• -Principes actifs: irbésartan, hydrochlorothiazide.
• -Excipients
• -Irbesartan-HCT-Mepha 150 mg/12,5 mg et 300 mg/12,5 mg: excipiens pro compresso obducto.
• -Irbesartan-HCT-Mepha 300 mg/25 mg: color E 132, excipiens pro compresso obducto.
• +Principes actifs: irbesartanum, hydrochlorothiazidum.
• +Excipients: Irbesartan-HCT-Mepha 150 mg/12,5 mg et 300 mg/12,5 mg: excipiens pro compresso obducto.
• +Irbesartan-HCT-Mepha 300 mg/25 mg: color. E 132, excipiens pro compresso obducto.
• -Irbesartan-HCT-Mepha 150/12,5: Lactab à 150 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
• -Irbesartan-HCT-Mepha 300/12,5: Lactab à 300 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
• -Irbesartan-HCT-Mepha 300/25: Lactab à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide.
• +Irbesartan-HCT-Mepha 150/12,5: Lactab à 150 mg d'irbésartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
• +Irbesartan-HCT-Mepha 300/12,5: Lactab à 300 mg d'irbésartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
• +Irbesartan-HCT-Mepha 300/25: Lactab à 300 mg d'irbésartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide.
• -Traitement de l’hypertension artérielle essentielle lorsque l’effet d’une monothérapie reste insuffisant.
• -Traitement initial en cas d’hypertension prononcée, lorsqu’un contrôle rapide de la pression artérielle (en termes de jours ou de semaines) est de première importance clinique.
• +Traitement de l'hypertension artérielle essentielle lorsque l'effet d'une monothérapie reste insuffisant.
• +Traitement initial en cas d'hypertension prononcée, lorsqu'un contrôle rapide de la pression artérielle (en termes de jours ou de semaines) est de première importance clinique.
• -Irbesartan-HCT-Mepha peut être administré aux patients dont la tension artérielle est mal contrôlée par l’irbésartan ou l’hydrochlorothiazide en monothérapie. Un traitement par Irbesartan-HCT-Mepha 150/12,5 peut être directement instauré chez les patients présentant une hypertension marquée.
• -La prise des Lactab d'Irbesartan-HCT-Mepha a lieu 1 fois par jour, pendant ou en dehors des repas.
• -Si elle est cliniquement appropriée, une substitution de la monothérapie par l’association fixe peut s’effectuer comme suit:
• -·Irbésartan 150 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg (1 Lactab par jour d'Irbesartan-HCT-Mepha 150/12,5) chez les patients dont la pression artérielle est mal contrôlée par l’hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d’irbésartan seul (Irbesartan-Mepha 150).
• -·Irbésartan 300 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg (1 Lactab par jour d'Irbesartan-HCT-Mepha 300/12,5) chez les patients dont la pression artérielle est mal contrôlée par 300 mg d’irbésartan (Irbesartan-Mepha 300) ou irbésartan 150 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg (Irbesartan-HCT-Mepha 150/12,5).
• -·Irbésartan 300 mg/hydrochlorothiazide 25 mg (1 Lactab par jour d'Irbesartan-HCT-Mepha 300/25) chez les patients dont la pression artérielle est mal contrôlée par irbésartan 150 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg (Irbesartan-HCT-Mepha 150/12,5) ou irbésartan 300 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg (Irbesartan-HCT-Mepha 300/12,5). Voir «Propriétés/Effets».
• -Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide par jour ne sont pas recommandées.
• -Si un contrôle adéquat de la tension artérielle n’est pas atteint avec Irbesartan-HCT-Mepha seul, un autre antihypertenseur (par ex. un bêtabloquant ou un inhibiteur calcique à longue durée d’action) peut être ajouté (voir aussi «Interactions: Diurétiques et autres antihypertenseurs»).
• +Irbesartan-HCT-Mepha peut être administré aux patients dont la tension artérielle est mal contrôlée par l'irbésartan ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie. Un traitement par Irbesartan-HCT-Mepha 150/12,5 peut être directement instauré chez les patients présentant une hypertension marquée.
• +La prise des Lactab d'Irbesartan-HCT-Mepha a lieu 1 fois par jour, pendant ou en dehors des repas.
• +Si elle est cliniquement appropriée, une substitution de la monothérapie par l'association fixe peut s'effectuer comme suit:
• +·Irbésartan 150 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg (1 Lactab par jour d'Irbesartan-HCT-Mepha 150/12,5) chez les patients dont la pression artérielle est mal contrôlée par l'hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d'irbésartan seul (Irbesartan-Mepha 150).
• +·Irbésartan 300 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg (1 Lactab par jour d'Irbesartan-HCT-Mepha 300/12,5) chez les patients dont la pression artérielle est mal contrôlée par 300 mg d'irbésartan (Irbesartan-Mepha 300) ou irbésartan 150 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg (Irbesartan-HCT-Mepha 150/12,5).
• +·Irbésartan 300 mg/hydrochlorothiazide 25 mg (1 Lactab par jour d'Irbesartan-HCT-Mepha 300/25) chez les patients dont la pression artérielle est mal contrôlée par irbésartan 150 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg (Irbesartan-HCT-Mepha 150/12,5) ou irbésartan 300 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg (Irbesartan-HCT-Mepha 300/12,5). Voir «Propriétés/Effets».
• +Des doses supérieures à 300 mg d'irbésartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide par jour ne sont pas recommandées.
• +Si un contrôle adéquat de la tension artérielle n'est pas atteint avec Irbesartan-HCT-Mepha seul, un autre antihypertenseur (par ex. un bêtabloquant ou un inhibiteur calcique à longue durée d'action) peut être ajouté (voir aussi «Interactions: Diurétiques et autres antihypertenseurs»).
• -Hypovolémie
• -Une déplétion hydrosodée et/ou une hypovolémie devront être corrigées avant la prise d'Irbesartan-HCT-Mepha (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Insuffisance rénale
• -En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, Irbesartan-HCT-Mepha est contre-indiqué chez les patients atteints d’un dysfonctionnement rénal sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min); il convient alors de préférer les diurétiques de l’anse.
• -Chez les patients atteints d’insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine >30 ml/min, une adaptation de la posologie n’est pas nécessaire.
• -Insuffisance hépatique
• -Irbesartan-HCT-Mepha est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère étant donné qu’il n’existe pas d’expérience clinique chez ces patients.
• -Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
• -Un ajustement de la posologie d'Irbesartan-HCT-Mepha 150/12,5 n’est pas nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à modérée. La dose de 150 mg d’irbésartan, c’est-à-dire 1 Lactab par jour d'Irbesartan-HCT-Mepha 150/12,5 ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions: Troubles de la fonction hépatique»).
• -Sujets âgés
• -Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité d’emploi et l’efficacité d'Irbesartan-HCT-Mepha n’ont pas été établies chez l’enfant et l’adolescent.
• -Opérations chirurgicales
• -Administration de myorelaxants et d’anesthésiques: voir «Interactions: Autres informations sur les interactions avec l’hydrochlorothiazide».
• +Hypovolémie:
• +Une déplétion hydrosodée et/ou une hypovolémie devront être corrigées avant la prise d'Irbesartan-HCT-Mepha (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance rénale:
• +En raison de la présence d'hydrochlorothiazide, Irbesartan-HCT-Mepha est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min); il convient alors de préférer les diurétiques de l'anse.
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine >30 ml/min, une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire.
• +Insuffisance hépatique:
• +Irbesartan-HCT-Mepha est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère étant donné qu'il n'existe pas d'expérience clinique chez ces patients.
• +Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
• +Un ajustement de la posologie d'Irbesartan-HCT-Mepha 150/12,5 n'est pas nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée. La dose de 150 mg d'irbésartan, c'est-à-dire 1 Lactab par jour d'Irbesartan-HCT-Mepha 150/12,5 ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions: Troubles de la fonction hépatique»).
• +Sujets âgés:
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents:
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Irbesartan-HCT-Mepha n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent.
• +Opérations chirurgicales:
• +Administration de myorelaxants et d'anesthésiques: voir «Interactions: Autres informations sur les interactions avec l'hydrochlorothiazide».
• -·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition.
• -·Hypersensibilité à d’autres dérivés des sulfamidés.
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +·Hypersensibilité à d'autres dérivés des sulfamidés.
• -·Patients atteints d’un angio-oedème héréditaire ou chez lesquels un oedème angioneurotique est apparu suite à un traitement antérieur par un inhibiteur de l’ECA ou par un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II.
• +·Co-administration avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) chez des patients souffrant de néphropathie diabétique.
• +·Patients atteints d'un angio-oedème héréditaire ou chez lesquels un oedème angioneurotique est apparu suite à un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
• -·Hypokaliémie, hyponatrémie, hypercalcémie et hyperuricémie symptomatique (goutte ou calculs uratiques dans l’anamnèse) réfractaires au traitement.
• +·Hypokaliémie, hyponatrémie, hypercalcémie et hyperuricémie symptomatique (goutte ou calculs uratiques dans l'anamnèse) réfractaires au traitement.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il convient de ne pas dépasser la dose journalière de 150 mg d’irbésartan/12,5 mg d’hydrochlorothiazide (1 Lactab d'Irbesartan-HCT-Mepha 150/12,5).
• -Les diurétiques thiazidiques ne doivent être utilisés qu’avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou d’une maladie évolutive du foie, car des altérations même discrètes de l’équilibre hydroélectrolytique peuvent déclencher un coma hépatique.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il convient de ne pas dépasser la dose journalière de 150 mg d'irbésartan/12,5 mg d'hydrochlorothiazide (1 Lactab d'Irbesartan-HCT-Mepha 150/12,5).
• +Les diurétiques thiazidiques ne doivent être utilisés qu'avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou d'une maladie évolutive du foie, car des altérations même discrètes de l'équilibre hydroélectrolytique peuvent déclencher un coma hépatique.
• -Il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique reçoivent d’autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.
• -Bien que cela ne soit pas établi pour Irbesartan-HCT-Mepha, un phénomène similaire est à prévoir avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II.
• +Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique reçoivent d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.
• +Bien que cela ne soit pas établi pour Irbesartan-HCT-Mepha, un phénomène similaire est à prévoir avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
• -Lorsque Irbesartan-HCT-Mepha est administré à des insuffisants rénaux, un contrôle périodique des taux sanguins de potassium, de créatinine et d’acide urique est recommandé. Aucune expérience n’est disponible concernant l’utilisation d'Irbesartan-HCT-Mepha chez des patients à transplantation rénale récente. Une azotémie liée aux diurétiques thiazidiques peut survenir chez des patients dont la fonction rénale est altérée. Irbesartan-HCT-Mepha est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min).
• +Lorsque Irbesartan-HCT-Mepha est administré à des insuffisants rénaux, un contrôle périodique des taux sanguins de potassium, de créatinine et d'acide urique est recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation d'Irbesartan-HCT-Mepha chez des patients à transplantation rénale récente. Une azotémie liée aux diurétiques thiazidiques peut survenir chez des patients dont la fonction rénale est altérée. Irbesartan-HCT-Mepha est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min).
• -Les patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l’utilisation d'Irbesartan-HCT-Mepha n’est pas recommandée.
• -Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA): voir rubrique «Interactions»
• -Le double blocage du SRAA en combinant Irbesartan-HCT-Mepha avec l'aliskirène n'est pas recommandé en raison de l'augmentation du risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de modifications de la fonction rénale. L'utilisation d’Irbesartan-HCT-Mepha en association avec l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients diabétiques ou insuffisant rénaux (TFG <60 ml/min/1,73 m2).
• -
• +Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation d'Irbesartan-HCT-Mepha n'est pas recommandée.
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• +Voir rubrique «Interactions»
• -Les diurétiques thiazidiques sont susceptibles d’entraîner une intolérance au glucose. Chez les diabétiques, une adaptation de la posologie de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux peut s’avérer nécessaire. Un diabète latent peut se manifester pendant un traitement aux diurétiques thiazidiques.
• -Une augmentation des taux sanguins de cholestérol, de triglycérides et d’acide urique a été associée au traitement par les diurétiques thiazidiques.
• +Les diurétiques thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose. Chez les diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut s'avérer nécessaire. Un diabète latent peut se manifester pendant un traitement aux diurétiques thiazidiques.
• +Une augmentation des taux sanguins de cholestérol, de triglycérides et d'acide urique a été associée au traitement par les diurétiques thiazidiques.
• -Comme pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière du taux sérique d’électrolytes à intervalles appropriés s’impose.
• -Les diurétiques thiazidiques, dont l’hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Bien qu’une hypokaliémie puisse survenir sous diurétiques thiazidiques, l’administration simultanée d’irbésartan peut atténuer une hypokaliémie induite par un diurétique.
• +Comme pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière du taux sérique d'électrolytes à intervalles appropriés s'impose.
• +Les diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Bien qu'une hypokaliémie puisse survenir sous diurétiques thiazidiques, l'administration simultanée d'irbésartan peut atténuer une hypokaliémie induite par un diurétique.
• -Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie, même en l’absence d’un trouble connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peut être le symptôme d’une hyperparathyroïdie cachée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.
• -Les diurétiques thiazidiques augmentent l’élimination urinaire du magnésium, il peut en résulter une hypomagnésémie.
• +Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie, même en l'absence d'un trouble connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peut être le symptôme d'une hyperparathyroïdie cachée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
• +Les diurétiques thiazidiques augmentent l'élimination urinaire du magnésium, il peut en résulter une hypomagnésémie.
• -Cette spécialité contient de l’hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
• -Patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère ou d’une maladie rénale
• -Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale préexistante, y compris une sténose d’artère rénale), le traitement par d’autres produits agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement une insuffisance rénale aiguë. Bien que non établie pour Irbesartan-HCT-Mepha, la possibilité d’un effet similaire ne peut être exclue avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.
• -Patients atteints de cardiomyopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique
• -Comme avec tous les antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients atteints de cardiomyopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
• +Cette spécialité contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
• +Patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère ou d'une maladie rénale
• +Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale préexistante, y compris une sténose d'artère rénale), le traitement par d'autres produits agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement une insuffisance rénale aiguë. Bien que non établie pour Irbesartan-HCT-Mepha, la possibilité d'un effet similaire ne peut être exclue avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
• +Patients atteints de cardiomyopathie ischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique
• +Comme avec tous les antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients atteints de cardiomyopathie ischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
• -Réactions d’hypersensibilité
• -Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d’asthme bronchique; elles sont cependant plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d'asthme bronchique; elles sont cependant plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.
• -Des cas d’exacerbation ou d’activation de lupus érythémateux disséminé sous diurétiques thiazidiques ont été rapportés.
• -Myopie aiguë et glaucome aigu par fermeture de l’angle
• -L’hydrochlorothiazide (HCTZ), un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d’entraîner une myopie aiguë transitoire ou un glaucome aigu par fermeture de l’angle. Cela se manifeste par une détérioration aiguë de l’acuité visuelle ou des douleurs oculaires, qui surviennent typiquement dans les heures ou les semaines suivant le début de la prise du médicament. Un glaucome aigu par fermeture de l’angle non traité peut entraîner une perte définitive de la vision. Le traitement initial consiste à arrêter le plus rapidement possible l’HCTZ. Des mesures chirurgicales et médicales doivent être envisagées si la pression intraoculaire ne peut être contrôlée par d’autres moyens. Une allergie préexistante aux sulfamides ou aux pénicillines pourrait être un facteur de risque de survenue d’un glaucome par fermeture de l’angle sous traitement par HCTZ.
• +Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé sous diurétiques thiazidiques ont été rapportés.
• +Myopie aiguë et glaucome aigu par fermeture de l'angle
• +L'hydrochlorothiazide (HCTZ), un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d'entraîner une myopie aiguë transitoire ou un glaucome aigu par fermeture de l'angle. Cela se manifeste par une détérioration aiguë de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires, qui surviennent typiquement dans les heures ou les semaines suivant le début de la prise du médicament. Un glaucome aigu par fermeture de l'angle non traité peut entraîner une perte définitive de la vision. Le traitement initial consiste à arrêter le plus rapidement possible l'HCTZ. Des mesures chirurgicales et médicales doivent être envisagées si la pression intraoculaire ne peut être contrôlée par d'autres moyens. Une allergie préexistante aux sulfamides ou aux pénicillines pourrait être un facteur de risque de survenue d'un glaucome par fermeture de l'angle sous traitement par HCTZ.
• -Tous les nouveau-nés dont les mères ont été traitées par Irbesartan-HCT-Mepha durant la grossesse doivent être soigneusement examinés quant à une excrétion urinaire suffisante, l’hyperkaliémie et la tension artérielle. Des mesures médicales adéquates, comme par exemple une réhydratation, peuvent être nécessaires pour éliminer le médicament de la circulation (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Tous les nouveau-nés dont les mères ont été traitées par Irbesartan-HCT-Mepha durant la grossesse doivent être soigneusement examinés quant à une excrétion urinaire suffisante, l'hyperkaliémie et la tension artérielle. Des mesures médicales adéquates, comme par exemple une réhydratation, peuvent être nécessaires pour éliminer le médicament de la circulation (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -«Double blocage» du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA) par un inhibiteur de l'ECA (I-ECA), un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) et l'aliskirène
• -Par rapport à une monothérapie par l'une de ces substances, le «double blocage» du système RAA par un ARA, un I-ECA ou l'aliskirène, a augmenté la fréquence des cas d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et de troubles de la fonction rénale (y compris une défaillance rénale aigüe), en particulier en début de traitement chez les patients normotendus ou hypertendus.
• -Un double blocage du système RAA doit se limiter à des patients définis au cas par cas, sous contrôle de la pression artérielle, du potassium sérique et de la fonction rénale de chaque patient.
• -La prise simultanée d’Irbesartan-HCT-Mepha et de l'aliskirène n'est pas recommandée. Cette association est contre-indiquée chez certains patients (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par un inhibiteur de l'ECA, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ou l'aliskirène.
• +Par rapport à une monothérapie par l'une de ces substances, le «double blocage» du SRAA par un ARA II, un inhibiteur de l'ECA ou l'aliskirène a augmenté la fréquence des cas d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et de troubles de la fonction rénale (y compris une défaillance rénale aiguë), en particulier en début de traitement chez les patients normotendus ou hypertendus. En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'un inhibiteur de l'ECA, ARA II ou d'aliskirène n'est pas recommandé (voir «Contre-indications»).
• +Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle doit se limiter à des patients définis au cas par cas, et ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste avec un contrôle étroit et fréquent de la pression artérielle, de l'ionogramme sanguin et de la fonction rénale.
• +La prise simultanée d'Irbesartan-HCT-Mepha et de l'aliskirène n'est pas recommandée. Cette association est contre-indiquée chez certains patients (voir sous «Contre-indications»). La prise simultanée d'inhibiteurs de l'ECA est contre-indiquée chez les patients souffrant de néphropathie diabétique et n'est pas recommandée chez les autres patients.
• -L’effet antihypertenseur d'Irbesartan-HCT-Mepha peut être augmenté par l’utilisation concomitante d’autres antihypertenseurs. L’irbésartan et l’hydrochlorothiazide (à des doses allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide) peuvent être associés sans problème à d’autres antihypertenseurs tels que β-bloquants ou antagonistes calciques à longue durée d’action. Un traitement antérieur par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension, lorsqu’un traitement par Irbesartan-HCT-Mepha est instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'effet antihypertenseur d'Irbesartan-HCT-Mepha peut être augmenté par l'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des doses allant jusqu'à 300 mg d'irbésartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide) peuvent être associés sans problème à d'autres antihypertenseurs tels que β-bloquants ou antagonistes calciques à longue durée d'action. Un traitement antérieur par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension, lorsqu'un traitement par Irbesartan-HCT-Mepha est instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Une augmentation réversible des concentrations sériques et de la toxicité du lithium a été rapportée en cas d’administration simultanée de lithium et d’inhibiteurs de l’ECA. Des effets similaires ont été rapportés très rarement sous irbésartan. La clairance rénale du lithium est diminuée par les diurétiques thiazidiques; c’est pourquoi le risque de toxicité du lithium peut se trouver majoré par Irbesartan-HCT-Mepha. L’administration concomitante de lithium et d'Irbesartan-HCT-Mepha n’est pas recommandée.
• -Si l’association d'Irbesartan-HCT-Mepha et de lithium s'avère nécessaire, les taux sériques de lithium doivent être étroitement surveillés.
• +Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et de la toxicité du lithium a été observée lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de thiazides. Les thiazides réduisant la clairance rénale du lithium, la toxicité du lithium peut être plus élevée après l'utilisation d'Irbesartan-HCT-Mepha. Une surveillance étroite de la concentration sérique de lithium est donc recommandée en cas d'administration concomitante.
• -La déplétion potassique des diurétiques thiazidiques est en général atténuée par les effets de l’irbésartan. Cependant, selon l’expérience acquise avec d’autres substances intervenant dans le système rénine-angiotensine, l’administration concomitante de diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments pouvant augmenter les taux de potassium sérique (p.ex. héparine) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie.
• -L’hypokaliémie peut intensifier les arythmies cardiaques lors de l’utilisation concomitante de digitaliques ou de certains antiarythmiques.
• -Un contrôle régulier de la kaliémie est recommandé lors de l’administration simultanée de médicaments influencés par le potassium sérique.
• +La déplétion potassique des diurétiques thiazidiques est en général atténuée par les effets de l'irbésartan. Cependant, selon l'expérience acquise avec d'autres substances intervenant dans le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante de diurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments pouvant augmenter les taux de potassium sérique (p.ex. héparine) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie.
• +L'hypokaliémie peut intensifier les arythmies cardiaques lors de l'utilisation concomitante de digitaliques ou de certains antiarythmiques.
• +Un contrôle régulier de la kaliémie est recommandé lors de l'administration simultanée de médicaments influencés par le potassium sérique.
• -Lorsque des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II sont administrés simultanément avec des AINS (c.-à-d. inhibiteurs sélectifs de COX-2, acide acétylsalicylique [>3 g/jour] et AINS non sélectifs), l’effet antihypertenseur peut diminuer.
• -Chez les patients âgés et les patients qui présentent une déplétion hydrique (y compris ceux sous traitement diurétique) ou qui sont atteints d’insuffisance rénale, la co-administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris d’inhibiteurs sélectifs de la COX-2) et d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (y compris irbésartan) peut provoquer une détérioration (généralement réversible) de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë).
• -Le traitement par irbésartan et anti-inflammatoires non stéroïdiens doit être instauré avec prudence et la fonction rénale doit être surveillée périodiquement. L’effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (y compris irbésartan) peut être affaibli par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2).
• -Autres informations sur les interactions avec l’irbésartan
• -La pharmacocinétique de la digoxine et de la simvastatine n’a pas été modifiée lors de l’administration concomitante d’une dose de 150 mg d’irbésartan chez l’homme sain. La pharmacocinétique de l’irbésartan n’est pas modifiée en cas d’administration simultanée d’hydrochlorothiazide. L’irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il est peu probable que l’inhibition de la voie de la glucuronyl transférase entraîne des interactions cliniquement significatives.
• -In vitro, des interactions ont été observées entre l’irbésartan, d’une part, la warfarine, le tolbutamide (substrat du CYP2C9) et la nifédipine (inhibiteur du CYP2C9) d’autre part. Cependant, il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique cliniquement significatives, quand l’irbésartan a été co-administré avec la warfarine chez l’homme sain. La pharmacocinétique de l’irbésartan n’est pas modifiée en cas d’administration simultanée de nifédipine. L’administration concomitante d’irbésartan et d’acénocoumarol n’a entraîné aucune interaction pharmacodynamique significative. Les effets d’inducteurs de CYP2C9 tels que la rifampicine sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. D’après les données expérimentales in vitro, aucune interaction n’est à prévoir avec les substances dont le métabolisme est lié aux isoenzymes du cytochrome P450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.
• -Autres informations sur les interactions avec l’hydrochlorothiazide
• -Etant donné la présence d’un dérivé thiazidique dans Irbesartan-HCT-Mepha, les interactions suivantes ne peuvent être exclues:
• -Diurétiques et antihypertenseurs: l’hydrochlorothiazide peut accentuer l’effet d’autres antihypertenseurs. Il peut en outre interagir avec le diazoxide. Surveiller la glycémie et les taux d’acide urique ainsi que la pression sanguine.
• +Lorsque des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des AINS (c.-à-d. inhibiteurs sélectifs de COX-2, acide acétylsalicylique [>3 g/jour] et AINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur peut diminuer.
• +Chez les patients âgés et les patients qui présentent une déplétion hydrique (y compris ceux sous traitement diurétique) ou qui sont atteints d'insuffisance rénale, la co-administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2) et d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (y compris irbésartan) peut provoquer une détérioration (généralement réversible) de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë). Le traitement par irbésartan et anti-inflammatoires non stéroïdiens doit être instauré avec prudence et la fonction rénale doit être surveillée périodiquement. L'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (y compris irbésartan) peut être affaibli par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2).
• +Autres informations sur les interactions avec l'irbésartan
• +La pharmacocinétique de la digoxine et de la simvastatine n'a pas été modifiée lors de l'administration concomitante d'une dose de 150 mg d'irbésartan chez l'homme sain. La pharmacocinétique de l'irbésartan n'est pas modifiée en cas d'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il est peu probable que l'inhibition de la voie de la glucuronyl transférase entraîne des interactions cliniquement significatives.
• +In vitro, des interactions ont été observées entre l'irbésartan, d'une part, la warfarine, le tolbutamide (substrat du CYP2C9) et la nifédipine (inhibiteur du CYP2C9) d'autre part. Cependant, il n'a pas été observé d'interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique cliniquement significatives, quand l'irbésartan a été co-administré avec la warfarine chez l'homme sain. La pharmacocinétique de l'irbésartan n'est pas modifiée en cas d'administration simultanée de nifédipine. L'administration concomitante d'irbésartan et d'acénocoumarol n'a entraîné aucune interaction pharmacodynamique significative. Les effets d'inducteurs de CYP2C9 tels que la rifampicine sur la pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. D'après les données expérimentales in vitro, aucune interaction n'est à prévoir avec les substances dont le métabolisme est lié aux isoenzymes du cytochrome P450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.
• +Autres informations sur les interactions avec l'hydrochlorothiazide
• +Etant donné la présence d'un dérivé thiazidique dans Irbesartan-HCT-Mepha, les interactions suivantes ne peuvent être exclues:
• +Diurétiques et antihypertenseurs: l'hydrochlorothiazide peut accentuer l'effet d'autres antihypertenseurs. Il peut en outre interagir avec le diazoxide. Surveiller la glycémie et les taux d'acide urique ainsi que la pression sanguine.
• -Antidiabétiques (insuline et antidiabétiques oraux): une adaptation posologique de l’antidiabétique peut être nécessaire.
• -Cholestyramine et colestipol: l’absorption de l’hydrochlorothiazide peut être altérée en présence de résines échangeuses d’anions telles que la cholestyramine et le colestipol.
• -Corticostéroïdes, glucocorticoïde, ACTH, diurétiques kaliurétiques (p.ex. furosémide), amphotéricine B, carbénoxolone, pénicilline G et salicylates: la déplétion électrolytique, en particulier l’hypokaliémie, peut s’accentuer.
• -Glycosides digitaliques: une hypokaliémie ou hypomagnésémie induite par des thiazides peut favoriser l’apparition d’arythmies dues à la digitale.
• -Anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. salicylés, indométacine): chez certains patients, l’administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques. La présence simultanée d’une hypovolémie peut provoquer une insuffisance rénale aiguë.
• -Sympathomimétiques (p.ex. noradrénaline): l’effet des sympathomimétiques peut être atténué, mais pas suffisamment pour en exclure l’usage.
• -Myorelaxants/anesthésiques: l’effet des myorelaxants non déporalisants, pré-anesthésiques et anesthésiques principaux (par ex. tubocurarine) peut être renforcé par l’hydrochlorothiazide. Une adaptation posologique peut être nécessaire (les pré-anesthésiques et les anesthésiques principaux doivent être administrés à posologie réduite). Si possible, le traitement par l’hydrochlorothiazide doit être arrêté une semaine avant l’intervention chirurgicale.
• -Traitement hypo-uricémiant: une adaptation de la posologie des traitements de la goutte peut s’avérer nécessaire, puisque l’hydrochlorothiazide entraîne une élévation du taux sanguin d’acide urique. Une augmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L’administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter la fréquence de l’apparition de réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.
• -Vitamine D ou sels de calcium: en réduisant l’élimination urinaire du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Si des compléments calciques doivent être prescrits, il faudrait surveiller le taux de calcium sérique et adapter la posologie du calcium en fonction des résultats.
• -Bêtabloquants et diazoxide: l’effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté.
• -Cytostatiques: les thiazides peuvent diminuer l’élimination rénale des cytostatiques (p.ex. cyclophosphamide, méthotrexate) et par conséquent renforcer leur toxicité pour la moelle osseuse.
• -Anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène): la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques peut augmenter lors de l’administration concomitante d’anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène) et cela probablement à cause d’une motilité gastro-intestinale réduite et d’un retard de la vidange gastrique.
• -Amantadine: le risque d’effets indésirables dus à l'amantadine peut augmenter.
• -Méthyldopa: lors de l’administration concomitante de méthyldopa et d’hydrochlorothiazide, des cas isolés d’anémie hémolytique ont été décrits.
• -Ciclosporine: l’administration concomitante de ciclosporine est susceptible d’augmenter le risque d’hyperuricémie, des symptômes de goutte peuvent apparaître.
• -Carbamazépine: l’administration concomitante de carbamazépine et d’hydrochlorothiazide a été associée à un risque d’hyponatrémie symptomatique. Pendant la co-administration de ces médicaments, les taux d’électrolytes doivent être surveillés. Il convient d’utiliser, si possible, un diurétique d’une autre classe de médicaments.
• +Antidiabétiques (insuline et antidiabétiques oraux): une adaptation posologique de l'antidiabétique peut être nécessaire.
• +Cholestyramine et colestipol: l'absorption de l'hydrochlorothiazide peut être altérée en présence de résines échangeuses d'anions telles que la cholestyramine et le colestipol.
• +Corticostéroïdes, glucocorticoïde, ACTH, diurétiques kaliurétiques (p.ex. furosémide), amphotéricine B, carbénoxolone, pénicilline G et salicylates: la déplétion électrolytique, en particulier l'hypokaliémie, peut s'accentuer.
• +Glycosides digitaliques: une hypokaliémie ou hypomagnésémie induite par des thiazides peut favoriser l'apparition d'arythmies dues à la digitale.
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. salicylés, indométacine): chez certains patients, l'administration d'un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques. La présence simultanée d'une hypovolémie peut provoquer une insuffisance rénale aiguë.
• +Sympathomimétiques (p.ex. noradrénaline): l'effet des sympathomimétiques peut être atténué, mais pas suffisamment pour en exclure l'usage.
• +Myorelaxants/anesthésiques: l'effet des myorelaxants non déporalisants, pré-anesthésiques et anesthésiques principaux (par ex. tubocurarine) peut être renforcé par l'hydrochlorothiazide. Une adaptation posologique peut être nécessaire (les pré-anesthésiques et les anesthésiques principaux doivent être administrés à posologie réduite). Si possible, le traitement par l'hydrochlorothiazide doit être arrêté une semaine avant l'intervention chirurgicale.
• +Traitement hypo-uricémiant: une adaptation de la posologie des traitements de la goutte peut s'avérer nécessaire, puisque l'hydrochlorothiazide entraîne une élévation du taux sanguin d'acide urique. Une augmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter la fréquence de l'apparition de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
• +Vitamine D ou sels de calcium: en réduisant l'élimination urinaire du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Si des compléments calciques doivent être prescrits, il faudrait surveiller le taux de calcium sérique et adapter la posologie du calcium en fonction des résultats.
• +Bêtabloquants et diazoxide: l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté.
• +Cytostatiques: les thiazides peuvent diminuer l'élimination rénale des cytostatiques (p.ex. cyclophosphamide, méthotrexate) et par conséquent renforcer leur toxicité pour la moelle osseuse.
• +Anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène): la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques peut augmenter lors de l'administration concomitante d'anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène) et cela probablement à cause d'une motilité gastro-intestinale réduite et d'un retard de la vidange gastrique.
• +Amantadine: le risque d'effets indésirables dus à l'amantadine peut augmenter.
• +Méthyldopa: lors de l'administration concomitante de méthyldopa et d'hydrochlorothiazide, des cas isolés d'anémie hémolytique ont été décrits.
• +Ciclosporine: l'administration concomitante de ciclosporine est susceptible d'augmenter le risque d'hyperuricémie, des symptômes de goutte peuvent apparaître.
• +Carbamazépine: l'administration concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorothiazide a été associée à un risque d'hyponatrémie symptomatique. Pendant la co-administration de ces médicaments, les taux d'électrolytes doivent être surveillés. Il convient d'utiliser, si possible, un diurétique d'une autre classe de médicaments.
• -1er trimestre: Il n’existe pas d’études contrôlées chez la femme mais des études chez l’animal avec l'irbésartan ont montré des effets toxiques (dilatation du bassinet rénal, hydruretère ou oedèmes sous-cutanés) chez les foetus de rats. Ces effets étaient réversibles et disparaissaient après la naissance.
• -Les données épidémiologiques concernant le risque tératogène après une exposition aux inhibiteurs de l’ECA lors du premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes; une légèrement augmentation du risque n’est cependant pas à exclure. Bien qu’il n’existe aucune étude épidémiologique contrôlée concernant l’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, un risque similaire ne peut être exclu pour cette catégorie de médicaments.
• -2e et 3e trimestres: Une exposition in utero aux inhibiteurs de l’ECA administrés au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse a entraîné une lésion et la mort du foetus.
• -Le traitement par les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connu pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de formation des os du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). Aucune expérience n’est disponible concernant l’utilisation d’Irbesartan-HCT-Mepha chez la femme enceinte.
• -Les diurétiques thiazidiques traversent la barrière placentaire et sont retrouvés dans le sang du cordon ombilical. Ils peuvent donc provoquer des perturbations électrolytiques prénatales et probablement d’autres réactions décrites chez les adultes. Des cas de thrombocytopénie néonatale ou d’ictère foetal ou néonatal ont été associés à un traitement thiazidique.
• +1er trimestre: Il n'existe pas d'études contrôlées chez la femme mais des études chez l'animal avec l'irbésartan ont montré des effets toxiques (dilatation du bassinet rénal, hydruretère ou oedèmes sous-cutanés) chez les foetus de rats. Ces effets étaient réversibles et disparaissaient après la naissance.
• +Les données épidémiologiques concernant le risque tératogène après une exposition aux inhibiteurs de l'ECA lors du premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes; une légèrement augmentation du risque n'est cependant pas à exclure. Bien qu'il n'existe aucune étude épidémiologique contrôlée concernant l'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, un risque similaire ne peut être exclu pour cette catégorie de médicaments.
• +2e et 3e trimestres: Une exposition in utero aux inhibiteurs de l'ECA administrés au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse a entraîné une lésion et la mort du foetus.
• +Le traitement par les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connu pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de formation des os du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation d'Irbesartan-HCT-Mepha chez la femme enceinte.
• +Les diurétiques thiazidiques traversent la barrière placentaire et sont retrouvés dans le sang du cordon ombilical. Ils peuvent donc provoquer des perturbations électrolytiques prénatales et probablement d'autres réactions décrites chez les adultes. Des cas de thrombocytopénie néonatale ou d'ictère foetal ou néonatal ont été associés à un traitement thiazidique.
• -A moins que le traitement avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II ne soit absolument nécessaire, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse, en faveur d’un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.
• -En cas de diagnostic de grossesse pendant le traitement par un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, ce traitement devra être arrêté immédiatement, et le cas échéant, un traitement alternatif sera instauré.
• -En cas d’administration d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II pendant le 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie afin de vérifier la fonction rénale et les os du crâne.
• +A moins que le traitement avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ne soit absolument nécessaire, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse, en faveur d'un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.
• +En cas de diagnostic de grossesse pendant le traitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, ce traitement devra être arrêté immédiatement, et le cas échéant, un traitement alternatif sera instauré.
• +En cas d'administration d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II pendant le 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie afin de vérifier la fonction rénale et les os du crâne.
• -Les nouveau-nés de mères traitées par un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II devraient être surveillés étroitement sur le plan de l’hypotension (voir aussi «Mises en garde et précautions: nouveau-nés»).
• +Les nouveau-nés de mères traitées par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II devraient être surveillés étroitement sur le plan de l'hypotension (voir aussi «Mises en garde et précautions: nouveau-nés»).
• -On ne sait pas si l’irbésartan ou ses métabolites sont sécrétés dans le lait maternel. Les thiazidiques passent dans le lait maternel humain et peuvent, à forte dose, entrainer une diurèse intense, ce qui peut inhiber la lactation. Au cours du traitement par Irbesartan-HCT-Mepha, il est déconseillé d’allaiter. En raison du risque d’effets nocifs pour le nourrisson allaité, il faut décider s’il est préférable d’interrompre soit l’allaitement, soit le traitement, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.
• +On ne sait pas si l'irbésartan ou ses métabolites sont sécrétés dans le lait maternel.
• +Les thiazidiques passent dans le lait maternel humain et peuvent, à forte dose, entrainer une diurèse intense, ce qui peut inhiber la lactation. Au cours du traitement par Irbesartan-HCT-Mepha, il est déconseillé d'allaiter. En raison du risque d'effets nocifs pour le nourrisson allaité, il faut décider s'il est préférable d'interrompre soit l'allaitement, soit le traitement, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
• -En raison des éventuels effets indésirables (par exemple vertiges ou fatigue) pouvant survenir lors d’un traitement avec Irbesartan-HCT-Mepha, la prudence est de rigueur lors de la conduite ou de l’utilisation de machines.
• +En raison des éventuels effets indésirables (par exemple vertiges ou fatigue) pouvant survenir lors d'un traitement avec Irbesartan-HCT-Mepha, la prudence est de rigueur lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.
• -Etudes cliniques
• -Dans des études cliniques contrôlées contre placebo avec 898 patients traités par irbésartan/hydrochlorothiazide (durée de traitement habituelle: 2 à 3 mois), le taux d’abandon en raison d’effets indésirables cliniques ou d’une variation des valeurs de laboratoire était de 3,6% pour irbésartan/hydrochlorothiazide contre 6,8% pour placebo (p= 0,023).
• -Les effets indésirables cliniquement pertinents, probablement ou vraisemblablement liés au traitement par irbésartan/hydrochlorothiazide ou pour lesquels cette relation est incertaine, étaient les suivants:
• -Fréquence ≥1%
• -Effets indésirables % de patients
• -Irbésartan/HCTZ n= 898 Placebo n= 236
• -Céphalées (fréquent) 6,6 10,2
• -Vertiges (fréquent) 5,6 3,8
• -Fatigue (fréquent) 4,9* 1,7
• -Nausées/vomissements (fréquent) 1,8 0,0
• -Troubles mictionnels (fréquent) 1,4 0,8
• -
• -* Différence statistiquement significative entre le groupe irbésartan/HCTZ et le groupe placebo.
• -Fréquence 0,5%–<1%
• -Diarrhée, vertiges (orthostatiques), rougeurs cutanées, troubles de la libido, tachycardie, gonflement des extrémités. Pour aucun de ces événements n’est apparue une différence statistiquement significative entre les deux groupes.
• -Fréquence <0,5%
• -Hypotension, syncope.
• -Dans des études cliniques contrôlées avec irbésartan/hydrochlorothiazide, aucune variation significative des valeurs de laboratoire n’est survenue par rapport au groupe placebo.
• -Dans une étude, irbésartan/hydrochlorothiazide a été utilisé comme traitement initial de l’hypertension sévère (pression diastolique ≥110 mmHg en position assise) pendant sept semaines. Le profil d’effets indésirables était comparable à celui décrit ci-dessus et similaire à celui observé sous traitement initial par irbésartan en monothérapie. Le taux d’abandon de l’étude en raison d’effets indésirables s’élevait à 1,9% (2,2% pour irbésartan en monothérapie).
• -Dans une autre étude, irbésartan/hydrochlorothiazide a été utilisé comme traitement initial de l’hypertension modérée (pression diastolique 90–110 mmHg en position assise). La nature et la fréquence des effets indésirables étaient comparables à celles décrites ci-dessus et similaires à celles observées sous traitement initial par irbésartan ou hydrochlorothiazide en monothérapie. Le taux d’abandon de l’étude en raison d’effets indésirables s’élevait à 6,7% (3,8% pour irbésartan en monothérapie, 4,8% pour hydrochlorothiazide en monothérapie).
• -Pharmacovigilance
• -De rares cas d’angio-oedème ont été observés depuis la mise sur le marché d'Irbesartan-HCT-Mepha.
• -De plus, de rares cas d’étourdissement, toux, dyspnée, syncope, hypotension, crise hypertensive, myalgie et alopécie ont été rapportés.
• -Lors de la phase après commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (sans relation de cause à effet établie): vertiges, acouphène, asthénie, hyperkaliémie, jaunisse, augmentation des valeurs hépatiques, hépatite ainsi que diminution de la fonction rénale (y compris des cas de défaillance rénale).
• -Informations supplémentaires sur les différents composants
• -Irbésartan
• -Les effets indésirables (même non attribués au traitement) sont apparus avec une fréquence similaire chez les patients sous irbésartan ou placebo, à l’exception des céphalées, des traumatismes musculosquelettiques et des rougeurs cutanées. Les céphalées apparaissent significativement plus souvent dans le groupe placebo. Les traumatismes musculosquelettiques de types et de causes différents sont apparus avec une fréquence significativement plus grande dans le groupe irbésartan; les investigateurs n’ont considéré aucun des cas rapportés de traumatismes musculosquelettiques comme imputable à l’irbésartan. Des rougeurs cutanées (flush) apparaissent dans 0,6% des cas dans le groupe irbésartan et aucun dans le groupe placebo. La survenue de rougeurs cutanées n’était ni dose-dépendante, ni accompagnée d’autres événements cliniques, et la relation avec le traitement par irbésartan est inconnue.
• -Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, de rares cas de réaction d’hypersensibilité (urticaire, angio-oedème) ont été rapportés depuis la mise sur le marché de l’irbésartan (monothérapie).
• -Aucune variation significative des paramètres biologiques n’est survenue au cours des essais cliniques contrôlés.
• -Quoique des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique soient survenues plus fréquemment chez les patients traités par irbésartan (1,7% vs 0,6% chez les patients sous placebo), aucune n’a été classée comme sérieuse, n’a été à l’origine d’un arrêt de traitement ou ne fut associée à des événements musculosquelettiques cliniquement identifiables.
• -Hydrochlorothiazide
• -Les effets indésirables suivants, classés par classes d’organe et par fréquence, ont été observés sous traitement par hydrochlorothiazide («occasionnels» = ≥1/1000–<1/100; «rares» = ≥1/10’000–<1/1000; «très rares» = <1/10’000).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Association irbésartan/hydrochlorothiazide:
• +Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d'irbésartan/hydrochlorothiazide (dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5% des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été vertiges (5,6%), fatigue (4,9%), nausées/vomissements (1,8%), et troubles mictionnels (1,4%). De plus, des augmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3%), de créatine kinase (1,7%) et de créatinine (1,1%) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques.
• +Indication de fréquence des effets indésirables: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• +Effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les études contrôlées versus placebo:
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence indéterminée: cas de réactions d'hypersensibilité, tels qu'angio-oedème, rash, urticaire.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquence indéterminée: hyperkaliémie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: vertiges, céphalées.
• +Occasionnels: vertiges (orthostatiques).
• +Rares: crise hypertensive.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquence indéterminée: acouphènes.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: syncope, hypotension, tachycardie, oedème.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: bouffées vasomotrices.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquence indéterminée: toux.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées/vomissements.
• +Occasionnels: diarrhée.
• +Fréquence indéterminée: dyspepsie.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: ictères.
• +Fréquence indéterminée: anomalie de la fonction hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu conjonctif
• +Rares: alopécie.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: oedème des extrémités.
• +Rares: myalgies.
• +Fréquence indéterminée: arthralgies.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquence indéterminée: altération de la fonction rénale incluant des cas isolés d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voir «Mises en garde et précautions».
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: miction anormale.
• +Occasionnels: dysfonctionnement sexuel, modification de la libido.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: fatigue.
• +Investigations
• +Fréquents: augmentation des taux sanguins de l'azote uréique, créatinine et créatine kinase.
• +Occasionnels: baisses du potassium et du sodium plasmatiques.
• +Expérience post-commercialisation
• +De rares cas d'angio-oedème ont été observés depuis la mise sur le marché de l'irbésartan/hydrochlorothiazide. De plus, de rares cas d'étourdissement, toux, dyspnée, syncope, hypotension, crise hypertensive, myalgie et alopécie ont été rapportés.
• +Lors de la phase après commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés: vertiges, acouphènes, asthénie, hyperkaliémie, jaunisse, augmentation des valeurs hépatiques, hépatite ainsi que diminution de la fonction rénale (y compris des cas d'insuffisance rénale).
• +Informations supplémentaires sur les différents composants:
• +En plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l'association des composants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des composants peuvent être des effets indésirables de l'irbésartan/hydrochlorothiazide.
• +Indication de fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• +Effets indésirables rapportés avec l'utilisation de l'irbésartan seul:
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Occasionnels: douleur thoracique.
• +Effets indésirables rapportés avec l'utilisation de l'hydrochlorothiazide seul:
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Cas isolés: leucopénie, agranulocytose, dépression médullaire et anémie hémolytique.
• -Trouble du système immunitaire
• -Cas isolés: hypersensibilité.
• -Déséquilibre électrolytique et troubles du métabolisme
• -Fréquents: hypokaliémie.
• -Occasionnels: hyponatrémie, hypomagnésémie et hyperuricémie.
• -Rares: hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie, péjoration d’un état métabolique lié au diabète.
• -Cas isolés: alcalose hypochlorémique.
• -Troubles du système nerveux
• -Rares: maux de tête, vertiges ou étourdissements, insomnies, dépressions et paresthésies.
• -Troubles oculaires
• -Troubles de la vision, surtout dans les premières semaines du traitement.
• -Troubles cardio-vasculaires
• -Occasionnels: hypotension orthostatique pouvant être renforcée par l’alcool, les anesthésiques ou les sédatifs.
• -Rares: arythmies cardiaques.
• -Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• -Cas isolés: troubles respiratoires comprenant pneumonie et oedème pulmonaire.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Occasionnels: perte d’appétit, nausée légère et vomissement.
• +Fréquence indéterminée: leucopénie, neutropénie/agranulocytose, dépression médullaire et anémie hémolytique, anémie aplasique.
• +Affections psychiatriques
• +Rares: dépression, troubles du sommeil.
• +Affections du système nerveux
• +Rares: maux de tête, vertiges ou étourdissements, paresthésies, sensation de tête vide, agitation.
• +Affections oculaires
• +Fréquence indéterminée: trouble transitoire de la vision (surtout dans les premières semaines du traitement), xanthopsie, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé.
• +Affections cardiaques
• +Rares: arythmies.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: hypotension orthostatique pouvant être renforcée par l'alcool, les anesthésiques ou les sédatifs.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquence indéterminée: détresses respiratoires (y compris pneumopathie et oedème pulmonaire).
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnels: perte d'appétit, nausée légère et vomissement.
• -Cas isolés: pancréatite.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Rares: cholestase intra-hépatique ou ictère.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Fréquence indéterminée: pancréatite, sialadénite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Rares: ictère (ictère cholestatique intra-hépatique).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Rares: photosensibilisation.
• -Cas isolés: vasculite nécrosante, épidermolyse aiguë toxique, réactions rappelant un lupus érythémateux et réactivation d’un lupus érythémateux.
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Rares: réaction de photosensibilisation.
• +Fréquence indéterminée: réactions anaphylactiques, vasculite nécrosante, épidermolyse aiguë toxique, réactions rappelant un lupus érythémateux et réactivation d'un lupus érythémateux cutané.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquence indéterminée: spasmes musculaires, faiblesse.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquence indéterminée: néphrite interstitielle, altération de la fonction rénale.
• +Troubles des organes de reproduction et du sein
• -Les effets indésirables suivants ont également été observés avec l’hydrochlorothiazide: agitation, xanthopsie, sialadénite, spasmes musculaires, sensation de faiblesse, néphrite interstitielle, trouble de la fonction rénale et fièvre.
• -Les effets secondaires dose-dépendants liés à l’hydrochlorothiazide (en particulier les déséquilibres hydroélectriques) peuvent être intensifiés en cas d’augmentation des doses.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquence indéterminée: fièvre.
• +Investigations
• +Fréquents: hypokaliémie.
• +Occasionnels: hyponatrémie, hypomagnésémie et hyperuricémie.
• +Rares: hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie, péjoration d'un état métabolique lié au diabète.
• +Fréquence indéterminée: alcalose hypochlorémique.
• +Les effets secondaires dose-dépendants liés à l'hydrochlorothiazide (en particulier les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés en cas d'augmentation de la dose d'hydrochlorothiazide.
• -Dans une étude clinique, des doses de 600 ou 900 mg d'irbésartan/jour n’ont pas été associés plus fréquemment à des effets indésirables que des doses de 150 ou 300 mg/jour.
• -Il n’existe pas d’antidote spécifique pour le traitement d’un surdosage par Irbesartan-HCT-Mepha. Le patient doit être placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré.
• +Dans une étude clinique, des doses de 600 ou 900 mg d'irbésartan/jour n'ont pas été associés plus fréquemment à des effets indésirables que des doses de 150 ou 300 mg/jour.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique pour le traitement d'un surdosage par Irbesartan-HCT-Mepha. Le patient doit être placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré.
• -Le surdosage d’hydrochlorothiazide est associé à un désordre électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu’à une déshydratation résultant d’une diurèse excessive.
• -L’irbésartan n’est pas hémodialysable. La proportion d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse n’a pas été déterminée.
• +Le surdosage d'hydrochlorothiazide est associé à un désordre électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à une déshydratation résultant d'une diurèse excessive.
• +L'irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportion d'hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse n'a pas été déterminée.
• -Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
• -Irbesartan-HCT-Mepha est une association d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, l’irbésartan, et d’un diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide. L’association de ces composants a un effet antihypertenseur additif, c.-à-d. qu’elle entraîne une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de ces composants utilisés seuls.
• -L’irbésartan est un antagoniste sélectif des récepteurs de l’angiotensine II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque l’effet physiologique de l’angiotensine II médié par les récepteurs AT1, indépendamment de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine II. L’effet antagoniste sélectif sur les récepteurs de l’angiotensine II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d’angiotensine II et une baisse de la concentration plasmatique d’aldostérone. La kaliémie n’est pas modifiée de façon significative par l’irbésartan seul aux doses recommandées. L’irbésartan n’inhibe pas l’ECA (kininase II), enzyme qui génère la formation d’angiotensine II et dégrade la bradykinine en métabolites inactifs.
• -L’efficacité de l’irbésartan ne dépend pas d’une activation métabolique.
• -L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n’est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur la réabsorption électrolytique au niveau des tubules du rein, en augmentant l’élimination du sodium et du chlorure environ dans les mêmes proportions. En favorisant la diurèse, l’hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, augmente l’activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d’aldostérone (avec pour conséquence une perte en potassium et en bicarbonates au niveau des reins) et diminue la kaliémie. L’administration simultanée d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II bloque l’axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire les pertes potassiques induites par l’hydrochlorothiazide. La diurèse commence 2 heures après une administration orale d’hydrochlorothiazide; elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à 12 heures.
• -L’association d’hydrochlorothiazide et d’irbésartan entraîne une baisse supplémentaire dose-dépendante de la pression artérielle aux doses thérapeutiques recommandées. Une dose par jour de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide a permis d’obtenir 24 heures après la prise une diminution moyenne de la pression systolique/diastolique de 12,9/6,9 mmHg, ajustée par rapport au placebo. L’effet maximal intervenait après 3 à 6 heures. L’association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide en une seule prise par jour a produit une baisse de la pression artérielle notable sur 24 heures avec une diminution moyenne de la pression systolique/diastolique de 15,8/10,0 mmHg sur 24 heures, ajustée par rapport au placebo (mesure ambulatoire de la pression). La baisse de pression à la fin de l’intervalle entre les doses représente au moins 68% de des baisses maximales diastoliques et systoliques correspondantes après ajustement par rapport au placebo.
• -L’addition de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à 300 mg d’irbésartan chez les patients mal contrôlés par 300 mg d’irbésartan seul produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire d’au moins 6,1 mmHg 24 heures après la prise. L’association de 300 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide a obtenu une diminution de la pression systolique/diastolique pouvant atteindre 13,6/11,5 mmHg, ajustée par rapport au placebo.
• -Des données cliniques limitées suggèrent que les patients dont l’hypertension n’est pas suffisamment contrôlée avec l’association 300 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide peuvent mieux répondre au traitement quand la dose est augmentée à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide. Chez ces patients, une baisse plus importante de la pression artérielle a été observée (7,2 à 13,3 mmHg [systolique] respectivement –0,6 à 8,3 mmHg [diastolique]).
• -Chez les patients dont l’hypertension n’a pas pu être contrôlée de manière adéquate par 25 mg d’hydrochlorothiazide seul, l’addition d’irbésartan a entraîné une baisse moyenne de la pression systolique/diastolique de 11,1/7,2 mmHg, ajustée par rapport au placebo.
• -L’effet antihypertenseur de l’irbésartan en association avec l’hydrochlorothiazide apparaît dès la première dose et devient manifeste en 1–2 semaines, l’effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après le début du traitement. Lors d’études à long terme, l’effet de l’irbésartan/hydrochlorothiazide s’est maintenu au-delà d’un an. Aucun rebond d’hypertension n’a été observé avec l’irbésartan ou l’hydrochlorothiazide.
• -L’efficacité d'Irbesartan-HCT-Mepha est indépendante de l’âge, du sexe ou de l’appartenance ethnique.
• -Deux essais cliniques ont été menés avec la combinaison irbésartan/hydrochlorothiazide administrée comme traitement initial de l’hypertension.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• +Irbesartan-HCT-Mepha est une association d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, l'irbésartan, et d'un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces composants a un effet antihypertenseur additif, c.-à-d. qu'elle entraîne une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de ces composants utilisés seuls.
• +L'irbésartan est un antagoniste sélectif des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque l'effet physiologique de l'angiotensine II médié par les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. L'effet antagoniste sélectif sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine II et dégrade la bradykinine en métabolites inactifs.
• +L'efficacité de l'irbésartan ne dépend pas d'une activation métabolique.
• +L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur la réabsorption électrolytique au niveau des tubules du rein, en augmentant l'élimination du sodium et du chlorure environ dans les mêmes proportions. En favorisant la diurèse, l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, augmente l'activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone (avec pour conséquence une perte en potassium et en bicarbonates au niveau des reins) et diminue la kaliémie. L'administration simultanée d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II bloque l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire les pertes potassiques induites par l'hydrochlorothiazide. La diurèse commence 2 heures après une administration orale d'hydrochlorothiazide; elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à 12 heures.
• +L'association d'hydrochlorothiazide et d'irbésartan entraîne une baisse supplémentaire dose-dépendante de la pression artérielle aux doses thérapeutiques recommandées. Une dose par jour de 150 mg d'irbésartan et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide a permis d'obtenir 24 heures après la prise une diminution moyenne de la pression systolique/diastolique de 12,9/6,9 mmHg, ajustée par rapport au placebo. L'effet maximal intervenait après 3 à 6 heures. L'association de 150 mg d'irbésartan et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide en une seule prise par jour a produit une baisse de la pression artérielle notable sur 24 heures avec une diminution moyenne de la pression systolique/diastolique de 15,8/10,0 mmHg sur 24 heures, ajustée par rapport au placebo (mesure ambulatoire de la pression). La baisse de pression à la fin de l'intervalle entre les doses représente au moins 68% de des baisses maximales diastoliques et systoliques correspondantes après ajustement par rapport au placebo.
• +L'addition de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide à 300 mg d'irbésartan chez les patients mal contrôlés par 300 mg d'irbésartan seul produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire d'au moins 6,1 mmHg 24 heures après la prise. L'association de 300 mg d'irbésartan et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide a obtenu une diminution de la pression systolique/diastolique pouvant atteindre 13,6/11,5 mmHg, ajustée par rapport au placebo.
• +Des données cliniques limitées suggèrent que les patients dont l'hypertension n'est pas suffisamment contrôlée avec l'association 300 mg d'irbésartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide peuvent mieux répondre au traitement quand la dose est augmentée à 300 mg d'irbésartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide. Chez ces patients, une baisse plus importante de la pression artérielle a été observée (7,2 à 13,3 mmHg [systolique] respectivement –0,6 à 8,3 mmHg [diastolique]).
• +Chez les patients dont l'hypertension n'a pas pu être contrôlée de manière adéquate par 25 mg d'hydrochlorothiazide seul, l'addition d'irbésartan a entraîné une baisse moyenne de la pression systolique/diastolique de 11,1/7,2 mmHg, ajustée par rapport au placebo.
• +L'effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la première dose et devient manifeste en 1–2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après le début du traitement. Lors d'études à long terme, l'effet de l'irbésartan/hydrochlorothiazide s'est maintenu au-delà d'un an. Aucun rebond d'hypertension n'a été observé avec l'irbésartan ou l'hydrochlorothiazide.
• +L'efficacité d'Irbesartan-HCT-Mepha est indépendante de l'âge, du sexe ou de l'appartenance ethnique.
• +Deux essais cliniques ont été menés avec la combinaison irbésartan/hydrochlorothiazide administrée comme traitement initial de l'hypertension.
• -·La pression artérielle moyenne à l’inclusion était de 172/113 mmHg environ dans chaque groupe de traitement. La baisse de la pression artérielle (PAS/PAD assise) à 5 semaines était de 30,8/24,0 mmHg dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide et de 21,1/19,3 mmHg dans le groupe irbésartan (p <0,0001). Une plus grande proportion des patients du groupe irbésartan/hydrochlorothiazide a atteint une pression artérielle diastolique <90 mmHg (47,2% sous irbésartan/hydrochlorothiazide contre 33,2% sous irbésartan; p= 0,0005). De même, une plus grande proportion des patients du groupe irbésartan/hydrochlorothiazide avait atteint en même temps une PAS assise de <140 mmHg et une PAD assise de <90 mmHg (34,6% sous irbésartan/hydrochlorothiazide contre 19,2% sous irbésartan; p <0,0001). En outre, après 5 semaines de traitement, les pressions artérielles élevées (PAS assise ≥180 mmHg ou PAD assise ≥110 mmHg) étaient moins fréquentes dans le groupe sous irbésartan/hydrochlorothiazide que sous irbésartan seul (5,4% contre 13,8%; p= 0,0003).
• -Dans l’autre essai (538 personnes randomisées), les patients présentant une hypertension modérée ont été traités par irbésartan 150 mg, hydrochlorothiazide 12,5 mg ou irbésartan/hydrochlorothiazide 150/12,5 mg et après 2 semaines par irbésartan 300 mg, hydrochlorothiazide 25 mg ou irbésartan/hydrochlorothiazide 300/25 mg.
• -·La pression artérielle moyenne à l’inclusion était de 162/98 mmHg environ dans tous les groupes de traitement.
• +·La pression artérielle moyenne à l'inclusion était de 172/113 mmHg environ dans chaque groupe de traitement. La baisse de la pression artérielle (PAS/PAD assise) à 5 semaines était de 30,8/24,0 mmHg dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide et de 21,1/19,3 mmHg dans le groupe irbésartan (p <0,0001). Une plus grande proportion des patients du groupe irbésartan/hydrochlorothiazide a atteint une pression artérielle diastolique <90 mmHg (47,2% sous irbésartan/hydrochlorothiazide contre 33,2% sous irbésartan; p= 0,0005). De même, une plus grande proportion des patients du groupe irbésartan/hydrochlorothiazide avait atteint en même temps une PAS assise de <140 mmHg et une PAD assise de <90 mmHg (34,6% sous irbésartan/hydrochlorothiazide contre 19,2% sous irbésartan; p <0,0001). En outre, après 5 semaines de traitement, les pressions artérielles élevées (PAS assise ≥180 mmHg ou PAD assise ≥110 mmHg) étaient moins fréquentes dans le groupe sous irbésartan/hydrochlorothiazide que sous irbésartan seul (5,4% contre 13,8%; p= 0,0003).
• +·Dans l'autre essai (538 personnes randomisées), les patients présentant une hypertension modérée ont été traités par irbésartan 150 mg, hydrochlorothiazide 12,5 mg ou irbésartan/hydrochlorothiazide 150/12,5 mg et après 2 semaines par irbésartan 300 mg, hydrochlorothiazide 25 mg ou irbésartan/hydrochlorothiazide 300/25 mg.
• +La pression artérielle moyenne à l'inclusion était de 162/98 mmHg environ dans tous les groupes de traitement.
• -L’administration concomitante de l’hydrochlorothiazide et de l’irbésartan n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de l’irbésartan.
• -L’irbésartan et l’hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour exercer leurs effets.
• +L'administration concomitante de l'hydrochlorothiazide et de l'irbésartan n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'irbésartan.
• +L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour exercer leurs effets.
• -Après administration orale d'Irbesartan-HCT-Mepha, la biodisponibilité absolue est de 60–80% pour l’irbésartan et de 50–80% pour l’hydrochlorothiazide. La prise simultanée d’aliments n’affecte pas la biodisponibilité de l’irbésartan. Le pic de concentration plasmatiques est atteint 1,5–2 heures après administration orale pour l’irbésartan et 1–2,5 heures pour l’hydrochlorothiazide.
• -L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l’absorption orale: la cause en est inconnue.
• -L’état d’équilibre des concentrations plasmatiques est atteint 3 jours après le début du traitement à raison d’une prise par jour. Une accumulation limitée d’irbésartan (<20%) est observée dans le plasma après administration répétée d’une dose par jour.
• +Après administration orale d'Irbesartan-HCT-Mepha, la biodisponibilité absolue est de 60–80% pour l'irbésartan et de 50–80% pour l'hydrochlorothiazide. La prise simultanée d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité de l'irbésartan. Le pic de concentration plasmatiques est atteint 1,5–2 heures après administration orale pour l'irbésartan et 1–2,5 heures pour l'hydrochlorothiazide.
• +L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue.
• +L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint 3 jours après le début du traitement à raison d'une prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (<20%) est observée dans le plasma après administration répétée d'une dose par jour.
• -La liaison de l’irbésartan aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 96%, sa liaison aux cellules sanguines est minime. Le volume apparent de distribution est de 53 à 93 litres. La liaison de l’hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68% et son volume apparent de distribution est 3,6 à 7,8 litres.
• -L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire, mais non la barrière hémato-encéphalique; il est excrété dans le lait maternel.
• +La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, sa liaison aux cellules sanguines est minime. Le volume apparent de distribution est de 53 à 93 litres. La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68% et son volume apparent de distribution est 3,6 à 7,8 litres.
• +L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire, mais non la barrière hémato-encéphalique; il est excrété dans le lait maternel.
• -Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peuvent être attribués à l’irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé dans le foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d’irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro montrent que l’irbésartan est oxydé principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L’isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.
• +Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peuvent être attribués à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé dans le foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro montrent que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.
• -Aux doses thérapeutiques, l’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire pour la gamme des doses thérapeutiques avec une demi-vie terminale d’élimination de 11 à 15 heures.
• +Aux doses thérapeutiques, l'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire pour la gamme des doses thérapeutiques avec une demi-vie terminale d'élimination de 11 à 15 heures.
• -L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et le reste dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé.
• -L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé, mais éliminé rapidement par les reins. Sa demi-vie plasmatique moyenne varie entre 5 et 15 heures. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures suivant la prise.
• +L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et le reste dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartan inchangé.
• +L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé, mais éliminé rapidement par les reins. Sa demi-vie plasmatique moyenne varie entre 5 et 15 heures. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures suivant la prise.
• -Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l’accumulation d’irbésartan après des doses répétées. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme.
• -Insuffisance rénale: la pharmacocinétique de l’irbésartan n’est pas significativement modifiée chez les insuffisants rénaux ou les patients soumis à une hémodialyse. L’irbésartan n’est pas éliminé par hémodialyse. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (<20 ml/min), il a été rapporté que la demi-vie d’élimination de l’hydrochlorothiazide augmente jusqu’à 21 heures.
• -Irbesartan-HCT-Mepha ne devrait pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min: voir «Contre-indications»).
• -Insuffisance hépatique: Chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée, l’ASC tout comme la Cmax de l’irbésartan sont augmentées. Ces valeurs ne diffèrent cependant pas de manière statistiquement significative par rapport à celles observées chez les sujets sans atteinte hépatique.
• -Ces paramètres n’ont pas été étudiés chez les patients présentant une cirrhose du foie sévère.
• -Patients âgés: L’ASC et la Cmax de l’irbésartan étaient un peu plus élevées chez les sujets âgés (≥65 ans) que chez les sujets jeunes (18–40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’était pas notablement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée.
• +Dans une étude, des concentrations plasmatiques d'irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n'y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d'irbésartan après des doses répétées. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la femme.
• +Insuffisance rénale: la pharmacocinétique de l'irbésartan n'est pas significativement modifiée chez les insuffisants rénaux ou les patients soumis à une hémodialyse. L'irbésartan n'est pas éliminé par hémodialyse. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (<20 ml/min), il a été rapporté que la demi-vie d'élimination de l'hydrochlorothiazide augmente jusqu'à 21 heures.
• +Irbesartan-HCT-Mepha ne devrait pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min: voir «Contre-indications»).
• +Insuffisance hépatique: Chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée, l'ASC tout comme la Cmax de l'irbésartan sont augmentées. Ces valeurs ne diffèrent cependant pas de manière statistiquement significative par rapport à celles observées chez les sujets sans atteinte hépatique.
• +Ces paramètres n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une cirrhose du foie sévère.
• +Patients âgés: L'ASC et la Cmax de l'irbésartan étaient un peu plus élevées chez les sujets âgés (≥65 ans) que chez les sujets jeunes (18–40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n'était pas notablement modifiée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la personne âgée.
• -Irbésartan: Aucun effet mutagène ou cancérogène n’a été observé.
• +Irbésartan: Aucun effet mutagène ou cancérogène n'a été observé.
• -Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le lapin.
• -L’irbésartan est excrété dans le lait des rates allaitantes. Suite à l’administration d’irbésartan à ces rates, un léger retard de la prise de poids a été observé dans la portée avant sevrage.
• +Aucun effet tératogène n'a été constaté chez le rat ou le lapin.
• +L'irbésartan est excrété dans le lait des rates allaitantes. Suite à l'administration d'irbésartan à ces rates, un léger retard de la prise de poids a été observé dans la portée avant sevrage.
• -Mepha Pharma SA, Basel.
• +Mepha Pharma AG, Basel.
• -Janvier 2014.
• -Numéro de version interne: 3.2
• +Décembre 2015.
• +Numéro de version interne: 4.2