérieurs au seuil défini de séropositivité. Concernant HPV 18, 25% des participants n’atteignaient plus le seuil défini de séropositivité au mois 45 (soit 3,5 ans après la 1ère injection), autant chez les filles que chez les garçons ou dans le groupe de rattrapage. Par la suite, les taux d’anticorps anti-HPV 18 n’ont pas continué à baisser notablement jusqu’au mois 72 (évolution stable). Au stade actuel, il est encore impossible de se prononcer sur la nécessité d’une vaccination de rappel par Gardasil.
• -Le suivi le plus long de l’immunogénicité chez les femmes de 16 à 26 ans a été réalisé dans le cadre de l’étude 007. Dans ce Protocole, un pic de MGT d’anticorps anti-HPV pour les types 6, 11, 16 et 18 a été observé au 7e mois. Les MGT ont diminué jusqu’au 24e mois puis se sont stabilisées jusqu’au 60e mois au moins. La durée exacte de l’immunité après les 3 doses du schéma vaccinal n’a pas été établie.
• +Le protocole 018 examine l'immunogénicité de Gardasil chez des filles et des garçons âgés de 9 à 15 ans. Après 30 mois, les personnes du bras placebo ont été vaccinées (groupe de rattrapage) et le suivi a inclus tous les participants vaccinés. On dispose actuellement de données concernant des personnes âgées de 9 à 18 ans au moment de la vaccination. Concernant la persistance de la réponse immunitaire vis-à-vis de HPV 6, HPV 11 et HPV 16, il a été démontré qu'après 72 mois (soit 6 ans) plus de 90% des jeunes participants avaient encore des titres d'anticorps supérieurs au seuil défini de séropositivité. Concernant HPV 18, 25% des participants n'atteignaient plus le seuil défini de séropositivité au mois 45 (soit 3,5 ans après la 1ère injection), autant chez les filles que chez les garçons ou dans le groupe de rattrapage. Par la suite, les taux d'anticorps anti-HPV 18 n'ont pas continué à baisser notablement jusqu'au mois 72 (évolution stable). Au stade actuel, il est encore impossible de se prononcer sur la nécessité d'une vaccination de rappel par Gardasil.
• +Le suivi le plus long de l'immunogénicité chez les femmes de 16 à 26 ans a été réalisé dans le cadre de l'étude 007. Dans ce Protocole, un pic de MGT d'anticorps anti-HPV pour les types 6, 11, 16 et 18 a été observé au 7e mois. Les MGT ont diminué jusqu'au 24e mois puis se sont stabilisées jusqu'au 60e mois au moins. La durée exacte de l'immunité après les 3 doses du schéma vaccinal n'a pas été établie.
• -L’étude de suivi du protocole 018 a aussi examiné les résultats cytologiques des frottis Pap des adolescentes. Les résultats intermédiaires à 72 mois sont disponibles et les analyses se poursuivent. Les personnes du groupe placebo ont été vaccinées après 30 mois par Gardasil (groupe de rattrapage). La fréquence de frottis Pap pathologiques a été comparée à celle enregistrée dans les études d’efficacité clinique (env. 3 ans après la vaccination) menées chez des jeunes femmes de 16 à 26 ans et chez des femmes plus âgées de 26 à 45 ans. Par rapport aux femmes âgées de 16 à 26 ans, les personnes vaccinées au stade préadolescent (9 à 15 ans), groupe de rattrapage y compris (toutes entre 9 et 18 ans au moment de la vaccination), ont présenté 2 à 3 fois plus de frottis Pap pathologiques. Par rapport aux femmes plus âgées entre 26 et 45 ans, les personnes vaccinées au stade préadolescent (9 à 15 ans), groupe de rattrapage y compris (toutes entre 9 et 18), ont présenté 3 à 5 fois plus de frottis Pap pathologiques. Considérant la multiplicité des causes, il est actuellement impossible de juger de la causalité de cette accumulation.
• +L'étude de suivi du protocole 018 a aussi examiné les résultats cytologiques des frottis Pap des adolescentes. Les résultats intermédiaires à 72 mois sont disponibles et les analyses se poursuivent. Les personnes du groupe placebo ont été vaccinées après 30 mois par Gardasil (groupe de rattrapage). La fréquence de frottis Pap pathologiques a été comparée à celle enregistrée dans les études d'efficacité clinique (env. 3 ans après la vaccination) menées chez des jeunes femmes de 16 à 26 ans et chez des femmes plus âgées de 26 à 45 ans. Par rapport aux femmes âgées de 16 à 26 ans, les personnes vaccinées au stade préadolescent (9 à 15 ans), groupe de rattrapage y compris (toutes entre 9 et 18 ans au moment de la vaccination), ont présenté 2 à 3 fois plus de frottis Pap pathologiques. Par rapport aux femmes plus âgées entre 26 et 45 ans, les personnes vaccinées au stade préadolescent (9 à 15 ans), groupe de rattrapage y compris (toutes entre 9 et 18), ont présenté 3 à 5 fois plus de frottis Pap pathologiques. Considérant la multiplicité des causes, il est actuellement impossible de juger de la causalité de cette accumulation.
• -L’existence d’une réponse anamnestique a été montrée chez les individus vaccinés qui, avant la vaccination, étaient séropositifs vis-à-vis des types d’HPV concernés. De plus, un sous-groupe de vaccinés a reçu une dose supplémentaire de Gardasil 5 ans après le début de la vaccination et a développé une réponse anamnestique rapide et élevée, avec des MGT d’anticorps anti-HPV supérieures aux MGT observées un mois après la troisième dose.
• +L'existence d'une réponse anamnestique a été montrée chez les individus vaccinés qui, avant la vaccination, étaient séropositifs vis-à-vis des types d'HPV concernés. De plus, un sous-groupe de vaccinés a reçu une dose supplémentaire de Gardasil 5 ans après le début de la vaccination et a développé une réponse anamnestique rapide et élevée, avec des MGT d'anticorps anti-HPV supérieures aux MGT observées un mois après la troisième dose.
• -Chez 126 enfants de 7 à 12 ans infectés par le VIH, la sécurité et l’immunogénicité de Gardasil ont été examinées jusqu’à 1 mois après avoir reçu la 3e dose (7 mois) dans le cadre d’une étude académique (96 enfants ont reçu Gardasil). Plus de 96% des participants à l’étude ont bénéficié d’une séroconversion pour tous les quatre antigènes. Parmi les 30 enfants ayant un nadir de CD4 <15%, 3 enfants n’ont pas eu de conversion pour l’antigène HPV 18. Les GMT étaient légèrement plus bas que chez des personnes non infectées par le VIH de la même tranche d’âge dans d’autres études. L’importance clinique de cette réponse plus faible n’est pas connue. Le profil de sécurité était similaire à celui de participants non infectés par le VIH dans d’autres études. Le taux de CD4 ou d’ARN plasmatique du VIH n’a pas été influencé par la vaccination.
• +Chez 126 enfants de 7 à 12 ans infectés par le VIH, la sécurité et l'immunogénicité de Gardasil ont été examinées jusqu'à 1 mois après avoir reçu la 3e dose (7 mois) dans le cadre d'une étude académique (96 enfants ont reçu Gardasil). Plus de 96% des participants à l'étude ont bénéficié d'une séroconversion pour tous les quatre antigènes. Parmi les 30 enfants ayant un nadir de CD4<15%, 3 enfants n'ont pas eu de conversion pour l'antigène HPV 18. Les GMT étaient légèrement plus bas que chez des personnes non infectées par le VIH de la même tranche d'âge dans d'autres études. L'importance clinique de cette réponse plus faible n'est pas connue. Le profil de sécurité était similaire à celui de participants non infectés par le VIH dans d'autres études. Le taux de CD4 ou d'ARN plasmatique du VIH n'a pas été influencé par la vaccination.
• -Une étude clinique a démontré que chez les filles ayant reçu 2 doses de Gardasil en 6 mois, la réponse en anticorps pour les 4 types d'HPV, un mois après la dernière dose était noninférieure (« non-inferior ») à celle des filles ayant reçu 3 doses de Gardasil dans les 6 mois.
• -Au 7ème mois, la réponse immunitaire de la population (« Per-Protocole ») des filles âgées de 9 à 13 ans (n = 241), ayant reçu 2 doses de Gardasil (mois 0 et 6), était noninférieure et numériquement supérieure à la réponse immunitaire des femmes âgées de 16 à 26 ans (n = 246), ayant reçu 3 doses de Gardasil (mois 0, 2, 6).
• -Après 36 mois de suivi, les MGT pour les 4 types de HPV chez les filles ayant reçu 2 doses (n = 84) n’était pas inférieur (« non inferior ») aux MGT des femmes qui avaient reçu 3 doses (n = 86).
• -Dans la même étude, la réponse immunitaire après un schéma en 2 doses était numériquement inférieure chez les filles âgées de 9 à 13 ans par rapport au schéma en 3 doses (n = 248 au mois 7; n = 82 au mois 36). L’importance clinique de ces données est inconnue.
• -La durée de la protection avec un schéma en 2 doses de Gardasil n’a pas été démontrée.
• +Une étude clinique a démontré que chez les filles ayant reçu 2 doses de Gardasil en 6 mois, la réponse en anticorps pour les 4 types d'HPV, un mois après la dernière dose était non-inférieure («non-inferior») à celle des filles ayant reçu 3 doses de Gardasil dans les 6 mois.
• +Au 7ème mois, la réponse immunitaire de la population («Per-Protocole») des filles âgées de 9 à 13 ans (n = 241), ayant reçu 2 doses de Gardasil (mois 0 et 6), était non-inférieure et numériquement supérieure à la réponse immunitaire des femmes âgées de 16 à 26 ans (n = 246), ayant reçu 3 doses de Gardasil (mois 0, 2, 6).
• +Après 36 mois de suivi, les MGT pour les 4 types de HPV chez les filles ayant reçu 2 doses (n = 84) n'était pas inférieur (« non inferior ») aux MGT des femmes qui avaient reçu 3 doses (n = 86).
• +Dans la même étude, la réponse immunitaire après un schéma en 2 doses était numériquement inférieure chez les filles âgées de 9 à 13 ans par rapport au schéma en 3 doses (n = 248 au mois 7; n = 82 au mois 36). L'importance clinique de ces données est inconnue.
• +La durée de la protection avec un schéma en 2 doses de Gardasil n'a pas été démontrée.
• -L’évaluation des propriétés pharmacocinétiques n’est pas requise pour les vaccins.
• +L'évaluation des propriétés pharmacocinétiques n'est pas requise pour les vaccins.
• -Les études de toxicité avec une dose unique ou avec des doses répétées et les études de tolérance locale n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme.
• -Gardasil a induit des réponses en anticorps spécifiques contre les HPV de types 6, 11, 16 et 18 chez les rates en gestation (génération F0), après une ou plusieurs injections par voie intramusculaire. Les anticorps dirigés contre les 4 types d’HPV ont été transférés à la descendance pendant la gestation et probablement pendant la lactation. Il n’y a eu aucun effet lié au traitement sur le développement, la reproduction ou la fertilité de la descendance dans la génération F1.
• +Les études de toxicité avec une dose unique ou avec des doses répétées et les études de tolérance locale n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme.
• +Gardasil a induit des réponses en anticorps spécifiques contre les HPV de types 6, 11, 16 et 18 chez les rates en gestation (génération F0), après une ou plusieurs injections par voie intramusculaire. Les anticorps dirigés contre les 4 types d'HPV ont été transférés à la descendance pendant la gestation et probablement pendant la lactation. Il n'y a eu aucun effet lié au traitement sur le développement, la reproduction ou la fertilité de la descendance dans la génération F1.
• -En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• -A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Conserver la seringue prête à l'emploi dans sa boîte, afin de protéger son contenu de la lumière.
• +A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Conserver la seringue prête à l'emploi dans sa boîte, afin de protéger son contenu de la lumière.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Le vaccin doit être utilisé comme il est fourni; aucune dilution ni reconstitution n’est nécessaire. La dose entière recommandée du vaccin doit être utilisée.
• -Bien agiter avant utilisation. Une agitation minutieuse immédiatement avant l’administration est nécessaire pour maintenir le vaccin en suspension. Après agitation soigneuse, Gardasil se présente sous forme d’un liquide blanc trouble.
• -Les produits injectés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour rechercher des particules ou une décoloration avant l’administration. Le vaccin ne doit pas être utilisé si des particules étrangères sont présentes ou s’il apparaît décoloré.
• -Utilisation de la seringue prête à l’emploie
• -Utiliser une des aiguilles fournies pour l’administration. Deux étiquettes détachables comportant le numéro de lot, la date d’expiration et le nom du produit sont fournies.
• -Tenir fermement le corps de la seringue et fixer l’aiguille Luer en tournant dans le sens des aiguilles d’une montre, jusqu’à ce que l’aiguille soit bien fixée à la seringue.
• +Le vaccin doit être utilisé comme il est fourni; aucune dilution ni reconstitution n'est nécessaire. La dose entière recommandée du vaccin doit être utilisée.
• +Bien agiter avant utilisation. Une agitation minutieuse immédiatement avant l'administration est nécessaire pour maintenir le vaccin en suspension. Après agitation soigneuse, Gardasil se présente sous forme d'un liquide blanc trouble.
• +Les produits injectés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour rechercher des particules ou une décoloration avant l'administration. Le vaccin ne doit pas être utilisé si des particules étrangères sont présentes ou s'il apparaît décoloré.
• +Utilisation de la seringue prête à l'emploie
• +Utiliser une des aiguilles fournies pour l'administration. Deux étiquettes détachables comportant le numéro de lot, la date d'expiration et le nom du produit sont fournies.
• +Tenir fermement le corps de la seringue et fixer l'aiguille Luer en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre, jusqu'à ce que l'aiguille soit bien fixée à la seringue.
• -Emballage contenant 1 seringue prête à l’emploi pour une dose de vaccin (0,5 ml) avec deux aiguilles emballées séparément sous blister. (B)
• -Emballage contenant 10 seringues prêtes à l’emploi pour une dose de vaccin (0,5 ml) avec deux aiguilles emballées séparément sous blister pour chaque seringue. (B)
• -Catégorie B (uniquement sur prescription médicale)
• +Emballage contenant 1 seringue prête à l'emploi pour une dose de vaccin (0,5 ml) avec deux aiguilles emballées séparément sous blister. (B)
• +Emballage contenant 10 seringues prêtes à l'emploi pour une dose de vaccin (0,5 ml) avec deux aiguilles emballées séparément sous blister pour chaque seringue. (B)
• +Catégorie B
• -Sanofi Pasteur MSD AG, 6340 Baar.
• +MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.
• -Juin 2015
• +Juin 2015.