• -Un comprimé à mâcher contient:
• -Principe actif: lanthane, sous forme de carbonate de lanthane hydraté.
• -Excipients: dextrate (hydraté), dioxyde de silicium colloïdal anhydre, stéarate de magnésium.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés de 500 mg, 750 mg et 1000 mg de lanthane.
• -
• +Principes actifs
• +Lanthane, sous forme de carbonate de lanthane hydraté.
• +Excipients
• +Comprimés à 500 mg: dextrate (hydraté; contient env. 1,1 g de glucose), dioxyde de silicium colloïdal anhydre, stéarate de magnésium.
• +Comprimés à 750 mg: dextrate (hydraté; contient env. 1,6 g de glucose), dioxyde de silicium colloïdal anhydre, stéarate de magnésium.
• +Comprimés à 1000 mg: dextrate (hydraté; contient env. 2,1 g de glucose), dioxyde de silicium colloïdal anhydre, stéarate de magnésium.
• +
• +
• -Fosrenol est indiqué comme chélateur du phosphate afin de contrôler l’hyperphosphatémie chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).
• +Fosrenol est indiqué comme chélateur du phosphate afin de contrôler l'hyperphosphatémie chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).
• -Fosrenol est destiné à une utilisation orale. Les comprimés doivent être mâchés complètement et non avalés entiers. On peut diviser les comprimés pour qu’ils soient plus faciles à mâcher.
• +Fosrenol est destiné à une utilisation orale. Les comprimés doivent être mâchés complètement et non avalés entiers. On peut diviser les comprimés pour qu'ils soient plus faciles à mâcher.
• -Fosrenol doit être pris en cours de repas ou immédiatement après le repas. La dose quotidienne est répartie entre les principaux repas de la journée. Il est conseillé aux patients de respecter le régime alimentaire qui leur a été recommandé afin de contrôler la consommation de phosphate et l’apport liquidien. Fosrenol est présenté sous forme de comprimé à mâcher, ce qui évite d’avoir à consommer du liquide en supplément. Il convient de contrôler les taux de phosphate sérique et d’ajuster la dose de Fosrenol toutes les 2 à 3 semaines, jusqu’à l'obtention de taux acceptables de phosphate sérique, avec un suivi régulier de ces taux par la suite.
• +Fosrenol doit être pris en cours de repas ou immédiatement après le repas. La dose quotidienne est répartie entre les principaux repas de la journée. Il est conseillé aux patients de respecter le régime alimentaire qui leur a été recommandé afin de contrôler la consommation de phosphate et l'apport liquidien. Fosrenol est présenté sous forme de comprimé à mâcher, ce qui évite d'avoir à consommer du liquide en supplément. Il convient de contrôler les taux de phosphate sérique et d'ajuster la dose de Fosrenol toutes les 2 à 3 semaines, jusqu'à l'obtention de taux acceptables de phosphate sérique, avec un suivi régulier de ces taux par la suite.
• -L’innocuité et l’efficacité de Fosrenol n’ont pas encore été démontrées chez les patients de moins de 18 ans.
• +L'innocuité et l'efficacité de Fosrenol n'ont pas encore été démontrées chez les patients de moins de 18 ans.
• -Aucune donnée n’étant disponible, il conviendra d’être prudent chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune donnée n'étant disponible, il conviendra d'être prudent chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Hypersensibilité au carbonate de lanthane hydraté ou à l’un des excipients du produit.
• +Hypersensibilité au carbonate de lanthane hydraté ou à l'un des excipients du produit.
• -Un dépôt tissulaire de lanthane a été observé avec Fosrenol dans des études menées sur l’animal. Sur 105 biopsies osseuses réalisées chez des patients traités par Fosrenol sur une période allant jusqu’à 4 ans et demi, une augmentation des taux de lanthane a été observée au fil du temps. Des cas de dépôt de lanthane dans la muqueuse gastrointestinale, principalement après une utilisation prolongée, ont été rapportés. La pertinence clinique de cette observation n’est pas encore connue.
• -Les données d’études cliniques portant sur une période de plus de 24 mois sont limitées. Dans des cas individuels, le traitement par Fosrenol a été poursuivi jusqu’à 6 ans chez certains participants aux études.
• -Fosrenol a des propriétés radio-opaques, ce qui peut donc lui donner l’apparence caractéristique d’un agent diagnostique lors de radiographies de l’abdomen.
• +Un dépôt tissulaire de lanthane a été observé avec Fosrenol dans des études menées sur l'animal. Sur 105 biopsies osseuses réalisées chez des patients traités par Fosrenol sur une période allant jusqu'à 4 ans et demi, une augmentation des taux de lanthane a été observée au fil du temps. Des cas de dépôt de lanthane dans la muqueuse gastrointestinale, principalement après une utilisation prolongée, ont été rapportés. La pertinence clinique de cette observation n'est pas encore connue.
• +Les données d'études cliniques portant sur une période de plus de 24 mois sont limitées. Dans des cas individuels, le traitement par Fosrenol a été poursuivi jusqu'à 6 ans chez certains participants aux études.
• +Fosrenol a des propriétés radio-opaques, ce qui peut donc lui donner l'apparence caractéristique d'un agent diagnostique lors de radiographies de l'abdomen.
• -La prudence s'impose chez tous les patients prédisposés aux obstructions intestinales, iléus, subiléus et perforations gastro-intestinales, par exemple les patients présentant des altérations de l'anatomie de l'appareil digestif (p.ex. diverticulose, péritonite, antécédents de chirurgie gastro-intestinale, cancer gastro-intestinal et ulcération gastro-intestinale), des troubles d'hypomotilité (p.ex. constipation, gastroparésie diabétique), ainsi que lors de l’administration en association avec des médicaments qui sont connus pour majorer ces effets.
• -Pendant le traitement par le carbonate de lanthane, tant les médecins que les patients devraient continuer à surveiller les signes et symptômes précoces de troubles gastrointestinaux, en particulier la constipation et les douleurs/ballonnements abdominaux, qui peuvent évoquer une occlusion intestinale, un iléus ou un subiléus.
• -Le traitement par le carbonate de lanthane devrait être reconsidéré en cas de survenue d’une constipation importante ou d’autres signes et symptômes gastro-intestinaux sévères. Les patients atteints d'un ulcère gastro-duodénal aigu, d’une colite ulcéreuse, de la maladie de Crohn ou d'une occlusion intestinale n'ont pas été inclus dans les études cliniques conduites sur Fosrenol.
• -Les comprimés de Fosrenol doivent être mâchés complètement et non avalés entiers (voir «Posologie/Mode d’emploi». Des complications gastrointestinales graves ont été rapportées en association avec l’ingestion de comprimés de Fosrenol avalés entiers ou partiellement croqués.
• -Les patients souffrant d’insuffisance rénale risquent de développer une hypocalcémie. Il est donc recommandé, avec cette population de patients, de procéder à un contrôle du taux sérique de calcium à intervalles réguliers et d’assurer un apport complémentaire de calcium dans la mesure appropriée.
• -Une étude clinique a mis en évidence des allongements temporaires de l’intervalle QT, non significatifs sur le plan clinique.
• +La prudence s'impose chez tous les patients prédisposés aux obstructions intestinales, iléus, subiléus et perforations gastro-intestinales, par exemple les patients présentant des altérations de l'anatomie de l'appareil digestif (p.ex. diverticulose, péritonite, antécédents de chirurgie gastro-intestinale, cancer gastro-intestinal et ulcération gastro-intestinale), des troubles d'hypomotilité (p.ex. constipation, gastroparésie diabétique), ainsi que lors de l'administration en association avec des médicaments qui sont connus pour majorer ces effets.
• +Pendant le traitement par le carbonate de lanthane, tant les médecins que les patients devraient continuer à surveiller les signes et symptômes précoces de troubles gastro-intestinaux, en particulier la constipation et les douleurs/ballonnements abdominaux, qui peuvent évoquer une occlusion intestinale, un iléus ou un subiléus.
• +Le traitement par le carbonate de lanthane devrait être reconsidéré en cas de survenue d'une constipation importante ou d'autres signes et symptômes gastro-intestinaux sévères. Les patients atteints d'un ulcère gastro-duodénal aigu, d'une colite ulcéreuse, de la maladie de Crohn ou d'une occlusion intestinale n'ont pas été inclus dans les études cliniques conduites sur Fosrenol.
• +Les comprimés de Fosrenol doivent être mâchés complètement et non avalés entiers (voir «Posologie/Mode d'emploi». Des complications gastrointestinales graves ont été rapportées en association avec l'ingestion de comprimés de Fosrenol avalés entiers ou partiellement croqués.
• +Les patients souffrant d'insuffisance rénale risquent de développer une hypocalcémie. Il est donc recommandé, avec cette population de patients, de procéder à un contrôle du taux sérique de calcium à intervalles réguliers et d'assurer un apport complémentaire de calcium dans la mesure appropriée.
• +Une étude clinique a mis en évidence des allongements temporaires de l'intervalle QT, non significatifs sur le plan clinique.
• +Ce médicament contient au maximum 1,1 g de glucose par dose de 500 mg. Il convient d'en tenir compte chez les patient(e)s atteint(e)s de diabète sucré. Les patients présentant des problèmes rares de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament. Peut nuire à la santé des dents.
• +
• -Le carbonate de lanthane hydraté peut augmenter le pH gastrique. Il est recommandé de ne pas prendre de produits dont l’absorption dépend de l’acidité (par ex. la chloroquine, l'hydroxychloroquine ou le kétoconazole) moins de 2 heures avant ou après la prise de Fosrenol.
• -Chez le sujet sain, l'absorption et les paramètres pharmacocinétiques du lanthane n’ont pas été modifiés par l’administration concomitante de citrate.
• -Comme l’ont démontré des études cliniques, l’administration de Fosrenol n’a eu aucun impact sur les taux sériques des vitamines liposolubles A, D, E et K.
• -Des études menées auprès de sujets volontaires ont montré que l’administration concomitante de Fosrenol et de digoxine, de warfarine ou de métoprolol n’entraînait aucune modification cliniquement significative du profil pharmacocinétique de ces médicaments.
• +Le carbonate de lanthane hydraté peut augmenter le pH gastrique. Il est recommandé de ne pas prendre de produits dont l'absorption dépend de l'acidité (par ex. la chloroquine, l'hydroxychloroquine ou le kétoconazole) moins de 2 heures avant ou après la prise de Fosrenol.
• +Chez le sujet sain, l'absorption et les paramètres pharmacocinétiques du lanthane n'ont pas été modifiés par l'administration concomitante de citrate.
• +Comme l'ont démontré des études cliniques, l'administration de Fosrenol n'a eu aucun impact sur les taux sériques des vitamines liposolubles A, D, E et K.
• +Des études menées auprès de sujets volontaires ont montré que l'administration concomitante de Fosrenol et de digoxine, de warfarine ou de métoprolol n'entraînait aucune modification cliniquement significative du profil pharmacocinétique de ces médicaments.
• -Une co-administration de carbonate de lanthane 1,0 g trois fois par jour et de ciprofloxacine 750 mg (le deuxième jour) a entraîné chez des sujets sains une réduction de 50% de la biodisponibilité de la ciprofloxacine. Des interactions similaires sont probables avec d’autres fluoroquinolones et avec les tétracyclines telles que par exemple la doxycycline.
• -Les substances connues pour leur interaction avec les antiacides à base d’aluminium, de magnésium ou de calcium peuvent aussi interagir avec Fosrenol. Il est donc recommandé de ne pas prendre de tels médicaments moins de 2 heures avant ou après la prise de Fosrenol.
• -Lors d’une l’administration de chélateurs du phosphate (y compris Fosrenol), on doit s’attendre à une réduction de l’absorption de la lévothyroxine. Par conséquent, la lévothyroxine doit être prise 2 heures avant ou après l’administration de Fosrenol. Il est recommandé de surveiller étroitement le taux de TSH chez les patients prenant les deux médicaments.
• -Ainsi que l’ont montré les études in vitro, le carbonate de lanthane hydraté n'est pas un substrat du cytochrome P450 et n'inhibe pas de manière significative l'activité des principales isoenzymes du cytochrome P450 humain.
• -Grossesse/Allaitement
• -Une étude menée chez le rat a mis en évidence une fœtotoxicité à fortes doses (voir «Données précliniques»).
• -À l’heure actuelle, les données portant sur l’utilisation de Fosrenol chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes.
• -Le risque potentiel chez l’homme est encore inconnu.
• +Une co-administration de carbonate de lanthane 1,0 g trois fois par jour et de ciprofloxacine 750 mg (le deuxième jour) a entraîné chez des sujets sains une réduction de 50% de la biodisponibilité de la ciprofloxacine. Des interactions similaires sont probables avec d'autres fluoroquinolones et avec les tétracyclines telles que par exemple la doxycycline.
• +Les substances connues pour leur interaction avec les antiacides à base d'aluminium, de magnésium ou de calcium peuvent aussi interagir avec Fosrenol. Il est donc recommandé de ne pas prendre de tels médicaments moins de 2 heures avant ou après la prise de Fosrenol.
• +Lors d'une l'administration de chélateurs du phosphate (y compris Fosrenol), on doit s'attendre à une réduction de l'absorption de la lévothyroxine. Par conséquent, la lévothyroxine doit être prise 2 heures avant ou après l'administration de Fosrenol. Il est recommandé de surveiller étroitement le taux de TSH chez les patients prenant les deux médicaments.
• +Ainsi que l'ont montré les études in vitro, le carbonate de lanthane hydraté n'est pas un substrat du cytochrome P450 et n'inhibe pas de manière significative l'activité des principales isoenzymes du cytochrome P450 humain.
• +Grossesse, allaitement
• +Une étude menée chez le rat a mis en évidence une fœtotoxicité à fortes doses (voir « Données précliniques »).
• +À l'heure actuelle, les données portant sur l'utilisation de Fosrenol chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes.
• +Le risque potentiel chez l'homme est encore inconnu.
• -On ne sait pas si le lanthane passe dans le lait maternel. L’allaitement est donc déconseillé pour la mère traitée par Fosrenol.
• +On ne sait pas si le lanthane passe dans le lait maternel. L'allaitement est donc déconseillé pour la mère traitée par Fosrenol.
• -Fosrenol peut entraîner des nausées et des vertiges, susceptibles d’influencer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Fosrenol peut entraîner des nausées et des vertiges, susceptibles d'influencer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• -À part les céphalées et les réactions cutanées allergiques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont de nature gastro-intestinale; ils sont plus faibles si Fosrenol est pris avec un repas (cf. «Posologie/Mode d'emploi») et diminuent avec le temps au cours de la poursuite du traitement.
• +À part les céphalées et les réactions cutanées allergiques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont de nature gastro-intestinale; ils sont plus faibles si Fosrenol est pris avec un repas (cf. « Posologie/Mode d'emploi ») et diminuent avec le temps au cours de la poursuite du traitement.
• -Affections endocriniens
• +Affections endocriniennes
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Occasionnel: iléus, subiléus, obstruction intestinale, côlon irritable (SCI), oesophagite, stomatite, selles molles, troubles digestifs, symptômes gastro-intestinaux non spécifiés, sécheresse buccale, lésions dentaires, éructations.
• +Occasionnel: iléus, subiléus, obstruction intestinale, côlon irritable (SCI), œsophagite, stomatite, selles molles, troubles digestifs, symptômes gastro-intestinaux non spécifiés, sécheresse buccale, lésions dentaires, éructations.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Occasionnel: augmentation du taux sanguin d’aluminium, augmentation des gamma GT, augmentation des transaminases hépatiques, augmentation des phosphatases alcalines, perte de poids.
• +Occasionnel: augmentation du taux sanguin d'aluminium, augmentation des gamma GT, augmentation des transaminases hépatiques, augmentation des phosphatases alcalines, perte de poids.
• -On a rapporté également une série d'autres réactions survenues de façon isolée, mais aucune de ces réactions n’a été considérée comme inattendue dans cette population de patients.
• -Des modifications transitoires de l'intervalle QT ont été observées sans que celles-ci n’aient été associées à une incidence accrue d'effets indésirables cardiaques.
• +On a rapporté également une série d'autres réactions survenues de façon isolée, mais aucune de ces réactions n'a été considérée comme inattendue dans cette population de patients.
• +Des modifications transitoires de l'intervalle QT ont été observées sans que celles-ci n'aient été associées à une incidence accrue d'effets indésirables cardiaques.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. La dose quotidienne maximale de lanthane administrée à des sujets sains au cours d’une étude de phase I a été de 4718 mg sur 3 jours. Les effets indésirables observés étaient d'intensité légère à modérée et incluaient nausées et céphalées.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. La dose quotidienne maximale de lanthane administrée à des sujets sains au cours d'une étude de phase I a été de 4718 mg sur 3 jours. Les effets indésirables observés étaient d'intensité légère à modérée et incluaient nausées et céphalées.
• -Code ATC: V03AE03
• -Classe pharmacothérapeutique: traitement de l’hyperphosphatémie
• -Mécanisme d’action/pharmacodynamie
• +Code ATC
• +V03AE03
• +Classe pharmacothérapeutique: traitement de l'hyperphosphatémie
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamie
• +Efficacité clinique
• +
• -Après 4 semaines de traitement dans les deux études avec ajustement de la dose, 61 à 82% des patients traités par le carbonate de lanthane hydraté avaient leur taux de phosphate sérique sous contrôle, par rapport à 24 à 31% des patients sous placebo. Le taux moyen de phosphate sérique sous Fosrenol était inférieur de 0,45 à 0,6 mmol/l à celui obtenu avec le placebo.
• -L'étude avec le comparateur actif a montré que le taux de phosphate sérique avait été baissé à la valeur cible de 1,8 mmol/l, à la fin de la période d’ajustement posologique de 5 semaines, chez 58% des patients du groupe sous carbonate de lanthane, par rapport à 70% des patients du groupe sous carbonate de calcium. Après 25 semaines de traitement, les proportions de patients ayant des taux de phosphate contrôlés étaient de 66% (carbonate de lanthane hydraté) et de 64% (carbonate de calcium), avec des réductions moyennes du taux de phosphate sérique atteignant respectivement 0,89 ± 0,72 mmol/l et 0,81 ± 0,50 mmol/l. Des études additionnelles d'extension à long terme ont démontré qu'il est possible d'obtenir le maintien d'un contrôle efficace de la phosphatémie après une administration prolongée de carbonate de lanthane hydraté sur au moins 2 ans.
• +Après 4 semaines de traitement dans les deux études avec ajustement de la dose, 61 à 82 % des patients traités par le carbonate de lanthane hydraté avaient leur taux de phosphate sérique sous contrôle, par rapport à 24 à 31 % des patients sous placebo. Le taux moyen de phosphate sérique sous Fosrenol était inférieur de 0,45 à 0,6 mmol/l à celui obtenu avec le placebo.
• +L'étude avec le comparateur actif a montré que le taux de phosphate sérique avait été baissé à la valeur cible de 1,8 mmol/l, à la fin de la période d'ajustement posologique de 5 semaines, chez 58 % des patients du groupe sous carbonate de lanthane, par rapport à 70 % des patients du groupe sous carbonate de calcium. Après 25 semaines de traitement, les proportions de patients ayant des taux de phosphate contrôlés étaient de 66 % (carbonate de lanthane hydraté) et de 64 % (carbonate de calcium), avec des réductions moyennes du taux de phosphate sérique atteignant respectivement 0,89 ± 0,72 mmol/l et 0,81 ± 0,50 mmol/l. Des études additionnelles d'extension à long terme ont démontré qu'il est possible d'obtenir le maintien d'un contrôle efficace de la phosphatémie après une administration prolongée de carbonate de lanthane hydraté sur au moins 2 ans.
• -Une hypercalcémie a été rapportée chez 0,4% des patients traités par Fosrenol contre 20,2% des patients traités par des chélateurs du phosphate à base de calcium dans les études comparatives. Les taux sériques de PTH (hormone parathyroïdienne) peuvent fluctuer en fonction des taux sériques de calcium, de phosphate et de vitamine D du patient. Un effet direct de Fosrenol sur les taux sériques de PTH n’a pas été démontré.
• -Dans les études à long terme sur l’os, les moyennes des données obtenues ont révélé une tendance à l'augmentation des concentrations osseuses de lanthane en fonction du temps, avec une concentration moyenne triplée en l’espace de 24 mois à partir d’un taux initial de 53 µg/kg. Chez les patients traités par le carbonate de lanthane hydraté, les concentrations osseuses de lanthane ont augmenté pendant les 12 premiers mois de traitement par la carbonate de lanthane hydraté, pour atteindre une concentration moyenne de 1328 µg/kg (concentrations allant de 122 à 5513 µg/kg). Les concentrations moyennes et les plages de concentration à 18 et 24 mois étaient similaires à celles observées à 12 mois. La concentration moyenne à 54 mois était de 4246 µg/kg (concentrations allant de 1673 à 9792 µg/kg).
• -Sur des biopsies osseuses appariées (lors de l’évaluation initiale et après un ou deux ans) réalisées chez des patients randomisés pour recevoir soit Fosrenol soit du carbonate de calcium dans une étude, ainsi que chez des patients randomisés pour recevoir soit Fosrenol soit un traitement alternatif dans une seconde étude, il n’a été observé aucune différence entre les groupes en matière de développement de défauts de minéralisation.
• +Une hypercalcémie a été rapportée chez 0,4 % des patients traités par Fosrenol contre 20,2 % des patients traités par des chélateurs du phosphate à base de calcium dans les études comparatives. Les taux sériques de PTH (hormone parathyroïdienne) peuvent fluctuer en fonction des taux sériques de calcium, de phosphate et de vitamine D du patient. Un effet direct de Fosrenol sur les taux sériques de PTH n'a pas été démontré.
• +Dans les études à long terme sur l'os, les moyennes des données obtenues ont révélé une tendance à l'augmentation des concentrations osseuses de lanthane en fonction du temps, avec une concentration moyenne triplée en l'espace de 24 mois à partir d'un taux initial de 53 µg/kg. Chez les patients traités par le carbonate de lanthane hydraté, les concentrations osseuses de lanthane ont augmenté pendant les 12 premiers mois de traitement par la carbonate de lanthane hydraté, pour atteindre une concentration moyenne de 1328 µg/kg (concentrations allant de 122 à 5513 µg/kg). Les concentrations moyennes et les plages de concentration à 18 et 24 mois étaient similaires à celles observées à 12 mois. La concentration moyenne à 54 mois était de 4246 µg/kg (concentrations allant de 1673 à 9792 µg/kg).
• +Sur des biopsies osseuses appariées (lors de l'évaluation initiale et après un ou deux ans) réalisées chez des patients randomisés pour recevoir soit Fosrenol soit du carbonate de calcium dans une étude, ainsi que chez des patients randomisés pour recevoir soit Fosrenol soit un traitement alternatif dans une seconde étude, il n'a été observé aucune différence entre les groupes en matière de développement de défauts de minéralisation.
• -Le carbonate de lanthane hydraté est faiblement soluble dans l’eau (<0,01 mg/ml à pH 7,5) et son absorption est minimale après administration orale. La biodisponibilité absolue après administration orale est estimée à moins de 0,002% chez l'homme.
• +Le carbonate de lanthane hydraté est faiblement soluble dans l'eau (<0,01 mg/ml à pH 7,5) et son absorption est minimale après administration orale. La biodisponibilité absolue après administration orale est estimée à moins de 0,002 % chez l'homme.
• -Aucune accumulation du lanthane n’a été observée dans le plasma de patients ou d’animaux après administration orale répétée de carbonate de lanthane hydraté. Après administration orale, la petite fraction du lanthane qui est absorbée se lie en majeure partie aux protéines plasmatiques humaines (>99,7%). Dans les études menées sur l’animal, on a pu observer que cette fraction est en général largement distribuée dans les tissus organiques, principalement dans l'os, le foie et le tube digestif, y compris les ganglions lymphatiques mésentériques. Dans les études à long terme conduites chez l’animal, les concentrations de lanthane dans plusieurs tissus, notamment le tube digestif, l'os et le foie, ont augmenté avec le temps jusqu'à atteindre des niveaux plusieurs fois supérieurs à ceux retrouvés dans le plasma. Un état stationnaire apparent des concentrations de lanthane a été atteint dans certains tissus, par exemple le foie, tandis que les taux retrouvés dans le tube digestif ont augmenté avec la durée du traitement. L'évolution des taux tissulaires de lanthane après arrêt du traitement a été différente selon les tissus. Une proportion relativement élevée de lanthane a été retenue dans les tissus plus de 6 mois après l'arrêt du traitement (le pourcentage médian de lanthane retenu dans l'os était de ≤100% chez le rat et de ≤87% chez le chien, celui retenu dans le foie était de ≤6% chez le rat et de ≤82% chez le chien). Aucun effet indésirable n'a été associé au dépôt tissulaire de lanthane observé dans les études à long terme chez des animaux traités par des doses orales élevées de carbonate de lanthane hydraté (voir «Données précliniques»). (Pour plus d'informations concernant l'évolution des concentrations de lanthane dans les biopsies osseuses prélevées chez des patients sous dialyse après un an de traitement avec des chélateurs du phosphate contenant du lanthane par rapport à des chélateurs contenant du calcium, voir «Propriétés/Effets»).
• +Aucune accumulation du lanthane n'a été observée dans le plasma de patients ou d'animaux après administration orale répétée de carbonate de lanthane hydraté. Après administration orale, la petite fraction du lanthane qui est absorbée se lie en majeure partie aux protéines plasmatiques humaines (>99,7 %). Dans les études menées sur l'animal, on a pu observer que cette fraction est en général largement distribuée dans les tissus organiques, principalement dans l'os, le foie et le tube digestif, y compris les ganglions lymphatiques mésentériques. Dans les études à long terme conduites chez l'animal, les concentrations de lanthane dans plusieurs tissus, notamment le tube digestif, l'os et le foie, ont augmenté avec le temps jusqu'à atteindre des niveaux plusieurs fois supérieurs à ceux retrouvés dans le plasma. Un état stationnaire apparent des concentrations de lanthane a été atteint dans certains tissus, par exemple le foie, tandis que les taux retrouvés dans le tube digestif ont augmenté avec la durée du traitement. L'évolution des taux tissulaires de lanthane après arrêt du traitement a été différente selon les tissus. Une proportion relativement élevée de lanthane a été retenue dans les tissus plus de 6 mois après l'arrêt du traitement (le pourcentage médian de lanthane retenu dans l'os était de ≤100 % chez le rat et de ≤87 % chez le chien, celui retenu dans le foie était de ≤6% chez le rat et de ≤82 % chez le chien). Aucun effet indésirable n'a été associé au dépôt tissulaire de lanthane observé dans les études à long terme chez des animaux traités par des doses orales élevées de carbonate de lanthane hydraté (voir « Données précliniques »). (Pour plus d'informations concernant l'évolution des concentrations de lanthane dans les biopsies osseuses prélevées chez des patients sous dialyse après un an de traitement avec des chélateurs du phosphate contenant du lanthane par rapport à des chélateurs contenant du calcium, voir «Propriétés/Effets»).
• -Aucune étude n'a été conduite à ce jour chez des patients souffrant simultanément d'insuffisance rénale chronique et d'insuffisance hépatique. Chez les patients ayant une atteinte hépatique coexistante lors de l'inclusion dans les études cliniques de phase III, aucun indice suggérant une augmentation des taux plasmatiques de lanthane ou une aggravation de l’insuffisance hépatique n'a été trouvé après le traitement par Fosrenol sur des périodes allant jusqu’à 2 ans.
• +Aucune étude n'a été conduite à ce jour chez des patients souffrant simultanément d'insuffisance rénale chronique et d'insuffisance hépatique. Chez les patients ayant une atteinte hépatique coexistante lors de l'inclusion dans les études cliniques de phase III, aucun indice suggérant une augmentation des taux plasmatiques de lanthane ou une aggravation de l'insuffisance hépatique n'a été trouvé après le traitement par Fosrenol sur des périodes allant jusqu'à 2 ans.
• -Le lanthane est éliminé principalement dans les selles; seulement ~0,000031% d'une dose orale est éliminé dans l'urine chez le sujet sain (clairance rénale d'environ 1 ml/min, représentant moins de 2% de la clairance plasmatique totale).
• -Après administration intraveineuse à des animaux, le lanthane est éliminé principalement dans les fèces (74% de la dose), à la fois par la bile et par transfert direct au travers de la paroi intestinale. L'excrétion rénale n'a qu'une importance mineure.
• +Le lanthane est éliminé principalement dans les selles; seulement ~0,000031 % d'une dose orale est éliminé dans l'urine chez le sujet sain (clairance rénale d'environ 1 ml/min, représentant moins de 2 % de la clairance plasmatique totale).
• +Après administration intraveineuse à des animaux, le lanthane est éliminé principalement dans les fèces (74 % de la dose), à la fois par la bile et par transfert direct au travers de la paroi intestinale. L'excrétion rénale n'a qu'une importance mineure.
• -Dans une étude de pharmacologie de sécurité réalisée chez le rat, on a constaté après administration de carbonate de lanthane hydraté une diminution de l'acidité gastrique, accompagnée d’une éventuelle inhibition de l’évacuation gastrique.
• +Dans une étude de pharmacologie de sécurité réalisée chez le rat, on a constaté après administration de carbonate de lanthane hydraté une diminution de l'acidité gastrique, accompagnée d'une éventuelle inhibition de l'évacuation gastrique.
• -Aucune mutagénicité du carbonate de lanthane hydraté n’a été constatée dans les tests d’Ames réalisé in vitro sur des souches de Salmonella typhimurium et d’Escherichia coli, dans le test de mutation génétique HGPRT in vitro ou les tests d’aberrations chromosomiques dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Le carbonate de lanthane hydraté a également donné des résultats négatifs dans le test oral des micronoyaux mené sur des souris avec de doses allant jusqu’à 2000 mg/kg ainsi que dans les tests de synthèse de l’ADN menés sur des rats avec une dose intraveineuse de chlorure de lanthane allant jusqu’à 0,1 mg/kg.
• +Aucune mutagénicité du carbonate de lanthane hydraté n'a été constatée dans les tests d'Ames réalisé in vitro sur des souches de Salmonella typhimurium et d'Escherichia coli, dans le test de mutation génétique HGPRT in vitro ou les tests d'aberrations chromosomiques dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Le carbonate de lanthane hydraté a également donné des résultats négatifs dans le test oral des micronoyaux mené sur des souris avec de doses allant jusqu'à 2000 mg/kg ainsi que dans les tests de synthèse de l'ADN menés sur des rats avec une dose intraveineuse de chlorure de lanthane allant jusqu'à 0,1 mg/kg.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Flacon cylindrique blanc en polyéthylène rigide, muni d’un bouchon en polypropylène à vis, avec un serpentin en rayonne inviolable et une sécurité-enfant.
• +Flacon cylindrique blanc en polyéthylène rigide, muni d'un bouchon en polypropylène à vis, avec un serpentin en rayonne inviolable et une sécurité-enfant.
• -Septembre 2018.
• +Janvier 2023.