• -Arôme vanille et arôme fraise (contenant 2,6 mg/ml de propylène-glycol), saccharine sodique (contenant 0,17 mg/ml de sodium), hydroxyéthylcellulose (produite à base de coton génétiquement modifié), acide citrique monohydraté, eau purifiée.
• +Arôme vanille et arôme fraise (contenant 2,6 mg/ml de propylène-glycol), saccharine sodique (contenant 0,17 mg/ml de sodium), hydroxyéthylcellulose (produite à base de coton génétiquement modifié), acide citrique monohydraté, eau purifiée.
• -1 ml de solution buvable contient 3,75 mg de propranolol base sous forme de 4,28 mg de chlorhydrate de propranolol.
• +1 ml de solution buvable contient 3,75 mg de propranolol base sous forme de 4,28 mg de chlorhydrate de propranolol.
• -Le traitement doit être instauré chez les enfants âgés de 5 semaines à 5 mois.
• +Le traitement doit être instauré chez les enfants âgés de 5 semaines à 5 mois.
• -La dose initiale recommandée est de 1 mg/kg/jour, répartie en deux prises séparées de 0,5 mg/kg. Si le patient supporte bien le médicament, la dose peut être augmentée, seulement sous surveillance médicale, de la manière suivante: 1 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 2 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 3 mg/kg/jour en dose d'entretien.
• -La dose thérapeutique est de 3 mg/kg/jour, administrée en 2 prises séparées de 1,5 mg/kg, le matin et en fin d'après-midi, avec un intervalle d'au moins 9 heures entre deux prises. Le médicament doit être pris pendant ou juste après un repas.
• +La dose initiale recommandée est de 1 mg/kg/jour, répartie en deux prises séparées de 0,5 mg/kg. Si le patient supporte bien le médicament, la dose peut être augmentée, seulement sous surveillance médicale, de la manière suivante: 1 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 2 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 3 mg/kg/jour en dose d'entretien.
• +La dose thérapeutique est de 3 mg/kg/jour, administrée en 2 prises séparées de 1,5 mg/kg, le matin et en fin d'après-midi, avec un intervalle d'au moins 9 heures entre deux prises. Le médicament doit être pris pendant ou juste après un repas.
• - Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 (dose d'entretien)
• + Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 (dose d'entretien)
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• -Hemangiol doit être administré pendant une période de 6 mois.
• +Hemangiol doit être administré pendant une période de 6 mois.
• -En l'absence de données d'efficacité clinique et de sécurité, Hemangiol ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 5 semaines. En l'absence de données d'efficacité clinique et de sécurité dans les essais cliniques menés avec Hemangiol, l'instauration d'un traitement par Hemangiol chez l'enfants en bas âge et l'enfant âgé de plus de 5 mois n'est pas recommandée.
• +En l'absence de données d'efficacité clinique et de sécurité, Hemangiol ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 5 semaines. En l'absence de données d'efficacité clinique et de sécurité dans les essais cliniques menés avec Hemangiol, l'instauration d'un traitement par Hemangiol chez l'enfants en bas âge et l'enfant âgé de plus de 5 mois n'est pas recommandée.
• -Le mélange peut être effectué avec une cuillerée à café (environ 5 ml) de lait pour les enfants pesant jusqu'à 5 kg ou avec une cuillerée à soupe (environ 15 ml) de lait ou de jus de fruits pour les enfants pesant plus de 5 kg et administré dans un biberon. Le mélange doit être utilisé dans un délai de 2 heures.
• +Le mélange peut être effectué avec une cuillerée à café (environ 5 ml) de lait pour les enfants pesant jusqu'à 5 kg ou avec une cuillerée à soupe (environ 15 ml) de lait ou de jus de fruits pour les enfants pesant plus de 5 kg et administré dans un biberon. Le mélange doit être utilisé dans un délai de 2 heures.
• -Age 0-3 mois 3-6 mois 6-12 mois
• + Age 0-3 mois 3-6 mois 6-12 mois
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• -Age 0-3 mois 3-6 mois 6-12 mois
• + Age 0-3 mois 3-6 mois 6-12 mois
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• -Le propranolol, de par son action pharmacologique, peut entraîner ou majorer une bradycardie ou des troubles de la pression artérielle. On diagnostiquera une bradycardie si la fréquence cardiaque diminue de plus de 30 bpm par rapport à la fréquence initiale. La bradycardie est définie comme une fréquence cardiaque inférieure aux limites suivantes:
• -Age 0-3 mois 3-6 mois 6-12 mois
• +Le propranolol, de par son action pharmacologique, peut entraîner ou majorer une bradycardie ou des troubles de la pression artérielle. On diagnostiquera une bradycardie si la fréquence cardiaque diminue de plus de 30 bpm par rapport à la fréquence initiale. La bradycardie est définie comme une fréquence cardiaque inférieure aux limites suivantes:
• + Age 0-3 mois 3-6 mois 6-12 mois
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• -Après la mise sous traitement et après toute augmentation de dose, une surveillance clinique, incluant la pression artérielle et la fréquence cardiaque, doit être effectuée pendant au moins 4 heures. En cas de bradycardie symptomatique ou de bradycardie inférieure à 80 bpm, il convient de consulter immédiatement un spécialiste.
• +Après la mise sous traitement et après toute augmentation de dose, une surveillance clinique, incluant la pression artérielle et la fréquence cardiaque, doit être effectuée pendant au moins 4 heures. En cas de bradycardie symptomatique ou de bradycardie inférieure à 80 bpm, il convient de consulter immédiatement un spécialiste.
• -Hemangiol contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu'il est presque "sans sodium" .
• -La dose maximale journalière d'Hemangiol contient 2,08 mg de propylène-glycol/kg/jour.
• +Hemangiol contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu'il est presque "sans sodium" .
• +La dose maximale journalière d'Hemangiol contient 2,08 mg de propylène-glycol/kg/jour.
• -Médicament co-administré avec le propranolol Effet sur la concentration plasmatique des
• + Médicament co-administré avec le propranolol Effet sur la concentration plasmatique des
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• -Médicament co-administré avec le propranolol Effet sur la concentration plasmatique du propranolol
• + Médicament co-administré avec le propranolol Effet sur la concentration plasmatique du propranolol
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• -Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés, quelles que soient la dose et la durée du traitement, dans deux études cliniques conduites chez 424 patients traités par Hemangiol à la dose de 1 mg/kg/jour ou de 3 mg/kg/jour sur une durée maximale de traitement de 6 mois.
• +Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés, quelles que soient la dose et la durée du traitement, dans deux études cliniques conduites chez 424 patients traités par Hemangiol à la dose de 1 mg/kg/jour ou de 3 mg/kg/jour sur une durée maximale de traitement de 6 mois.
• -Système de classes Très fréquent Fréquent Peu fréquent Fréquence indétermin
• + Système de classes Très fréquent Fréquent Peu fréquent Fréquence indétermin
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• -Des diarrhées ont été fréquemment rapportées sans être systématiquement associées à une maladie gastro-intestinale infectieuse. La survenue de diarrhées semble dose-dépendante entre 1 et 3 mg/kg/jour. Aucun cas n'a été d'intensité sévère ni n'a conduit à l'arrêt du traitement.
• -Les événements cardiovasculaires rapportés au cours des études cliniques ont été asymptomatiques. Lors des 4 heures de surveillance cardiovasculaire réalisée pendant les jours de titration, une diminution de la fréquence cardiaque (d'environ 7 bpm) et de la pression artérielle systolique (<3 mm Hg) a été observée après l'administration du médicament. Un cas de bloc cardiaque auriculoventriculaire du second degré chez un patient avec des troubles de la conduction sous-jacents a entraîné l'arrêt définitif du traitement. Des cas isolés de bradycardie symptomatique et d'hypotension artérielle ont été rapportés dans la littérature.
• +Des diarrhées ont été fréquemment rapportées sans être systématiquement associées à une maladie gastro-intestinale infectieuse. La survenue de diarrhées semble dose-dépendante entre 1 et 3 mg/kg/jour. Aucun cas n'a été d'intensité sévère ni n'a conduit à l'arrêt du traitement.
• +Les événements cardiovasculaires rapportés au cours des études cliniques ont été asymptomatiques. Lors des 4 heures de surveillance cardiovasculaire réalisée pendant les jours de titration, une diminution de la fréquence cardiaque (d'environ 7 bpm) et de la pression artérielle systolique (<3 mm Hg) a été observée après l'administration du médicament. Un cas de bloc cardiaque auriculoventriculaire du second degré chez un patient avec des troubles de la conduction sous-jacents a entraîné l'arrêt définitif du traitement. Des cas isolés de bradycardie symptomatique et d'hypotension artérielle ont été rapportés dans la littérature.
• -L'efficacité du propranolol chez l'enfant (âgé de 5 semaines à 5 mois lors de l'instauration du traitement) avec un hémangiome infantile prolifératif nécessitant un traitement systémique a été démontrée dans une étude pivotale adaptative de phase II/III, multicentrique, randomisée, contrôlée, en doses multiples, destinée à comparer quatre protocoles de traitement de propranolol (1 ou 3 mg/kg/jour pendant 3 ou 6 mois) versus placebo (double aveugle).
• -Le traitement a été administré à 456 sujets (401 propranolol à la dose de 1 ou 3 mg/kg/jour pendant 3 ou 6 mois; 55 placebo), avec une phase de titration de 3 semaines. Les patients (71,3% de sexe féminin; 37% âgés de 35 à 90 jours et 63% âgés de 91 à 150 jours) présentaient un hémangiome cible au niveau de la tête pour 70% d'entre eux et les hémangiomes étaient en majorité des hémangiomes localisés (89%).
• -Le succès du traitement était défini comme la résolution complète ou quasi complète de l'hémangiome cible, qui a été déterminée par des évaluations indépendantes centralisées en aveugle des photographies à la semaine 24, en l'absence d'arrêt prématuré du traitement.
• -Le protocole de traitement 3 mg/kg/jour pendant 6 mois (sélectionné à la fin de la partie de phase II de l'étude) a permis d'obtenir un taux de succès de 60,4% versus 3,6% dans le groupe placebo (p <0,0001). L'analyse en sous-groupes définis en fonction de l'âge (35-90 jours/91-150 jours), du sexe et de la localisation de l'hémangiome (tête/corps) n'a pas identifié de différences dans la réponse au propranolol. Une amélioration de l'hémangiome a été observée après 5 semaines de traitement par le propranolol chez 88% des patients. 11,4% des patients ont dû être retraités après l'arrêt du traitement.
• +L'efficacité du propranolol chez l'enfant (âgé de 5 semaines à 5 mois lors de l'instauration du traitement) avec un hémangiome infantile prolifératif nécessitant un traitement systémique a été démontrée dans une étude pivotale adaptative de phase II/III, multicentrique, randomisée, contrôlée, en doses multiples, destinée à comparer quatre protocoles de traitement de propranolol (1 ou 3 mg/kg/jour pendant 3 ou 6 mois) versus placebo (double aveugle).
• +Le traitement a été administré à 456 sujets (401 propranolol à la dose de 1 ou 3 mg/kg/jour pendant 3 ou 6 mois; 55 placebo), avec une phase de titration de 3 semaines. Les patients (71,3% de sexe féminin; 37% âgés de 35 à 90 jours et 63% âgés de 91 à 150 jours) présentaient un hémangiome cible au niveau de la tête pour 70% d'entre eux et les hémangiomes étaient en majorité des hémangiomes localisés (89%).
• +Le succès du traitement était défini comme la résolution complète ou quasi complète de l'hémangiome cible, qui a été déterminée par des évaluations indépendantes centralisées en aveugle des photographies à la semaine 24, en l'absence d'arrêt prématuré du traitement.
• +Le protocole de traitement 3 mg/kg/jour pendant 6 mois (sélectionné à la fin de la partie de phase II de l'étude) a permis d'obtenir un taux de succès de 60,4% versus 3,6% dans le groupe placebo (p <0,0001). L'analyse en sous-groupes définis en fonction de l'âge (35-90 jours/91-150 jours), du sexe et de la localisation de l'hémangiome (tête/corps) n'a pas identifié de différences dans la réponse au propranolol. Une amélioration de l'hémangiome a été observée après 5 semaines de traitement par le propranolol chez 88% des patients. 11,4% des patients ont dû être retraités après l'arrêt du traitement.
• -Le propranolol est presque complètement absorbé après administration orale. Il subit toutefois un effet de premier passage hépatique important et, en moyenne, seulement 25% environ du propranolol atteint la circulation systémique. La concentration plasmatique maximale est obtenue en 1 à 4 heures environ après administration par voie orale. L'administration d'aliments riches en protéines augmente la biodisponibilité du propranolol d'environ 50%, sans modification du temps d'obtention de la concentration maximale.
• +Le propranolol est presque complètement absorbé après administration orale. Il subit toutefois un effet de premier passage hépatique important et, en moyenne, seulement 25% environ du propranolol atteint la circulation systémique. La concentration plasmatique maximale est obtenue en 1 à 4 heures environ après administration par voie orale. L'administration d'aliments riches en protéines augmente la biodisponibilité du propranolol d'environ 50%, sans modification du temps d'obtention de la concentration maximale.
• -Environ 90% du propranolol circulant sont liés aux protéines plasmatiques (albumine et glycoprotéine alpha-1 acide). Le volume de distribution du propranolol est d'environ 4 l/kg. Le propranolol traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire et il se retrouve dans le lait maternel.
• +Environ 90% du propranolol circulant sont liés aux protéines plasmatiques (albumine et glycoprotéine alpha-1 acide). Le volume de distribution du propranolol est d'environ 4 l/kg. Le propranolol traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire et il se retrouve dans le lait maternel.
• -La demi-vie d'élimination plasmatique du propranolol est comprise entre 3 et 6 heures. Moins de 1% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines.
• +La demi-vie d'élimination plasmatique du propranolol est comprise entre 3 et 6 heures. Moins de 1% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines.
• -La pharmacocinétique d'Hemangiol a été étudiée chez 19 enfants âgés de 35 à 150 jours. La concentration plasmatique maximale à l'équilibre a généralement été mesurée 2 heures après administration avec 3 mg/kg/jour en 2 prises.
• -La valeur moyenne correspondante était d'environ 79 ng/ml, quel que soit l'âge de l'enfant.
• -La clairance rénale apparente moyenne a été de 2,71 l/h/kg chez les enfants âgés de 65 à 120 jours et de 3,27 l/h/kg chez les enfants âgés de 181 à 240 jours. Une fois corrigés en fonction du poids corporel, les principaux paramètres pharmacocinétiques du propranolol (tels que la clairance plasmatique) déterminés chez les enfants ont été similaires à ceux rapportés dans la littérature pour les adultes.
• +La pharmacocinétique d'Hemangiol a été étudiée chez 19 enfants âgés de 35 à 150 jours. La concentration plasmatique maximale à l'équilibre a généralement été mesurée 2 heures après administration avec 3 mg/kg/jour en 2 prises.
• +La valeur moyenne correspondante était d'environ 79 ng/ml, quel que soit l'âge de l'enfant.
• +La clairance rénale apparente moyenne a été de 2,71 l/h/kg chez les enfants âgés de 65 à 120 jours et de 3,27 l/h/kg chez les enfants âgés de 181 à 240 jours. Une fois corrigés en fonction du poids corporel, les principaux paramètres pharmacocinétiques du propranolol (tels que la clairance plasmatique) déterminés chez les enfants ont été similaires à ceux rapportés dans la littérature pour les adultes.
• -Les études d'administration avec l'alimentation, dans lesquelles des souris et des rats ont été exposés à du chlorhydrate de propranolol jusqu'à 18 mois à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, n'ont mis en évidence aucun effet carcinogène lié au médicament.
• -Chez des rats femelles adultes, l'administration dans l'utérus ou l'injection du propranolol a empêché l'implantation à une dose ≥4 mg par animal.
• -Chez les rats mâles adultes, l'administration répétée de propranolol à forte dose (≥7,5 mg/kg) a induit des lésions histopathologiques des testicules, des épididymes et des vésicules séminales, une diminution de la motilité des spermatozoïdes, de la concentration des spermatozoïdes et des taux plasmatiques de testostérone ainsi qu'une augmentation significative des anomalies des spermatozoïdes. Les effets ont généralement été réversibles après l'arrêt du traitement. Des résultats similaires ont été obtenus après l'administration intra-testiculaire de propranolol ainsi que dans des modèles in vitro.
• -Les effets potentiels du propranolol sur le développement des rats jeunes ont été évalués après administration orale quotidienne de doses de 0, 10, 20 ou 40 mg/kg/jour à partir du jour post-natal 4 (JPN4) jusqu'à JPN21.
• -Une mortalité ainsi qu'une diminution réversible de la prise du poids ont été observées à la dose de 40 mg/kg/jour, conduisant à une NOAEL de 20 mg/kg/jour pour la toxicité juvénile.
• +Les études d'administration avec l'alimentation, dans lesquelles des souris et des rats ont été exposés à du chlorhydrate de propranolol jusqu'à 18 mois à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, n'ont mis en évidence aucun effet carcinogène lié au médicament.
• +Chez des rats femelles adultes, l'administration dans l'utérus ou l'injection du propranolol a empêché l'implantation à une dose ≥4 mg par animal.
• +Chez les rats mâles adultes, l'administration répétée de propranolol à forte dose (≥7,5 mg/kg) a induit des lésions histopathologiques des testicules, des épididymes et des vésicules séminales, une diminution de la motilité des spermatozoïdes, de la concentration des spermatozoïdes et des taux plasmatiques de testostérone ainsi qu'une augmentation significative des anomalies des spermatozoïdes. Les effets ont généralement été réversibles après l'arrêt du traitement. Des résultats similaires ont été obtenus après l'administration intra-testiculaire de propranolol ainsi que dans des modèles in vitro.
• +Les effets potentiels du propranolol sur le développement des rats jeunes ont été évalués après administration orale quotidienne de doses de 0, 10, 20 ou 40 mg/kg/jour à partir du jour post-natal 4 (JPN4) jusqu'à JPN21.
• +Une mortalité ainsi qu'une diminution réversible de la prise du poids ont été observées à la dose de 40 mg/kg/jour, conduisant à une NOAEL de 20 mg/kg/jour pour la toxicité juvénile.
• -Stabilité après ouverture: 2 mois
• +Stabilité après ouverture: 2 mois
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