• -Die Kalziumwerte sollten bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten sorgfältig beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Kalziumwerte sollten bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten engmaschig beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten, die Prolia erhalten, können Hautinfektionen entwickeln (hauptsächlich bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes), die zu einer Hospitalisation führen können. Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls eine bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes auftritt.
• +Patienten, die Prolia erhalten, können Hautinfektionen entwickeln (hauptsächlich bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes), die zu einer Hospitalisation führen können. Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen, falls sie Anzeichen oder Symptome einer bakteriellen Entzündung des Unterhautgewebes entwickeln.
• -Zu den bekannten Risikofaktoren für Osteonekrose im Kieferbereich gehören eine Krebsdiagnose mit Knochenläsionen, Begleittherapien (z.B. Chemotherapie, antiangiogenetische Biologika, Kortikosteroide, Radiotherapie an Hals und Kopf), schlechte Mundhygiene, eine vorangegangene Behandlung mit Bisphosphonaten, fortgeschrittenes Alter, Rauchen, invasive dentale Eingriffe (z.B. Zahnentfernungen, Zahnimplantate, oraler Eingriff) und komorbide Beschwerden (z.B. vorbestehende Zahnerkrankung, Anämie, Koagulopathie, Infektion).
• +Zu den bekannten Risikofaktoren für Osteonekrose im Kieferbereich gehören eine Krebsdiagnose mit Knochenläsionen, Begleittherapien (z.B. Chemotherapie, antiangiogenetische Biologika, Kortikosteroide, Radiotherapie an Hals und Kopf), schlechte Mundhygiene, eine vorangegangene Behandlung mit Bisphosphonaten, fortgeschrittenes Alter, Rauchen, invasive dentale Eingriffe (z.B. Zahnentfernungen, Zahnimplantate, Operation im Mundraum) und komorbide Beschwerden (z.B. vorbestehende Zahnerkrankung, Anämie, Koagulopathie, Infektion). Das Risiko für eine Osteonekrose im Kieferbereich nimmt mit der Dauer der Prolia-Exposition zu.
• -Bei Patienten, die Prolia erhalten, wurde über atypische Femurfrakturen berichtet. Atypische Femurfrakturen können nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma im subtrochanterischen und diaphysären Bereich des Femurs auftreten und können bilateral sein. Diese Ereignisse sind durch spezifische radiographische Befunde gekennzeichnet. Über atypische Femurfrakturen wurde auch bei Patienten mit gewissen Begleiterkrankungen berichtet (z.B. Vitamin-D-Mangel, rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) und bei Anwendung von bestimmten pharmazeutischen Wirkstoffen (z.B. Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpenhemmer). Diese Ereignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Während der Behandlung mit Prolia sollte den Patienten geraten werden, über neu auftretende oder ungewöhnliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Patienten mit diesen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden; der kontralaterale Femur sollte ebenfalls untersucht werden.
• +Bei Patienten, die Prolia erhalten, wurde über atypische Femurfrakturen berichtet. Atypische Femurfrakturen können schon nach geringem oder ohne vorausgegangenes Trauma in subtrochantären und diaphysären Bereichen des Femurs auftreten und können bilateral sein. Diese Ereignisse sind durch spezifische radiographische Befunde gekennzeichnet. Über atypische Femurfrakturen wurde auch bei Patienten mit gewissen Begleiterkrankungen berichtet (z.B. Vitamin-D-Mangel, rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) und bei Anwendung von bestimmten pharmazeutischen Wirkstoffen (z.B. Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpenhemmer). Diese Ereignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Während der Behandlung mit Prolia sollte den Patienten geraten werden, über neu auftretende oder ungewöhnliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Patienten mit diesen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden; der kontralaterale Femur sollte ebenfalls untersucht werden.
• -Es existieren keine klinischen Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Denosumab und einer Hormonersatztherapie (Östrogen) oder anderen Arzneimitteln gegen Osteoporose wie Bisphosphonate.
• +Es existieren keine klinischen Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Denosumab und einer Hormonersatztherapie (Östrogen) oder anderen Arzneimitteln gegen Osteoporose wie Bisphosphonaten.
• -Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Prolia bei schwangeren Frauen vor. Reproduktionstoxizität wurde in Studien bei Affen (Cynomolgus) gezeigt, welche während der ganzen Trächtigkeit Denosumab-Dosen erhielten, die 119fach höhere AUC-Expositionen ergaben, als die Humandosierung (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Prolia bei schwangeren Frauen vor. Reproduktionstoxizität wurde in Studien bei Javaneraffen gezeigt, welche während der ganzen Trächtigkeit Denosumab-Dosen erhielten, die 119fach höhere AUC-Expositionen ergaben, als die Humandosierung (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Denosumab war Placebo in der Reduktion von allen klinischen Frakturen, von klinischen (symptomatischen) vertebralen Frakturen, von nicht-vertebralen Frakturen (einschliesslich Hüfte), von den häufigsten nicht-vertebralen und von typischen Osteoporose-bedingten Frakturen überlegen.
• +Denosumab war Placebo in der Reduktion von allen klinischen Frakturen, von klinischen (symptomatischen) vertebralen Frakturen, von nicht-vertebralen Frakturen (einschliesslich Hüfte), von den typischen nicht-vertebralen und von typischen Osteoporose-bedingten Frakturen überlegen.
• -N = 4'550 Frauen (2'343 Prolia und 2'207 Placebo), die nicht mehr als eine Dosis des Prüfpräparats in der oben beschriebenen pivotalen Studie ausgelassen und den Studienbesuch im Monat 36 absolviert hatten, nahmen an einer 7jährigen, multinationalen, multizentrischen, einarmigen Open-Label-Studie zur Überprüfung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Prolia teil. Alle Frauen erhielten in der Erweiterungsstudie alle 6 Monate Prolia, sowie täglich Kalzium (mindestens 1 g) und Vitamin D (mindestens 400 IE). In Monat 60 der Erweiterungsstudie (nach 8jähriger Behandlung mit Prolia) war die Knochendichte in der Langzeitgruppe gegenüber dem ursprünglichen Ausgangswert um 18.4% an der Lendenwirbelsäule, um 8.3% an der Hüfte, um 7.8% am Oberschenkelhals und um 11.6% am Trochanter gestiegen. Die Fraktur-Inzidenz wurde als ein Sicherheitsendpunkt evaluiert: In den Jahren 4 bis 8 stieg die Rate der neuen vertebralen und nicht-vertebralen Frakturen nicht mit der Zeit an. Die auf das Jahr bezogenen Raten betrugen ungefähr 1.1% bzw. 1.3%. Es wurden acht Fälle von Kieferosteonekrose und zwei atypische Femurfrakturen beobachtet.
• +N = 4'550 Frauen (2'343 Prolia und 2'207 Placebo), die nicht mehr als eine Dosis des Prüfpräparats in der oben beschriebenen pivotalen Studie ausgelassen und den Studienbesuch im Monat 36 absolviert hatten, nahmen an einer 7jährigen, multinationalen, multizentrischen, einarmigen Open-Label-Studie zur Überprüfung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Prolia teil. Alle Frauen in der Erweiterungsstudie sollten alle 6 Monate Prolia 60 mg erhalten, sowie täglich Kalzium (mindestens 1 g) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Bei Patienten, die bis zu 10 Jahre mit Prolia behandelt wurden, nahm die Knochenmineraldichte gegenüber dem Ausgangswert in der pivotalen Studie um 21.7% an der Lendenwirbelsäule, 9.2% an der Gesamthüfte, 9.0% am Schenkelhals, 13.0% am Trochanter und 2.8% am distalen Drittel des Radius zu. Die Fraktur-Inzidenz wurde als ein Sicherheitsendpunkt evaluiert: In den Jahren 4 bis 10 stieg die Rate der neuen vertebralen und nicht-vertebralen Frakturen nicht mit der Zeit an. Die auf das Jahr bezogenen Raten betrugen ungefähr 1.0% bzw. 1.3%. Es wurden 13 Fälle von Kieferosteonekrose und zwei atypische Femurfrakturen beobachtet.
• -Bei 62 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose oder niedriger Knochenmasse, die entweder Osteoporosetherapie-naiv waren oder von einer vorherigen Alendronat-Therapie zu einer nachfolgenden 1- bis 3jährigen Behandlung mit Prolia wechselten, wurde die Knochenhistologie untersucht. 41 Frauen nahmen an der Knochenbiopsie-Substudie im Monat 24 der Erweiterungsstudie teil, was einer 5jährigen Behandlung mit Prolia entspricht. Die Knochenhistologie wurde auch bei 17 Männern mit Osteoporose nach 1jähriger Behandlung mit Prolia untersucht. Eine Auswertung der Knochenbiopsie in allen Studien zeigte sowohl eine normale Architektur als auch eine normale Qualität des Knochens. Es fanden sich keine Hinweise auf Mineralisationsdefekte, Geflechtknochen oder Knochenmarkfibrose.
• +Bei 62 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose oder niedriger Knochenmasse, die entweder Osteoporosetherapie-naiv waren oder von einer vorherigen Alendronat-Therapie zu einer nachfolgenden 1- bis 3jährigen Behandlung mit Prolia wechselten, wurde die Knochenhistologie untersucht. 59 Frauen nahmen an der Knochenbiopsie-Substudie im Monat 24 (n = 41) und/oder Monat 84 (n = 22) der Erweiterungsstudie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose teil. Die Knochenhistologie wurde auch bei 17 Männern mit Osteoporose nach 1jähriger Behandlung mit Prolia untersucht. Eine Auswertung der Knochenbiopsie in allen Studien zeigte sowohl eine normale Architektur als auch eine normale Qualität des Knochens. Es fanden sich keine Hinweise auf Mineralisationsdefekte, Geflechtknochen oder Knochenmarkfibrose. Histomorphometrische Befunde in der Erweiterungsstudie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zeigten, dass die antiresorptiven Effekte von Prolia, gemessen mittels Aktivierungsfrequenz und Knochenbildungsraten, über diesen Zeitraum aufrechterhalten wurden.
• -November 2014.
• -Version#141114
• +August 2016.
• +Version#120816