• -Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante, spondylarthrite axiale non radiographique
• +Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante (SA), spondylarthrite axiale non radiographique
• -La dose initiale est de 200 mg de Simponi, suivi de 100 mg après 2 semaines, puis 50 mg toutes les 4 semaines (voir «Propriétés/Effets»).
• +La dose initiale est de 200 mg de Simponi, suivie de 100 mg après 2 semaines, puis 50 mg toutes les 4 semaines (voir «Propriétés/Effets»).
• -La dose initiale est de 200 mg de Simponi, suivi de 100 mg après 2 semaines, puis 100 mg toutes les 4 semaines, mais il faut tenir compte du fait que la dose de 100 mg est associée à un risque plus élevé d'effets indésirables sérieux que la dose de 50 mg (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• +La dose initiale est de 200 mg de Simponi, suivie de 100 mg après 2 semaines, puis 100 mg toutes les 4 semaines, mais il faut tenir compte du fait que la dose de 100 mg est associée à un risque plus élevé d'effets indésirables sérieux que la dose de 50 mg (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• -Avant l'instauration du traitement par Simponi, tous les patients doivent faire l'objet d'une recherche de tuberculose active ou inactive («latente»). Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé précisant les antécédents personnels de tuberculose ou d'éventuels contacts antérieurs avec un patient atteint de tuberculose et les traitements immunosuppresseurs anciens et/ou en cours. Des tests appropriés, tels que l'intradermo-réaction ou l'analyse de sang et une radiographie thoracique, doivent être réalisés chez tous les patients (conformément aux recommandations locales). Il est recommandé de consigner les dates de ces examens sur la carte de signalement patient. Il est rappelé aux prescripteurs qu'une intradermo-réaction peut s'avérer faussement négative, surtout chez les patients gravement malades ou immunodéprimés.
• +Avant l'instauration du traitement par Simponi, tous les patients doivent faire l'objet d'une recherche de tuberculose active ou inactive («latente»). Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé précisant les antécédents personnels de tuberculose ou d'éventuels contacts antérieurs avec un patient atteint de tuberculose et les traitements immunosuppresseurs anciens et/ou en cours. Des tests appropriés, tels que l'intradermo-réaction ou l'analyse de sang et une radiographie thoracique, doivent être réalisés chez tous les patients (conformément aux éventuelles recommandations locales). Il est recommandé de consigner les dates de ces examens sur la carte de signalement patient. Il est rappelé aux prescripteurs qu'une intradermo-réaction peut s'avérer faussement négative, surtout chez les patients gravement malades ou immunodéprimés.
• -Des tumeurs malignes, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par des agents anti-TNF (initiation du traitement ≤18 ans). Environ la moitié des cas étaient des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
• +Des tumeurs malignes, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par des agents anti-TNF (initiation du traitement ≤18 ans). Environ la moitié des cas étaient des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d'autres types très différents de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
• -Les effets indésirables du médicament (EI) observés lors d'essais cliniques et rapportés depuis la commercialisation dans le monde de golimumab sont listés dans le tableau 1. Les effets indésirables sont listés par classes de système d'organes et par fréquence en utilisant la convention suivante: Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000); très rare (<1/10'000); cas isolés (fréquence ne pouvant pas être évaluée d'après les données disponibles).
• +Les effets indésirables du médicament (EI) observés lors d’essais cliniques et rapportés depuis la commercialisation dans le monde de golimumab sont listés dans le tableau 1. Les effets indésirables sont listés par classes de système d’organes et par fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (<1/10, ≥1/100); occasionnel (<1/100, ≥1/1000); rare (<1/1000, ≥1/10'000); très rare (<1/10'000); cas isolés (fréquence ne pouvant pas être évaluée d’après les données disponibles).
• -Occasionnel: Tumeurs (telles que cancer de la peau, carcinome à cellules squameuses et naevus malin)
• +Occasionnel: Tumeurs (telles que cancer de la peau, carcinome à cellules squameuses et nævus malin)
• -Organes respiratoires (Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Rare: Troubles de la vessie, trouble rénaux
• +Rare: Troubles de la vessie, troubles rénaux
• +Des effets indésirables généraux sont présentés ci-après pour l’ensemble des indications de golimumab, indépendamment de la posologie, sur une période médiane de suivi d’environ 4 ans. Les durées médianes dose-spécifiques de suivi étaient d’environ 2 ans pour la dose de 50 mg et d’environ 3 ans pour la dose de 100 mg, car certains patients ont changé de posologie.
• +
• -L'infection des voies respiratoires supérieures a été l'effet indésirable le plus fréquemment observé lors de la phase contrôlée des études pivots, survenant chez 12,6% des patients traités par golimumab (incidence pour 100 sujets-année: 60,8; IC de 95%: 55,0-67,1) comparé à 11,0% chez les patients du groupe contrôle (incidence pour 100 sujets-année: 54,5; IC de 95%: 46,1-64,0). Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques avec un suivi médian d'approximativement 2 ans, l'incidence pour 100 sujets-année des infections des voies respiratoires supérieures était de 36,0 évènements (IC de 95%: 34,9-37,2) chez les patients traités par golimumab.
• -Lors de la phase contrôlée des études pivots, des infections ont été observées chez 23,0% des patients traités par golimumab (incidence pour 100 sujets-année: 132,0; IC de 95%: 123,3-141,1) contre 20,2% chez les patients du groupe contrôle (incidence pour 100 sujets-année: 122,3; IC de 95%: 109,5-136,2). Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études cliniques avec un suivi médian d'approximativement 2 ans, l'incidence pour 100 sujets-année des infections était de 83,5 évènements (IC de 95%: 81,8-85,3) chez les patients traités par golimumab.
• -Lors de la phase contrôlée des études pour le traitement de la PR, du RP, de la SA et de la SA-nr, des infections sévères ont été observées chez 1,2% des patients traités par golimumab et 1,2% des patients du groupe contrôle. L'incidence des infections graves pour 100 sujets-année lors de la phase contrôlée des études sur le traitement de la PR, du RP, de la SA et de la SA-nr était de 7,3 (IC de 95%: 4,6-11,1) pour le groupe golimumab 100 mg; 2,9 (IC de 95%: 1,2-6,0) pour le groupe golimumab 50 mg et 3,6 (IC de 95%: 1,5-7,0) pour le groupe placebo. Lors de la phase contrôlée des études sur le traitement de la RCH, des infections sévères ont été observées pendant la phase d'induction de golimumab chez 0,8% des patients traités par Simponi contre 1,5% des patients dans les groupes contrôle. Les infections sévères observées chez les patients traités par golimumab comprenaient: tuberculose, infections bactériennes y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives et autres infections opportunistes. Certaines de ces infections ont été mortelles.
• -Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots avec un suivi médian d'approximativement 2 ans, il y avait une plus grande incidence d'infections graves, incluant les infections opportunistes et la TB chez les patients recevant golimumab 100 mg par rapport aux patients recevant golimumab 50 mg. L'incidence pour 100 sujets-année de toutes les infections graves était de 4,3 (IC de 95%: 3,8-4,8), chez les patients recevant golimumab 100 mg et de 2,6 (IC de 95%: 2,1-3,2) chez les patients recevant golimumab 50 mg.
• +L’infection des voies respiratoires supérieures a été l’effet indésirable le plus fréquemment observé lors de la phase contrôlée des études pivots, survenant chez 12,6% des patients traités par golimumab (incidence pour 100 sujets-années: 60,8; IC à 95%: 55,0-67,1) comparé à 11,0% chez les patients du groupe contrôle (incidence pour 100 sujets-années: 54,5; IC à 95%: 46,1-64,0). Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques avec un suivi médian d'approximativement 4 ans, l’incidence pour 100 sujets-années des infections des voies respiratoires supérieures était de 34,9 évènements (IC à 95%: 33,8-36,0) chez les patients traités par golimumab.
• +Lors de la phase contrôlée des études pivots, des infections ont été observées chez 23,0% des patients traités par golimumab (incidence pour 100 sujets-années: 132,0; IC à 95%: 123,3-141,1) contre 20,2% chez les patients du groupe contrôle (incidence pour 100 sujets-années: 122,3; IC à 95%: 109,5-136,2). Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études cliniques avec un suivi médian d'approximativement 4 ans, l’incidence pour 100 sujets-années des infections était de 81,1 évènements (IC à 95%: 79,5-82,8) chez les patients traités par golimumab.
• +Lors de la phase contrôlée des études pour le traitement de la PR, du RP, de la SA et de la SA-nr, des infections sévères ont été observées chez 1,2% des patients traités par golimumab et 1,2% des patients du groupe contrôle. L'incidence des infections graves pour 100 sujets-années lors de la phase contrôlée des études sur le traitement de la PR, du RP, de la SA et de la SA-nr était de 7,3 (IC à 95%: 4,6-11,1) pour le groupe golimumab 100 mg; 2,9 (IC à 95%: 1,2-6,0) pour le groupe golimumab 50 mg et 3,6 (IC à 95%: 1,5-7,0) pour le groupe placebo. Lors de la phase contrôlée des études sur le traitement de la RCH, des infections sévères ont été observées pendant la phase d'induction de golimumab chez 0,8% des patients traités par Simponi contre 1,5% des patients dans les groupes contrôle. Les infections sévères observées chez les patients traités par golimumab comprenaient: tuberculose, infections bactériennes y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives et autres infections opportunistes. Certaines de ces infections ont été mortelles.
• +Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots avec un suivi médian allant jusqu’à 3 ans, il y avait une plus grande incidence d'infections graves, incluant les infections opportunistes et la TB chez les patients recevant golimumab 100 mg par rapport aux patients recevant golimumab 50 mg. L'incidence pour 100 sujets-années de toutes les infections graves était de 4,1 (IC à 95%: 3,6-4,5), chez les patients recevant golimumab 100 mg et de 2,5 (IC à 95%: 2,0-3,1) chez les patients recevant golimumab 50 mg.
• -Lors des études pivots, l'incidence des lymphomes chez les patients traités par golumimab a été supérieure à celle attendue dans la population générale. Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études cliniques avec un suivi médian d'approximativement 2 ans, une plus grande incidence de lymphome a été observée chez les patients recevant golimumab 100 mg comparé aux patients recevant golimumab 50 mg. Un lymphome a été diagnostiqué chez 9 sujets (8 dans le groupe traité par golimumab 100 mg et 1 dans le groupe traité par golimumab 50 mg). L'incidence (IC de 95%) pour 100 sujets-année de suivi était de 0,12 (0,05-0,24) évènement pour golimumab 100 mg, 0,03 (0,00-0,16) évènement pour golimumab 50 mg et 0,00 (0,00-0,59) évènement pour le groupe placebo. La majorité des lymphomes est survenue au cours de l'étude GO-AFTER, qui incluait des patients exposés auparavant à des anti-TNF, atteints d'une maladie de durée plus longue et réfractaire à plus de traitements (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Lors des études pivots, l’incidence des lymphomes chez les patients traités par golumimab a été supérieure à celle attendue dans la population générale. Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études cliniques avec un suivi médian allant jusqu’à 3 ans, une plus grande incidence de lymphome a été observée chez les patients recevant golimumab 100 mg comparé aux patients recevant golimumab 50 mg. Un lymphome a été diagnostiqué chez 11 sujets (10 dans le groupe traité par golimumab 100 mg et 1 dans le groupe traité par golimumab 50 mg). L'incidence (IC à 95%) pour 100 sujets-années de suivi était de 0,13 (0,06-0,24) évènement pour golimumab 100 mg, 0,03 (0,00-0,15) évènement pour golimumab 50 mg et 0,00 (0,00-0,57) évènement pour le groupe placebo. La majorité des lymphomes est survenue au cours de l’étude GO-AFTER, qui incluait des patients exposés auparavant à des anti-TNF, atteints d’une maladie de durée plus longue et réfractaire à plus de traitements (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les phases contrôlées des études pivots avec un suivi d'approximativement 2 ans l'incidence des tumeurs malignes autres que le lymphome (excepté les cancers de la peau autres que le mélanome) était comparable dans le groupe golimumab et dans le groupe contrôle. Pendant toute la durée du suivi d'environ 2 ans, l'incidence de tumeurs malignes hors lymphomes (excepté les cancers de la peau autres que le mélanome) était similaire à celle observée dans la population générale.
• -Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots avec un suivi médian d'approximativement 2 ans, un cancer de la peau autre que le mélanome a été diagnostiqué chez 5 sujets dans le groupe placebo, 10 sujets dans le groupe golimumab 50 mg et 29 sujets dans le groupe golimumab 100 mg. L'incidence (IC de 95%) pour 100 sujets-année de suivi était de 0,38 (0,27-0,52) évènement pour les groupes golimumab combinés et 0,90 (0,29-2,10) évènement pour le groupe placebo.
• -Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots avec un suivi médian de 2 ans, des tumeurs malignes, qui n'étaient pas un mélanome, un cancer de la peau autre que le mélanome ou un lymphome, ont été diagnostiquées chez 5 sujets dans le groupe placebo, 19 sujets dans le groupe golimumab 50 mg et 30 sujets dans le groupe golimumab 100 mg. L'incidence (IC de 95%) pour 100 sujets-année de suivi était de 0,47 (0,35-0,63) évènement pour les groupes golimumab combinés et 0,90 (0,29-2,10) évènement pour le groupe placebo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Cas rapportés lors d'études cliniques dans l'asthme
• -Lors d'une étude clinique exploratoire, les patients atteints d'asthme persistant sévère ont reçu une dose de charge de golimumab (150% de la dose de traitement attribuée) par voie sous-cutanée à la semaine 0 suivie d'une dose de golimumab 200 mg, de golimumab 100 mg ou de golimumab 50 mg toutes les 4 semaines par voie sous-cutanée jusqu'à la semaine 52. 8 tumeurs malignes ont été observées dans le groupe de traitement golimumab combiné (n=230) et aucune dans le groupe placebo (n=79). Un lymphome a été rapporté chez 1 patient, un cancer de la peau autre que le mélanome chez 2 patients et d'autres tumeurs malignes chez 5 patients. Aucun groupement spécifique selon un type quelconque de tumeur maligne n'a été défini.
• -Au cours de la phase contrôle contre placebo de l'essai clinique, l'incidence (IC de 95%) de toutes les tumeurs malignes par 100 sujets-année de suivi était de 3,19 (1,38-6,28) dans le groupe golimumab. Dans cette étude, l'incidence (IC de 95%) par 100 sujets-année de suivi chez les sujets traités par golimumab était de 0,40 (0,01-2,20) pour le lymphome, 0,79 (0,10-2,86) pour les cancers de la peau autre que le mélanome et 1,99 (0,64-4,63) pour les autres tumeurs malignes. Pour les sujets sous placebo, l'incidence (IC de 95%) par 100 sujets-année de suivi de ces tumeurs malignes était de 0,00 (0,00-2,94). La signification de ce résultat est inconnue.
• +Dans les phases contrôlées des études pivots avec un suivi d’approximativement 4 ans l’incidence des tumeurs malignes autres que le lymphome (excepté les cancers de la peau autres que le mélanome) était comparable dans le groupe golimumab et dans le groupe contrôle. Pendant toute la durée du suivi d’environ 4 ans, l’incidence de tumeurs malignes hors lymphomes (excepté les cancers de la peau autres que le mélanome) était similaire à celle observée dans la population générale.
• +Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots avec un suivi médian allant jusqu’à 3 ans, un cancer de la peau autre que le mélanome a été diagnostiqué chez 5 sujets dans le groupe placebo, 10 sujets dans le groupe golimumab 50 mg et 31 sujets dans le groupe golimumab 100 mg. L'incidence (IC à 95%) pour 100 sujets-années de suivi était de 0,36 (0,26-0,49) évènement pour les groupes golimumab combinés et 0,87 (0,28-2,04) évènement pour le groupe placebo.
• +Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots avec un suivi médian allant jusqu’à 3 ans, des tumeurs malignes, qui n'étaient pas un mélanome, un cancer de la peau autre que le mélanome ou un lymphome, ont été diagnostiquées chez 5 sujets dans le groupe placebo, 21 sujets dans le groupe golimumab 50 mg et 34 sujets dans le groupe golimumab 100 mg. L'incidence (IC à 95%) pour 100 sujets-années de suivi était de 0,48 (0,36-0,62) évènement pour les groupes golimumab combinés et 0,87 (0,28-2,04) évènement pour le groupe placebo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Cas rapportés lors d’études cliniques dans l’asthme
• +Lors d’une étude clinique exploratoire, les patients atteints d’asthme persistant sévère ont reçu une dose de charge de golimumab (150% de la dose de traitement attribuée) par voie sous-cutanée à la semaine 0 suivie d’une dose de golimumab 200 mg, de golimumab 100 mg ou de golimumab 50 mg toutes les 4 semaines par voie sous-cutanée jusqu’à la semaine 52. 8 tumeurs malignes ont été observées dans le groupe de traitement golimumab combiné (n=230) et aucune dans le groupe placebo (n=79). Un lymphome a été rapporté chez 1 patient, un cancer de la peau autre que le mélanome chez 2 patients et d’autres tumeurs malignes chez 5 patients. Aucun groupement spécifique selon un type quelconque de tumeur maligne n’a été défini.
• +Au cours de la phase contrôle contre placebo de l’essai clinique, l’incidence (IC à 95%) de toutes les tumeurs malignes par 100 sujets-années de suivi était de 3,19 (1,38-6,28) dans le groupe golimumab. Dans cette étude, l’incidence (IC à 95%) par 100 sujets-années de suivi chez les sujets traités par golimumab était de 0,40 (0,01-2,20) pour le lymphome, 0,79 (0,10-2,86) pour les cancers de la peau autre que le mélanome et 1,99 (0,64-4,63) pour les autres tumeurs malignes. Pour les sujets sous placebo, l’incidence (IC à 95%) par 100 sujets-années de suivi de ces tumeurs malignes était de 0,00 (0,00-2,94). La pertinence clinique de ce résultat est inconnue.
• -Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études pivots avec un suivi médian d'approximativement 2 ans, une plus grande incidence des troubles démyélinisants a été observée chez les patients recevant golimumab 100 mg par rapport aux patients recevant golimumab 50 mg (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études pivots avec un suivi médian allant jusqu’à 3 ans, une plus grande incidence des troubles démyélinisants a été observée chez les patients recevant golimumab 100 mg par rapport aux patients recevant golimumab 50 mg (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Lors de la phase contrôlée d'études pivots sur la PR et le RP, une légère augmentation du taux d'ALAT (>1 et <3× la limite normale supérieure (LNS)) a été observée en proportions comparables chez les patients traités par golimumab et les patients du groupe contrôle (22,1% à 27,4% des patients); dans les études sur la SA et la SA-nr, une légère augmentation du taux d'ALAT a été observée chez un nombre plus important de patients traités par golimumab (26,9%) que chez les patients du groupe contrôle (10,6%). Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots sur la PR et le RP avec une durée médiane de suivi d'environ 5 ans, l'incidence de la légère augmentation du taux d'ALAT était comparable chez les patients traités par golimumab et chez les patients du groupe contrôle. Dans la population atteinte de SA, l'incidence de la légère augmentation du taux d'ALAT était supérieure chez les patients traités par golimumab que chez les patients du groupe contrôle. Dans la phase contrôlée d'études pivots sur la RCH, une légère augmentation du taux d'ALAT (>1 et <3× la LNS) a été observée pendant la phase d'induction de golimumab en proportions comparables chez les patients traités par Simponi et les patients du groupe contrôle (8,0% contre 6,9%). Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots sur la RCH avec un suivi médian d'environ 1 an, l'incidence d'une légère augmentation du taux d'ALAT était de 19,4% chez les patients ayant reçu golimumab pendant la phase d'entretien de l'étude sur la RCH.
• -Lors de la phase contrôlée des études pivots sur la PR et la SA, l'augmentation du taux d'ALAT à ≥5× LNS était peu fréquente et observée chez un nombre plus important de patients traités par golimumab (0,4% à 0,9%) que de patients du groupe contrôle (0,0%). Cette tendance n'a pas été observée dans la population atteinte de RP. Au cours des phases contrôlées et non contrôlées des études sur la PR, le RP et la SA avec un suivi médian de 5 années, l'incidence d'une augmentation du taux d'ALAT de ≥5× LNS était comparable chez les patients traités par golimumab et chez les patients du groupe contrôle. Aucun cas n'a été rapporté pendant les phases contrôlées et non contrôlées de l'étude sur la SA-nr (jusqu'à un an). En général, ces augmentations ont été asymptomatiques et les anomalies ont diminué ou se sont résolues soit en maintenant, soit en interrompant le traitement par golimumab, soit en modifiant la prise de médicaments concomitants. Lors de la phase contrôlée d'études pivots sur la RCH, une augmentation du taux d'ALAT ≥5× LNS a été observée pendant la phase d'induction de golimumab en proportions comparables chez les patients traités par Simponi et les patients du groupe placebo (0,3% contre 1,0%). Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études pivots sur la RCH avec un suivi médian d'approximativement 1 an, l'incidence d'une augmentation du taux d'ALAT ≥5× LNS était de 0,7% chez les patients ayant reçu golimumab pendant la phase d'entretien de l'étude sur la RCH.
• -Au cours des études pivots sur la PR, le RP, la SA et la SA-nr, un patient présentant des anomalies hépatiques préexistantes et recevant des médicaments pouvant y être associés, a reçu du golimumab dans une étude sur la PR et a développé une hépatite fatale non infectieuse accompagnée d'un ictère. Le rôle de golimumab comme facteur associé ou aggravant ne peut pas être exclu.
• -Réactions au site d'injection
• -Des réactions au site d'injection ont été observées lors de la phase contrôlée des études pivots chez 5,4% des patients traités par golimumab par rapport à 2,0% chez les patients du groupe contrôle. La présence d'anticorps anti-golimumab peut augmenter le risque de réactions au site d'injection. La majorité des réactions au site d'injection étaient légères ou modérées, et la manifestation la plus fréquente a été un érythème au site d'injection. Les réactions au site d'injection n'ont généralement pas nécessité l'arrêt du traitement.
• -Lors des essais contrôlés de phase IIb et III sur la PR, le RP, la SA, la SA-nr, l'asthme persistant sévère, et des essais de phase II/III sur la RCH, aucun patient traité par golimumab n'a développé de réaction anaphylactique.
• +Lors de la phase contrôlée d'études pivots sur la PR et le RP, une légère augmentation du taux d’ALAT (>1 et <3× la limite normale supérieure (LNS)) a été observée en proportions comparables chez les patients traités par golimumab et les patients du groupe contrôle (22,1% à 27,4% des patients); dans les études sur la SA et la SA-nr, une légère augmentation du taux d’ALAT a été observée chez un nombre plus important de patients traités par golimumab (26,9%) que chez les patients du groupe contrôle (10,6%). Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots sur la PR et le RP avec une durée médiane de suivi d’environ 5 ans, l’incidence de la légère augmentation du taux d’ALAT était comparable chez les patients traités par golimumab et chez les patients du groupe contrôle. Dans la population atteinte de SA, l’incidence de la légère augmentation du taux d’ALAT était supérieure chez les patients traités par golimumab que chez les patients du groupe contrôle. Dans la phase contrôlée d'études pivots sur la RCH, une légère augmentation du taux d'ALAT (>1 et <3× la LNS) a été observée pendant la phase d'induction de golimumab en proportions comparables chez les patients traités par Simponi et les patients du groupe contrôle (8,0% contre 6,9%). Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots sur la RCH avec un suivi médian d'environ 2 ans, l'incidence d'une légère augmentation du taux d'ALAT était de 24,7% chez les patients ayant reçu golimumab pendant la phase d’entretien de l'étude sur la RCH.
• +Lors de la phase contrôlée des études pivots sur la PR et la SA, l’augmentation du taux d’ALAT à ≥5× LNS était peu fréquente et observée chez un nombre plus important de patients traités par golimumab (0,4% à 0,9%) que de patients du groupe contrôle (0,0%). Cette tendance n’a pas été observée dans la population atteinte de RP. Au cours des phases contrôlées et non contrôlées des études sur la PR, le RP et la SA avec un suivi médian de 5 années, l’incidence d’une augmentation du taux d’ALAT de ≥5 x LNS était comparable chez les patients traités par golimumab et chez les patients du groupe contrôle. En général, ces augmentations ont été asymptomatiques et les anomalies ont diminué ou se sont résolues soit en maintenant, soit en interrompant le traitement par golimumab, soit en modifiant la prise de médicaments concomitants. Aucun cas n’a été rapporté pendant les phases contrôlées et non contrôlées de l’étude sur la SA-nr (jusqu’à un an). Lors de la phase contrôlée d'études pivots sur la RCH, une augmentation du taux d’ALAT ≥5× LNS a été observée pendant la phase d'induction de golimumab en proportions comparables chez les patients traités par Simponi et les patients du groupe placebo (0,3% contre 1,0%). Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études pivots sur la RCH avec un suivi médian d’approximativement 2 ans, l'incidence d'une augmentation du taux d'ALAT ≥5× LNS était de 0,8% chez les patients ayant reçu golimumab pendant la phase d’entretien de l'étude sur la RCH.
• +Au cours des études pivots sur la PR, le RP, la SA et la SA-nr, un patient présentant des anomalies hépatiques préexistantes et recevant des médicaments pouvant y être associés, a reçu du golimumab dans une étude sur la PR et a développé une hépatite fatale non infectieuse accompagnée d’un ictère. Le rôle de golimumab comme facteur associé ou aggravant ne peut pas être exclu.
• +Réactions au site d’injection
• +Des réactions au site d’injection ont été observées lors de la phase contrôlée des études pivots chez 5,4% des patients traités par golimumab par rapport à 2,0% chez les patients du groupe contrôle. La présence d’anticorps anti-golimumab peut augmenter le risque de réactions au site d’injection. La majorité des réactions au site d’injection étaient légères ou modérées, et la manifestation la plus fréquente a été un érythème au site d’injection. Les réactions au site d’injection n’ont généralement pas nécessité l’arrêt du traitement.
• +Lors des essais contrôlés de phase IIb et III sur la PR, le RP, la SA, la SA-nr, l’asthme persistant sévère, et des essais de phase II/III sur la RCH, aucun patient traité par golimumab n’a développé de réaction anaphylactique.
• -Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots au cours d'une année de suivi, 3,5% des patients traités par golimumab et 2,3% des patients du groupe contrôle ont développé des anticorps anti-nucléaires (à des titres de 1/160 ou supérieurs). La production d'anticorps anti-ADN double brin a parfois été observée après un suivi d'une année chez des patients pour qui la recherche d'anticorps anti-ADN double brin était négative au début de l'étude.
• +Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots au cours d’une année de suivi, 3,5% des patients traités par golimumab et 2,3% des patients du groupe contrôle ont développé des anticorps anti-nucléaires (à des titres de 1/160 ou supérieurs). La production d’anticorps anti-ADN double brin a été observée après un suivi d’une année à une fréquence de 1,1% chez des patients pour qui la recherche d’anticorps anti-ADN double brin était négative au début de l’étude.
• -Au cours des études de phase III sur la PR, le RP, la SA et la SA-nr, jusqu'à la semaine 52, les anticorps anti-golimumab, qui étaient presque tous neutralisants in vitro dans les cas testés, ont été détectés chez 5% (119/2255) des patients traités par le golimumab. Des taux comparables ont été constatés pour les indications rhumatologiques. Il résulte de l'association du MTX au traitement une proportion moindre de patients présentant des anticorps anti-golimumab par rapport aux patients recevant du golimumab sans MTX (respectivement environ 3% [41/1236] versus 8% [78/1019]).
• -Au cours des études de phase II et III sur la RCH jusqu'à la semaine 54, des anticorps anti-golimumab ont été détectés chez 3% (26/946) des patients traités par golimumab. In vitro, 68% (21/31) des patients ayant un résultat positif aux anticorps présentaient des anticorps neutralisants. L'association d'immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine et MTX) au traitement a conduit à un nombre plus faible de patients avec des anticorps anti-golimumab (1%, 4/308) par rapport aux patients qui ont été traités par golimumab sans immunomodulateurs (3%, 22/638).
• -La présence d'anticorps anti-golimumab est associé à des concentrations résiduelles plus faibles et peut diminuer l'efficacité chez certains patients et augmenter le risque de réactions au site d'injection, cependant, le faible nombre de patients positifs aux anticorps anti-golimumab limite la capacité à tirer des conclusions définitives entre la formation des anticorps anti-golimumab et l'efficacité clinique ou les paramètres de sécurité (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Les analyses d'immunogénicité étant spécifiques au produit et au protocole de test utilisé, la comparaison des taux d'anticorps avec ceux issus d'autres produits est inappropriée.
• +Au cours des études de phase III sur la PR, le RP, la SA et la SA-nr, jusqu’à la semaine 52, les anticorps anti-golimumab, qui étaient presque tous neutralisants in vitro dans les cas testés, ont été détectés chez 5% (119/2255) des patients traités par le golimumab. Des taux comparables ont été constatés pour toutes les indications rhumatologiques. Il résulte de l’association du MTX au traitement une proportion moindre de patients présentant des anticorps anti-golimumab par rapport aux patients recevant du golimumab sans MTX (respectivement environ 3% [41/1236] versus 8% [78/1019]).
• +Au cours des études de phase II et III sur la RCH jusqu'à la semaine 54, des anticorps anti-golimumab ont été détectés chez 3% (26/946) des patients traités par golimumab. In vitro, 68% (21/31) des patients ayant un résultat positif aux anticorps présentaient des anticorps neutralisants. L'association d'immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine et MTX) au traitement a conduit à un nombre plus faible de patients avec des anticorps anti-golimumab (1%, 4/308) par rapport aux patients qui ont été traités par golimumab sans immunomodulateurs (3%, 22/638). Parmi les patients restés dans les phases d’extension et disposant d’échantillons évaluables jusqu’à la semaine 228, des anticorps anti-golimumab ont été observés chez 4% (23/604) des patients traités par golimumab. In vitro, 82% (18/22) des patients positifs aux anticorps présentaient des anticorps neutralisants.
• +La présence d’anticorps anti-golimumab est associée à des concentrations résiduelles plus faibles et peut diminuer l’efficacité chez certains patients et augmenter le risque de réactions au site d’injection, cependant, le faible nombre de patients positifs aux anticorps anti-golimumab limite la capacité à tirer des conclusions définitives entre la formation des anticorps anti-golimumab et l’efficacité clinique ou les paramètres de sécurité (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les analyses d’immunogénicité étant spécifiques au produit et au protocole de test utilisé, la comparaison des taux d’anticorps avec ceux issus d’autres produits est inappropriée.
• -Dans l'étude GO-BEFORE, le degré de détérioration structurelle a été évalué sur la base des variations du score vdH-S par rapport à la valeur initiale. Le score vdH est un score composite de la détérioration structurelle, avec évaluation radiologique de l'étendue et du nombre des érosions articulaires et des pincements de l'interligne articulaire au niveau des mains/poignets et des pieds. Les principaux résultats observés avec la dose de 50 mg de Simponi à la semaine 52 sont présentés dans le Tableau 3.
• +Dans l'étude GO-BEFORE, le degré de détérioration structurelle a été évalué sur la base des variations du score vdH-S par rapport à la valeur initiale. Le score vdH-S est un score composite de la détérioration structurelle, avec évaluation radiologique de l'étendue et du nombre des érosions articulaires et des pincements de l'interligne articulaire au niveau des mains/poignets et des pieds. Les principaux résultats observés avec la dose de 50 mg de Simponi à la semaine 52 sont présentés dans le Tableau 3.
• -Environ quarante-huit pour cent des patients ont continué à prendre des doses stables de méthotrexate (≤25 mg/semaine). Les critères co-primaires étaient définis comme le pourcentage de patients présentant une réponse ACR20 à la semaine 14 et comme la variation du score vdH-S total modifié pour le RP à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale.
• +Environ 48% des patients ont continué à prendre des doses stables de méthotrexate (≤25 mg/semaine). Les critères co-primaires étaient définis comme le pourcentage de patients présentant une réponse ACR20 à la semaine 14 et comme la variation du score vdH-S total modifié pour le RP à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale.
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi de Simponi ont été étudiées dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée, en double insu, contrôlée avec placebo (GO-AHEAD), menée chez 197 patients adultes présentant une spondylarthrite axiale non radiographique active sévère (définie comme une atteinte remplissant les critères de classification de la spondylarthrite axiale du groupe ASAS mais non les critères de New York modifiés pour la SA). Les patients de cette étude présentaient, en dépit d'un traitement antérieur par les AINS, une maladie active (définie par un score BASDAI ≥4 et une valeur ≥4 sur l'échelle visuelle analogique [EVA] de 0 à 10 cm pour les douleurs dorsales globales) et n'avaient pas été traités auparavant avec des agents biologiques, y compris les anti-TNF. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit une administration sous-cutanée de placebo, soit une injection de Simponi 50 mg toutes les 4 semaines. La seizième semaine, les patients sont passés à une phase ouverte au cours de laquelle ils ont tous reçu du Simponi 50 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, jusqu'à la semaine 48. Des analyses ont été réalisées aussi bien sur le groupe de tous les patients traités (all treated, AT, n=197) que sur le groupe présentant des signes d'inflammation définis comme une CRP élevée et des signes de sacro-iliite active à l'IRM au début de l'étude. Les données d'efficacité contrôlées par placebo ont été recueillies jusqu'à la semaine 16 et analysées. Le critère d'évaluation principal était le nombre de patients ayant une réponse ASAS 20 à la semaine 16. Les principaux résultats sont résumés et décrits dans le Tableau 6.
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de Simponi ont été étudiées dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée, en double insu, contrôlée avec placebo (GO-AHEAD), menée chez 197 patients adultes présentant une spondylarthrite axiale non radiographique active sévère (définie comme une atteinte remplissant les critères de classification de la spondylarthrite axiale du groupe ASAS mais non les critères de New York modifiés pour la SA). Les patients de cette étude présentaient, en dépit d'un traitement antérieur par les AINS, une maladie active (définie par un score BASDAI ≥4 et une valeur ≥4 sur l'échelle visuelle analogique [EVA] de 0 à 10 cm pour les douleurs dorsales globales) et n'avaient pas été traités auparavant avec des agents biologiques, y compris les anti-TNF. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit une administration sous-cutanée de placebo, soit une injection de Simponi 50 mg toutes les 4 semaines. La seizième semaine, les patients sont passés à une phase ouverte au cours de laquelle ils ont tous reçu du Simponi 50 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, jusqu'à la semaine 48. L’évaluation de l’efficacité a eu lieu jusqu’à la semaine 52 et l’évaluation de la sécurité jusqu’à la semaine 60. Environ 93% des patients qui recevaient Simponi au début de la phase d’extension ouverte (semaine 16) ont poursuivi leur traitement jusqu’à la fin de l’étude (semaine 52) et 44% des patients ont reçu un traitement continu à partir de la semaine 0. Des analyses ont été réalisées aussi bien sur le groupe de tous les patients traités (all treated, AT, n=197) que sur le groupe présentant des signes d'inflammation définis comme une CRP élevée et des signes de sacro-iliite active à l'IRM au début de l'étude. Les données d'efficacité contrôlées par placebo ont été recueillies jusqu'à la semaine 16 et analysées. Le critère d'évaluation principal était le nombre de patients ayant une réponse ASAS 20 à la semaine 16. Les principaux résultats sont résumés et décrits dans le Tableau 6.
• -Rémission partielle selon critères ASAS 18 33%* 26% 31%
• +Rémission partielle selon critères ASAS 18% 33%* 26% 31%
• -La mobilité du rachis a été mesurée à l'aide de l'index BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) au début de l'étude et à la semaine 16. Les patients traités avec Simponi 50 mg affichaient une amélioration statistiquement significative de l'activité de la maladie par rapport à ceux traités avec le placebo (p <0,0001). Une évolution comparable de l'index BASMI a été observée chez les patients restant dans l'étude qui ont été traités ensuite avec Simponi 50 mg pendant les semaines 16 à 24.
• +La mobilité du rachis a été mesurée à l'aide de l'index BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) au début de l'étude et à la semaine 16. Les patients traités avec Simponi 50 mg affichaient une amélioration statistiquement significative de l'activité de la maladie par rapport à ceux traités avec le placebo (p <0,0001).
• +Pour tous les critères décrits ci-dessus, les améliorations observées à la semaine 16 chez des patients traités par Simponi 50 mg ont persisté chez les patients restés dans l’étude à la semaine 52.
• -Les résultats de l'étude pour le traitement d'entretien (PURSUIT-Maintenance) reposent sur l'évaluation de 456 patients, qui ont répondu cliniquement lors de la phase préalable d'induction de Simponi. Toutes les 4 semaines, les patients randomisés ont reçu par voie sous-cutanée soit 50 mg de Simponi, soit 100 mg de Simponi, soit le placebo. L'association de doses stables d'aminosalicylates oraux et/ou de médicaments immunomodulateurs était autorisée. Les corticostéroïdes devaient être arrêtés progressivement au début de l'étude sur le traitement d'entretien. Cette étude a évalué l'efficacité de Simponi jusqu'à la semaine 54. Des analyses post-hoc ont été réalisées dans des sous-groupes représentatifs des catégories de poids corporel <80 kg et ≥80 kg.
• +Les résultats de l'étude pour le traitement d'entretien (PURSUIT-Maintenance) reposent sur l'évaluation de 456 patients, qui ont répondu cliniquement lors de la phase préalable d'induction de Simponi. Toutes les 4 semaines, les patients randomisés ont reçu par voie sous-cutanée soit 50 mg de Simponi, soit 100 mg de Simponi, soit le placebo. L'association de doses stables d'aminosalicylates oraux et/ou de médicaments immunomodulateurs était autorisée. Les corticostéroïdes devaient être arrêtés progressivement au début de l'étude sur le traitement d'entretien. Cette étude a évalué l'efficacité de Simponi jusqu'à la semaine 54. Des analyses post-hoc ont été réalisées dans des sous-groupes représentatifs des catégories de poids corporel <80 kg et ≥80 kg. Les patients qui étaient en traitement d’entretien jusqu’à la semaine 54 étaient aptes à poursuivre le traitement dans une étude d’extension et l’efficacité a été évaluée jusqu’à la semaine 216.
• -Patients ≥80 kg 29%(14/49) 37%(16/43) 45%(23/51)
• +Patients ≥80 kg 29% (14/49) 37% (16/43) 45% (23/51)
• -Parmi les 54% (247/456) de patients associant des corticostéroïdes au traitement au début de l'étude PURSUIT-Maintenance, la proportion de patients présentant une réponse clinique durable jusqu'à la semaine 54 et ne recevant pas de corticostéroïdes en médication concomitante à la semaine 54 était plus importante dans le groupe 50 mg (38%, 30/78) et dans le groupe 100 mg Simponi (30%, 25/82) que dans le groupe placebo (21%, 18/87). La proportion de patients chez qui les corticostéroïdes pouvaient être arrêtés à la semaine 54 était plus importante dans le groupe 50 mg (41%, 32/78) et le groupe 100 mg Simponi (33%, 27/82) que dans le groupe placebo (22%, 19/87).
• +Parmi les 54% (247/456) de patients associant des corticostéroïdes au traitement au début de l'étude PURSUIT-Maintenance, la proportion de patients présentant une réponse clinique durable jusqu'à la semaine 54 et ne recevant pas de corticostéroïdes en médication concomitante à la semaine 54 était plus importante dans le groupe 50 mg (38%, 30/78) et dans le groupe 100 mg Simponi (30%, 25/82) que dans le groupe placebo (21%, 18/87). La proportion de patients chez qui les corticostéroïdes pouvaient être arrêtés à la semaine 54 était plus importante dans le groupe 50 mg (41%, 32/78) et le groupe 100 mg Simponi (33%, 27/82) que dans le groupe placebo (22%, 19/87). Parmi les patients admis dans l’étude d’extension, la proportion de patients sans corticostéroïdes s’est maintenue en général jusqu’à la semaine 216.
• +Environ 63% des patients qui ont reçu Simponi au début de l’étude d’extension (semaine 56) ont poursuivi le traitement jusqu’à la fin de l’étude (dernière administration de golimumab à la semaine 212). Environ 38% des patients qui ont reçu Simponi au début de l’étude PURSUIT-Maintenance ont poursuivi le traitement jusqu’à la fin de l’étude (dernière administration de golimumab à la semaine 212).
• -Lorsque 50 mg de golimumab est administrée par voie sous-cutanée à des patients atteints de PR, de RP ou de SA toutes les 4 semaines, les concentrations sériques ont atteint un état d'équilibre à la semaine 12. L'association du MTX à 50 mg de golimumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines a permis d'obtenir une moyenne des concentrations sériques résiduelles stables (± écart-type) d'environ 0,6 ± 0,4 µg/ml chez des patients atteints de PR active malgré un traitement par MTX, et environ 0,5 ± 0,4 µg/ml chez des patients atteints de RP actif et environ 0,8 ± 0,4 µg/ml chez des patients atteints de SA. Les taux sériques moyens au nadir du golimumab à l'état d'équilibre chez les patients atteints de SA-nr étaient comparables à ceux observés chez les patients souffrant de SA après une injection sous-cutanée de 50 mg de golimumab toutes les 4 semaines.
• -Les patients atteints de PR, de RP ou de SA n'ayant pas reçu de MTX de manière concomitante ont obtenu des concentrations résiduelles stables de golimumab environ 30% inférieures à celles des patients ayant reçu golimumab avec du MTX. Chez un nombre limité de patients atteints de PR traités par golimumab administré par voie sous-cutanée sur une période de 6 mois, l'utilisation concomitante du MTX a réduit la clairance apparente du golimumab d'approximativement de 36%. Toutefois, l'analyse pharmacocinétique de population a révélé que l'utilisation concomitante d'AINS, de corticostéroïdes oraux ou de sulfasalazine n'a pas influencé la clairance apparente du golimumab.
• +Lorsque 50 mg de golimumab est administrée par voie sous-cutanée à des patients atteints de PR, de RP ou de SA toutes les 4 semaines, les concentrations sériques ont atteint un état d'équilibre à la semaine 12. L'association du MTX à 50 mg de golimumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines a permis d'obtenir une moyenne des concentrations sériques résiduelles stables (± écart-type) d'environ 0,6 ± 0,4 µg/ml chez des patients atteints de PR active malgré un traitement par MTX, et environ 0,5 ± 0,4 µg/ml chez des patients atteints de RP actif et environ 0,8 ± 0,4 µg/ml chez des patients atteints de SA. Les taux sériques résiduels moyens du golimumab à l'état d'équilibre chez les patients atteints de SA-nr étaient comparables à ceux observés chez les patients souffrant de SA après une injection sous-cutanée de 50 mg de golimumab toutes les 4 semaines.
• +Les patients atteints de PR, de RP ou de SA n'ayant pas reçu de MTX de manière concomitante ont obtenu des concentrations résiduelles stables de golimumab environ 30% inférieures à celles des patients ayant reçu golimumab avec du MTX. Chez un nombre limité de patients atteints de PR traités par golimumab administré par voie sous-cutanée sur une période de 6 mois, l'utilisation concomitante du MTX a réduit la clairance apparente du golimumab d'approximativement 36%. Toutefois, l'analyse pharmacocinétique de population a révélé que l'utilisation concomitante d'AINS, de corticostéroïdes oraux ou de sulfasalazine n'a pas influencé la clairance apparente du golimumab.
• -Décembre 2015.
• -S-HQSPC-MK8259-SOi-072015/MK8259-CHE-2016-012178
• +Octobre 2016.
• +S-HQSPC-MK8259-SOi-032016/MK8259-CHE-2016-013880