• -Principeactif
• +Principe actif
• -Natriichloridum, Natriicalciiedetas, Glyciniihydrochloridum, Aqua ad iniectabilia.
• +Natrii chloridum, Natrii calcii edetas, Glycinii hydrochloridum, Aqua ad iniectabilia.
• -Relistorne représente pas un traitement au long coursà intervalles fixes.Il doit être utilisé selon les besoins, c’est-à-dire lorsque la réponse aux traitements laxatifs habituels échoue, mais au maximum 1x par période de 48h.
• +Relistor ne représente pas un traitement au long cours à intervalles fixes. Il doit être utilisé selon les besoins, c’est-à-dire lorsque la réponse aux traitements laxatifs habituels échoue, mais au maximum 1 x par période de 48 h.
• -En l’absence de données disponibles, le bromure de méthylnaltrexone n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (voir la rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +En l’absence de données disponibles, le bromure de méthylnaltrexone n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (voir la rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Le bromure de méthylnaltrexonen’influence pas les propriétés pharmacocinétiques des médicaments métabolisés par les isozymes du cytochrome P450 (CYP). La méthylnaltrexonen’est métabolisée par les isozymes du CYP que dans une très faible mesure. Les études du métabolisme médicamenteux in vitro indiquent que le bromure deméthylnaltrexone n'inhibe pas l'activité du CYP1A2, du CYP2E1, du CYP2B6,du CYP2A6, du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP3A4, alors qu'elle inhibe faiblement le métabolisme d'un modèle de substrat du CYP2D6. Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse clinique chez des sujets adultes sains de sexe masculin, une dose sous-cutanée de 0,3 mg/kg de bromure deméthylnaltrexone n'a exercé aucune influence significative sur le métabolisme du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6.
• +Le bromure de méthylnaltrexone n’influence pas les propriétés pharmacocinétiques des médicaments métabolisés par les isozymes du cytochrome P450 (CYP). La méthylnaltrexone n’est métabolisée par les isozymes du CYP que dans une très faible mesure. Les études du métabolisme médicamenteux in vitro indiquent que le bromure de méthylnaltrexone n'inhibe pas l'activité du CYP1A2, du CYP2E1, du CYP2B6, du CYP2A6, du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP3A4, alors qu'elle inhibe faiblement le métabolisme d'un modèle de substrat du CYP2D6. Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse clinique chez des sujets adultes sains de sexe masculin, une dose sous-cutanée de 0,3 mg/kg de bromure de méthylnaltrexone n'a exercé aucune influence significative sur le métabolisme du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6.
• -Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du bromure de méthylnaltrexone chez la femme enceinte. Dans les études expérimentales effectuées chez l'animal, aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Au cours d'une étude post-natale, il a été constaté que le poids corporel des animaux F1 était réduit (voir aussi "Données précliniques" ). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le bromure de méthylnaltrexonene doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du bromure de méthylnaltrexone chez la femme enceinte. Dans les études expérimentales effectuées chez l'animal, aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Au cours d'une étude post-natale, il a été constaté que le poids corporel des animaux F1 était réduit (voir aussi "Données précliniques" ). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le bromure de méthylnaltrexone ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Au total, 198patients ont été traités avec Relistor dans le cadre d'études cliniques en double aveugle.
• -Des effets indésirables ont été rapportés pour 49,5% des patients traités par Relistor. Le traitement a été interrompu en raison des effets indésirables chez 1% des patients.
• +Au total, 198 patients ont été traités avec Relistor dans le cadre d'études cliniques en double aveugle.
• +Des effets indésirables ont été rapportés pour 49,5 % des patients traités par Relistor. Le traitement a été interrompu en raison des effets indésirables chez 1 % des patients.
• -Les effetsindésirables sont classés par classe de système d'organe MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +Les effets indésirables sont classés par classe de système d'organe MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• -Affections du tractusgastro-intestinal:
• +Affections du tractus gastro-intestinal:
• -Affections de la peau et du tissusous-cutané
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Une étude chez des volontaires sains, une hypotension orthostatique a été constatée (associée à une dose de 0,64mg/kg administrée en bolus intraveineux).
• +Une étude chez des volontaires sains, une hypotension orthostatique a été constatée (associée à une dose de 0,64 mg/kg administrée en bolus intraveineux).
• -Le bromure de méthylnaltrexone est un antagoniste sélectif des opioïdes qui se lie au récepteur mu. En tant qu'ammonium quaternaire, la capacité de la méthylnaltrexone(MTNX) à franchir la barrière hémato-encéphalique est limitée.
• +Le bromure de méthylnaltrexone est un antagoniste sélectif des opioïdes qui se lie au récepteur mu. En tant qu'ammonium quaternaire, la capacité de la méthylnaltrexone (MTNX) à franchir la barrière hémato-encéphalique est limitée.
• -L'efficacité et la tolérance de Relistor dans le traitement de la constipation liée aux opioïdes chez les patients recevant des soins palliatifs ont été mises en évidence dans le cadre de deux études randomisées, conduites en double aveugle et contrôlées versus placebo. Dans ces études, l'âge médian était de 68 ans (de 21 à 100 ans); 51% des patients étaient de sexe féminin. Dans les deux études, les patients présentaient une pathologie à un stade avancé etchez la majorité d'entre eux, le diagnostic primaire était celui d’un cancer incurable; les autres diagnostics primaires incluaient une BPCO/un emphysème de stade terminal, une affection cardiovasculaire/insuffisance cardiaque, une maladie d'Alzheimer/démence, un VIH/SIDA, ou d’autres pathologies à un stade avancé. Avant l'inclusion, les patients avaient reçu un traitement palliatif par des opioïdes (dose initiale quotidienne moyenne en équivalent morphine par voie orale = 172mg) et souffraient d'une constipation induite par les opioïdes (soit moins de 3selles dans la semaine précédente, soit une absence de selles depuis plus de 2jours). Les patients se trouvaient sous traitement stable par des opioïdes depuis au moins 3jours avant la randomisation (les traitements PRN [= Pro re nata = selon les besoins] et les traitements d'urgence contre les crises de douleur n’ont pas été inclus) et ils ont reçu pendant l'étude leur médicament opioïdeselon leurs besoins. Pendant une période d’au moins 3jours avant l'inclusion dans l'étude ainsi que pendant toute la durée de l'étude, les patients ont suivi leur régime laxatif habituel. Aucune intervention d'urgence avec un laxatif supplémentaire n'était autorisée pendant les 4 heures précédant et les 4heures suivant l'injection du médicament à l'étude.
• -L'étude 301, conduite en double aveugle, a comparé une dose sous-cutanée unique de Relistor de 0,15mg/kg ou de 0,3mg/kg à un placebo. La dose en double aveugle a été suivie d'une période de traitement en ouvert de 4 semaines pendant laquelle Relistora pu être utilisé selon les besoins, mais pas plus souvent qu’une fois par 24 heures. Pendant les deux périodes de l'étude, les patients ont poursuivi leur régime laxatif habituel. Un total de 154 patients (Relistor 0,15mg/kg, n=47; Relistor 0,3mg/kg, n=55; placebo, n=52) ont été inclus dans la période en double aveugle et traités. Le critère d'évaluation principal était la proportion des patients avec élimination de selles sans recours à une intervention d’urgence dans les 4 heures suivant l’administration de la dose en double aveugle du médicament étudié. Les patients traités par Relistoravaient un taux de réponse par élimination de selles significativement plus élevée dans l’intervalle de 4 heures suivant l’administration de la dose en double aveugle (62% pour 0,15mg/kg et 58% pour 0,3mg/kg) par rapport aux patients traités par le placebo (14%); p<0,0001 pour chaque posologie versus placebo (figure 1). Après 24heures, les taux d’éliminationdes selles étaient de 27% sous placebo, de 68% à la posologie de 0,15mg/kg et de 64% à la posologie de 0,3mg/kg.
• +L'efficacité et la tolérance de Relistor dans le traitement de la constipation liée aux opioïdes chez les patients recevant des soins palliatifs ont été mises en évidence dans le cadre de deux études randomisées, conduites en double aveugle et contrôlées versus placebo. Dans ces études, l'âge médian était de 68 ans (de 21 à 100 ans); 51 % des patients étaient de sexe féminin. Dans les deux études, les patients présentaient une pathologie à un stade avancé et chez la majorité d'entre eux, le diagnostic primaire était celui d’un cancer incurable; les autres diagnostics primaires incluaient une BPCO/un emphysème de stade terminal, une affection cardiovasculaire/insuffisance cardiaque, une maladie d'Alzheimer/démence, un VIH/SIDA, ou d’autres pathologies à un stade avancé. Avant l'inclusion, les patients avaient reçu un traitement palliatif par des opioïdes (dose initiale quotidienne moyenne en équivalent morphine par voie orale = 172 mg) et souffraient d'une constipation induite par les opioïdes (soit moins de 3 selles dans la semaine précédente, soit une absence de selles depuis plus de 2 jours). Les patients se trouvaient sous traitement stable par des opioïdes depuis au moins 3 jours avant la randomisation (les traitements PRN [= Pro re nata = selon les besoins] et les traitements d'urgence contre les crises de douleur n’ont pas été inclus) et ils ont reçu pendant l'étude leur médicament opioïde selon leurs besoins. Pendant une période d’au moins 3 jours avant l'inclusion dans l'étude ainsi que pendant toute la durée de l'étude, les patients ont suivi leur régime laxatif habituel. Aucune intervention d'urgence avec un laxatif supplémentaire n'était autorisée pendant les 4 heures précédant et les 4 heures suivant l'injection du médicament à l'étude.
• +L'étude 301, conduite en double aveugle, a comparé une dose sous-cutanée unique de Relistor de 0,15 mg/kg ou de 0,3 mg/kg à un placebo. La dose en double aveugle a été suivie d'une période de traitement en ouvert de 4 semaines pendant laquelle Relistor a pu être utilisé selon les besoins, mais pas plus souvent qu’une fois par 24 heures. Pendant les deux périodes de l'étude, les patients ont poursuivi leur régime laxatif habituel. Un total de 154 patients (Relistor 0,15 mg/kg, n=47; Relistor 0,3 mg/kg, n=55; placebo, n=52) ont été inclus dans la période en double aveugle et traités. Le critère d'évaluation principal était la proportion des patients avec élimination de selles sans recours à une intervention d’urgence dans les 4 heures suivant l’administration de la dose en double aveugle du médicament étudié. Les patients traités par Relistor avaient un taux de réponse par élimination de selles significativement plus élevée dans l’intervalle de 4 heures suivant l’administration de la dose en double aveugle (62 % pour 0,15 mg/kg et 58 % pour 0,3 mg/kg) par rapport aux patients traités par le placebo (14 %); p<0,0001 pour chaque posologie versus placebo (figure 1). Après 24 heures, les taux d’éliminationdes selles étaient de 27 % sous placebo, de 68 % à la posologie de 0,15 mg/kg et de 64 % à la posologie de 0,3 mg/kg.
• -L'étude 302 a comparé l'administration en double aveugle de doses sous-cutanées de Relistor un jour sur deux pendant 2 semaines versus un placebo. Avant de recevoir le médicament étudié, les patients avaient été traités pendant ³2 semaines par des opioïdes. Pendant la première semaine (les jours 1, 3, 5 et 7), les patients ont reçu soit 0,15mg/kg de Relistor, soit un placebo. Au cours de la seconde semaine, il était possible d’augmenter la dose attribuée à un patient à 0,30mg/kg si le patient avait eu 2 selles ou moins sans recours d’urgence à un autre laxatif jusqu'au 8e jour. A tout moment, la dose attribuée au patient pouvait être réduite en fonction de la tolérance. Les données des 133 patients (62 sous Relistor, 71 sous placebo) ont été analysées. Deux critères principales ont été pris en compte: la proportion des patients avec élimination des selles sans recours à un autre laxatif d’urgence dans les 4 heures suivant l’administration de la première dose du médicament étudié et la proportion des patients avec élimination des selles sans recours à un autre laxatif d’urgence dans les 4 heures suivant l’administration d’au moins 2 des 4 premières doses du médicament étudié. Les patients traités par Relistoravaient un taux de réponse par élimination de selles plus élevé dans les 4 heures suivant l’administration de la première dose (48%) par rapport aux patients sous placebo (16%); p<0,0001 (figure 1). Les patients traités par Relistoravaient aussi un taux de réponse par élimination deselles significativement plus élevée au cours des 4 heures suivant l’administration d’au moins 2 des 4 premières doses (52%) par rapport aux patients sous placebo (9%); p<0,0001.
• -Dans les deux études, aucune différence liée au sexe ou à l’âge n’a été mise en évidence en ce qui concerne la tolérance ou l'efficacité. Comme la population de l'étude était principalement caucasienne (88%), les effets dans les différents groupes ethniques n'ont pas pu être analysés de façon probante dans les sous-groupes correspondants.
• +L'étude 302 a comparé l'administration en double aveugle de doses sous-cutanées de Relistor un jour sur deux pendant 2 semaines versus un placebo. Avant de recevoir le médicament étudié, les patients avaient été traités pendant ³ 2 semaines par des opioïdes. Pendant la première semaine (les jours 1, 3, 5 et 7), les patients ont reçu soit 0,15 mg/kg de Relistor, soit un placebo. Au cours de la seconde semaine, il était possible d’augmenter la dose attribuée à un patient à 0,30 mg/kg si le patient avait eu 2 selles ou moins sans recours d’urgence à un autre laxatif jusqu'au 8e jour. A tout moment, la dose attribuée au patient pouvait être réduite en fonction de la tolérance. Les données des 133 patients (62 sous Relistor, 71 sous placebo) ont été analysées. Deux critères principales ont été pris en compte: la proportion des patients avec élimination des selles sans recours à un autre laxatif d’urgence dans les 4 heures suivant l’administration de la première dose du médicament étudié et la proportion des patients avec élimination des selles sans recours à un autre laxatif d’urgence dans les 4 heures suivant l’administration d’au moins 2 des 4 premières doses du médicament étudié. Les patients traités par Relistor avaient un taux de réponse par élimination de selles plus élevé dans les 4 heures suivant l’administration de la première dose (48 %) par rapport aux patients sous placebo (16 %); p<0,0001 (figure 1). Les patients traités par Relistor avaient aussi un taux de réponse par élimination de selles significativement plus élevée au cours des 4 heures suivant l’administration d’au moins 2 des 4 premières doses (52 %) par rapport aux patients sous placebo (9 %); p<0,0001.
• +Dans les deux études, aucune différence liée au sexe ou à l’âge n’a été mise en évidence en ce qui concerne la tolérance ou l'efficacité. Comme la population de l'étude était principalement caucasienne (88 %), les effets dans les différents groupes ethniques n'ont pas pu être analysés de façon probante dans les sous-groupes correspondants.
• -L'efficacité et la tolérance de laméthylnaltrexone ont également été démontrées dans une étude en ouvert pendant laquelle le traitement a été administré du jour 2 jusqu'à la semaine 4 dans le cadre de l'étude 301, et dans deux études d'extension en ouvert (301EXT et 302EXT) dans lesquelles Relistora été administré selon les besoins du patient pendant une période allant jusqu'à 4 mois. Pendant le traitement en ouvert, les patients ont poursuivi leur régime laxatif habituel. Au total, 136, 21, et 82 patients ont reçu en ouvert au moins une dose du médicament dans les études 301, 301EXT et 302EXT respectivement. Les taux de réponse par élimination de sellesobservés avec la méthylnaltrexone pendant le traitement en double aveugle ont été maintenus pendant les 3 à 4mois de traitement en ouvert.
• -Les figures 3a,3b et 3crésument le taux de réponse par élimination de sellespar dose (nombre de doses entraînant une élimination de sellesdans les 4heures, divisé par le nombre total de doses administrées) pendant l'étude d'extension 302EXT. La figure 3a montre le taux de réponse pour les patients traités en double aveugle (DA) avec le placebo ou par la méthylnaltrexone lors de l'inclusion dans l'extension de l’étude en ouvert avec traitement par la méthylnaltrexone pendant le 1er mois. Tous les patients précédemment sous placebo ont alors reçu de la méthylnaltrexone pendant cette extension en ouvert. Le taux de réponse par élimination de selles chez les patients sous placebo pendant la phase en double aveugle s’est alors accru pour atteindre un taux similaire à celui chez les patients traités par la méthylnaltrexone. Ce taux de réponse par élimination de selles, s’est maintenu pendant toute la durée de l'étude d'extension chez les patients qui ont poursuivi le traitement pendant les mois 2 et 3 (voir figures 3b et 3c). Ce taux de réponse par élimination de sellesa correspondu au taux observé chez les patients traités par la méthylnaltrexone pendant la phase de traitement en double aveugle.
• +L'efficacité et la tolérance de la méthylnaltrexone ont également été démontrées dans une étude en ouvert pendant laquelle le traitement a été administré du jour 2 jusqu'à la semaine 4 dans le cadre de l'étude 301, et dans deux études d'extension en ouvert (301EXT et 302EXT) dans lesquelles Relistor a été administré selon les besoins du patient pendant une période allant jusqu'à 4 mois. Pendant le traitement en ouvert, les patients ont poursuivi leur régime laxatif habituel. Au total, 136, 21, et 82 patients ont reçu en ouvert au moins une dose du médicament dans les études 301, 301EXT et 302EXT respectivement. Les taux de réponse par élimination de selles observés avec la méthylnaltrexone pendant le traitement en double aveugle ont été maintenus pendant les 3 à 4 mois de traitement en ouvert.
• +Les figures 3a, 3b et 3c résument le taux de réponse par élimination de selles par dose (nombre de doses entraînant une élimination de selles dans les 4 heures, divisé par le nombre total de doses administrées) pendant l'étude d'extension 302EXT. La figure 3a montre le taux de réponse pour les patients traités en double aveugle (DA) avec le placebo ou par la méthylnaltrexone lors de l'inclusion dans l'extension de l’étude en ouvert avec traitement par la méthylnaltrexone pendant le 1er mois. Tous les patients précédemment sous placebo ont alors reçu de la méthylnaltrexone pendant cette extension en ouvert. Le taux de réponse par élimination de selles chez les patients sous placebo pendant la phase en double aveugle s’est alors accru pour atteindre un taux similaire à celui chez les patients traités par la méthylnaltrexone. Ce taux de réponse par élimination de selles, s’est maintenu pendant toute la durée de l'étude d'extension chez les patients qui ont poursuivi le traitement pendant les mois 2 et 3 (voir figures 3b et 3c). Ce taux de réponse par élimination de selles a correspondu au taux observé chez les patients traités par la méthylnaltrexone pendant la phase de traitement en double aveugle.
• -Dans ces études, aucune relation n'a été mise en évidence entre la posologie initiale des opioïdes et le taux de réponse par élimination de selles chez les patients traités par laméthylnaltrexone. De plus, la dose quotidienne médiane d'opioïde n'a pas varié de manière significative chez les patients traités par Relistor ou le placebo. Par rapport aux scores initiaux, aucune modification cliniquement significative de l'évaluation de la douleur n'a été observée entre les patients traités par laméthylnaltrexone ou par le placebo.
• +Dans ces études, aucune relation n'a été mise en évidence entre la posologie initiale des opioïdes et le taux de réponse par élimination de selles chez les patients traités par la méthylnaltrexone. De plus, la dose quotidienne médiane d'opioïde n'a pas varié de manière significative chez les patients traités par Relistor ou le placebo. Par rapport aux scores initiaux, aucune modification cliniquement significative de l'évaluation de la douleur n'a été observée entre les patients traités par la méthylnaltrexone ou par le placebo.
• -La sécurité de Relistor chez les patients recevant de soins palliatifs a été mise en évidence dans le cadre de deux études en double aveugle contrôlées versus placebo: l'étude 301, quia comporté une période en double aveugle contrôlée par placebo avec administration d'une dose unique et l'étude 302 qui a par contre comporté une période de 14jours en double aveugle contrôlée par placebo avec administration répétée. Dans les deux études, les patients présentaient une pathologie terminale à un stade avancé et chez la majorité d'entre eux, le diagnostic primaire était celui d’un cancer incurable; les autres diagnostics primaires incluaient une BPCO/un emphysème au stade terminal, une affection cardiovasculaire/insuffisance cardiaque, une maladie d'Alzheimer/démence, un VIH/SIDA ou d’autres pathologies à un stade avancé. Les patients recevaient un traitement palliatif par des opiacés (dose initiale quotidienne moyenne en équivalent morphine par voie orale = 172mg) et souffraient d'une constipation induite par les opioïdes (soit moins de 3selles dans la semaine précédente, soit une absence de selles depuis 2jours). Les patients traités par la méthylnaltrexone ainsi que les patients traités par le placebo ont maintenu leur régime laxatif pendant au moins 3jours avant leur inclusion dans l'étude et l'ont poursuivi pendant la durée de l'étude.
• +La sécurité de Relistor chez les patients recevant de soins palliatifs a été mise en évidence dans le cadre de deux études en double aveugle contrôlées versus placebo: l'étude 301, qui a comporté une période en double aveugle contrôlée par placebo avec administration d'une dose unique et l'étude 302 qui a par contre comporté une période de 14 jours en double aveugle contrôlée par placebo avec administration répétée. Dans les deux études, les patients présentaient une pathologie terminale à un stade avancé et chez la majorité d'entre eux, le diagnostic primaire était celui d’un cancer incurable; les autres diagnostics primaires incluaient une BPCO/un emphysème au stade terminal, une affection cardiovasculaire/insuffisance cardiaque, une maladie d'Alzheimer/démence, un VIH/SIDA ou d’autres pathologies à un stade avancé. Les patients recevaient un traitement palliatif par des opiacés (dose initiale quotidienne moyenne en équivalent morphine par voie orale = 172 mg) et souffraient d'une constipation induite par les opioïdes (soit moins de 3 selles dans la semaine précédente, soit une absence de selles depuis 2 jours). Les patients traités par la méthylnaltrexone ainsi que les patients traités par le placebo ont maintenu leur régime laxatif pendant au moins 3 jours avant leur inclusion dans l'étude et l'ont poursuivi pendant la durée de l'étude.
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle, conduite avecdes groupes parallèles et destinée à évaluer les effets du médicament sur l'ECG, l'administration de doses sous-cutanées uniques de bromure de méthylnaltrexone (0,15, 0,30 et 0,50mg/kg) chez 207 volontaires sains n'a pas induit d'allongement de l'intervalle QT/QTcet n’a eu aucun effet sur les paramètres ECG secondaires ou la morphologie des ondes électriques en comparaison à un placebo et à un témoin positif (administration orale de 400mg de moxifloxacine).
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle, conduite avec des groupes parallèles et destinée à évaluer les effets du médicament sur l'ECG, l'administration de doses sous-cutanées uniques de bromure de méthylnaltrexone (0,15, 0,30 et 0,50 mg/kg) chez 207 volontaires sains n'a pas induit d'allongement de l'intervalle QT/QTc et n’a eu aucun effet sur les paramètres ECG secondaires ou la morphologie des ondes électriques en comparaison à un placebo et à un témoin positif (administration orale de 400 mg de moxifloxacine).
• -Laméthylnaltrexone est très rapidement absorbée, avec des pics de concentration (Cmax) atteints environ 0,5heures après l'administration sous-cutanée. La concentration plasmatique maximale et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent de manière proportionnelle à la dose. Les Cmax moyennes (± DS) ont été de 117 ± 33 ng/ml, 234 ± 65 ng/ml et de 392 ± 148 ng/ml pour 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg ou 0,50 mg/kg. Les ASC moyennes ont été de 180 ± 37 ng·h/ml, 376 ± 73 ng·h/ml et de 593 ± 111 ng·h/ml pour 0,15 mg/kg, 0,30mg/kg ou 0,50mg/kg. La biodisponibilité absolue d'une dose sous-cutanée de 0,30mg/kg par rapport à une même dose intraveineuse est de 82%.
• +La méthylnaltrexone est très rapidement absorbée, avec des pics de concentration (Cmax) atteints environ 0,5 heures après l'administration sous-cutanée. La concentration plasmatique maximale et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent de manière proportionnelle à la dose. Les Cmax moyennes (± DS) ont été de 117 ± 33 ng/ml, 234 ± 65 ng/ml et de 392 ± 148 ng/ml pour 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg ou 0,50 mg/kg. Les ASC moyennes ont été de 180 ± 37 ng·h/ml, 376 ± 73 ng·h/ml et de 593 ± 111 ng·h/ml pour 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg ou 0,50 mg/kg. La biodisponibilité absolue d'une dose sous-cutanée de 0,30 mg/kg par rapport à une même dose intraveineuse est de 82 %.
• -La méthylnaltrexonese caractérise par une distribution tissulaire modérée. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vee) est d'environ 1,1 l/kg. Comme démontré par la dialyse à l'état d'équilibre, la méthylnaltrexone se lie faiblement aux protéines plasmatiques humaines (11,0% à 16,4%). D'un point de vue pharmacocinétique, il n'a pas été étudiési la méthylnaltrexone passe la barrière hémato-encéphalique aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.
• +La méthylnaltrexone se caractérise par une distribution tissulaire modérée. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vee) est d'environ 1,1 l/kg. Comme démontré par la dialyse à l'état d'équilibre, la méthylnaltrexone se lie faiblement aux protéines plasmatiques humaines (11,0 % à 16,4 %). D'un point de vue pharmacocinétique, il n'a pas été étudié si la méthylnaltrexone passe la barrière hémato-encéphalique aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.
• -La méthylnaltrexonen’est métabolisée chez l'être humain que d’une manière minimale. La conversion en isomères méthyl-6-naltrexol et en sulfate de méthylnaltrexone semble être la voie métabolique principale. La N-déméthylation de la méthylnaltrexone en naltrexone n'est pas significative.
• +La méthylnaltrexone n’est métabolisée chez l'être humain que d’une manière minimale. La conversion en isomères méthyl-6-naltrexol et en sulfate de méthylnaltrexone semble être la voie métabolique principale. La N-déméthylation de la méthylnaltrexone en naltrexone n'est pas significative.
• -L'effet d'une insuffisance hépatique légère à modérée sur l'exposition systémique à la méthylnaltrexone a été étudié chez 2 groupes de 8 sujets présentant un score Child-Pugh A et B et comparé à son effet chez le sujets sains. Les résultats n'ont mis en évidence aucun effet significatif de l'insuffisance hépatique sur l'ASC ou la Cmax de la méthylnaltrexone. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur lespropriétés pharmacocinétiques de la méthylnaltrexone n'a pas été étudié.
• +L'effet d'une insuffisance hépatique légère à modérée sur l'exposition systémique à la méthylnaltrexone a été étudié chez 2 groupes de 8 sujets présentant un score Child-Pugh A et B et comparé à son effet chez le sujets sains. Les résultats n'ont mis en évidence aucun effet significatif de l'insuffisance hépatique sur l'ASC ou la Cmax de la méthylnaltrexone. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur les propriétés pharmacocinétiques de la méthylnaltrexone n'a pas été étudié.
• -Lors d'une étude chez des volontaires présentant des degrés variables d'insuffisance rénale qui ont reçu une dose unique de méthylnaltrexone (0,30 mg/kg), l'insuffisance rénale a eu un effet prononcé sur l'excrétion rénale de la méthylnaltrexone. L'insuffisance rénale sévère a diminué la clairance rénale de la méthylnaltrexone d'un facteur 8 à 9; cependant, cette réduction n'a entraîné qu'un doublement de l'exposition totale à la méthylnaltrexone (ASC). La Cmaxn’a pas été significativement modifiée. La cinétique lors d'administrations répétées n'a pas été étudiée. Il faut donc partir du principe que la méthylnaltrexone s'accumule chez le patient insuffisant rénallors d’une administration quotidienne. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse.
• +Lors d'une étude chez des volontaires présentant des degrés variables d'insuffisance rénale qui ont reçu une dose unique de méthylnaltrexone (0,30 mg/kg), l'insuffisance rénale a eu un effet prononcé sur l'excrétion rénale de la méthylnaltrexone. L'insuffisance rénale sévère a diminué la clairance rénale de la méthylnaltrexone d'un facteur 8 à 9; cependant, cette réduction n'a entraîné qu'un doublement de l'exposition totale à la méthylnaltrexone (ASC). La Cmax n’a pas été significativement modifiée. La cinétique lors d'administrations répétées n'a pas été étudiée. Il faut donc partir du principe que la méthylnaltrexone s'accumule chez le patient insuffisant rénal lors d’une administration quotidienne. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse.
• -L’évaluation des données de pharmacocinétique de 137sujets sains qui avaient reçu Relistor par voie sous-cutanée avec les adaptations posologiques en mg/kg utilisées dans les études 301 et 302 a montré qu’avec la posologie adaptée au poids, l'exposition à la méthylnaltrexone augmente elle aussi lorsque le poids corporel croît. L'analyse a en plus montré qu'une adaptation posologique fondée sur deux groupes de poids (une dose de 8mg pour un poids corporel de 38 à moins de 62kg et une dose de 12mg pour un poids corporel de 62 à 114kg) entraîne une exposition à la méthylnaltrexone correspondant environ à la posologie de 0,15mg/kg.
• +L’évaluation des données de pharmacocinétique de 137 sujets sains qui avaient reçu Relistor par voie sous-cutanée avec les adaptations posologiques en mg/kg utilisées dans les études 301 et 302 a montré qu’avec la posologie adaptée au poids, l'exposition à la méthylnaltrexone augmente elle aussi lorsque le poids corporel croît. L'analyse a en plus montré qu'une adaptation posologique fondée sur deux groupes de poids (une dose de 8 mg pour un poids corporel de 38 à moins de 62 kg et une dose de 12 mg pour un poids corporel de 62 à 114 kg) entraîne une exposition à la méthylnaltrexone correspondant environ à la posologie de 0,15 mg/kg.
• -Différentes études ont été menées chez des jeunes rats et des jeunes chiens. Après une injection intraveineuse de bromure de méthylnaltrexone, les jeunes rats ont montré une sensibilité supérieure aux rats adultes en ce qui concerne la toxicité induite par la méthylnaltrexone. Chez les jeunes rats auxquels le bromure deméthylnaltrexonea été administré par voie intraveineuse pendant 13 semaines, des signes cliniques d’évènements indésirables (apparition de convulsions et de difficultés respiratoires) se sont manifestés à des doses (≥ 3 mg/kg/jour) et à des expositions (5,4 fois l'exposition [ASC]chez l’être humain adulte à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg) inférieures à celles qui avaient provoqué des toxicités similaires chez les rats adultes (20 mg/kg/jour). Aucun effet indésirable n'est survenu chez les jeunes rats avec 1 mg/kg/jour et chez les rats adultes avec 5 mg/kg/jour (respectivement 1,6 et 7,8 fois l'exposition [ASC]chez l’être humain adulte à une dose souscutanée de 0,15 mg/kg).
• -Après l’administration intraveineuse de bromure de méthylnaltrexone pendant 13 semaines, la toxicité induite par la méthylnaltrexone a été similaire chez les chiens jeunes et chez les chiens adultes. Des signes cliniques indiquant une toxicité du SNC et un allongement de l'intervalle QTc ont été observés chez les chiensjeunes et les chiens adultes qui avaient reçu 20 mg/kg/jour de bromure de méthylnaltrexone. Aucun effet indésirable n'est survenu chez les chiens jeunes ou adultes à une dose de 5 mg/kg/jour (44 fois l'exposition [ASC]chez l’être humain adulte à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg).
• +Différentes études ont été menées chez des jeunes rats et des jeunes chiens. Après une injection intraveineuse de bromure de méthylnaltrexone, les jeunes rats ont montré une sensibilité supérieure aux rats adultes en ce qui concerne la toxicité induite par la méthylnaltrexone. Chez les jeunes rats auxquels le bromure de méthylnaltrexone a été administré par voie intraveineuse pendant 13 semaines, des signes cliniques d’évènements indésirables (apparition de convulsions et de difficultés respiratoires) se sont manifestés à des doses (≥ 3 mg/kg/jour) et à des expositions (5,4 fois l'exposition [ASC] chez l’être humain adulte à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg) inférieures à celles qui avaient provoqué des toxicités similaires chez les rats adultes (20 mg/kg/jour). Aucun effet indésirable n'est survenu chez les jeunes rats avec 1 mg/kg/jour et chez les rats adultes avec 5 mg/kg/jour (respectivement 1,6 et 7,8 fois l'exposition [ASC] chez l’être humain adulte à une dose souscutanée de 0,15 mg/kg).
• +Après l’administration intraveineuse de bromure de méthylnaltrexone pendant 13 semaines, la toxicité induite par la méthylnaltrexone a été similaire chez les chiens jeunes et chez les chiens adultes. Des signes cliniques indiquant une toxicité du SNC et un allongement de l'intervalle QTc ont été observés chez les chiens jeunes et les chiens adultes qui avaient reçu 20 mg/kg/jour de bromure de méthylnaltrexone. Aucun effet indésirable n'est survenu chez les chiens jeunes ou adultes à une dose de 5 mg/kg/jour (44 fois l'exposition [ASC] chez l’être humain adulte à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg).
• -La solution injectable peut être conservée dans la seringue pour injection à température ambiante et à l'abri de la lumière pendant 24heures au maximum.
• +La solution injectable peut être conservée dans la seringue pour injection à température ambiante et à l'abri de la lumière pendant 24 heures au maximum.