• -Repaglinide Zentiva (répaglinide) est indiqué dans le traitement d’adultes atteints du diabète de type 2 (diabète non insulinodépendant: NIDDM, diabète des adultes), lorsque le régime alimentaire, l’exercice physique et la perte de poids seuls ne suffisent pas à provoquer une baisse satisfaisante de la glycémie.
• +Repaglinide Zentiva (répaglinide) est indiqué dans le traitement d’adultes atteints du diabète de type 2, lorsque le régime alimentaire, l’exercice physique et la perte de poids seuls ne suffisent pas à provoquer une baisse satisfaisante de la glycémie.
• -Le répaglinide est titré individuellement afin d’optimaliser la glycémie. Outre les autocontrôles usuels du glucose sanguin et/ou urinaire par le patient, la glycémie à jeun et la fraction d’hémoglobine glycosylée doivent également faire l’objet de contrôles réguliers chez le médecin, afin de déterminer de la dose minimale efficace pour le patient. Des contrôles réguliers sont nécessaires, car eux seuls permettent de détecter une baisse insuffisante de la glycémie avec la dose recommandée maximale (échec primaire) ou l’absence de réaction satisfaisante après un effet initial (échec secondaire).
• +Le répaglinide est titré individuellement afin d’optimaliser la glycémie. Outre les autocontrôles usuels du glucose sanguin et/ou urinaire par le patient, la glycémie à jeun et la fraction d’hémoglobine glycosylée doivent également faire l’objet de contrôles réguliers chez le médecin, afin de déterminer la dose minimale efficace pour le patient. Des contrôles réguliers sont nécessaires, car eux seuls permettent de détecter une baisse insuffisante de la glycémie avec la dose recommandée maximale (échec primaire) ou l’absence de réaction satisfaisante après un effet initial (échec secondaire).
• -Lors du passage d’une monothérapie avec le répaglinide à l’association avec l’insuline, la dose de répaglinide employée jusqu’alors doit être associée à une injection le soir d’insuline retard. La dose d’insuline doit être réglée en fonction des besoins (selon les modifications du taux de glycémie et de HbA1c). Il est éventuellement également possible de choisir une dose plus faible de répaglinide. Lorsque le répaglinide remplace un traitement de sulfonylurées, il faut commencer avec une dose de répaglinide de 1 mg par dose unique. Les expériences faites dans le cadre d’études cliniques sur l’emploi d’insuline se limitent à une administration de 28 UI d’insuline retard au maximum le soir.
• +Lors du passage d’une monothérapie avec le répaglinide à l’association avec l’insuline, la dose de répaglinide employée jusqu’alors doit être associée à une injection le soir d’insuline retard. La dose d’insuline doit être réglée en fonction des besoins (selon les modifications du taux de glycémie et de l’HbA1c). Il est éventuellement également possible de choisir une dose plus faible de répaglinide. Lorsque le répaglinide remplace un traitement de sulfonylurées, il faut commencer avec une dose de répaglinide de 1 mg par dose unique. Les expériences faites dans le cadre d’études cliniques sur l’emploi d’insuline se limitent à une administration de 28 UI d’insuline retard au maximum le soir.
• -Emploi chez les patients âgés ainsi que chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique: chez les patients âgés et chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, l’AUC du répaglinide augmente (voir sous «Pharmacocinétique»). Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patients de plus de 75 ans ou chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. C’est pourquoi un traitement au répaglinide n’est pas recommandé chez ce groupe de patients (voir sous «Contre-indications»).
• +Emploi chez les patients âgés ainsi que chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique: chez les patients âgés et chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, l’AUC du répaglinide augmente (voir sous «Pharmacocinétique»). Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patients de plus de 75 ans ou chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. C’est pourquoi un traitement au répaglinide n’est pas recommandé chez ce groupe de patients.
• -Hypersensibilité connue au répaglinide ou à l’un des excipients de Repaglinide Zentiva; diabète de type 1 (diabète sucré insulino-dépendant: IDDM; diabète sucré juvénile), peptide C négatif; acidocétose diabétique avec ou sans coma; grossesse et allaitement, enfants et adolescents de moins de 18 ans; troubles sévères de la fonction hépatique; prise simultanée de gemfibrozil (voir sous «Interactions»).
• +Hypersensibilité connue au répaglinide ou à l’un des excipients de Repaglinide Zentiva; diabète de type 1, peptide C négatif; acidocétose diabétique avec ou sans coma; grossesse et allaitement, enfants et adolescents de moins de 18 ans; troubles sévères de la fonction hépatique; prise simultanée de gemfibrozil (voir sous «Interactions»).
• -Des interactions avec d’autres médicaments peuvent augmenter le risque d’hypoglycémie. Des cas d’hypoglycémie lors desquels des patients avaient été traités en même temps au répaglinide et à la metformine ou à des thiazolidinediones ont été rapportés.
• +Aussi des interactions avec d’autres médicaments peuvent augmenter le risque d’hypoglycémie (voir sous «Interactions»). Des cas d’hypoglycémie lors desquels des patients avaient été traités en même temps au répaglinide et à la metformine ou à des thiazolidinediones ont été rapportés.
• +Pour les combinaisons de médicaments avec le répaglinide, qui augmentent le risque d'hypoglycémie, les niveaux de glucose dans le sang doivent être étroitement surveillés.
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• -Les substances ci-après peuvent renforcer et/ou prolonger l’effet hypoglycémiant du répaglinide: le gemfibrozil, la clarithromycine, l’itraconazole, le kétoconazole, le triméthoprime, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (inhibiteurs de la MAO), les bêta-bloquants non sélectifs, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), les salicylés, les AINS, l’octréotide, l’alcool et les anabolisants. Lors de l’association du répaglinide (dose unique de 0,25 mg) et de gemfibrozil (deux fois par jour 600 mg), un inhibiteur du CYP2C8, l’AUC du répaglinide a été multiplié par 8,1 et la Cmax par 2,4 chez des volontaires sains. Lors de l’utilisation simultanée de gemfibrozil, la concentration de répaglinide dans le plasma sept heures après l’administration avait été multipliée par 26,8. La demi-vie passe de 1,3 heures à 3,7 heures. La prise simultanée de gemfibrozil et de répaglinide est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications»). L’administration simultanée de triméthoprime (160 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, et de répaglinide (une dose unique de 0,25 mg) a résulté en une augmentation de l’AUC (1,6 fois), de la Cmax (1,4 fois) et de la t½ (1,2 fois) du répaglinide, sans effet statistiquement significatif sur les glycémies lors de doses sous-thérapeutiques de répaglinide. Les posologies supérieures à 0,25 mg de répaglinide et à 320 mg de triméthoprime ne devraient être administrées que sous surveillance étroite de la glycémie ainsi que des paramètres cliniques. La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 ainsi que du CYP2C8, agit aussi bien comme inducteur que comme inhibiteur du métabolisme du répaglinide. Après sept jours de traitement préalable à la rifampicine (600 mg) et l’administration simultanée de répaglinide (une dose unique de 4 mg) au septième jour, l’AUC a diminué de 50% (effet résultant de la combinaison de l’effet inducteur et de l’effet inhibiteur). Lorsque le répaglinide a été administré 24 heures après la dernière dose de rifampicine, une réduction de 80% de l’AUC du répaglinide a été observée (effet de l’induction seule). Lors de l’emploi simultané de rifampicine et de répaglinide, la glycémie devrait être surveillée attentivement jusqu’à deux semaines après l’arrêt de la rifampicine. Il convient de noter que d’autres inducteurs, par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou le millepertuis, peuvent avoir un effet semblable. Inhibiteurs du CYP3A4: L’administration simultanée de 200 mg de kétoconazole a entraîné une augmentation de l’AUC et de la Cmax du répaglinide de 1,2 fois. L’administration simultanée de 100 mg d’itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié l’AUC par 1,4. L’administration simultanée de 250 mg de clarithromycine a provoqué une légère hausse de l’AUC du répaglinide de 1,4 fois ainsi que de la Cmax de 1,7 fois.
• +Les substances ci-après peuvent renforcer et/ou prolonger l’effet hypoglycémiant du répaglinide: le gemfibrozil, la clarithromycine, l’itraconazole, le kétoconazole, le triméthoprime, la ciclosporine, le déférasirox, le clopidogrel, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (inhibiteurs de la MAO), les bêta-bloquants non sélectifs, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), les salicylés, les AINS, l’octréotide, l’alcool et les anabolisants (voir sous «Mises en garde et précautions»). Lors de l’association du répaglinide (dose unique de 0,25 mg) et de gemfibrozil (deux fois par jour 600 mg), un inhibiteur du CYP2C8, l’AUC du répaglinide a été multiplié par 8,1 et la Cmax par 2,4 chez des volontaires sains. Lors de l’utilisation simultanée de gemfibrozil, la concentration de répaglinide dans le plasma sept heures après l’administration avait été multipliée par 26,8. La demi-vie passe de 1,3 heures à 3,7 heures. La prise simultanée de gemfibrozil et de répaglinide est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications»). L’administration simultanée de triméthoprime (160 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, et de répaglinide (une dose unique de 0,25 mg) a résulté en une augmentation de l’AUC (1,6 fois), de la Cmax (1,4 fois) et de la t½ (1,2 fois) du répaglinide, sans effet statistiquement significatif sur les glycémies lors de doses sous-thérapeutiques de répaglinide. Les posologies supérieures à 0,25 mg de répaglinide et à 320 mg de triméthoprime ne devraient être administrées que sous surveillance étroite de la glycémie ainsi que des paramètres cliniques. La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 ainsi que du CYP2C8, agit aussi bien comme inducteur que comme inhibiteur du métabolisme du répaglinide. Après sept jours de traitement préalable à la rifampicine (600 mg) et l’administration simultanée de répaglinide (une dose unique de 4 mg) au septième jour, l’AUC a diminué de 50% (effet résultant de la combinaison de l’effet inducteur et de l’effet inhibiteur). Lorsque le répaglinide a été administré 24 heures après la dernière dose de rifampicine, une réduction de 80% de l’AUC du répaglinide a été observée (effet de l’induction seule). Lors de l’emploi simultané de rifampicine et de répaglinide, la glycémie devrait être surveillée attentivement jusqu’à deux semaines après l’arrêt de la rifampicine. Il convient de noter que d’autres inducteurs, par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou le millepertuis, peuvent avoir un effet semblable. Inhibiteurs du CYP3A4: L’administration simultanée de 200 mg de kétoconazole a entraîné une augmentation de l’AUC et de la Cmax du répaglinide de 1,2 fois. L’administration simultanée de 100 mg d’itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié l’AUC par 1,4. L’administration simultanée de 250 mg de clarithromycine a provoqué une légère hausse de l’AUC du répaglinide de 1,4 fois ainsi que de la Cmax de 1,7 fois.
• +Dans une étude d’interaction menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de clopidogrel (300 mg le premier jour, puis 75 mg par jour durant deux jours consécutifs), un inhibiteur du CYP2C8, a augmenté l’exposition systémique du répaglinide (ASC0–∞) de 5,1 fois et une administration continue (dose unique de 0,25 mg le jour 1 et 3) a augmenté l’exposition systémique du répaglinide (ASC0-∞) de 3,9 fois. Une diminution faible mais significative des valeurs glycémiques a également été observée.
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• -On sait que les fluctuations de la glycémie peuvent provoquer des troubles oculaires passagers en particulier au début d’un traitement.
• +On sait que les fluctuations de la glycémie peuvent provoquer des troubles oculaires passagers, en particulier au début d’un traitement.
• -La concentration de répaglinide chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique et chez les diabétiques du type 2 âgés est plus élevée: l’AUC (± SD) se monte, après une dose unique de 2 mg, à 31,4 ng/ml × h (± 28,3) chez les volontaires sains, et à 117,9 ng/ml × h (± 83,8) chez les patients du type 2 âgés. Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, l’AUC lors d’une dose unique de 4 mg est de 304,9 (± 228,0) ng/ml × h; l’AUC est donc nettement supérieure à celle chez les personnes saines. Le traitement au répaglinide durant 5 jours (3× 2 mg par jour) chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (clearance de la créatinine: 20 à 39 ml/min) a résulté en une multiplication par deux significative de l’AUC et de la demi-vie d’élimination par rapport aux valeurs chez les volontaires présentant une fonction rénale normale. Les données concernant les sujets souffrant d’insuffisance rénale très sévère (clearance de la créatinine <20 ml/min) sont limitées.
• +La concentration de répaglinide chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique et chez les diabétiques du type 2 âgés est plus élevée: l’AUC (± SD) se monte, après une dose unique de 2 mg, à 31,4 (± 28,3) ng/ml × h chez les volontaires sains, et à 117,9 (± 83,8) ng/ml × h chez les patients du type 2 âgés. Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, l’AUC lors d’une dose unique de 4 mg est de 304,9 (± 228,0) ng/ml × h; l’AUC est donc nettement supérieure à celle chez les personnes saines. Le traitement au répaglinide durant 5 jours (3× 2 mg par jour) chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (clearance de la créatinine: 20 à 39 ml/min) a résulté en une multiplication par deux significative de l’AUC et de la demi-vie d’élimination par rapport aux valeurs chez les volontaires présentant une fonction rénale normale. Les données concernant les sujets souffrant d’insuffisance rénale très sévère (clearance de la créatinine <20 ml/min) sont limitées.
• -Janvier 2015
• +Août 2015