• -L'efficacité et la sécurité d'emploi du denosumab n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
• +L'efficacité et la sécurité du denosumab n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
• -L'utilisation de Prolia n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques (<18 ans), car sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies chez de tels patients. Chez l'animal, l'inhibition du complexe RANK/RANK ligand (RANKL) a été associée à une inhibition de la croissance osseuse et à une absence de poussée dentaire (voir chapitre «Données précliniques»).
• -Les instructions concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination figurent dans le chapitre «Remarques particulières».
• +L'utilisation de Prolia n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques (<18 ans), car sa sécurité et son efficacité n'ont pas été établies chez de tels patients. Chez l'animal, l'inhibition du système RANK/RANK ligand (RANKL) a été associée à une inhibition de la croissance osseuse et à une absence de poussée dentaire (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Les instructions concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination figurent à la rubrique «Remarques particulières».
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• -Avant l'instauration du traitement, toute hypocalcémie devra être corrigée par un apport adapté en calcium et en vitamine D. Une surveillance clinique des taux de calcium est donc recommandée avant toute utilisation. Après l'autorisation de mise sur le marché, de rares cas d'hypocalcémie symptomatique sévère ont été rapportés chez des patients recevant Prolia. Ces cas sont survenus dans leur majorité durant les premières semaines après le début du traitement, mais ils peuvent également se produire plus tard. La plupart de ces patients présentaient un risque accru de développer une hypocalcémie. Il est connu que les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou sous dialyse présentent un risque accru d'hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation de la parathormone augmente avec le degré d'insuffisance rénale. Chez de tels patients ou en présence d'autres facteurs de risque de développement d'une hypocalcémie, il est recommandé de contrôler cliniquement les taux de calcium avant chaque dose, ainsi que dans un délai de deux semaines après la dose initiale et lorsque des symptômes évoquant une hypocalcémie surviennent (exemples de manifestations cliniques: paresthésie, contractions, crampes musculaires, allongements de l'intervalle QT, tétanie, convulsions et altération de l'état mental). Les patients doivent être encouragés à signaler tout symptôme évoquant une hypocalcémie.
• -Les patients recevant Prolia sont susceptibles de développer des infections cutanées (principalement des cellulites bactériennes) pouvant entraîner une hospitalisation. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement un médecin en cas d'apparition d'une cellulite bactérienne.
• -Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients traités par le denosumab ou par des bisphosphonates. La majorité des cas est survenue chez des patients atteints d'un cancer mais quelques cas ont été décrits chez des patients atteints d'ostéoporose.
• -Parmi les facteurs de risque connus d'ostéonécrose de la mâchoire figurent un diagnostic de cancer avec lésions osseuses, des traitements concomitants (par exemple chimiothérapie, anti-angiogéniques biologiques, corticostéroïdes, radiothérapie de la tête et du cou), une mauvaise hygiène buccale, un traitement antérieur par bisphosphonates, un âge avancé, un tabagisme, des interventions dentaires invasives (par exemple extractions dentaires, implants dentaires, intervention buccale) et des comorbidités (par exemple maladie dentaire préexistante, anémie, coagulopathie, infection).
• +Avant l'instauration du traitement, toute hypocalcémie devra être corrigée par un apport adapté en calcium et en vitamine D. Une surveillance clinique des taux de calcium est donc recommandée avant toute utilisation. Après l'autorisation de mise sur le marché, de rares cas d'hypocalcémie symptomatique sévère ont été rapportés chez des patients recevant Prolia. Ces cas sont survenus dans leur majorité durant les premières semaines après le début du traitement, mais ils peuvent également se produire plus tard. La plupart de ces patients présentaient un risque accru de développer une hypocalcémie. Il est connu que les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou sous dialyse présentent un risque accru d'hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation de la parathormone secondaire à celle-ci augmente avec le degré d'insuffisance rénale. Chez de tels patients ou en présence d'autres facteurs de risque de développement d'une hypocalcémie, il est recommandé de contrôler cliniquement les taux de calcium avant chaque dose, ainsi que dans un délai de deux semaines après la dose initiale et lorsque des symptômes évoquant une hypocalcémie surviennent (exemples de manifestations cliniques: paresthésie, contractions, crampes musculaires, allongements de l'intervalle QT, tétanie, convulsions et altération de l'état mental). Les patients doivent être encouragés à signaler tout symptôme évoquant une hypocalcémie.
• +Les patients recevant Prolia sont susceptibles de développer des infections cutanées (principalement des cellulites bactériennes) pouvant entraîner une hospitalisation. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement un médecin s'ils développent des signes ou symptômes d'une cellulite bactérienne.
• +Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients traités par le denosumab ou par des bisphosphonates. La majorité des cas est survenue chez des patients atteints d'un cancer, mais quelques cas ont aussi été décrits chez des patients atteints d'ostéoporose.
• +Parmi les facteurs de risque connus d'ostéonécrose de la mâchoire figurent un diagnostic de cancer avec lésions osseuses, des traitements concomitants (p.ex. chimiothérapie, agents biologiques anti-angiogéniques, corticostéroïdes, radiothérapie de la tête et du cou), une mauvaise hygiène buccale, un traitement antérieur par bisphosphonates, un âge avancé, un tabagisme, des interventions dentaires invasives (p.ex. extractions dentaires, implants dentaires, opération dans la cavité buccale) et des comorbidités (p.ex. maladie dentaire préexistante, anémie, coagulopathie, infection). Le risque d’ostéonécrose de la mâchoire augmente avec la durée de l’exposition à Prolia.
• -Chez les patients développant une ostéonécrose de la mâchoire lors d'un traitement par Prolia, une chirurgie dentaire peut exacerber cette situation. La prise en charge d'un patient qui développe une ostéonécrose de la mâchoire nécessite une collaboration étroite entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien oral expert de l'ostéonécrose de la mâchoire. Une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration de l'état et au contrôle des facteurs de risque lorsque cela est possible.
• -Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées chez des patients recevant Prolia. Les fractures fémorales atypiques peuvent survenir après un traumatisme minime ou sans traumatisme dans la partie sous-trochantérienne et diaphysaire du fémur et peuvent être bilatérales. Ces événements se caractérisent par des signes radiographiques spécifiques. Des cas de fractures fémorales atypiques ont également été rapportés chez des patients souffrant de certaines maladies concomitantes (par exemple carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) ou prenant certains principes actifs pharmaceutiques (par exemple des bisphosphonates, des glucocorticoïdes, des inhibiteurs de la pompe à protons). Ces événements sont également survenus sans traitement antirésorptif. Pendant le traitement par Prolia, il doit être recommandé aux patients de signaler toute douleur inhabituelle ou d'apparition récente au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine. Les patients présentant ces symptômes doivent être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète; le fémur controlatéral doit également être examiné.
• +Chez les patients développant une ostéonécrose de la mâchoire lors d'un traitement par Prolia, une chirurgie dentaire peut exacerber cette situation. La prise en charge d'un patient qui développe une ostéonécrose de la mâchoire nécessite une collaboration étroite entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien-dentiste expert de l'ostéonécrose de la mâchoire. Une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration de l'état et au contrôle des facteurs de risque lorsque cela est possible.
• +Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées chez des patients recevant Prolia. Les fractures fémorales atypiques peuvent déjà survenir après un traumatisme mineur ou sans traumatisme préalable dans les parties sous-trochantérienne et diaphysaire du fémur et peuvent être bilatérales. Ces événements se caractérisent par des signes radiographiques spécifiques. Des cas de fractures fémorales atypiques ont également été rapportés chez des patients souffrant de certaines maladies concomitantes (p.ex. carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatémie) ou utilisant certains principes actifs pharmaceutiques (p.ex. des bisphosphonates, des glucocorticoïdes, des inhibiteurs de la pompe à protons). Ces événements sont également survenus sans traitement antirésorptif. Pendant le traitement par Prolia, il doit être recommandé aux patients de signaler toute douleur inhabituelle ou d'apparition récente au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine. Les patients présentant ces symptômes doivent être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète; le fémur controlatéral doit également être examiné.
• -Prolia ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une rare intolérance héréditaire au fructose.
• +Prolia ne doit pas être utilisé chez les patients présentant la rare intolérance héréditaire au fructose.
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de Prolia chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite chez des singes cynomolgus exposés au denosumab pendant toute la gestation à des doses (exprimées en ASC) 119 fois plus élevée que la dose humaine (voir chapitre «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Prolia chez la femme enceinte. Une toxicité de reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite chez des macaques crabiers exposés au denosumab pendant toute la gestation à des doses (exprimées en ASC) 119 fois plus élevée que la dose humaine (voir rubrique «Données précliniques»).
• -On ne sait pas si le denosumab est excrété dans le lait maternel. Des études avec des souris knock-out suggèrent que l'absence du ligand RANK pourrait perturber la maturation de la glande mammaire au cours de la gestation avec de possibles répercussions sur l'allaitement post-partum (voir chapitre «Données précliniques»). L'utilisation de Prolia n'est pas recommandée pendant l'allaitement.
• +On ne sait pas si le denosumab est excrété dans le lait maternel. Des études avec des souris knock-out suggèrent que l'absence du ligand RANK pourrait perturber la maturation des glandes mammaires au cours de la gestation avec de possibles répercussions sur la lactation dans le post-partum (voir rubrique «Données précliniques»). L'utilisation de Prolia n'est pas recommandée pendant l'allaitement.
• -Rares: hypocalcémie, y compris les cas d'hypocalcémie symptomatique sévère (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: hypocalcémie, y compris des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Rares: hypersensibilité au médicament, incluant éruption, urticaire, gonflement du visage, érythème et réactions anaphylactiques.
• +Rares: hypersensibilité au médicament, incluant éruption cutanée, urticaire, gonflement du visage, érythème et réactions anaphylactiques.
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté pendant les essais cliniques. Lors des essais cliniques, denosumab a été administré à des doses allant jusqu'à 180 mg toutes les 4 semaines (doses cumulées allant jusqu'à 1'080 mg sur 6 mois) sans que de nouveaux effets indésirables ne soient survenus.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté pendant les essais cliniques. Lors des essais cliniques, le denosumab a été administré à des doses allant jusqu'à 180 mg toutes les 4 semaines (doses cumulées allant jusqu'à 1'080 mg sur 6 mois) sans que de nouveaux effets indésirables ne soient survenus.
• -Le traitement par le denosumab entraîne une diminution rapide du marqueur de la résorption osseuse, le télopeptide C-terminal du collagène de type 1 (CTX), avec une réduction de 85% en 3 jours, cette réduction persistant pendant l'intervalle entre deux administrations. Cet effet est réversible à l'arrêt du denosumab. En règle générale, les marqueurs du remodelage osseux ont rejoint leurs niveaux d'avant traitement au cours des 9 mois suivant l'administration de la dernière dose. Après reprise du traitement, les réductions du CTX sous denosumab ont été comparables à celles observées chez les patients débutant un premier traitement par le denosumab.
• +Le traitement par le denosumab entraîne une diminution rapide du marqueur de la résorption osseuse, le télopeptide C-terminal du collagène de type 1 (CTX), avec une réduction de 85% en 3 jours, cette réduction persistant pendant la totalité de l'intervalle entre deux administrations. Cet effet est réversible à l'arrêt du denosumab. En règle générale, les marqueurs du remodelage osseux sont revenus aux valeurs avant traitement au cours des 9 mois suivant l'administration de la dernière dose. Après la reprise du traitement, les réductions du CTX sous denosumab ont été comparables à celles observées chez les patients traités pour la première fois par le denosumab.
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique ont été évaluées au cours d'une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 3 ans, chez des femmes dont le T-score initial au niveau de la colonne lombaire ou de la hanche était compris entre -2,5 et -4,0. L'étude a inclus 7'808 femmes âgées de 60 à 91 ans, dont 23,6% présentaient des fractures vertébrales prévalentes.
• +L'efficacité et la sécurité dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique ont été évaluées au cours d'une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 3 ans, chez des femmes dont le T-score initial au niveau de la colonne lombaire ou de la hanche était compris entre -2,5 et -4,0. L'étude a inclus 7'808 femmes âgées de 60 à 91 ans, dont 23,6% présentaient des fractures vertébrales prévalentes.
• -Le denosumab était supérieur au placebo pour réduire les fractures cliniques de tous types, les fractures vertébrales cliniques (symptomatiques), les fractures non vertébrales (y compris de la hanche), les fractures non vertébrales les plus fréquentes et les fractures typiquement ostéoporotiques.
• -Les réductions de l'incidence des nouvelles fractures vertébrales, des fractures non vertébrales et des fractures de la hanche observées sous Prolia après 3 ans étaient cohérentes quel que soit le risque fracturaire initial.
• +Le denosumab était supérieur au placebo pour réduire les fractures cliniques de tous types, les fractures vertébrales cliniques (symptomatiques), les fractures non vertébrales (y compris de la hanche), les fractures non vertébrales typiques et les fractures ostéoporotiques typiques.
• +Les réductions de l'incidence des nouvelles fractures vertébrales, des fractures non vertébrales et des fractures de la hanche observées sous Prolia après 3 ans étaient cohérentes quel que soit la probabilité de fracture à 10 ans initiale.
• -Au cours des études cliniques ayant évalué les effets de l'arrêt du traitement par Prolia, la DMO est approximativement revenue aux niveaux d'avant traitement et est restée supérieure à la DMO sous placebo au cours des 18 mois suivant l'administration de la dernière dose. Ces données indiquent qu'il est nécessaire de poursuivre le traitement par Prolia pour maintenir l'effet du médicament. La reprise du traitement par Prolia a entraîné des gains de DMO comparables à ceux obtenus lorsque Prolia avait été administré pour la première fois.
• +Au cours des études cliniques ayant évalué les effets de l'arrêt du traitement par Prolia, la DMO est approximativement revenue aux valeurs d'avant traitement et est restée supérieure à la DMO du groupe placebo au cours des 18 mois suivant l'administration de la dernière dose. Ces données indiquent qu'il est nécessaire de poursuivre le traitement par Prolia pour maintenir l'effet du médicament. La reprise du traitement par Prolia a entraîné des gains de DMO comparables à ceux obtenus lorsque Prolia avait été administré pour la première fois.
• -N = 4'550 femmes (2'343 recevant Prolia et 2'207 recevant le placebo), pour lesquelles l'administration des doses de traitements décrits dans l'étude pivot décrite ci-dessus n'a pas été manqué plus d'une fois et ayant participé à la visite de l'étude au 36e mois, ont été enrôlées dans une étude d'extension de 7 ans, multinationale, multicentrique, avec un bras unique, effectuée en ouvert, pour évaluer la sécurité et l'efficacité de Prolia au long terme. Toutes les femmes ayant participé à l'étude d'extension ont reçu Prolia tous les 6 mois, ainsi qu'une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1 g) et en vitamine D (au moins 400 UI). Au 60e mois de l'étude d'extension (après 8 ans de traitement par Prolia) la densité minérale osseuse a augmenté de 18,4% pour la colonne vertébrale, de 8,3% pour la hanche, de 7,8% pour le col du fémur et de 11,6% pour le trochanter pour le groupe traité au long terme par rapport aux résultats initiaux. L'incidence des fractures a été évaluée comme un critère de sécurité: Durant les années 4 à 8, les taux de nouvelles fractures vertébrales et de nouvelles fractures non vertébrales n'ont pas augmenté. Les taux annuels étaient d'environ 1,1% et 1,3% respectivement. Huit cas d'ostéonécrose de la mâchoire et deux cas de fractures atypiques du fémur ont été observés.
• +N = 4'550 femmes (2'343 recevant Prolia et 2'207 recevant le placebo), n’ayant pas omis plus d’une dose du médicament à l’essai dans l'étude pivot décrite ci-dessus et ayant participé à la visite de l'étude au 36e mois, ont été incluses dans une étude d'extension de 7 ans, multinationale, multicentrique, avec un bras unique, effectuée en ouvert, pour évaluer la sécurité et l'efficacité de Prolia à long terme. Toutes les femmes ayant participé à l'étude d'extension devaient recevoir Prolia 60 mg tous les 6 mois, ainsi qu'une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1 g) et en vitamine D (au moins 400 UI). Chez les patients traités par Prolia pendant jusqu’à 10 ans, la densité minérale osseuse a augmenté de 21,7% au niveau de la colonne vertébrale, de 9,2% au niveau de la hanche totale, de 9,0% au niveau du col du fémur, de 13,0% au niveau du trochanter et de 2,8% au niveau du tiers distal du radius par rapport aux résultats initiaux dans l’étude pivot. L’incidence des fractures a été évaluée comme un critère de sécurité: durant les années 4 à 10, les taux de nouvelles fractures vertébrales et de nouvelles fractures non vertébrales n’ont pas augmenté au cours du temps. Les taux annuels étaient d’environ 1,0% et 1,3% respectivement. 13 cas d’ostéonécrose de la mâchoire et deux cas de fractures atypiques du fémur ont été observés.
• -L'efficacité et la sécurité de Prolia administré une fois tous les 6 mois pendant un an ont été évaluées chez des hommes atteints d'ostéoporose (242 hommes âgés de 31 à 84 ans) et présentant un Tscore de DMO initial situé entre -2,0 et -3,5 au niveau de la colonne lombaire ou du col du fémur, ou un T-score de DMO initial situé entre -1,0 et -3,5 au niveau de la colonne lombaire ou du col du fémur avec des antécédents de fracture ostéoporotique majeure. Tous les hommes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1'000 mg) et en vitamine D (au moins 800 UI). Le critère primaire d'efficacité était la variation en pourcentage de la DMO au niveau de la colonne lombaire. L'efficacité en termes de fractures osseuses n'a pas été examinée.
• +L'efficacité et la sécurité de Prolia administré une fois tous les 6 mois pendant un an ont été évaluées chez des hommes atteints d'ostéoporose (242 hommes âgés de 31 à 84 ans) et présentant un Tscore de DMO initial compris entre -2,0 et -3,5 au niveau de la colonne lombaire ou du col du fémur, ou un T-score de DMO initial compris entre -1,0 et -3,5 au niveau de la colonne lombaire ou du col du fémur plus des antécédents de fracture ostéoporotique majeure. Tous les hommes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1'000 mg) et en vitamine D (au moins 800 UI). Le critère primaire d'efficacité était la variation en pourcentage de la DMO au niveau de la colonne lombaire. L'efficacité en termes de fractures osseuses n'a pas été examinée.
• -L'histologie osseuse a été évaluée chez 62 femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose ou présentant une masse osseuse basse, n'ayant jamais reçu de traitement préalable contre l'ostéoporose ou ayant été traitées par l'alendronate avant de passer à un traitement par Prolia pendant 1 à 3 ans. 41 femmes ont participé à la sous-étude de biopsie osseuse au 24e mois de l'étude d'extension, ce qui correspond à un traitement de 5 ans par Prolia. De même, l'histologie osseuse a été évaluée chez 17 hommes atteints d'ostéoporose après un an de traitement par Prolia. Les résultats des biopsies osseuses réalisées dans les deux études ont montré un os d'architecture et de qualité normales, sans mise en évidence de défaut de minéralisation, d'os tissé ou de fibrose médullaire.
• +L’histologie osseuse a été évaluée chez 62 femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose ou présentant une masse osseuse basse, n’ayant jamais reçu de traitement contre l’ostéoporose ou ayant été traitées par l’alendronate avant de passer à un traitement par Prolia pendant 1 à 3 ans. 59 femmes ont participé à la sous-étude de biopsie osseuse au 24e mois (n = 41) et/ou au 84e mois (n = 22) de l’étude d’extension chez des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose. De même, l’histologie osseuse a été évaluée chez 17 hommes atteints d’ostéoporose après un an de traitement par Prolia. Les résultats des biopsies osseuses réalisées dans toutes les études ont montré un os d’architecture et de qualité normales, sans mise en évidence de défaut de minéralisation, d’os tissé ou de fibrose médullaire. Les résultats histomorphométriques obtenus lors de l’étude d’extension chez les femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose ont montré que les effets antirésorptifs de Prolia, mesurés au moyen de la fréquence d’activation et des taux de formation osseuse, se maintenaient tout au long de cette période.
• -Après 3 ans, Prolia a entraîné une augmentation significative de la DMO par rapport au placebo au niveau de toutes les localisations squelettiques: 7,9% au niveau de la colonne, 5,7% au niveau de la hanche (totale), 4,9% au niveau du col du fémur, 6,9% au niveau du trochanter, 6,9% au niveau du radius distal et 4,7% au niveau du corps entier (dans tous les cas, p <0,0001). Des augmentations significatives de la DMO ont été observées dès 1 mois après l'administration de la première dose au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale), du col du fémur et du trochanter.
• +Après 3 ans, Prolia a entraîné une augmentation significative de la DMO par rapport au placebo au niveau de toutes les localisations squelettiques: 7,9% au niveau de la colonne lombaire, 5,7% au niveau de la hanche (totale), 4,9% au niveau du col du fémur, 6,9% au niveau du trochanter, 6,9% au niveau du radius distal et 4,7% au niveau du corps entier (dans tous les cas, p <0,0001). Des augmentations significatives de la DMO ont été observées dès 1 mois après l'administration de la première dose au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale), du col du fémur et du trochanter.
• -Après l'administration par voie sous-cutanée d'une dose de 1,0 mg/kg, correspondant approximativement à la dose autorisée de 60 mg, l'exposition (la biodisponibilité absolue approximative) s'élevait à 78% de l'exposition observée après l'administration intraveineuse d'une même dose. Après l'administration sous-cutanée d'une dose de 60 mg, une concentration sérique maximale (Cmax) de denosumab de 6 µg/ml (limites: 1 à 17 µg/ml) a été atteinte après 10 jours (limites: 2 à 28 jours).
• +Après l'administration sous-cutanée d'une dose de 1,0 mg/kg, correspondant approximativement à la dose autorisée de 60 mg, l'exposition (la biodisponibilité absolue approximative) s'est élevée à 78% de l'exposition observée après l'administration intraveineuse d'une dose de 1,0 mg/kg. Après l'administration sous-cutanée d'une dose de 60 mg, une concentration sérique maximale (Cmax) de denosumab de 6 µg/ml (limites: 1 à 17 µg/ml) a été atteinte après 10 jours (limites: 2 à 28 jours).
• -Après avoir atteint la Cmax, la demi-vie d'élimination était de 26 jours (limites: 6 à 52 jours). Six mois après l'administration, 53% des patients ne présentaient plus de quantité mesurable de denosumab. La pharmacocinétique du denosumab est non linéaire avec la dose, bien que l'AUC augmente de manière presque linéaire avec des doses supérieures à 60 mg.
• +Après avoir atteint la Cmax, la demi-vie d'élimination est de 26 jours (limites: 6 à 52 jours). Six mois après l'administration, 53% des patients ne présentaient plus de quantité mesurable de denosumab. La pharmacocinétique du denosumab est non linéaire avec la dose, bien que l'AUC augmente de manière presque linéaire à des doses supérieures à 60 mg.
• -Au cours d'une étude incluant 55 patients présentant divers degrés d'atteinte de la fonction rénale, y compris des patients sous dialyse, le degré de sévérité de l'insuffisance rénale n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du denosumab.
• +Au cours d'une étude incluant 55 patients présentant divers degrés d'atteinte de la fonction rénale, y compris des patients sous dialyse, le degré de l'insuffisance rénale n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du denosumab.
• -Aucun test standard d'évaluation du potentiel génotoxique du denosumab n'a été réalisé, ces tests n'étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, du fait de ses propriétés, il est peu probable que le denosumab présente un quelconque potentiel génotoxique.
• +Aucun test standard d'évaluation du potentiel génotoxique du denosumab n'a été réalisé, ces tests n'étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, du fait de ses propriétés, il est peu probable que le denosumab présente un potentiel génotoxique.
• -Dans les études précliniques menées sur des souris knock-out pour RANK ou RANKL, une altération du développement des ganglions lymphatiques a été observée chez les fœtus. Une absence de lactation par inhibition de la maturation de la glande mammaire (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) a également été observée chez des souris knock-out pour RANK ou RANKL.
• -Dans une étude sur les singes cynomolgus exposés au denosumab pendant la période correspondant au premier trimestre de grossesse, des expositions systémiques au denosumab jusqu'à 99 fois plus élevée que l'exposition à la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), n'ont montré aucun signe de toxicité maternelle ou d'effet délétère pour le foetus. Dans cette étude, les ganglions lymphatiques des foetus n'ont pas été examinés.
• -Dans une autre étude sur les singes cynomolgus femelles traités des premiers signes de la gestation jusqu'à la mise-bas à des doses entraînant une exposition systémique 119 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), il y a eu une augmentation des mort-nés et de la mortalité postnatale de la progéniture; des anomalies de la croissance osseuse entraînant une réduction de la densité osseuse, une réduction de l'hématopoïèse et des malpositions dentaires; une absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une diminution de la croissance néonatale. Au-delà d'une période de repos de 6 mois après la naissance, les anomalies osseuses ont été réversibles, aucun effet n'a été noté sur l'éruption des dents et une minéralisation minimale à modérée a été observée dans de multiples tissus pour un seul animal durant la phase de repos. Aucun effet délétère maternel n'a été observé avant la mise-bas; de rares cas d'effets indésirables se sont produits chez les mères au cours de la mise-bas. Le développement de la glande mammaire des mères s'est révélé normal. Moins de 1% de la concentration de denosumab chez les mères a été excrété dans le lait maternel et le taux sérique de denosumab des petits était comparable à celui des mères.
• +Dans les études précliniques menées sur des souris knock-out pour RANK ou RANKL, une altération du développement des ganglions lymphatiques a été observée chez les fœtus. Une absence de lactation par inhibition de la maturation des glandes mammaires (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) a également été observée chez des souris knock-out pour RANK ou RANKL.
• +Dans une étude sur des macaques crabiers exposés au denosumab pendant la période correspondant au premier trimestre de grossesse, des expositions systémiques (AUC) au denosumab jusqu’à 99 fois plus élevées que l’exposition à la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), n’ont entraîné aucun signe de toxicité pour la mère ou le fœtus. Dans cette étude, les ganglions lymphatiques des fœtus n’ont pas été examinés.
• +Dans une autre étude sur des femelles macaques crabiers gestantes traitées depuis la détection de la gestation jusqu’à la mise-bas à des doses entraînant une exposition systémique (AUC) 119 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), il y a eu une augmentation des mort-nés et de la mortalité postnatale de la progéniture; des anomalies de la croissance osseuse entraînant une réduction de la densité osseuse, une réduction de l’hématopoïèse et des malpositions dentaires; une absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une diminution de la croissance néonatale. Après une période de repos de 6 mois après la naissance, les anomalies osseuses ont été réversibles, aucun effet n’a été noté sur l’éruption des dents et une minéralisation minimale à modérée a été observée dans de multiples tissus chez un seul animal durant la phase de repos. Aucun effet toxique maternel n’a été observé avant la mise-bas; de rares effets indésirables se sont produits chez les mères au cours de la mise-bas. Le développement des glandes mammaires des mères s’est révélé normal. Moins de 1% de la concentration de denosumab chez les mères est excrété dans le lait maternel des macaques et le taux sérique de denosumab des petits était comparable à celui des mères.
• -Chez des rats nouveau-nés, l'inhibition de RANKL (la cible du traitement par le denosumab) par de fortes doses d'une structure moléculaire d'ostéoprotégérine liée à une partie Fc (OPG-Fc) était associée à une inhibition de la croissance osseuse et de la poussée dentaire. Dans ce modèle, ces modifications ont été partiellement réversibles à l'arrêt de l'administration d'inhibiteurs de RANKL. De jeunes primates exposés à des doses de denosumab 27 et 150 fois (10 et 50 mg/kg) plus élevées que celles correspondant à l'exposition clinique ont présenté des anomalies des cartilages de croissance.
• +Chez des rats nouveau-nés, l'inhibition de RANKL (la cible du traitement par le denosumab) par de fortes doses d'une structure moléculaire d'ostéoprotégérine liée à un fragment Fc (OPG-Fc) a entraîné une inhibition de la croissance osseuse et de la poussée dentaire. Dans ce modèle, ces modifications ont été partiellement réversibles à l'arrêt de l'administration de l'inhibiteur de RANKL. Des primates adolescents exposés à des doses de denosumab 27 et 150 fois (10 et 50 mg/kg) plus élevées que celles correspondant à l'exposition clinique ont présenté des anomalies des cartilages de croissance.
• -Conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).
• +Conserver au réfrigérateur (2 °C–8 °C).
• -Avant administration, la solution de Prolia doit être inspectée visuellement. Ne pas injecter la solution si elle contient des particules ou si elle est trouble ou a changé de couleur. Ne pas agiter. Afin d'éviter une gêne au point d'injection, laisser la seringue pré-remplie atteindre la température ambiante (sans dépasser 25 °C) avant injection et injecter lentement. Injecter tout le contenu de la seringue pré-remplie. Tout produit restant dans la seringue pré-remplie doit être éliminé.
• +Avant administration, la solution de Prolia doit être inspectée. Ne pas injecter la solution si elle contient des particules ou si elle est trouble ou présente un changement de coloration. Ne pas agiter. Afin d'éviter une gêne au point d'injection, laisser la seringue pré-remplie atteindre la température ambiante (sans dépasser 25 °C) avant injection et injecter lentement. Injecter tout le contenu de la seringue pré-remplie. Tout médicament restant dans la seringue pré-remplie doit être éliminé.
• -Emballage de 1 seringue pré-remplie sous plaquette thermoformée (avec capuchon protecteur de l'aiguille) [B].
• +Emballage de 1 seringue pré-remplie sous plaquette thermoformée (avec dispositif de protection de l'aiguille) [B].
• -Amgen Switzerland SA, 6301 Zoug.
• +Amgen Switzerland AG, 6301 Zoug.
• -Novembre 2014.
• -Version#141114
• +Août 2016.
• +Version#120816