• -Chlorure de benzalkonium (0,1 mg/ml), édétate de sodium, chlorure de sodium, tyloxapol, mannitol, carbomère 974P, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH), eau purifiée.
• +Chlorure de benzalkonium (0,1 mg/ml), édétate de sodium, chlorure de sodium, tyloxapol, mannitol, carbomère 974P, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH), eau purifiée.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +1 ml de suspension ophtalmique contient:
• +10 mg de brinzolamide, 5 mg de timolol (sous forme de maléate de timolol).
• -Aucune étude n'a été effectuée avec Azarga ou le collyre de timolol 5 mg/ml chez les patients insuffisants hépatiques.
• +Aucune étude n'a été effectuée avec Azarga ou le collyre de timolol 5 mg/ml chez les patients insuffisants hépatiques.
• -Aucune étude n'a été effectuée avec Azarga ou le collyre de timolol 5 mg/ml chez les patients insuffisants rénaux.
• -Le brinzolamide n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou présentant une acidose hyperchlorémique. Le brinzolamide et son principal métabolite étant excrétés en majorité par les reins, Azarga est contre-indiqué chez les insuffisants rénaux sévères (voir «Contre-indications»).
• +Aucune étude n'a été effectuée avec Azarga ou le collyre de timolol 5 mg/ml chez les patients insuffisants rénaux.
• +Le brinzolamide n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou présentant une acidose hyperchlorémique. Le brinzolamide et son principal métabolite étant excrétés en majorité par les reins, Azarga est contre-indiqué chez les insuffisants rénaux sévères (voir "Contre-indications" ).
• -L'efficacité et l'innocuité d'Azarga, suspension ophtalmique, n'ont pas été examinées chez les enfants et les adolescents. Tant que des données supplémentaires ne sont pas disponibles, l'utilisation d'Azarga, suspension ophtalmique, n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
• +L'efficacité et l'innocuité d'Azarga, suspension ophtalmique, n'ont pas été examinées chez les enfants et les adolescents. Tant que des données supplémentaires ne sont pas disponibles, l'utilisation d'Azarga, suspension ophtalmique, n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
• -Lorsque plusieurs médicaments ophtalmiques sont administrés simultanément, les instillations doivent être espacées d'au moins 5 minutes.
• +Lorsque plusieurs médicaments ophtalmiques sont administrés simultanément, les instillations doivent être espacées d'au moins 5 minutes.
• -·Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des autres composants
• -·Asthme bronchique, antécédents d'asthme bronchique ou maladie pulmonaire chronique obstructive sévère
• -·bradycardie sinusale, syndrome de dysfonctionnement sinusal, bloc atrio-ventriculaire de second ou de troisième degré
• -·insuffisance cardiaque décompensée ou choc cardiogénique
• -·rhinite allergique sévère et hyperréactivité bronchique
• -·hypersensibilité aux autres bêta-bloquants
• -·acidose hyperchlorémique (voir «Posologie/Mode d'emploi»)
• -·trouble sévère de la fonction rénale
• -·hypersensibilité aux sulfamides (voir «Mises en garde et précautions»)
• +-Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des autres composants
• +-Asthme bronchique, antécédents d'asthme bronchique ou maladie pulmonaire chronique obstructive sévère
• +bradycardie sinusale, syndrome de dysfonctionnement sinusal, bloc atrio-ventriculaire de second ou de troisième degré
• +insuffisance cardiaque décompensée ou choc cardiogénique
• +rhinite allergique sévère et hyperréactivité bronchique
• +hypersensibilité aux autres bêta-bloquants
• +acidose hyperchlorémique (voir "Posologie/Mode d'emploi" )
• +trouble sévère de la fonction rénale
• +hypersensibilité aux sulfamides (voir "Mises en garde et précautions" )
• -Comme d'autres principes actifs employés topiquement en ophtalmologie, le brinzolamide et le timolol sont absorbés systémiquement. La résorption systémique peut être réduite par la fermeture du canal lacrymal (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le timolol peut ainsi provoquer les mêmes effets secondaires que les bêtabloquants administrés systémiquement.
• +Comme d'autres principes actifs employés topiquement en ophtalmologie, le brinzolamide et le timolol sont absorbés systémiquement. La résorption systémique peut être réduite par la fermeture du canal lacrymal (voir la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ). Le timolol peut ainsi provoquer les mêmes effets secondaires que les bêtabloquants administrés systémiquement.
• -La prise simultanée d'un médicament oral inhibiteur de l'anhydrase carbonique et d'Azarga peut renforcer l'effet systémique connu des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique. L'administration simultanée d'Azarga et d'inhibiteurs des anhydrases carboniques par voie orale n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +La prise simultanée d'un médicament oral inhibiteur de l'anhydrase carbonique et d'Azarga peut renforcer l'effet systémique connu des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique. L'administration simultanée d'Azarga et d'inhibiteurs des anhydrases carboniques par voie orale n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée (voir "Interactions" ).
• -Azarga contient du chlorure de benzalkonium, une substance qui peut provoquer une irritation et dont on sait qu'elle teinte les lentilles de contact souples. Le contact avec les lentilles de contact souples doit donc être évité. Il doit être indiqué aux patients de retirer leurs lentilles de contact avant l'instillation d'Azarga et d'attendre 15 minutes après l'instillation avant de remettre leurs lentilles.
• +Azarga contient du chlorure de benzalkonium, une substance qui peut provoquer une irritation et dont on sait qu'elle teinte les lentilles de contact souples. Le contact avec les lentilles de contact souples doit donc être évité. Il doit être indiqué aux patients de retirer leurs lentilles de contact avant l'instillation d'Azarga et d'attendre 15 minutes après l'instillation avant de remettre leurs lentilles.
• -Azarga contient du brinzolamide, un inhibiteur de l'anhydrase carbonique, qui est également absorbé par voie systémique après une application locale. Des déséquilibres acido-basiques ont été constatés lors de l'utilisation orale d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique. Le risque d'interactions correspondantes (par ex. avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et des salicylates) doit donc être pris en compte chez les patients recevant Azarga.
• +Azarga contient du brinzolamide, un inhibiteur de l'anhydrase carbonique, qui est également absorbé par voie systémique après une application locale. Des déséquilibres acido-basiques ont été constatés lors de l'utilisation orale d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique. Le risque d'interactions correspondantes (par ex. avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et des salicylates) doit donc être pris en compte chez les patients recevant Azarga.
• -Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques. Ils peuvent aussi masquer les signes et symptômes d'une hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques. Ils peuvent aussi masquer les signes et symptômes d'une hypoglycémie (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Les études sur les animaux réalisées avec le brinzolamide ont révélé un effet toxique sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Les études de reproduction menées chez la souris, le rat et le lapin avec du timolol n'ont montré aucune malformation (voir «Données précliniques»).
• +Les études sur les animaux réalisées avec le brinzolamide ont révélé un effet toxique sur la reproduction (voir "Données précliniques" ). Les études de reproduction menées chez la souris, le rat et le lapin avec du timolol n'ont montré aucune malformation (voir "Données précliniques" ).
• -Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale peuvent restreindre les capacités à réaliser des activités nécessitant l'attention et/ou une coordination physique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale peuvent restreindre les capacités à réaliser des activités nécessitant l'attention et/ou une coordination physique (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Dans deux études cliniques de 6 et 12 mois qui incluaient 394 patients traités par Azarga, l'effet secondaire le plus fréquemment rapporté (3,6%) était une vision floue passagère d'une durée de quelques secondes à quelques minutes lors de l'instillation.
• +Dans deux études cliniques de 6 et 12 mois qui incluaient 394 patients traités par Azarga, l'effet secondaire le plus fréquemment rapporté (3,6%) était une vision floue passagère d'une durée de quelques secondes à quelques minutes lors de l'instillation.
• -Les effets secondaires ci-dessous sont classés comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), ou très rares (< 1/10 000).
• +Les effets secondaires ci-dessous sont classés comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), ou très rares (< 1/10 000).
• -La dysgueusie (goût amer ou inhabituel après l'instillation) a été l'effet secondaire systémique le plus fréquent signalé en relation avec l'administration d'Azarga durant les études cliniques. Il est probablement dû à l'écoulement du collyre dans le rhinopharynx par le canal nasolacrymal. L'occlusion nasolacrymale ou la lente fermeture des paupières après l'instillation peut contribuer à réduire la fréquence de cet effet (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La dysgueusie (goût amer ou inhabituel après l'instillation) a été l'effet secondaire systémique le plus fréquent signalé en relation avec l'administration d'Azarga durant les études cliniques. Il est probablement dû à l'écoulement du collyre dans le rhinopharynx par le canal nasolacrymal. L'occlusion nasolacrymale ou la lente fermeture des paupières après l'instillation peut contribuer à réduire la fréquence de cet effet (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Code ATC
• +Code ATC
• -Le brinzolamide est un inhibiteur puissant de l'anhydrase carbonique II (AC-II), l'isoenzyme prédominante dans l'œil. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, probablement en ralentissant la formation des ions bicarbonate, ce qui conduit à une réduction du transport de sodium et d'eau.
• +Le brinzolamide est un inhibiteur puissant de l'anhydrase carbonique II (AC-II), l'isoenzyme prédominante dans l'œil. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, probablement en ralentissant la formation des ions bicarbonate, ce qui conduit à une réduction du transport de sodium et d'eau.
• -Dans une étude contrôlée sur 12 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire qui présentaient une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, et pour lesquels l'investigateur considérait qu'un traitement combiné serait bénéfique, la baisse moyenne de PIO sous Azarga administré deux fois par jour était de 8 à 9 mmHg. Azarga s'est avéré non inférieur au dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml pour la réduction de la PIO moyenne, et ce à tous les temps de l'étude.
• -Dans une étude contrôlée de 6 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire qui présentaient une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, la baisse moyenne de PIO sous Azarga instillé 2× par jour était de 8 à 9 mmHg et pouvait atteindre 3 mmHg de plus que sous brinzolamide 10 mg/ml et 2 mmHg de plus que sous timolol 5 mg/ml, également administrés 2× par jour. Un abaissement statistiquement significatif de la PIO moyenne par rapport au brinzolamide et au timolol a été observé à tous les temps de l'étude.
• -Dans trois études cliniques, la gêne oculaire après instillation d'Azarga était significativement plus faible que sous dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.
• +Dans une étude contrôlée sur 12 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire qui présentaient une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, et pour lesquels l'investigateur considérait qu'un traitement combiné serait bénéfique, la baisse moyenne de PIO sous Azarga administré deux fois par jour était de 8 à 9 mmHg. Azarga s'est avéré non inférieur au dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml pour la réduction de la PIO moyenne, et ce à tous les temps de l'étude.
• +Dans une étude contrôlée de 6 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire qui présentaient une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, la baisse moyenne de PIO sous Azarga instillé 2× par jour était de 8 à 9 mmHg et pouvait atteindre 3 mmHg de plus que sous brinzolamide 10 mg/ml et 2 mmHg de plus que sous timolol 5 mg/ml, également administrés 2× par jour. Un abaissement statistiquement significatif de la PIO moyenne par rapport au brinzolamide et au timolol a été observé à tous les temps de l'étude.
• +Dans trois études cliniques, la gêne oculaire après instillation d'Azarga était significativement plus faible que sous dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.
• -Après administration locale dans l'œil, le brinzolamide et le timolol sont absorbés par la cornée et passent dans la circulation générale. Dans une étude pharmacocinétique, des volontaires sains ont reçu du brinzolamide par voie orale (1 mg) 2× par jour pendant 2 semaines pour diminuer le temps nécessaire à l'atteinte de l'état d'équilibre avant le début de l'administration d'Azarga, suspension ophtalmique. Après une administration d'Azarga deux fois par jour pendant 13 semaines, les concentrations moyennes de brinzolamide dans les érythrocytes à la semaine 4 étaient de 18,8 ± 3,29 µM, de 18,1 ± 2,68 µM à la semaine 10 et de 18,4 ± 3,01 µM à la semaine 15. Cela indique que la stabilité de la concentration de brinzolamide dans les érythrocytes a été préservée.
• -En comparaison avec le traitement au timolol 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0–12 h: 6,58 ± 3,18 ng × h/ml), les Cmax et AUC0–12 h moyens du timolol à l'état d'équilibre après administration d'Azarga était inférieures de 27% et 28% (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0–12 h: 4,71 ± 4,29 ng × h/ml). La disponibilité systémique inférieure du timolol après administration d'Azarga n'est pas pertinente cliniquement. La Cmax moyenne du timolol après administration d'Azarga a été atteinte après 0,79 ± 0,45 h.
• +Après administration locale dans l'œil, le brinzolamide et le timolol sont absorbés par la cornée et passent dans la circulation générale. Dans une étude pharmacocinétique, des volontaires sains ont reçu du brinzolamide par voie orale (1 mg) 2× par jour pendant 2 semaines pour diminuer le temps nécessaire à l'atteinte de l'état d'équilibre avant le début de l'administration d'Azarga, suspension ophtalmique. Après une administration d'Azarga deux fois par jour pendant 13 semaines, les concentrations moyennes de brinzolamide dans les érythrocytes à la semaine 4 étaient de 18,8 ± 3,29 µM, de 18,1 ± 2,68 µM à la semaine 10 et de 18,4 ± 3,01 µM à la semaine 15. Cela indique que la stabilité de la concentration de brinzolamide dans les érythrocytes a été préservée.
• +En comparaison avec le traitement au timolol 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0–12 h: 6,58 ± 3,18 ng × h/ml), les Cmax et AUC0–12 h moyens du timolol à l'état d'équilibre après administration d'Azarga était inférieures de 27% et 28% (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0–12 h: 4,71 ± 4,29 ng × h/ml). La disponibilité systémique inférieure du timolol après administration d'Azarga n'est pas pertinente cliniquement. La Cmax moyenne du timolol après administration d'Azarga a été atteinte après 0,79 ± 0,45 h.
• -Des données sur la distribution des substances dans les tissus oculaires chez le lapin montrent que le taux de timolol peut être mesuré dans l'humeur aqueuse jusqu'à 48 h après l'administration d'Azarga. À l'état d'équilibre, le timolol est détecté dans le plasma humain jusqu'à 12 heures après l'administration d'Azarga.
• +Des données sur la distribution des substances dans les tissus oculaires chez le lapin montrent que le taux de timolol peut être mesuré dans l'humeur aqueuse jusqu'à 48 h après l'administration d'Azarga. À l'état d'équilibre, le timolol est détecté dans le plasma humain jusqu'à 12 heures après l'administration d'Azarga.
• -Des études in vitro montrent que le métabolisme du brinzolamide implique principalement le CYP3A4 et au moins quatre autres isoenzymes (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9).
• +Des études in vitro montrent que le métabolisme du brinzolamide implique principalement le CYP3A4 et au moins quatre autres isoenzymes (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9).
• -Le brinzolamide est éliminé principalement par excrétion rénale (env. 60%). Environ 20% de la dose sont retrouvés dans les urines sous forme de métabolites. Le brinzolamide et le Ndéséthylbrinzolamide ainsi que des traces (< 1%) de métabolites de N-desméthoxypropile et de Odesméthyle sont détectables dans l'urine.
• -Le timolol et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins. Environ 20% d'une dose de timolol sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée; le reste est excrété dans l'urine sous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique du timolol après administration d'Azarga est de 4,8 heures.
• +Le brinzolamide est éliminé principalement par excrétion rénale (env. 60%). Environ 20% de la dose sont retrouvés dans les urines sous forme de métabolites. Le brinzolamide et le Ndéséthylbrinzolamide ainsi que des traces (< 1%) de métabolites de N-desméthoxypropile et de Odesméthyle sont détectables dans l'urine.
• +Le timolol et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins. Environ 20% d'une dose de timolol sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée; le reste est excrété dans l'urine sous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique du timolol après administration d'Azarga est de 4,8 heures.
• -Des études de toxicité sur le développement chez le lapin recevant des doses de brinzolamide allant jusqu'à 6 mg/kg/jour (61 fois la dose humaine ophtalmique maximale recommandée (MROHD) sur la base de la surface corporelle) n'ont pas révélé d'effet sur le développement fœtal malgré des signes importants de toxicité chez la mère. Une mortalité, un amaigrissement, l'absence de vidange des intestins et des avortements chez les mères ont été constatés à la dose de 6 mg/kg/jour. Dans les études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat, une légère réduction de l'ossification du crâne et des barres sternales des fœtus de mères ayant reçu du brinzolamide aux doses de 18 mg/kg/jour (91 fois la MROHD sur la base de la surface corporelle) a été observée. Ces résultats ont été obtenus à des doses entraînant des acidoses métaboliques avec réduction de la prise de poids des mères et diminution des poids fœtaux.
• -Dans une étude périnatale/post-natale réalisée chez le rat, le brinzolamide a été administré oralement à des posologies allant jusqu'à 15 mg/kg/jour. Une diminution significative de la consommation de nourriture ainsi que du gain moyen de poids corporel a été constatée chez les mères pendant la gestation et la période de lactation à des doses de 15 mg/kg/jour. Un poids corporel réduit des jeunes animaux a été observé à des doses de 15 mg/kg/jour (76 fois la MROHD sur la base de la surface corporelle).
• -Après administration orale de brinzolamide marqué au 14C à des rates gravides, il a été constaté que la radioactivité passait dans le placenta et que les valeurs de radioactivité dans les tissus fœtaux étaient 3 à 10 fois plus faibles que les valeurs mesurées chez les mères.
• +Des études de toxicité sur le développement chez le lapin recevant des doses de brinzolamide allant jusqu'à 6 mg/kg/jour (61 fois la dose humaine ophtalmique maximale recommandée (MROHD) sur la base de la surface corporelle) n'ont pas révélé d'effet sur le développement fœtal malgré des signes importants de toxicité chez la mère. Une mortalité, un amaigrissement, l'absence de vidange des intestins et des avortements chez les mères ont été constatés à la dose de 6 mg/kg/jour. Dans les études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat, une légère réduction de l'ossification du crâne et des barres sternales des fœtus de mères ayant reçu du brinzolamide aux doses de 18 mg/kg/jour (91 fois la MROHD sur la base de la surface corporelle) a été observée. Ces résultats ont été obtenus à des doses entraînant des acidoses métaboliques avec réduction de la prise de poids des mères et diminution des poids fœtaux.
• +Dans une étude périnatale/post-natale réalisée chez le rat, le brinzolamide a été administré oralement à des posologies allant jusqu'à 15 mg/kg/jour. Une diminution significative de la consommation de nourriture ainsi que du gain moyen de poids corporel a été constatée chez les mères pendant la gestation et la période de lactation à des doses de 15 mg/kg/jour. Un poids corporel réduit des jeunes animaux a été observé à des doses de 15 mg/kg/jour (76 fois la MROHD sur la base de la surface corporelle).
• +Après administration orale de brinzolamide marqué au 14C à des rates gravides, il a été constaté que la radioactivité passait dans le placenta et que les valeurs de radioactivité dans les tissus fœtaux étaient 3 à 10 fois plus faibles que les valeurs mesurées chez les mères.
• -Des études de la toxicité embryo-fœtale du timolol réalisées chez la souris, le rat et le lapin avec des posologies orales allant jusqu'à 50 mg/kg/jour (≥254 fois la MROHD sur la base de la surface corporelle) n'ont montré aucun signe de malformations fœtales. Bien qu'une ossification retardée du fœtus ait été observée chez le rat à cette dose, aucun effet néfaste sur le développement post-natal des jeunes animaux n'a été constaté.
• +Des études de la toxicité embryo-fœtale du timolol réalisées chez la souris, le rat et le lapin avec des posologies orales allant jusqu'à 50 mg/kg/jour (≥254 fois la MROHD sur la base de la surface corporelle) n'ont montré aucun signe de malformations fœtales. Bien qu'une ossification retardée du fœtus ait été observée chez le rat à cette dose, aucun effet néfaste sur le développement post-natal des jeunes animaux n'a été constaté.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et conserver hors de portée des enfants.
• -Collyre Azarga 1× 5 ml [B]
• -Collyre Azarga 3× 5 ml [B]
• +Collyre Azarga 1× 5 ml [B]
• +Collyre Azarga 3× 5 ml [B]