• -Une surveillance de 6 heures quant à l'apparition de symptômes de bradycardie ainsi que de troubles de la conduction atrioventriculaire devrait comprendre les mesures suivantes:·Un contrôle toutes les heures de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque·Un ECG douze dérivations avant l'instauration du traitement et après la période de surveillance de 6 heures·La possibilité de mettre en oeuvre un traitement cardiologique d'urgence·Il est recommandé de procéder à un monitorage en continu de l'ECG (en temps réel).
• +Une surveillance de 6 heures quant à l'apparition de symptômes de bradycardie ainsi que de troubles de la conduction atrio-ventriculaire devrait comprendre les mesures suivantes:·Un contrôle toutes les heures de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque·Un ECG douze dérivations avant l'instauration du traitement et après la période de surveillance de 6 heures·La possibilité de mettre en œuvre un traitement cardiologique d'urgence·Il est recommandé de procéder à un monitorage en continu de l'ECG (en temps réel).
• -·Les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère/de cirrhose du foie (correspondant à la classe B et C du score de Child-Pugh), ou d'une hépatite B aiguë ou chronique active ne doivent pas être traités avec Gilenya.
• +·Les patients souffrant d’un syndrome d'immunodéficience.
• +·Les patients présentant un risque élevé d'infections opportunistes, y compris ceux qui suivent actuellement un traitement immunosuppresseur ou dont la protection immunitaire est affaiblie.
• +·Les patients souffrant d’infections graves actives ou d’infections chroniques actives d’origine bactérienne, fongique ou virale (p.ex. hépatite, tuberculose).
• +·Les patients atteints de maladies malignes actives, à l’exception de ceux présentant un carcinome épidermoïde.
• +·Les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée ou sévère/de cirrhose du foie (correspondant à la classe B et C du score de Child-Pugh) ne doivent pas être traités avec Gilenya.
• -·Gilenya est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
• +·Gilenya est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.
• +·Hypersensibilité connue au fingolimod ou à l’un des excipients.
• +
• -En raison des effets de Gilenya sur le système immunitaire (voir «Pharmacocinétique»), le risque d'infection peut augmenter (voir «Effets indésirables»). Avant le début d’un traitement par Gilenya, un hémogramme complet récent (à savoir, dans les 6 mois ou après l’arrêt d’un traitement antérieur) doit être disponible.
• +En raison des effets de Gilenya sur le système immunitaire (voir «Pharmacocinétique»), le risque d’infection (infections opportunistes incluses) peut augmenter (voir «Effets indésirables»). Avant le début d’un traitement par Gilenya, un hémogramme complet récent (à savoir, dans les 6 mois ou après l’arrêt d’un traitement antérieur) doit être disponible.
• -Les patients présentant des infections aiguës ou chroniques actives ne doivent pas débuter un traitement avec Gilenya (voir «Contre-indications») et attendre la guérison de l’infection avant d’initier le traitement.
• +Les patients présentant des infections actives graves ou des infections chroniques actives ne doivent pas débuter un traitement avec Gilenya(voir «Contre-indications») et attendre la guérison de l’infection avant d’initier le traitement.
• +Depuis le lancement, des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été documentés (voir «Effets indésirables»). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus JC, qui peut être fatale ou entraîner une incapacité grave. Les médecins doivent prêter attention aux symptômes tels que les perturbations de la parole et de la démarche, les changements de personnalité ou des résultats d’IRM évocateurs d'une LEMP. Si une LEMP est suspectée, le traitement avec Gilenya doit être interrompu jusqu'à ce que la LEMP puisse être exclue.
• +Depuis le lancement, des cas individuels d’infections cryptococciques, y compris de cryptococcose méningée, ont été signalés (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant des symptômes et des signes correspondant à une cryptococcose méningée (maux de tête accompagnés d'une raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées et/ou confusion) doivent rapidement faire l’objet d’une évaluation. Si une cryptococcose méningée est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré.
• +
• -Un œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels a été rapporté chez 0.5% des patients traités par 0.5 mg de Gilenya (voir «Effets indésirables»); il apparaissait principalement dans les 3-4 premiers mois du traitement. Un examen ophtalmologique pour évaluation du fond de l'oeil, macula y comprise, doit être exécuté avant le début du traitement et dans les 3 à 4 mois après initiation du traitement avec Gilenya. Un examen de la vue doit avoir lieu tous les 6 mois chez le neurologue traitant. Si les patients se plaignent de troubles visuels à un moment quelconque du traitement avec Gilenya, il faut procéder à un examen du fond d'œil, y compris de la macula. Les patients diabétiques ou ceux dont l'anamnèse révèle une uvéite, ainsi que les patients dont l'anamnèse révèle un œdème maculaire doivent être régulièrement suivis sur le plan ophtalmologique pendant le traitement avec Gilenya (voir «Contre-indications»).
• +Un œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels a été rapporté chez 0.5% des patients traités par 0.5 mg de Gilenya (voir «Effets indésirables»); il apparaissait principalement dans les 3-4 premiers mois du traitement. Un examen ophtalmologique pour évaluation du fond de l'œil, macula y comprise, doit être exécuté avant le début du traitement et dans les 3 à 4 mois après initiation du traitement avec Gilenya. Un examen de la vue doit avoir lieu tous les 6 mois chez le neurologue traitant. Si les patients se plaignent de troubles visuels à un moment quelconque du traitement avec Gilenya, il faut procéder à un examen du fond d'œil, y compris de la macula. Les patients diabétiques ou ceux dont l'anamnèse révèle une uvéite, ainsi que les patients dont l'anamnèse révèle un œdème maculaire doivent être régulièrement suivis sur le plan ophtalmologique pendant le traitement avec Gilenya (voir «Contre-indications»).
• -Les taux de transaminase et de bilirubine, mesurés peu de temps auparavant (à savoir au cours des 6 derniers mois) doivent être disponibles avant le début du traitement avec Gilenya. Les paramètres hépatiques doivent être déterminés par ailleurs, à 1, 3, 6, 9 et 12 mois après le début du traitement avec Gilenya. Par la suite, les examens doivent être périodiques, même en l’absence de symptômes cliniques.
• +Les taux de transaminase et de bilirubine, mesurés peu de temps auparavant (à savoir au cours des 6 derniers mois) doivent être disponibles avant le début du traitement avec Gilenya.
• +Les paramètres hépatiques doivent être déterminés par ailleurs, à 1, 3, 6, 9 et 12 mois après le début du traitement avec Gilenya. Par la suite, les examens doivent être périodiques, même en l’absence de symptômes cliniques.
• +Des carcinomes basocellulaires ont été signalés lors du traitement avec Gilenya. Même en l’absence de facteurs de risques, une surveillance régulière correspondante est recommandée.
• +En général, les patients sous immunosuppresseurs courent un risque accru de développer des lymphomes ou d'autres néoplasies malignes. Des cas individuels de lymphomes ou de néoplasies cutanées ont été signalés dans les études cliniques et après le lancement sur le marché. Le lien de causalité avec Galenya n’est toutefois pas démontré (voir «Effets indésirables»).
• +
• -Sur base des propriétés et de la durée de l’effet immunosuppresseur de l’alemtuzumab, qui sont décrites dans la section « information professionnelle », la mise en placed’un traitement par Gilenya après alemtuzumab n’est pas recommandée à moins que les besoins d’un traitement par Gilenya dépassent clairement les risques pour le patient particulier.
• +Sur base des propriétés et de la durée de l’effet immunosuppresseur de l’alemtuzumab, qui sont décrites dans la section «information professionnelle», la mise en place d’un traitement par Gilenya après alemtuzumab n’est pas recommandée à moins que les besoins d’un traitement par Gilenya dépassent clairement les risques pour le patient particulier.
• -Les effets indésirables sont répertoriés suivant les classes d'organes de MedDRA. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1'000 à <1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre de gravité décroissante.
• +Les effets indésirables sont répertoriés suivant les classes d'organes de MedDRA. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1'000 à <1/100; rare (≥1/10’000 à <1/1’000); très rare (<1/10’000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre de gravité décroissante.
• -Très fréquent: infections virales grippales (11%), sinusite (11%).
• +Très fréquent: infections virales grippales (11%), sinusite (11%, placebo: 8%), sinusite (11%, placebo: 8%).
• +Formations bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes)
• +Fréquent: basaliome (ou carcinome basocellulaire).
• -Très fréquent: céphalées (25%).
• +Très fréquent: céphalées (25%, placebo: 23%).
• -Très fréquent: toux (12%).
• +Très fréquent: toux (12%, placebo: 11%).
• -Très fréquent: diarrhée (13%).
• +Très fréquent: diarrhée (13%, placebo: 10%).
• -Troubles musculo-squelettiques
• -Très fréquent: dorsalgies (10%).
• +Troubles musculosquelettiques
• +Très fréquent: dorsalgies (10%, placebo: 9%).
• -Très fréquent: élévation des enzymes hépatiques (augmentation de l'ALAT, de la GGT et de l'ASAT) (15%).
• -
• +Très fréquent: élévation des enzymes hépatiques (augmentation de l'ALAT, de la GGT et de l'ASAT) (15%, placebo: 4%).
• +Effets indésirables déclarés spontanément et cas relevés par la littérature après lancement sur le marché (fréquence inconnue)
• +Infections et infestations
• +Infections à cryptocoques (y compris cryptococcose méningée).
• +Maladies du système immunitaire
• +Réactions d’hypersensibilité, p.ex. éruption cutanée, urticaire et angio-œdème au début du traitement.
• +Maladie du système gastro-intestinal
• +Nausées.
• +
• -Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques (SEP), la fréquence totale des infections (65.1%) sous traitement de 0.5 mg de Gilenya était semblable à celle rapportée sous traitement par placebo. Les bronchites, le zona et la pneumonies étaient toutefois plus fréquents chez les patients traités avec Gilenya. Les infections graves se sont déclarées dans le groupe traité avec 0.5 mg de fingolimod selon une fréquence de 1.6% et dans le groupe sous placebo selon une fréquence de 1.4%.
• -Très rarement, on a constaté, dans le cadre d'un traitement concomitant de longue durée avec corticostéroïdes (plus de 5 jours) contre les poussées de SEP, des infections par VZV mortelles, mais aucun lien de causalité n'a toutefois été mis en évidence entre le traitement concomitant et l'issue fatale. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes avec fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale desinfections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques (SEP), la fréquence totale des infections (65.1%) sous traitement de 0.5 mg de Gilenya était semblable à celle rapportée sous traitement par placebo. Les bronchites, le zona et la pneumonie étaient toutefois plus fréquents chez les patients traités avec Gilenya. Les infections graves se sont déclarées dans le groupe traité avec 0.5 mg de fingolimod selon une fréquence de 1.6% et dans le groupe sous placebo selon une fréquence de 1.4%.
• +Très rarement, on a constaté, dans le cadre d'un traitement concomitant de longue durée avec corticostéroïdes (plus de 5 jours) contre les poussées de SEP, des infections par VZV mortelles, mais aucun lien de causalité n'a toutefois été mis en évidence entre le traitement concomitant et l'issue fatale. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes avec fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Depuis le lancement sur le marché, des cas d’infections avec des agents pathogènes opportunistes ou viraux (p.ex. virus varicelle-zona, virus JC qui provoque la LEMP, HSV), fongiques (p.ex. cryptocoques y compris cryptococcose méningée) ou bactériennes (p.ex. mycobactéries atypiques) ont été signalés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Dans l'étude 2, des mélanomes malins et des basaliomes sont survenus sous le fingolimod (0.5 mg/jour) chez respectivement 3 patients (groupe interféron: un basaliome et un carcinome épidermoïde). Dans l'étude 1, des néoplasies cutanées malignes sont survenues chez 4 patients ayant reçu le placebo et chez 4 patients traités avec Gilenya (0.5 mg/jour). Bien qu'il n'y ait pas eu au total de nette multiplication des cas au cours du traitement avec Gilenya, des examens dermatologiques réguliers doivent être effectués chez les patients à risque de néoplasies cutanées malignes au début du traitement avec Gilenya, puis régulièrement par la suite.
• -Lymphomes
• +Dans les données combinées des deux études cliniques contrôlées par placebo, des carcinomes basocellulaires sont survenus chez 14/783 (1.8%) sous le fingolimod 0.5 mg et chez 5/773 (0.6%) sous placebo. Par ailleurs, des néoplasies cutanées malignes sont survenues sans qu’il soit possible d’observer d’écart disproportionné entre les patients sous fingolimod et placebo. Des examens dermatologiques réguliers doivent être effectués chez les patients à risque de néoplasies cutanées malignes avant le début du traitement avec Gilenya, puis régulièrement par la suite.
• +Lymphome
• -† D'autres analyses ont montré que les résultats pour la population totale n'étaient pas significatifs, du fait de progressions faussement positives dans le sous-groupe des patients avec un score EDSS intial=0 (n=62, 8.7% de la population de l'étude). Chez les patients affichant un score EDSS>0 (n=651; 91.3% de la population de l'étude), on a observé, pour une dose de 0.5 mg de fingolimod, une diminution cliniquement notable et statistiquement significative par rapport au placebo (HR= 0.70; IC (0.50, 0.98); p=0.040), ce qui concorde avec l'étude FREEDOMS.
• +† D'autres analyses ont montré que les résultats pour la population totale n'étaient pas significatifs, du fait de progressions faussement positives dans le sous-groupe des patients avec un score EDSS initial=0 (n=62, 8.7% de la population de l'étude). Chez les patients affichant un score EDSS>0 (n=651; 91.3% de la population de l'étude), on a observé, pour une dose de 0.5 mg de fingolimod, une diminution cliniquement notable et statistiquement significative par rapport au placebo (HR= 0.70; IC (0.50, 0.98); p=0.040), ce qui concorde avec l'étude FREEDOMS.
• -Le fingolimod est lentement (tmax de 12-16 heures) absorbé et en grande quantité (≥85%, d'après la quantité excrété dans l'urine en fonction de la radioactivité et la quantité de métabolites excrétée dans les selles, extrapolée à l'infini). La biodisponibilité orale absolue apparente est élevée (93%).
• +Le fingolimod est lentement (tmax de 12-16 heures) absorbé et en grande quantité (≥85%, d'après la quantité excrétée dans l'urine en fonction de la radioactivité et la quantité de métabolites excrétée dans les selles, extrapolée à l'infini). La biodisponibilité orale absolue apparente est élevée (93%).
• -Juin 2015.
• +Mars 2016.