• -Solution à dilution pour perfusion (3 mg/ml).
• -1 flacon de Pamidronat-Teva de 5 ml contient: 15 mg de pamidronate disodique.
• -1 flacon de Pamidronat-Teva de 10 ml contient: 30 mg de pamidronate disodique.
• -1 flacon de Pamidronat-Teva de 20 ml contient: 60 mg de pamidronate disodique.
• -1 flacon de Pamidronat-Teva de 30 ml contient: 90 mg de pamidronate disodique.
• +Solution à dilution pour perfusion (3 mg/ml)
• +1 flacon de Pamidronat-Teva de 5 ml contient: 15 mg de pamidronate disodique
• +1 flacon de Pamidronat-Teva de 10 ml contient: 30 mg de pamidronate disodique
• +1 flacon de Pamidronat-Teva de 20 ml contient: 60 mg de pamidronate disodique
• +1 flacon de Pamidronat-Teva de 30 ml contient: 90 mg de pamidronate disodique
• -Calcémie initiale (calcium total = Ca libre + Ca lié aux protéines) Dose totale recommandée
• +Calcémie initiale (calcium total = Ca libre + Ca lié aux protéines) Dose totale recommandée
• -Une baisse significative de la calcémie est en général observée 24 à 48 heures après l'administration de Pamidronat-Teva et la normalisation est habituellement obtenue en 3 à 7 jours. Si la normocalcémie n'est pas atteinte dans ce délai, on peut administrer une autre dose. La durée de la réponse peut varier au cas par cas et le traitement peut être répété en tout temps si l'hypercalcémie récidive. L'expérience clinique à ce jour suggère que Pamidronat-Teva peut devenir moins efficace au fur et à mesure que le nombre de traitements augmente.
• +Une baisse significative de la calcémie est en général observée 24 à 48 heures après l'administration de Pamidronat-Teva et la normalisation est habituellement obtenue en 3 à 7 jours. Si la normocalcémie n'est pas atteinte dans ce délai, on peut administrer une autre dose. La durée de la réponse peut varier au cas par cas et le traitement peut être répété si l'hypercalcémie récidive. L'expérience clinique à ce jour suggère que Pamidronat-Teva peut devenir moins efficace au fur et à mesure que le nombre de traitements augmente.
• -Comme pour d'autres bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, un contrôle de la fonction rénale est recommandé, par ex. en mesurant la créatinine sérique avant chaque administration de Pamidronat-Teva. Chez des patients traités par Pamidronat-Teva présentant des métastases ostéolytiques ou une ostéolyse lors de myélomes multiples et montrant des signes de détérioration de la fonction rénale, le traitement par Pamidronat-Teva doit être interrompu jusqu'à ce que la fonction rénale soit revenue jusqu'à 10% de la valeur initiale. Cette recommandation se base sur une étude clinique où l'aggravation de la fonction rénale était définie comme suit:
• +Comme pour d'autres bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, un contrôle de la fonction rénale est recommandé, par ex. en mesurant la créatinine sérique avant chaque administration de Pamidronat-Teva. Chez des patients traités par Pamidronat-Teva présentant des métastases ostéolytiques ou une ostéolyse lors de myélomes multiples et montrant des signes d'aggravation de la fonction rénale, le traitement par Pamidronat-Teva doit être interrompu jusqu'à ce que la fonction rénale soit revenue jusqu'à 10% de la valeur initiale. Cette recommandation se base sur une étude clinique où l'aggravation de la fonction rénale était définie comme suit:
• -Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés essentiellement chez les patients cancéreux ayant été traités par pamidronate ou d'autres bisphosphonates. Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, en particulier d'ostéomyélite.
• +Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés essentiellement chez les patients cancéreux ayant été traités par pamidronate ou d'autres bisphosphonates (cf. «Effets indésirables»). Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, en particulier d'ostéomyélite.
• -On ne dispose d'aucune étude contrôlée chez la femme enceinte. Pamidronat-Teva ne doit pas être administré durant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» ). Les femmes en âge de procréer doivent impérativement utiliser un moyen de contraception pendant un traitement par Pamidronat-Teva.
• -Il n’existe aucune preuve manifeste de la tératogénicité dans les études chez l’animal (cf. «Données précliniques»). L’action pharmacologique du pamidronate sur l’homéostasie du calcium induit un risque pour le fœtus/nouveau-né. L’administration de pamidronate à des animaux en cours de gestation peut entraîner des troubles de la minéralisation osseuse. Les os longs sont principalement touchés, entraînant une distorsion angulaire.
• -Le risque potentiel chez l’humain n’est pas connu. C’est pourquoi Pamidronat-Teva ne doit être administré aux femmes enceintes que lorsque le pronostic vital est menacé par une hypercalcémie.
• +On ne dispose d'aucune étude contrôlée chez la femme enceinte. Pamidronat-Teva ne doit pas être administré durant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions»). Les femmes en âge de procréer doivent impérativement utiliser un moyen de contraception fiable pendant un traitement par Pamidronat-Teva.
• +Un risque de lésions fœtales (par ex. anomalies du squelette) peut exister si une femme tombe enceinte après la fin d'un traitement par biphosphonate. L'influence de la période écoulée entre la fin du traitement par biphosphonate et la conception, du type de biphosphonate utilisé, du mode d'administration (intraveineux vs. oral) et de la dose totale sur le risque n'a pas été démontrée (cf. «Données précliniques»). Les études sur les animaux ont mis en évidence des effets embryotoxiques et foetotoxiques. Toutefois, aucun indice d'action tératogène directe n'a été trouvé (cf. «Données précliniques»). L'action pharmacologique du pamidronate sur l'homéostasie du calcium induit cependant un risque pour le fœtus/nouveau-né.
• +Étant donné que le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu, Pamidronat-Teva ne doit être administré aux femmes enceintes que lorsque le pronostic vital est menacé par une hypercalcémie.
• -Le pamidronate dispose d’une mauvaise biodisponibilité orale. Il est donc peu probable que le nourrisson allaité absorbe le pamidronate dans sa totalité (cf. «Pharmacocinétique»). Étant donné l’expérience extrêmement limitée et le potentiel élevé du pamidronate sur la minéralisation osseuse, l’allaitement pendant le traitement doit toutefois être évité.
• +Le pamidronate dispose d'une mauvaise biodisponibilité orale. Il est donc peu probable que le nourrisson allaité absorbe le pamidronate dans sa totalité (cf. «Pharmacocinétique»). Étant donné l'expérience extrêmement limitée et le potentiel élevé d'une altération de la minéralisation osseuse, par le pamidronate, l'allaitement pendant le traitement doit toutefois être évité.
• -Il n’existe aucune donnée sur la fertilité.
• +Il n'existe aucune information concernant l'effet de Pamidronat-Teva sur la fertilité humaine. Chez le rat, le pamidronate administré par voie orale n'a pas eu d'effet sur la capacité reproductive générale et la fertilité (cf. «Données précliniques»).
• -Fréquence: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100) «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000).
• +Les effets indésirables des médicaments utilisés dans les études cliniques sont classés par discipline médicale MedDRA. Dans chaque discipline médicale, les effets indésirables sont ordonnés par fréquence, les plus fréquents figurant en premier. À l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité. Par ailleurs, la catégorie de fréquence des effets indésirables repose sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100) «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000) y compris les cas isolés.
• -Fréquent: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, lymphocytopénie.
• +Fréquent: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, lymphopénie.
• -Occasionnel: réactions allergiques y compris réactions anaphylactoïdes, bronchospasme/dyspnée, oedème de Quincke.
• +Occasionnel: réactions allergiques y compris réactions anaphylactoïdes, bronchospasme/dyspnée, oedème de Quincke (angio-œdème).
• -Occasionnel: crises convulsives, agitation motrice, vertiges, léthargie.
• +Occasionnel: convulsion, agitation motrice, vertiges, léthargie.
• -Très rare: insuffisance ventriculaire gauche (dyspnée, oedème pulmonaire), insuffisance cardiaque congestive (oedème) due à une surcharge hydrique.
• +Très rare: insuffisance ventriculaire gauche (dyspnée, oedème pulmonaire), insuffisance cardiaque décompensée (oedème) due à une surcharge hydrique.
• -Fréquent: nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, diarrhées, constipation, gastrite.
• +Fréquent: nausées, vomissements, perte d'appétit, douleurs abdominales, diarrhées, constipation, gastrite.
• -Occasionnel: crampes musculaires.
• +Occasionnel: spasmes musculaires.
• -Très fréquent: fièvre et syndrome pseudo-grippal (env. 9%), parfois accompagnés de malaise, frissons, fatigue et bouffées de chaleur.
• +Très fréquent: fièvre et maladie pseudo-grippale (env. 9%), parfois accompagnés de malaise, frissons, fatigue et bouffées de chaleur.
• -Fréquent: élévation de la créatinine sérique.
• -Occasionnel: valeurs hépatiques anormales, élévation de l'urée sérique.
• +Fréquent: élévation de la créatinine dans le sang.
• +Occasionnel: test de fonction hépatique anormal, élévation de l'urée sanguine.
• -Les effets indésirables énoncés ci-après, consécutifs à l'utilisation de pamidronate, ont été rapportés après son autorisation de mise en vente ou sont issus de la litérature. Comme ces rapports proviennent d'une population de taille incertaine et sont soumis à des facteurs non transparents, il n'est pas possible d'évaluer leur fréquence de façon fiable ou d'établir une association causale avec la prise du médicament.
• +Les effets indésirables énoncés ci-après, ont été identifiés sur la base de signalements spontanés après la mise sur le marché de Pamidronat-Teva ou sont issus de la littérature. Comme ces réactions ont été signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'évaluer leur fréquence de façon fiable ou d'établir une association causale avec la prise du médicament.
• +Les effets indésirables du médicament sont réunis par disciplines médicales MedDRA et, au sein d'une classe, ordonnés par degré décroissant de gravité.
• +Affections oculaires: inflammation orbitale.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), pneumopathies interstitielles.
• +Affections musculosquelettiques et systémiques: fortes douleurs musculaires, articulaires et osseuses, ostéonécrose de la mâchoire; des cas de fractures sous-trochantériennes et diaphysaires atypiques du fémur ont été rapportés sous traitement par bisphosphonates.
• +Affections congénitales des reins et des voies urinaires: néphropathies tubulaires, néphrites tubulo-interstitielles et glomérulonéphrites.
• -De plus, des cas d'inflammation orbitale, de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), de pneumopathies interstitielles, de fortes douleurs musculaires, articulaires et osseuses, de néphropathies tubulaires, de néphrites tubulo-interstitielles et de néphropathies glomérulaires ont été rapportés.
• -Des cas de fractures atypiques, subtrochantériennes ou diaphysaires, du fémur ont été rapportés sous traitement par des bisphosphonates.
• -Pharmacodynamie
• +Pharmacodynamique
• -Le pamidronate présente une forte affinité pour les tissus calcifiés et son élimination complète de l’organisme n’a pas été observée dans le temps imparti aux études expérimentales. Les tissus calcifiés sont donc considérés comme étant le site «d’élimination apparente».
• +Le pamidronate présente une forte affinité pour les tissus calcifiés et son élimination complète de l'organisme n'a pas été observée dans le temps imparti aux études expérimentales. Les tissus calcifiés sont donc considérés comme étant le site «d'élimination apparente».
• -Le pamidronate disodique est administré en perfusion intraveineuse. L’absorption est, par définition, complète lorsque la perfusion est terminée.
• +Le pamidronate disodique est administré en perfusion intraveineuse. L'absorption est, par définition, complète lorsque la perfusion est terminée.
• -Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement à l’arrêt de celle-ci. La demi-vie plasmatique apparente est d’environ 0,8 h. Ainsi, l’état stationnaire (steady state) apparent est atteint après une perfusion de plus de 2 à 3 heures environ. Des pics plasmatiques d’environ 10 nmol/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion i.v. de 60 mg en 1 h.
• -Le pourcentage de la dose retenu dans l’organisme après l’administration de chaque dose de pamidronate disodique est similaire chez l’animal et chez l’homme. L’accumulation de pamidronate dans l’os n’est donc pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée. Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (environ 54%); il augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.
• +Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement à l'arrêt de celle-ci. La demi-vie plasmatique apparente est d'environ 0,8 h. Ainsi, l'état stationnaire (steady state) apparent est atteint après une perfusion de plus de 2 à 3 heures environ. Des pics plasmatiques d'environ 10 nmol/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion i.v. de 60 mg en une heure.
• +Le pourcentage de la dose retenu dans l'organisme après l'administration de chaque dose de pamidronate disodique est similaire chez l'animal et chez l'homme. L'accumulation de pamidronate dans l'os n'est donc pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée. Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (environ 54%); il augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.
• -Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation, mais il est presque exclusivement éliminé par voie rénale. Après une perfusion intraveineuse, environ 20–55% de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 h, la fraction restante de la dose étant retenue dans l’organisme dans le temps imparti aux études expérimentales. Le pourcentage de la dose retenu dans l’organisme ne dépend ni de la dose (entre 15 et 180 mg) ni de la vitesse de perfusion (entre 1,25 et 60 mg/h). L’élimination urinaire du pamidronate est biphasique avec des demi-vies apparentes d’environ 1,6 et 27 h. La clairance rénale apparente est d’environ 54 ml/min. Il existe une certaine corrélation entre la clairance rénale du pamidronate et la clairance de la créatinine.
• +Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation, mais il est presque exclusivement éliminé par voie rénale. Après une perfusion intraveineuse, environ 20–55% de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 h, la fraction restante de la dose étant retenue dans l'organisme dans le temps imparti aux études expérimentales. Le pourcentage de la dose retenu dans l'organisme ne dépend ni de la dose (entre 15 et 180 mg) ni de la vitesse de perfusion (entre 1,25 et 60 mg/h). L'élimination urinaire du pamidronate est biphasique avec des demi-vies apparentes d'environ 1,6 et 27 h. La clairance rénale apparente est d'environ 54 ml/min. Il existe une certaine corrélation entre la clairance rénale du pamidronate et la clairance de la créatinine.
• -La clairance hépatique et la clairance métabolique du pamidronate sont peu significatives. De ce fait, il y a peu de risques d’interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (cf. plus haut).
• +La clairance hépatique et la clairance métabolique du pamidronate sont peu significatives. De ce fait, il y a peu de risques d'interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (cf. plus haut).
• -La pharmacocinétique du pamidronate a été étudiée chez des patients mâles porteurs de métastases osseuses et ayant une fonction hépatique normale (n= 6) ou une insuffisance légère à modérée (n= 9). Chaque patient a reçu une dose de 90 mg de pamidronate sous forme de perfusion en 4 h. Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique, l’AUC ainsi que la Cmax étaient en moyenne plus élevées (39,7%, resp. 28,6%). Cependant, le pamidronate a été éliminé rapidement, la substance active n’étant plus décelable dans le sang 12–36 h après la perfusion.
• +La pharmacocinétique du pamidronate a été étudiée chez des patients mâles porteurs de métastases osseuses et ayant une fonction hépatique normale (n= 6) ou une insuffisance légère à modérée (n= 9). Chaque patient a reçu une dose de 90 mg de pamidronate sous forme de perfusion en 4 h. Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique, l'AUC ainsi que la Cmax étaient en moyenne plus élevées (39,7%, resp. 28,6%). Cependant, le pamidronate a été éliminé rapidement, la substance active n'étant plus décelable dans le sang 12–36 h après la perfusion.
• -Lors d’une étude pharmacocinétique menée auprès de patients cancéreux, l’AUC du pamidronate plasmatique n’était pas différente entre les patients avec fonction rénale normale et ceux avec insuffisance rénale faible à modérée. Chez les patients avec troubles graves de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min), l’AUC du pamidronate était environ 3 fois supérieure à celle mesurée chez les patients dont la fonction rénale était normale (clairance de la créatinine >90 ml/min).
• +Lors d'une étude pharmacocinétique menée auprès de patients cancéreux, l'AUC du pamidronate plasmatique n'était pas différente entre les patients avec fonction rénale normale et ceux avec insuffisance rénale faible à modérée. Chez les patients avec troubles graves de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min), l'AUC du pamidronate était environ 3 fois supérieure à celle mesurée chez les patients dont la fonction rénale était normale (clairance de la créatinine >90 ml/min).
• -La pharmacocinétique du pamidronate n’a pas été spécifiquement évaluée chez les personnes âgées.
• +La pharmacocinétique du pamidronate n'a pas été spécifiquement évaluée chez les personnes âgées.
• +D'après des études conventionnelles sur la génotoxicité, le potentiel cancérogène et les effets sur la fertilité, les données précliniques ne laissent pas percevoir de danger particulier pour l'être humain.
• +
• -La substance n'est pas mutagène et ne semble pas présenter de potentiel carcinogène.
• -Des études ont montré que l'administration en bolus i.v. de pamidronate à des rates et des lapines provoque des effets maternotoxiques et embryo-foetotoxiques si elle est effectuée durant l'organogenèse à une dose 0,6 à 8,3 fois supérieure à la dose i.v. unique maximale recommandée chez l'être humain.
• -Comme il a été démontré que le pamidronate peut traverser la barrière placentaire chez la rate et provoquer des effets importants sur la mère et non tératogènes sur l'embryon/le foetus chez la rate et la lapine, il ne doit pas être administré aux femmes enceintes.
• +À des doses orales pouvant atteindre 150 mg/kg/jour, le pamidronate n'a pas eu d'effets indésirables sur la capacité reproductive des rats mâles et femelles, bien qu'on ait observé un allongement et un déroulement anormal de l'accouchement. Des études ont montré que l'administration en bolus i.v. de pamidronate à des rates et des lapines provoque des effets maternotoxiques et embryo-foetotoxiques si elle est effectuée durant l'organogenèse à une dose 0,6 à 8,3 fois supérieure à la dose i.v. unique maximale recommandée chez l'être humain.
• +Il a été démontré que le pamidronate peut traverser la barrière placentaire chez la rate et que l'administration orale et intraveineuse provoque des effets importants sur la mère et non tératogènes sur l'embryon/le foetus chez la rate et la lapine, par exemple un allongement de l'accouchement qui entraîne une dystocie ou des anomalies squelettiques chez le fœtus. Les effets indésirables maternels pourraient avoir été provoqués par une hypocalcémie induite par le médicament. Des effets tératogènes directs n'ont pas été observés.
• -L'importance de l'absorption des bisphosphonates dans l'os adulte, et par conséquent la quantité disponible pour une libération consécutive dans la circulation systémique, est en lien direct avec la dose totale et la durée d'administration d'un traitement par des bisphosphonates. Les données concernant un risque pour le foetus chez l'être humain sont très limitées. En revanche, des résultats d'études chez l'animal montrent que les bisphosphonates sont la cause de lésions foetales et que leur absorption dans les os foetaux est plus importante que dans l'os maternel. Par conséquent, il existe un risque théorique de toxicité foetale (p.ex. anomalies squelettiques et autres) si une femme tombe enceinte à la fin d'un cycle de traitement avec des bisphosphonates. L'influence de différentes variables, comme le délai entre la fin du traitement par les bisphosphonates et la conception, la particularité du bisphosphonate utilisé et le type d'administration (intraveineuse vs orale), sur le risque n'a pas été étudié.
• +L'importance de l'absorption des bisphosphonates dans l'os adulte, et par conséquent la quantité disponible pour une libération consécutive dans la circulation systémique, est en lien direct avec la dose totale et la durée d'administration d'un traitement par des bisphosphonates. Les données concernant un risque pour le foetus chez l'être humain sont très limitées. En revanche, des résultats d'études chez l'animal montrent que les bisphosphonates sont la cause de lésions foetales et que leur absorption dans les os foetaux est plus importante que dans l'os maternel.
• -Afin d'éviter d'éventuelles incompatibilités, le concentré die Pamidronat-Teva sera diluée uniquement avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%.
• +Afin d'éviter d'éventuelles incompatibilités, le concentré de Pamidronat-Teva sera dilué uniquement avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%.
• -Septembre 2012.
• -Interne Versionsnummer: 3.1
• +Septembre 2015.
• +Interne Versionsnummer: 4.2