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Accueil - Information professionnelle sur VPRIV 200 U - Changements - 25.09.2019
82 Changements de l'information professionelle VPRIV 200 U
  • -Principe actif: Velaglucerasum alfa.
  • +Principes actifs
  • +Velaglucerasum alfa.
  • -Excipients: Saccharum, natrii citras dihydricus, acidum citricum monohydricum, polysorbatum 20.
  • -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
  • -Poudre pour la préparation d'une solution pour perfusion.
  • -Après reconstitution, la solution contient 100 unités* de vélaglucérase alfa par ml.
  • -* Une unité enzymatique est définie comme la quantité d'enzyme nécessaire à la conversion d'une micromole de pnitrophényl β-Dglucopyranoside en pnitrophénol en une minute à 37 °C.
  • -VPRIV est une poudre blanche à blanchâtre pour la préparation d'une solution pour perfusion.
  • -La vélaglucérase alfa est produite par technologie génique dans une lignée cellulaire humaine.
  • +Excipients
  • +Saccharum, natrii citras dihydricus, acidum citricum monohydricum, polysorbatum 20.
  • -En ce qui concerne les instructions relatives à la préparation et à l'administration, voir «Remarques particulières, remarques concernant la manipulation».
  • -Instructions spéciales pour la posologie
  • -Patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique
  • -Il n'y a pas d'expérience clinique pour les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique.
  • -Voir «Pharmacocinétique».
  • +En ce qui concerne les instructions relatives à la préparation et à l’administration, voir « Remarques particulières, remarques concernant la manipulation ».
  • +Instructions posologiques particulières
  • +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
  • +Il n’y a pas d’expérience clinique pour les patients souffrant d’insuffisance hépatique.
  • +Voir « Pharmacocinétique ».
  • +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
  • +Il n’y a pas d’expérience clinique pour les patients souffrant d’insuffisance rénale.
  • +Voir « Pharmacocinétique ».
  • -La posologie chez les patients âgés peut être la même que celle des autres patients adultes (15 à 60 unités/kg) (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).
  • -Patients pédiatriques
  • -La posologie recommandée pour des enfants et des adolescents est de 60 unités/kg administrées toutes les 2 semaines par une perfusion intraveineuse de 60 minutes. Vingt des 94 patients (21%), ayant reçu VPRIV au cours des études cliniques, étaient des enfants/adolescents (âgés de 4 à ≤17 ans). Les profils de sécurité et d'efficacité étaient similaires chez l'adulte et chez l'enfant/adolescent.
  • +La posologie chez les patients âgés peut être la même que celle des autres patients adultes (15 à 60 unités/kg) (voir « Propriétés/Effets, Pharmacodynamique »).
  • +Enfants et adolescents
  • +La posologie recommandée pour des enfants et des adolescents est de 60 unités/kg administrées toutes les 2 semaines par une perfusion intraveineuse de 60 minutes. Vingt des 94 patients (21 %), ayant reçu VPRIV au cours des études cliniques, étaient des enfants/adolescents (âgés de 4 à ≤17 ans). Les profils de sécurité et d’efficacité étaient similaires chez l’adulte et chez l’enfant/adolescent.
  • -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
  • +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
  • -Comme pour tous les médicaments à base de protéines, injectés par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité sont possibles. De telles réactions, y compris les symptômes de l'anaphylaxie, ont été rapportées par les patients dans le cadre d'études cliniques ou de l'expérience post-commercialisation. En conséquence, le matériel médical approprié doit être facilement disponible lorsque VPRIV est administré. En cas de réaction sévère, il convient de suivre les standards des mesures médicales du traitement d'urgence.
  • -Le traitement par VPRIV devra être envisagé avec une attention particulière chez les patients ayant présenté des symptômes d'hypersensibilité à un autre type d'enzymothérapie substitutive.
  • +Comme pour tous les médicaments à base de protéines, injectés par voie intraveineuse, des réactions d’hypersensibilité sont possibles. De telles réactions, y compris les symptômes de l’anaphylaxie, ont été rapportées par les patients dans le cadre d’études cliniques ou de l’expérience post-commercialisation. En conséquence, le matériel médical approprié doit être facilement disponible lorsque VPRIV est administré. En cas de réaction sévère, il convient de suivre les standards des mesures médicales du traitement d’urgence.
  • +Le traitement par VPRIV devra être envisagé avec une attention particulière chez les patients ayant présenté des symptômes d’hypersensibilité à un autre type d’enzymothérapie substitutive.
  • -Les réactions liées à la perfusion de VPRIV étaient les réactions indésirables les plus fréquemment observées chez les patients traités dans les études cliniques. La plupart d'entre elles étaient d'intensité légère. Les symptômes associés les plus fréquemment observés étaient: céphalées, étourdissements, hypotension, hypertension, nausées, fatigue/asthénie et pyrexie/élévation de la température corporelle. Chez les patients naïfs de traitement, la majorité des réactions liées à la perfusion ont été observées au cours des 6 premiers mois de traitement par VPRIV. Au cours des études cliniques avec VPRIV, une réaction anaphylactoïde a été rapportée chez un seul patient. Cependant, aucun anticorps dirigé contre la vélaglucérase alfa n'a été détecté chez ce patient. D'autres réactions liées à la perfusion, allant de l'inconfort dans le thorax, la dyspnée et les démangeaisons, ont également été rapportées durant la post-commercialisation.
  • -La prise en charge des réactions liées à la perfusion doit être fonction de la sévérité de la réaction et peut inclure: une réduction du débit de perfusion, un traitement par des médicaments tel que des antihistaminiques, des antipyrétiques et/ou des corticostéroïdes, et/ou l'interruption puis la reprise de la perfusion avec une durée de perfusion plus longue.
  • -Un traitement préalable par des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes est susceptible d'empêcher l'apparition de réactions ultérieures dans ces situations où un traitement symptomatique était requis. Au cours des études cliniques, la prémédication, avant perfusion de VPRIV, n'a pas été systématiquement instaurée chez les patients.
  • +Les réactions liées à la perfusion de VPRIV étaient les réactions indésirables les plus fréquemment observées chez les patients traités dans les études cliniques. La plupart d’entre elles étaient d’intensité légère. Les symptômes associés les plus fréquemment observés étaient : céphalées, étourdissements, hypotension, hypertension, nausées, fatigue/asthénie et pyrexie/élévation de la température corporelle. Chez les patients naïfs de traitement, la majorité des réactions liées à la perfusion ont été observées au cours des 6 premiers mois de traitement par VPRIV. Au cours des études cliniques avec VPRIV, une réaction anaphylactoïde a été rapportée chez un seul patient. Cependant, aucun anticorps dirigé contre la vélaglucérase alfa n’a été détecté chez ce patient. D’autres réactions liées à la perfusion, allant de l’inconfort dans le thorax, la dyspnée et les démangeaisons, ont également été rapportées durant la post-commercialisation.
  • +La prise en charge des réactions liées à la perfusion doit être fonction de la sévérité de la réaction et peut inclure: une réduction du débit de perfusion, un traitement par des médicaments tels que des antihistaminiques, des antipyrétiques et/ou des corticostéroïdes, et/ou l’interruption puis la reprise de la perfusion avec une durée de perfusion plus longue.
  • +Un traitement préalable par des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes est susceptible d’empêcher l’apparition de réactions ultérieures dans ces situations où un traitement symptomatique était requis. Au cours des études cliniques, la prémédication, avant perfusion de VPRIV, n’a pas été systématiquement instaurée chez les patients.
  • -Ce médicament contient 6,07 mg respectivement 12,15 mg de sodium par flacon à 200 U respectivement 400 U. Il convient d'en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé.
  • +Ce médicament contient 6,07 mg respectivement 12,15 mg de sodium par flacon à 200 U respectivement 400 U. Il convient d’en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé.
  • -Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
  • -Grossesse/Allaitement
  • -Il existe des données cliniques limitées sur l'utilisation de VPRIV chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal n'indiquent pas d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement fÅ“tal/embryonnaire, l'accouchement ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»). Il convient d'user de prudence en cas de prescription chez la femme enceinte.
  • -Il n'existe aucune donnée issue d'études réalisées chez la femme allaitante. On ne sait pas si la vélaglucérase alfa est excrétée dans le lait maternel. Étant donné le nombre important de substances actives passant dans le lait maternel, il convient d'user de prudence en cas de prescription chez la femme qui allaite.
  • +Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
  • +Grossesse, allaitement
  • +Grossesse
  • +Il existe des données cliniques limitées sur l’utilisation de VPRIV chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal n’indiquent pas d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement fÅ“tal/embryonnaire, l’accouchement ou le développement postnatal (voir « Données précliniques »). Il convient d’user de prudence en cas de prescription chez la femme enceinte.
  • +Allaitement
  • +Il n’existe aucune donnée issue d’études réalisées chez la femme allaitante. On ne sait pas si la vélaglucérase alfa est excrétée dans le lait maternel. Étant donné le nombre important de substances actives passant dans le lait maternel, il convient d’user de prudence en cas de prescription chez la femme qui allaite.
  • -Les données décrites ci-dessous reflètent une exposition au produit chez 94 patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 ayant reçu VPRIV à des posologies comprises entre 15 et 60 unités/kg toutes les 2 semaines au cours de 5 études cliniques. 54 d'entre eux étaient naïfs d'enzymothérapie substitutive et 40 patients sont passés d'un traitement à base d'imiglucérase à un traitement à base de VPRIV. Les patients étaient âgés de 4 à 71 ans au moment de leur premier cycle de traitement par VPRIV et incluaient 46 hommes et 48 femmes.
  • -Les réactions indésirables les plus graves observées chez les participants à ces études étaient des réactions d'hypersensibilité.
  • -Les réactions indésirables les plus fréquentes étaient des réactions liées à la perfusion. Les symptômes les plus fréquents associés à ce type de réactions étaient: céphalées, étourdissements, hypotension, hypertension, nausées, fatigue/asthénie et pyrexie/élévation de la température corporelle (voir «Mises en garde et précautions». La seule réaction indésirable ayant entraîné l'interruption du traitement était une réaction à la perfusion.
  • -Les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 1. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence, conformément à la convention MedDRA, selon l'ordre de fréquence suivant: «très fréquent» (≥1/10) et «fréquent» (≥1/100, <1/10).
  • -Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables rapportés dans la post-commercialisation sont marqués avec *.
  • -Tableau 1: Événements indésirables rapportés pour VPRIV chez des patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1
  • +Les données décrites ci-dessous reflètent une exposition au produit chez 94 patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 ayant reçu VPRIV à des posologies comprises entre 15 et 60 unités/kg toutes les 2 semaines au cours de 5 études cliniques. 54 d’entre eux étaient naïfs d’enzymothérapie substitutive et 40 patients sont passés d’un traitement à base d’imiglucérase à un traitement à base de VPRIV. Les patients étaient âgés de 4 à 71 ans au moment de leur premier cycle de traitement par VPRIV et incluaient 46 hommes et 48 femmes.
  • +Les réactions indésirables les plus graves observées chez les participants à ces études étaient des réactions d’hypersensibilité.
  • +Les réactions indésirables les plus fréquentes étaient des réactions liées à la perfusion. Les symptômes les plus fréquents associés à ce type de réactions étaient : céphalées, étourdissements, hypotension, hypertension, nausées, fatigue/asthénie et pyrexie/élévation de la température corporelle (voir « Mises en garde et précautions ». La seule réaction indésirable ayant entraîné l’interruption du traitement était une réaction à la perfusion.
  • +Les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 1. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence, conformément à la convention MedDRA, selon l’ordre de fréquence suivant : « très fréquents » (≥1/10), « fréquents » (≥1/100, <1/10) « occasionnels » (≥1/1000 à <1/100), « rares » (≥1/10 000 à <1/1000), « très rares » (<1/10 000).
  • +Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. La fréquence a été déterminée sur la base des cas observés dans les études cliniques. Les effets indésirables uniquement rapportés dans la post-commercialisation sont marqués avec *.
  • +Tableau 1 : Événements indésirables rapportés pour VPRIV chez des patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1
  • -Fréquent: réaction d'hypersensibilité (incluant des dermatites allergiques* et des réactions anaphylactiques*/anaphylactoïdes).
  • +Fréquents : réaction d’hypersensibilité (incluant des dermatites allergiques* et des réactions anaphylactiques*/anaphylactoïdes).
  • -Très fréquent: céphalées, étourdissements.
  • +Très fréquents : céphalées, étourdissements.
  • +Affections oculaires
  • +Occasionnels : vision floue
  • +
  • -Fréquent: tachycardie.
  • +Fréquents : tachycardie.
  • -Fréquent: dyspnée*.
  • +Fréquents : dyspnée*.
  • -Fréquent: hypertension, hypotension, bouffées vasomotrices.
  • -Affections gastro-intéstinales
  • -Très fréquent: douleurs abdominales/douleurs abdominales hautes.
  • -Fréquent: nausées.
  • +Fréquents : hypertension, hypotension, bouffées vasomotrices.
  • +Affections gastro-intestinales
  • +Très fréquents : douleurs abdominales/douleurs abdominales hautes.
  • +Fréquents : nausées.
  • +Occasionnels : vomissements*.
  • +
  • -Fréquent: rash, urticaire, démangeaisons*.
  • -Affections musculo-squelettiques et systémiques
  • -Très fréquent: douleurs osseuses, arthralgies, dorsalgies.
  • -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
  • -Très fréquent: réactions liées à la perfusion, asthénie/fatigue, pyrexie/élévation de la température corporelle.
  • -Fréquent: douleurs dans le thorax*.
  • +Fréquents : rash, urticaire, démangeaisons*.
  • +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
  • +Très fréquents : douleurs osseuses, arthralgies, dorsalgies.
  • +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
  • +Très fréquents : réactions liées à la perfusion, asthénie/fatigue, pyrexie/élévation de la température corporelle.
  • +Fréquents : douleurs dans le thorax*.
  • -Fréquent: temps de céphaline activée allongé, test positif du développement d'anticorps neutralisants.
  • -La réaction indésirable la plus grave, observée chez les patients naïfs d'enzymothérapie substitutive, était une dermatite allergique qui a été limitée à un seul patient. La réaction indésirable la plus grave observée chez les patients qui sont passés d'un traitement à base d'imiglucérase à un traitement à base de VPRIV était une réaction anaphylactoïde, qui a été limitée à un seul patient.
  • -L'un des 94 patients (1%) a développé des anticorps IgG antivélaglucérase alfa. Un test in-vitro des anticorps chez ce patient a montré qu'il s'agissait d'anticorps neutralisants. Aucune réaction liée à la perfusion n'a été rapportée pour ce patient. Il n'est pas connu si la présence des anticorps IgG antivélaglucérase alfa est associée à un risque plus élevé de développer des réactions liées à la perfusion. Aucun des patients n'a développé d'anticorps IgE dirigés contre la vélaglucérase alfa.
  • +Fréquents : temps de céphaline activée allongé, test positif du développement d’anticorps neutralisants.
  • +La réaction indésirable la plus grave, observée chez les patients naïfs d’enzymothérapie substitutive, était une dermatite allergique qui a été limitée à un seul patient. La réaction indésirable la plus grave observée chez les patients qui sont passés d’un traitement à base d’imiglucérase à un traitement à base de VPRIV était une réaction anaphylactoïde, qui a été limitée à un seul patient.
  • +L’un des 94 patients (1 %) a développé des anticorps IgG antivélaglucérase alfa. Un test in vitro des anticorps chez ce patient a montré qu’il s’agissait d’anticorps neutralisants. Aucune réaction liée à la perfusion n’a été rapportée pour ce patient. Il n’est pas connu si la présence des anticorps IgG antivélaglucérase alfa est associée à un risque plus élevé de développer des réactions liées à la perfusion. Aucun des patients n’a développé d’anticorps IgE dirigés contre la vélaglucérase alfa.
  • +Vomissements
  • +Les vomissements peuvent être graves dans certains cas (cas intervenus après la commercialisation).
  • +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
  • +
  • -Il n'existe aucune donnée concernant un cas de surdosage.
  • +Aucun cas de surdosage n’a été rapporté à ce jour.
  • -Code ATC: A16AB10
  • +Code ATC
  • +A16AB10
  • -La maladie de Gaucher est une maladie génétique à transmission autosomique récessive caractérisée par des mutations du gène GBA, responsables d'un déficit en une enzyme lysosomale, la bêtaglucocérébrosidase. Ce déficit enzymatique entraîne des dépôts de glucocérébroside dans les macrophages principalement et engendre la formation de cellules spumeuses appelées «cellules de Gaucher». Dans cette maladie de surcharge lysosomale, les caractéristiques cliniques traduisent la distribution des cellules de Gaucher au niveau hépatique, splénique, médullaire, osseux et pulmonaire. L'accumulation de glucocérébroside dans le foie et la rate entraîne une hépatosplénomégalie. L'atteinte osseuse entraîne des anomalies et des malformations du squelette, ainsi que des crises douloureuses osseuses. Les dépôts médullaires et la séquestration splénique sont responsables d'une anémie et d'une thrombopénie cliniquement significatives.
  • -La substance active de VPRIV, la vélaglucérase alfa, est produite par activation génique dans une lignée de cellules humaines. La vélaglucérase alfa est une glycoprotéine. Ce monomère peptidique d'environ 63 kDa est constitué de 497 acides aminés et présente une séquence d'acides aminés identique à l'enzyme produite naturellement, la glucocérébrosidase. Sur les cinq sites de N-glycosylation potentiels, quatre d'entre eux sont occupés. La vélaglucérase alfa est fabriquée de telle sorte à contenir en priorité des glycanes hautement mannosylés afin de faciliter l'internalisation de l'enzyme par les cellules phagocytaires cibles via le récepteur au mannose.
  • -La vélaglucérase alfa compense ou remplace la bêtaglucocérébrosidase, enzyme responsable de l'hydrolyse du glucocérébroside en glucose et en céramide dans les lysosomes. De cette manière, la vélaglucérase alfa réduit la quantité de glucocérébroside accumulé et corrige la physiopathologie de la maladie de Gaucher. VPRIV augmente le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire et réduit les volumes hépatique et splénique chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.
  • +La maladie de Gaucher est une maladie génétique à transmission autosomique récessive caractérisée par des mutations du gène GBA, responsables d’un déficit en une enzyme lysosomale, la bêtaglucocérébrosidase. Ce déficit enzymatique entraîne des dépôts de glucocérébroside dans les macrophages principalement et engendre la formation de cellules spumeuses appelées « cellules de Gaucher ». Dans cette maladie de surcharge lysosomale, les caractéristiques cliniques traduisent la distribution des cellules de Gaucher au niveau hépatique, splénique, médullaire, osseux et pulmonaire. L’accumulation de glucocérébroside dans le foie et la rate entraîne une hépatosplénomégalie. L’atteinte osseuse entraîne des anomalies et des malformations du squelette, ainsi que des crises douloureuses osseuses. Les dépôts médullaires et la séquestration splénique sont responsables d’une anémie et d’une thrombopénie cliniquement significatives.
  • +La substance active de VPRIV, la vélaglucérase alfa, est produite par activation génique dans une lignée de cellules humaines. La vélaglucérase alfa est une glycoprotéine. Ce monomère peptidique d’environ 63 kDa est constitué de 497 acides aminés et présente une séquence d’acides aminés identique à l’enzyme produite naturellement, la glucocérébrosidase. Sur les cinq sites de N-glycosylation potentiels, quatre d’entre eux sont occupés. La vélaglucérase alfa est fabriquée de telle sorte à contenir en priorité des glycanes hautement mannosylés afin de faciliter l’internalisation de l’enzyme par les cellules phagocytaires cibles via le récepteur au mannose.
  • +La vélaglucérase alfa compense ou remplace la bêtaglucocérébrosidase, enzyme responsable de l’hydrolyse du glucocérébroside en glucose et en céramide dans les lysosomes. De cette manière, la vélaglucérase alfa réduit la quantité de glucocérébroside accumulé et corrige la physiopathologie de la maladie de Gaucher. VPRIV augmente le taux d’hémoglobine et la numération plaquettaire et réduit les volumes hépatique et splénique chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.
  • -La sécurité et l'efficacité de VPRIV ont été évaluées au cours de cinq études cliniques, auxquelles ont participé 94 patients au total, âgés de 2 ans ou plus et atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Les études 025, 032 et 039 ont été effectuées chez des patients naïfs d'enzymothérapie substitutive [TES, traitement enzymatique substitutif]. L'étude 025EXT est une extension de l'étude 025. Les patients naïfs d'enzymothérapie substitutive ont été définis différemment dans chaque étude. Les patients de l'étude 034 sont passés d'une thérapie à base d'imiglucérase à une thérapie à base de VPRIV.
  • -Aussi bien les patients naïfs d'enzymothérapie substitutive que les patients traités par de l'imiglucérase qui sont passés à une thérapie à base de VPRIV ont reçu VPRIV toutes les 2 semaines à des doses comprises entre 15 et 60 unités/kg. 41 des 54 patients naïfs de thérapie (76%) ont reçu une dose initiale de 60 unités/kg toutes les 2 semaines. VPRIV a été administré par perfusion intraveineuse sur une durée de 60 minutes.
  • -Dans les études 025EXT et 034, les patients ont eu la possibilité de recevoir leur traitement à domicile. Dans l'étude 025EXT, 7 patients (70%) sur les 10 inclus ont pu être traités à domicile au moins une fois au cours des 60 mois de traitement. Dans l'étude 034, 25 patients (63%) sur les 40 inclus ont pu être traités à domicile au moins une fois au cours de ce protocole de 12 mois.
  • +La sécurité et l’efficacité de VPRIV ont été évaluées au cours de cinq études cliniques, auxquelles ont participé 94 patients au total, âgés de 2 ans ou plus et atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Les études 025, 032 et 039 ont été effectuées chez des patients naïfs d’enzymothérapie substitutive [TES, traitement enzymatique substitutif]. L’étude 025EXT est une extension de l’étude 025. Les patients naïfs d’enzymothérapie substitutive ont été définis différemment dans chaque étude. Les patients de l’étude 034 sont passés d’une thérapie à base d’imiglucérase à une thérapie à base de VPRIV.
  • +Aussi bien les patients naïfs d’enzymothérapie substitutive que les patients traités par de l’imiglucérase qui sont passés à une thérapie à base de VPRIV ont reçu VPRIV toutes les 2 semaines à des doses comprises entre 15 et 60 unités/kg. 41 des 54 patients naïfs de thérapie (76 %) ont reçu une dose initiale de 60 unités/kg toutes les 2 semaines. VPRIV a été administré par perfusion intraveineuse sur une durée de 60 minutes.
  • +Dans les études 025EXT et 034, les patients ont eu la possibilité de recevoir leur traitement à domicile. Dans l’étude 025EXT, 7 patients (70 %) sur les 10 inclus ont pu être traités à domicile au moins une fois au cours des 60 mois de traitement. Dans l’étude 034, 25 patients (63 %) sur les 40 inclus ont pu être traités à domicile au moins une fois au cours de ce protocole de 12 mois.
  • -L'étude 025 était une étude en ouvert de 9 mois portant sur 12 adultes (≥18 ans) naïfs de traitement enzymatique substitutif (dans cette étude, défini comme l'absence totale d'enzymothérapie substitutive au cours de l'année précédant leur inclusion dans l'étude). VPRIV a tout d'abord été administré selon un schéma d'escalade de doses aux trois premiers patients (15, 30, 60 unités/kg), puis les 9 patients restants ont débuté le traitement par une dose de 60 unités/kg.
  • -Des améliorations cliniquement significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées en terme de concentration en hémoglobine et de numération plaquettaire à partir de 3 mois de traitement, ainsi qu'en terme de volumes hépatique et splénique à six et neuf mois de traitement par VPRIV.
  • -Dix patients ayant terminé l'étude 025 ont été inclus dans la phase d'extension en ouvert (025EXT), 8 patients ont terminé cette extension de l'étude. Après au moins 12 mois de traitement par VPRIV en continu, on a pu procéder à une réduction progressive de la posologie de 60 à 30 unités/kg pour l'ensemble des patients. A ce stade, pour les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1, au moins deux des quatre objectifs thérapeutiques de l'enzymothérapie substitutive de « l'Année 1 » étaient atteints. Les patients ont reçu des doses comprises entre 30 et 60 unités/kg (dose médiane: 35 unités/kg) toutes les deux semaines sur une période allant jusqu'à 84 mois (7 ans). Une activité clinique soutenue a été observée tout au long de traitement à base de VPRIV, à savoir, amélioration de la concentration en hémoglobine et de la numération plaquettaire et diminution des volumes hépatique et splénique (cf. Tableau 2).
  • -Tableau 2: Valeurs moyennes et modifications moyennes de la valeur initiale dans l'étude 025EXT – Population ITT
  • +L’étude 025 était une étude en ouvert de 9 mois portant sur 12 adultes (≥18 ans) naïfs de traitement enzymatique substitutif (dans cette étude, défini comme l’absence totale d’enzymothérapie substitutive au cours de l’année précédant leur inclusion dans l’étude). VPRIV a tout d’abord été administré selon un schéma d’escalade de doses aux trois premiers patients (15, 30, 60 unités/kg), puis les 9 patients restants ont débuté le traitement par une dose de 60 unités/kg.
  • +Des améliorations cliniquement significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées en termes de concentration en hémoglobine et de numération plaquettaire à partir de 3 mois de traitement, ainsi qu’en termes de volumes hépatique et splénique à six et neuf mois de traitement par VPRIV.
  • +Dix patients ayant terminé l’étude 025 ont été inclus dans la phase d’extension en ouvert (025EXT), 8 patients ont terminé cette extension de l’étude. Après au moins 12 mois de traitement par VPRIV en continu, on a pu procéder à une réduction progressive de la posologie de 60 à 30 unités/kg pour l’ensemble des patients. A ce stade, pour les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1, au moins deux des quatre objectifs thérapeutiques de l’enzymothérapie substitutive de « l’Année 1 » étaient atteints. Les patients ont reçu des doses comprises entre 30 et 60 unités/kg (dose médiane : 35 unités/kg) toutes les deux semaines sur une période allant jusqu’à 84 mois (7 ans). Une activité clinique soutenue a été observée tout au long de traitement à base de VPRIV, à savoir, amélioration de la concentration en hémoglobine et de la numération plaquettaire et diminution des volumes hépatique et splénique (cf. Tableau 2).
  • +Tableau 2 : Valeurs moyennes et modifications moyennes de la valeur initiale dans l’étude 025EXT – Population ITT
  • - Valeurs initiales* 7 ans 7 ans
  • + Valeurs initiales* 7 ans 7 ans
  • -Concentration en hémoglobine (g/dl) 11,10 13,40 2,0 (1,4; 2,6)
  • -Numération plaquettaire (×109/l) 62,25 122,0 63,9 (45,7; 82,1)
  • -Volume hépatique± 4,40 2,30 -1,8 (-2,5; 1,2)
  • -Volume splénique± ** 3,80 0,50 -3,0 (-3,9; -2,2)
  • +Concentration en hémoglobine (g/dl) 11,10 13,40 2,0 (1,4 ; 2,6)
  • +Numération plaquettaire (×109/l) 62,25 122,0 63,9 (45,7 ; 82,1)
  • +Volume hépatique± 4,40 2,30 -1,8 (-2,5 ; 1,2)
  • +Volume splénique± ** 3,80 0,50 -3,0 (-3,9 ; -2,2)
  • -* Les valeurs initiales sont définies comme les données récoltées lors de la première visite de l'étude 025.
  • -** Le dernier RMI a été effectué à 81 mois d'observation.
  • +* Les valeurs initiales sont définies comme les données récoltées lors de la première visite de l’étude 025.
  • +** Le dernier RMI a été effectué à 81 mois d’observation.
  • -# N=10 pour tous les paramètres, à l'exception du volume splénique, pour lequel un patient a été exclu à cause d'un dispositif métallique intravasculaire, qui ne permettait pas une évaluation précise du volume de la rate. Pour prendre en compte les résultats postbaseline manquants, l'option «Last observation carried forward (LOCF)» a été choisie.
  • -Comme l'évaluation du scan MRT le montre, jusqu'au mois 57 de traitement, la mesure de surcharge de la moelle osseuse dans la partie lombaire de la colonne vertébrale (BMB-score) s'est améliorée d'au moins 2 points chez les 8 patients. Des améliorations par rapport aux valeurs initiales pré-thérapeutiques du score Z moyen pour la densité minérale osseuse de la partie lombaire de la colonne vertébrale et du col du fémur ont été observées au mois 24 (0,4; 95% KI 0,1; 0,7) respectivement au mois 33 (0,4; 95% KI 0,2; 0,6). Après sept ans de traitement, l'augmentation moyenne du score Z par rapport aux valeurs initiales pré-thérapeutiques est de 0,7 (95% KI 0,4; 1,0) pour la partie lombaire de la colonne vertébrale et de 0,5 (95% KI 0,2; 0,7) pour le col du fémur. Par rapport aux valeurs initiales pré-thérapeutiques de la densité osseuse, aucun patient n'est classé plus gravement selon la classification de l'OMS.
  • -L'étude 032 était une étude d'efficacité de 12 mois, randomisée, en parallèle, en double aveugle, portant sur 25 patients âgés d'au moins 2 ans et naïfs de traitement de substitution enzymatique (à savoir, absence totale d'enzymothérapie substitutive depuis au moins 30 mois avant leur inclusion dans l'étude). Les patients devaient présenter une anémie liée à la maladie de Gaucher et soit une thrombopénie, soit une organomégalie. Après randomisation, les patients ont reçu VPRIV à une dose soit de 45 unités/kg (N=13), soit de 60 unités/kg (N=12) toutes les 2 semaines. Après 12 mois de traitement, on a observé un effet positif dose-dépendant pour le traitement à 60 unités/kg par rapport au traitement à 45 unités/kg (voir Table 3).
  • -Tableau 3: Changement moyen des paramètres clés d'efficacité du traitement des patients naïfs avec une maladie de Gaucher de type 1 (étude 032) par rapport à la valeur initiale à 12 mois de traitement
  • +# N=10 pour tous les paramètres, à l’exception du volume splénique, pour lequel un patient a été exclu à cause d’un dispositif métallique intravasculaire, qui ne permettait pas une évaluation précise du volume de la rate. Pour prendre en compte les résultats postbaseline manquants, l’option « Last observation carried forward (LOCF) » a été choisie.
  • +Comme l’évaluation du scan MRT le montre, jusqu’au mois 57 de traitement, la mesure de surcharge de la moelle osseuse dans la partie lombaire de la colonne vertébrale (BMB-score) s’est améliorée d’au moins 2 points chez les 8 patients. Des améliorations par rapport aux valeurs initiales préthérapeutiques du score Z moyen pour la densité minérale osseuse de la partie lombaire de la colonne vertébrale et du col du fémur ont été observées au mois 24 (0,4 ; 95 % KI 0,1 ; 0,7) respectivement au mois 33 (0,4 ; 95 % KI 0,2 ; 0,6). Après sept ans de traitement, l’augmentation moyenne du score Z par rapport aux valeurs initiales préthérapeutiques est de 0,7 (95 % KI 0,4 ; 1,0) pour la partie lombaire de la colonne vertébrale et de 0,5 (95 % KI 0,2 ; 0,7) pour le col du fémur. Par rapport aux valeurs initiales préthérapeutiques de la densité osseuse, aucun patient n’est classé plus gravement selon la classification de l’OMS.
  • +L’étude 032 était une étude d’efficacité de 12 mois, randomisée, en parallèle, en double aveugle, portant sur 25 patients âgés d’au moins 2 ans et naïfs de traitement de substitution enzymatique (à savoir, absence totale d’enzymothérapie substitutive depuis au moins 30 mois avant leur inclusion dans l’étude). Les patients devaient présenter une anémie liée à la maladie de Gaucher et soit une thrombopénie, soit une organomégalie. Après randomisation, les patients ont reçu VPRIV à une dose soit de 45 unités/kg (N=13), soit de 60 unités/kg (N=12) toutes les 2 semaines. Après 12 mois de traitement, on a observé un effet positif dose-dépendant pour le traitement à 60 unités/kg par rapport au traitement à 45 unités/kg (voir Table 3).
  • +Tableau 3 : Changement moyen des paramètres clés d’efficacité du traitement des patients naïfs avec une maladie de Gaucher de type 1 (étude 032) par rapport à la valeur initiale à 12 mois de traitement
  • -** Statistiquement significatif après ajustement sur la base de différents tests [pour les endpoints: changement moyen de la concentration en hémoglobine par rapport aux valeurs initiales après 12 mois de traitement (pour le groupe à 45 U/kg), numération plaquettaire, volumes hépatique et splénique.
  • -Note: une rate normale et un foie normal représentent respectivement 0,2% et 2,5% du poids corporel.
  • -Les volumes hépatique et splénique ont présenté une réduction plus grande dans le groupe sous 60 unités/kg. Les volumes hépatique et splénique ont quant à eux présenté une réduction de 1,46 à 1,22 fois la normale (réduction moyenne de 17%) et de 14,0 à 5,75 fois la normale (réduction moyenne de 50%), respectivement. Les volumes hépatique et splénique ont quant à eux présenté une réduction de 1,40 à 1,24 fois la normale (réduction moyenne de 6%) et de 14,5 à 9,50 fois la normale (réduction moyenne de 40%), respectivement, dans le groupe sous 45 unités/kg.
  • -L'étude 039 était une étude de non-infériorité de 9 mois, randomisée, en double aveugle, avec traitement de référence (imiglucérase) portant sur 34 patients âgés de deux ans minimum et naïfs de traitement de remplacement (à savoir, absence totale d'enzymothérapie substitutive au cours des 12 mois précédant leur inclusion dans l'étude). Les patients devaient présenter une anémie liée à la maladie de Gaucher et soit une thrombopénie, soit une organomégalie. Les patients ont reçu soit 60 unités/kg de VPRIV (N=17), soit 60 unités/kg d'imiglucérase (N=17) toutes les 2 semaines.
  • -L'augmentation moyenne absolue par rapport aux valeurs initiales du taux d'hémoglobine était de 1,624 g/dl (± 0,223 écart type) après 9 mois de traitement à base de VPRIV. Cette augmentation du taux d'hémoglobine s'est révélée cliniquement et statistiquement noninférieure à l'imiglucérase (différence moyenne entre les traitements [VPRIV imiglucérase] entre les valeurs initiales et les valeurs à neuf mois: 0,135 g/dl). Aucune différence statistiquement significative entre VPRIV et l'imiglucérase n'a été observée en termes d'évolution de la numération plaquettaire, des volumes hépatique et splénique après 9 mois de traitement à base de VPRIV, et d'obtention de la première réponse de l'hémoglobine (à savoir, augmentation de 1 g/dl par rapport aux valeurs initiales).
  • -Étude portant sur des patients passés d'un traitement par imiglucérase à un traitement par VPRIV
  • -L'étude 034 était une étude de sécurité de 12 mois en ouvert portant sur 40 patients âgés de 2 ans minimum ayant reçu un traitement par imiglucérase à des doses s'échelonnant de 15 à 60 unités/kg pendant au minimum 30 mois consécutifs. La condition pour participer à cette étude était que les patients devaient avoir reçu l'imiglucérase selon un schéma posologique stable pendant au moins six mois avant leur inclusion dans l'étude. Le traitement par VPRIV a été administré de manière identique au traitement par imiglucérase en termes de nombre d'unités. La concentration en hémoglobine et la numération plaquettaire ont été évaluées en fonction de leur évolution par rapport aux valeurs initiales, lesquelles correspondaient aux valeurs obtenues à la fin de leur traitement par imiglucérase.
  • -Chez les patients passés d'un traitement à base d'imiglucérase à un traitement à base de VPRIV, la concentration en hémoglobine et la numération plaquettaire se sont maintenues aux niveaux thérapeutiques tout au long des 12 mois de traitement. La valeur initiale de la concentration en hémoglobine était en moyenne de 13,8 g/dl (Domaine: 10,4; 16,5) et après 12 mois de traitement par VPRIV la concentration moyenne en hémoglobine était de 13,5 g/dl (Domaine: 10,8; 16,1). La valeur initiale de la numération plaquettaire était en moyenne de 162× 109/l (Domaine: 29,0; 399,0). Après 12 mois de traitement par VPRIV, elle était en moyenne de 174× 109/l (Domaine: 24,0; 408,0).
  • -L'étude 058 était une étude clinique d'innocuité en ouvert menée chez 211 patients, dont 205 patients traités antérieurement par imiglucérase, 6 patients naïfs de traitement et 57 patients âgés de 65 ans ou plus (56 patients sur 57 étant passés du traitement par imiglucérase au traitement par VPRIV). Les patients ayant été traités préalablement par imiglucérase ont reçu des perfusions de VPRIV toutes les deux semaines à raison du même nombre d'unités que l'imiglucérase, dans un intervalle de 15 à 60 unités/kg. Les patients qui recevaient antérieurement une dose <15 unités/kg d'imiglucérase ont reçu une dose de 15 unités/kg de VPRIV.
  • -Les patients traités antérieurement par imiglucérase ont reçu un nombre médian de 8 perfusions de VPRIV, avec une durée médiane de traitement de 15,1 semaines. Le profil de sécurité chez ces patients a été similaire à celui observé dans les autres études cliniques. Seul 1 patient sur les 163 patients analysés a dévéloppé des anticorps antivélaglucérase alfa pendant l'étude.
  • -Chez les patients traités antérieurement par imiglucérase, les concentrations moyennes d'hémoglobine et la numération plaquettaire se sont maintenues pendant toute l'étude à des valeurs normales.
  • -Étude d'extension 044
  • -Au total, 95 des patients ayant participé aux études 032, 034 et 039 (73 adultes et 22 sujets pédiatriques) ont poursuivi leur traitement par VPRIV dans une étude d'extension ouverte. Parmi eux, 57 patients étaient initialement naïfs de tout traitement. Tous ont reçu une enzymothérapie substitutive d'au moins 2 ans avec un suivi moyen de 4,5 ans (min. 2,3 ans †max. 5,8 ans) à la fin de l'étude d'extension ouverte.
  • -Les résultats de l'étude d'extension ouverte démontrent que les effets du traitement observés dans les études précédentes sur l'hémoglobine, la numération plaquettaire, les volumes des organes, la densité minérale osseuse et la taille, persistent également 24 mois après le début du traitement de la substitution enzymatique, avec un profil de sécurité qui reste inchangé.
  • -Dans le groupe de patients naïfs de tout traitement, on observe une augmentation de la concentration en hémoglobine (2.75 g/dl, 95% CI: 2,28; 3,22) et une augmentation de la numération plaquettaire (87,85× 109/l, 95% CI: 72,69; 103,00) après 24 mois de traitement par VPRIV par rapport aux valeurs intiales, avec une diminution simultanée de la taille des organes héaptique (-1,21% du poids corporel (PC) normalisé, 95% CI: -1,50; -0,91) et splénique (-2,66% du PC normalisé, 95% CI: -3,50; 1,82). Des résultats similaires ont été observés dans le groupe de patients traités durant 9 mois par de l'imiglucérase puis durant 15 mois par du VPRIV. Le passage à un traitement à base de VPRIV, après un traitement de longue durée à base d'imuglucérase, n'a pas d'effet thérapeutique significatif sur la concentration en hémoglobine (modification de -0,05 g/dl, 95% CI: -0,34; 0,25), la numération plaquettaire (modification de 9,03× 109/l, 95% CI: -2,60; 20,66) ainsi que sur la taille des organes hépatique (modification de -0,026% du PC normalisé; 95% CI: -0,10; 0,047) et splénique (modification de -0,11% du PC normalisé; 95% CI: -0,191; -0,029).
  • -Dans la population pédiatrique, une augmentation du Z-score de la stature moyenne au cours des 60 mois de traitement a été observée sur l'ensemble de la population naïve de traitement.
  • -Des effets similaires ont été décrits au cours des 48 mois de suivi chez les sujets pédiatriques ayant reçu un traitement de 9 mois par imiglucérase suivi d'un traitement par VPRIV. Les sujets pédiatriques passés d'un traitement de longue durée par imiglucérase à un traitement par VPRIV dans le cadre de l'étude 034 avaient des Z-scores initiaux de la stature moyenne supérieurs, lesquels sont restés stables dans le temps.
  • +** Statistiquement significatif après ajustement sur la base de différents tests [pour les endpoints : changement moyen de la concentration en hémoglobine par rapport aux valeurs initiales après 12 mois de traitement (pour le groupe à 45 U/kg), numération plaquettaire, volumes hépatique et splénique.
  • +Note : une rate normale et un foie normal représentent respectivement 0,2 % et 2,5 % du poids corporel.
  • +Les volumes hépatique et splénique ont présenté une réduction plus grande dans le groupe sous 60 unités/kg. Les volumes hépatique et splénique ont quant à eux présenté une réduction de 1,46 à 1,22 fois la normale (réduction moyenne de 17 %) et de 14,0 à 5,75 fois la normale (réduction moyenne de 50 %), respectivement. Les volumes hépatique et splénique ont quant à eux présenté une réduction de 1,40 à 1,24 fois la normale (réduction moyenne de 6 %) et de 14,5 à 9,50 fois la normale (réduction moyenne de 40 %), respectivement, dans le groupe sous 45 unités/kg.
  • +L’étude 039 était une étude de non-infériorité de 9 mois, randomisée, en double aveugle, avec traitement de référence (imiglucérase) portant sur 34 patients âgés de deux ans minimum et naïfs de traitement de remplacement (à savoir, absence totale d’enzymothérapie substitutive au cours des 12 mois précédant leur inclusion dans l’étude). Les patients devaient présenter une anémie liée à la maladie de Gaucher et soit une thrombopénie, soit une organomégalie. Les patients ont reçu soit 60 unités/kg de VPRIV (N=17), soit 60 unités/kg d’imiglucérase (N=17) toutes les 2 semaines.
  • +L’augmentation moyenne absolue par rapport aux valeurs initiales du taux d’hémoglobine était de 1,624 g/dl (± 0,223 écart type) après 9 mois de traitement à base de VPRIV. Cette augmentation du taux d’hémoglobine s’est révélée cliniquement et statistiquement non inférieure à l’imiglucérase (différence moyenne entre les traitements [VPRIV imiglucérase] entre les valeurs initiales et les valeurs à neuf mois : 0,135 g/dl). Aucune différence statistiquement significative entre VPRIV et l’imiglucérase n’a été observée en termes d’évolution de la numération plaquettaire, des volumes hépatique et splénique après 9 mois de traitement à base de VPRIV, et d’obtention de la première réponse de l’hémoglobine (à savoir, augmentation de 1 g/dl par rapport aux valeurs initiales).
  • +Étude portant sur des patients passés d’un traitement par imiglucérase à un traitement par VPRIV
  • +L’étude 034 était une étude de sécurité de 12 mois en ouvert portant sur 40 patients âgés de 2 ans minimum ayant reçu un traitement par imiglucérase à des doses s’échelonnant de 15 à 60 unités/kg pendant au minimum 30 mois consécutifs. La condition pour participer à cette étude était que les patients devaient avoir reçu l’imiglucérase selon un schéma posologique stable pendant au moins six mois avant leur inclusion dans l’étude. Le traitement par VPRIV a été administré de manière identique au traitement par imiglucérase en termes de nombre d’unités. La concentration en hémoglobine et la numération plaquettaire ont été évaluées en fonction de leur évolution par rapport aux valeurs initiales, lesquelles correspondaient aux valeurs obtenues à la fin de leur traitement par imiglucérase.
  • +Chez les patients passés d’un traitement à base d’imiglucérase à un traitement à base de VPRIV, la concentration en hémoglobine et la numération plaquettaire se sont maintenues aux niveaux thérapeutiques tout au long des 12 mois de traitement. La valeur initiale de la concentration en hémoglobine était en moyenne de 13,8 g/dl (Domaine : 10,4 ; 16,5) et après 12 mois de traitement par VPRIV la concentration moyenne en hémoglobine était de 13,5 g/dl (Domaine : 10,8 ; 16,1). La valeur initiale de la numération plaquettaire était en moyenne de 162× 109/l (Domaine : 29,0 ; 399,0). Après 12 mois de traitement par VPRIV, elle était en moyenne de 174× 109/l (Domaine : 24,0 ; 408,0).
  • +L’étude 058 était une étude clinique d’innocuité en ouvert menée chez 211 patients, dont 205 patients traités antérieurement par imiglucérase, 6 patients naïfs de traitement et 57 patients âgés de 65 ans ou plus (56 patients sur 57 étant passés du traitement par imiglucérase au traitement par VPRIV). Les patients ayant été traités préalablement par imiglucérase ont reçu des perfusions de VPRIV toutes les deux semaines à raison du même nombre d’unités que l’imiglucérase, dans un intervalle de 15 à 60 unités/kg. Les patients qui recevaient antérieurement une dose <15 unités/kg d’imiglucérase ont reçu une dose de 15 unités/kg de VPRIV.
  • +Les patients traités antérieurement par imiglucérase ont reçu un nombre médian de 8 perfusions de VPRIV, avec une durée médiane de traitement de 15,1 semaines. Le profil de sécurité chez ces patients a été similaire à celui observé dans les autres études cliniques. Seul 1 patient sur les 163 patients analysés a développé des anticorps antivélaglucérase alfa pendant l’étude.
  • +Chez les patients traités antérieurement par imiglucérase, les concentrations moyennes d’hémoglobine et la numération plaquettaire se sont maintenues pendant toute l’étude à des valeurs normales.
  • +Étude d’extension 044
  • +Au total, 95 des patients ayant participé aux études 032, 034 et 039 (73 adultes et 22 sujets pédiatriques) ont poursuivi leur traitement par VPRIV dans une étude d’extension ouverte. Parmi eux, 57 patients étaient initialement naïfs de tout traitement. Tous ont reçu une enzymothérapie substitutive d’au moins 2 ans avec un suivi moyen de 4,5 ans (min. 2,3 ans †max. 5,8 ans) à la fin de l’étude d’extension ouverte.
  • +Les résultats de l’étude d’extension ouverte démontrent que les effets du traitement observés dans les études précédentes sur l’hémoglobine, la numération plaquettaire, les volumes des organes, la densité minérale osseuse et la taille persistent également 24 mois après le début du traitement de la substitution enzymatique, avec un profil de sécurité qui reste inchangé.
  • +Dans le groupe de patients naïfs de tout traitement, on observe une augmentation de la concentration en hémoglobine (2.75 g/dl, 95 % CI : 2,28 ; 3,22) et une augmentation de la numération plaquettaire (87,85× 109/l, 95 % CI : 72,69 ; 103,00) après 24 mois de traitement par VPRIV par rapport aux valeurs initiales, avec une diminution simultanée de la taille des organes hépatiques (-1,21 % du poids corporel [PC] normalisé, 95 % CI : -1,50 ; -0,91) et splénique (-2,66 % du PC normalisé, 95 % CI : -3,50 ; 1,82). Des résultats similaires ont été observés dans le groupe de patients traités durant 9 mois par de l’imiglucérase puis durant 15 mois par du VPRIV. Le passage à un traitement à base de VPRIV, après un traitement de longue durée à base d’imuglucérase, n’a pas d’effet thérapeutique significatif sur la concentration en hémoglobine (modification de -0,05 g/dl, 95 % CI : -0,34 ; 0,25), la numération plaquettaire (modification de 9,03× 109/l, 95 % CI : -2,60 ; 20,66) ainsi que sur la taille des organes hépatique (modification de -0,026 % du PC normalisé ; 95 % CI : -0,10 ; 0,047) et splénique (modification de -0,11 % du PC normalisé ; 95 % CI : -0,191 ; -0,029).
  • +Dans la population pédiatrique, une augmentation du Z-score de la stature moyenne au cours des 60 mois de traitement a été observée sur l’ensemble de la population naïve de traitement.
  • +Des effets similaires ont été décrits au cours des 48 mois de suivi chez les sujets pédiatriques ayant reçu un traitement de 9 mois par imiglucérase suivi d’un traitement par VPRIV. Les sujets pédiatriques passés d’un traitement de longue durée par imiglucérase à un traitement par VPRIV dans le cadre de l’étude 034 avaient des Z-scores initiaux de la stature moyenne supérieurs, lesquels sont restés stables dans le temps.
  • -Les propriétés pharmacocinétiques (PK) de VPRIV à des dosages de 15, 30, 45 et 60 U/kg ont été étudiées sur 37 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Dans trois études cliniques, les patients ont été traités jusqu'à deux ans toutes les deux semaines par une perfusion intraveineuse de VPRIV de 60 minutes (voir Tableau 4).
  • -Il n'a pas été observé de différences pharmacocinétiques apparentes entre les sexes chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Dans les études pharmacocinétiques, aucun sujet n'a été positif pour les anticorps antivélaglucérase alfa les jours de l'évaluation pharmacocinétique. Par conséquent, il n'a pas été possible d'évaluer l'effet de la réponse en anticorps sur le profil pharmacocinétique de la vélaglucérase alfa.
  • +Les propriétés pharmacocinétiques (PK) de VPRIV à des dosages de 15, 30, 45 et 60 U/kg ont été étudiées sur 37 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Dans trois études cliniques, les patients ont été traités jusqu’à deux ans toutes les deux semaines par une perfusion intraveineuse de VPRIV de 60 minutes (voir Tableau 4).
  • +Il n’a pas été observé de différences pharmacocinétiques apparentes entre les sexes chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Dans les études pharmacocinétiques, aucun sujet n’a été positif pour les anticorps antivélaglucérase alfa les jours de l’évaluation pharmacocinétique. Par conséquent, il n’a pas été possible d’évaluer l’effet de la réponse en anticorps sur le profil pharmacocinétique de la vélaglucérase alfa.
  • -La vélaglucérase alfa a présenté un profil pharmacocinétique quasi linéaire (c'est-à-dire d'ordre 1) et une Cmax et une ASC comme indicateur de rétention de médicament augmentant de manière linéaire proportionnellement à la dose. La clairance sérique élevée de la vélaglucérase alfa (moyenne comprise entre 6,7 et 7,6 ml/min/kg dans l'étude 032) est cohérente avec la capture rapide de la vélaglucérase alfa par les macrophages via les récepteurs au mannose.
  • -Elimination
  • -Dans les deux groupes de traitement de l'étude 032 l'amplitude des clairances de la vélaglucérase alfa chez les patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans (N=7) était contenue dans l'amplitude de valeurs de clairance des patients adultes âgés de 19 à 62 ans (N=15).
  • -Tableau 4: Profil pharmacocinétique de VPRIV chez des patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.
  • -Etude Dose (EOW) Durée totale de traitement en semaines N t½ (min) CL (ml/min/kg) Vss (% poids corporel)
  • +La vélaglucérase alfa a présenté un profil pharmacocinétique quasi linéaire (c’est-à-dire d’ordre 1) et une Cmax et une ASC comme indicateur de rétention de médicament augmentant de manière linéaire proportionnellement à la dose. La clairance sérique élevée de la vélaglucérase alfa (moyenne comprise entre 6,7 et 7,6 ml/min/kg dans l’étude 032) est cohérente avec la capture rapide de la vélaglucérase alfa par les macrophages via les récepteurs au mannose.
  • +Élimination
  • +Dans les deux groupes de traitement de l’étude 032 l’amplitude des clairances de la vélaglucérase alfa chez les patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans (N=7) était contenue dans l’amplitude de valeurs de clairance des patients adultes âgés de 19 à 62 ans (N=15).
  • +Tableau 4 : Profil pharmacocinétique de VPRIV chez des patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.
  • +Étude Dose (EOW) Durée totale de traitement en semaines N t½ (min) CL (ml/min/kg) Vss (% poids corporel)
  • - 30 U/kg 3 2 10,3 ± 1,0 13,1 ± 4,9 19,7 ± 8,9
  • - 60 U/kg 1 ou 5 11 9,8 ± 2,8 12,6 ± 3,7 17,5 ± 5,1
  • - 60 U/kg 37 ou 39 8 6,8 ± 1,5 5,6 ± 4,0 5,4 ± 3,7
  • + 30 U/kg 3 2 10,3 ± 1,0 13,1 ± 4,9 19,7 ± 8,9
  • + 60 U/kg 1 ou 5 11 9,8 ± 2,8 12,6 ± 3,7 17,5 ± 5,1
  • + 60 U/kg 37 ou 39 8 6,8 ± 1,5 5,6 ± 4,0 5,4 ± 3,7
  • - 45 U/kg 37 10 11,9 ± 5,5 7,6 ± 3,6 10,8 ± 5,9*
  • - 60 U/kg 1 12 11,5 ± 3,5 7,2 ± 3,5 10,6 ± 6,0
  • - 60 U/kg 37 12 11,4 ± 3,2 6,7 ± 2,9 8,2 ± 3,9
  • + 45 U/kg 37 10 11,9 ± 5,5 7,6 ± 3,6 10,8 ± 5,9*
  • + 60 U/kg 1 12 11,5 ± 3,5 7,2 ± 3,5 10,6 ± 6,0
  • + 60 U/kg 37 12 11,4 ± 3,2 6,7 ± 2,9 8,2 ± 3,9
  • -Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
  • +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
  • -En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
  • -Durée de conservation
  • -Le médicament ne doit être utilisé que jusqu'à la date de péremption indiquée par la mention «EXP» sur le flacon.
  • -Solution pour perfusion reconstituée et diluée
  • -D'un point de vue microbiologique, ce médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution et dilution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. La solution reconstituée et diluée ne doit pas être stockée plus de 24 heures entre 2 °C et 8 °C. Elle doit être stockée à l'abri de la lumière. La perfusion doit être commencée dans les 24 heures suivant la reconstitution.
  • -Remarques concernant le stockage
  • -Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
  • +Aucune étude de tolérance n’ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
  • +Stabilité
  • +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le flacon.
  • +Stabilité après ouverture
  • +D’un point de vue microbiologique, ce médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution et dilution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. La solution reconstituée et diluée ne doit pas être stockée plus de 24 heures entre 2°C et 8°C. Elle doit être stockée à l’abri de la lumière. La perfusion doit être commencée dans les 24 heures suivant la reconstitution.
  • +Remarques particulières concernant le stockage
  • +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
  • -Conserver le flacon dans l'emballage d'origine, afin de protéger le contenu de la lumière. Tenir hors de la portée des enfants. Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et/ou dilué, voir «Stabilité».
  • +Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
  • +Conserver hors de portée des enfants.
  • +Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et/ou dilué, voir « Stabilité après ouverture ».
  • -VPRIV est une poudre lyophilisée qui nécessite d'être reconstituée et diluée. VPRIV est uniquement destiné à une perfusion intraveineuse et est administré via un filtre de 0,22 µm. VPRIV ne contient pas de conservateur et les flacons sont à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
  • +VPRIV est une poudre lyophilisée qui nécessite d’être reconstituée et diluée. VPRIV est uniquement destiné à une perfusion intraveineuse et est administré via un filtre de 0,22 µm. VPRIV ne contient pas de conservateur et les flacons sont à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
  • -Préparer VPRIV de la façon suivante:
  • +Préparer VPRIV de la façon suivante :
  • -Tableau 5: Instructions pour la reconstitution
  • +Tableau 5 : Instructions pour la reconstitution
  • -4. Le volume de médicament calculé est prélevé à partir du nombre de flacons requis et le volume total nécessaire est dilué dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0,9%. Mélanger doucement. NE PAS SECOUER.
  • +4. Le volume de médicament calculé est prélevé à partir du nombre de flacons requis et le volume total nécessaire est dilué dans 100 ml d’une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0,9 %. Mélanger doucement. NE PAS SECOUER.
  • -5 ml (200 U) ou 20 ml (400 U) en flacon de verre (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc butyle recouvert de résine fluorée) scellé par une bague et une capsule flip-off.
  • -VPRIV 200 U: Emballage à 1 flacon. [B]
  • -VPRIV 400 U: Emballage à 1 flacon. [B]
  • +5 ml (200 U) ou 20 ml (400 U) en flacon de verre (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc butyle recouvert de résine fluorée) scellé par une bague et une capsule flip-off.
  • +VPRIV 200 U : Emballage à 1 flacon. [B]
  • +VPRIV 400 U : Emballage à 1 flacon. [B]
  • -Shire Switzerland GmbH, Zug
  • +Shire Switzerland GmbH, Zug.
  • -Octobre 2015.
  • +Juillet 2019.
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