• -Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, sans barre de cassure, avec l'inscription «LCL» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.
• +Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l'inscription «LCL» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.
• -Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, sans barre de cassure, avec l'inscription «5» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.
• +Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l'inscription «5» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.
• -Comprimés ronds, plats, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, sans barre de cassure, avec l'impression «D2» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.
• +Comprimés ronds, plats, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l'inscription «D2» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.
• -Comprimés ronds, plats, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, sans barre de cassure, avec l'impression «D3» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.
• +Comprimés ronds, plats, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l'inscription «D3» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.
• -Le traitement par Votubia doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement et la surveillance thérapeutique des patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville (STB).
• -Votubia doit être pris par voie orale une fois par jour, toujours à la même heure, puis soit toujours au cours des repas, soit toujours en dehors des repas.
• +Le traitement par Votubia doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) et le suivi thérapeutique pharmacologique.
• +Votubia doit être pris par voie orale une fois par jour, toujours à la même heure, soit toujours au cours des repas, soit toujours en dehors des repas.
• -Votubia est disponible sous deux formes galéniques: des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés dispersibles de Votubia sont recommandés exclusivement pour le traitement de patients atteints de STB qui présentant des ASCG et chez lesquels un suivi thérapeutique pharmacologique est réalisé.
• +Votubia est disponible sous deux formes galéniques: des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés dispersibles de Votubia sont recommandés exclusivement pour le traitement de patients atteints de STB présentant des ASCG et chez lesquels un suivi thérapeutique pharmacologique est réalisé.
• -Les patients qui ne peuvent pas avaler de comprimés en entier doivent dissoudre entièrement les comprimés de Votubia dans un verre d'eau (environ 30 ml), en les mélangeant délicatement, (environ 7 minutes) immédiatement avant de les avaler.
• -Le verre doit être rincé avec le même volume d'eau et celui-ci doit être également entièrement bu afin d'être sûr que la dose complète a été prise.
• +Les patients qui ne peuvent pas avaler de comprimés entiers doivent dissoudre entièrement le(s) comprimé(s) de Votubia dans un verre d'eau (environ 30 ml) en le(s) mélangeant délicatement (environ 7 minutes) et boire immédiatement le contenu du verre. Le verre doit être rincé avec le même volume d'eau et celui-ci doit être également entièrement bu pour s'assurer que la dose complète a été prise.
• -Afin d'obtenir un effet thérapeutique optimal, il est nécessaire d'effectuer une titration soigneuse, sous surveillance de la concentration sanguine d'évérolimus à l'aide de tests validés. Dans la mesure du possible, utiliser la même méthode de mesure et le même laboratoire d'analyse pendant toute la durée du traitement pour mieux assurer le suivi thérapeutique.
• -Environ 2 semaines après la première dose, après une modification de la dose, une modification de la forme galénique ou après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des principes actifs induisant ou inhibant le CYP3A4, ou après une modification du statut hépatique (classe de Child-Pugh), le taux résiduel doit être mesuré. Un traitement concomitant par un antiépileptique peut influencer le métabolisme de l'évérolimus (voir «Interactions»).
• -La dose doit être adaptée individuellement à la surface corporelle (Body Surface Area, BSA, en m²). La dose quotidienne initiale de Votubia recommandée est de 4.5 mg/m², arrondis à la dose la plus proche pouvant être obtenue avec les comprimés/comprimés dispersibles de Votubia. Ne pas combiner des comprimés et des comprimés dispersibles de Votubia pour obtenir la dose souhaitée.
• +Afin d'obtenir un effet thérapeutique optimal, il est nécessaire d'effectuer une titration soigneuse, sous surveillance de la concentration sanguine d'évérolimus à l'aide de tests validés. Dans la mesure du possible, utiliser la même méthode de mesure et le même laboratoire d'analyse pendant toute la durée du traitement pour le suivi thérapeutique pharmacologique.
• +Le taux résiduel doit être mesuré environ 2 semaines après la première dose, après une modification de la dose, une modification de la forme galénique ou après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des principes actifs induisant ou inhibant le CYP3A4, ou après une modification du statut hépatique (classe de Child-Pugh). Un traitement concomitant par un antiépileptique pourrait influencer le métabolisme de l'évérolimus (voir «Interactions»).
• +La dose doit être adaptée individuellement à la surface corporelle (Body Surface Area, BSA, en m²). La dose quotidienne initiale recommandée de Votubia est de 4.5 mg/m², arrondis à la dose la plus proche pouvant être obtenue avec les comprimés/comprimés dispersibles de Votubia. Ne pas combiner des comprimés et des comprimés dispersibles de Votubia pour obtenir la dose souhaitée.
• -Environ 3 mois après le début du traitement par Votubia, le volume de l'ASCG doit être évalué dans le but d'adapter consécutivement la posologie en tenant compte du volume de l'ASCG, des taux résiduels correspondant et de la tolérance.
• +Environ 3 mois après le début du traitement par Votubia, le volume de l'ASCG doit être évalué, la posologie étant ensuite adaptée selon le volume de l'ASCG, les taux résiduels correspondants et la tolérance.
• -En cas de réductions de la dose qui ne sont plus réalisables avec le dosage le plus faible, il faut envisager une administration tous les deux jours (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Si la dose ne peut plus être réduite avec le dosage le plus faible, il faut envisager une administration tous les deux jours (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·En cas d'effets indésirables de grade 2, une interruption temporaire du traitement peut s'avérer nécessaire jusqu'à l'amélioration des EI à un grade ≤1. Dans la plupart des cas, le traitement peut ensuite être repris à la même dose. En cas de pneumonie, le traitement par Votubia doit être repris à une dose plus faible.
• +·En cas d'effets indésirables de grade 2, une interruption temporaire du traitement peut s'avérer nécessaire jusqu'à l'amélioration des EI à un grade ≤1. Dans la plupart des cas, le traitement peut ensuite être repris à la même dose. En cas de pneumopathie inflammatoire, le traitement par Votubia doit être repris à une dose plus faible.
• -La dose doit également être réduite, généralement de 50%, en cas d'association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP.
• -Si la prise de l'inhibiteur modérément puissant est interrompue, une période d'élimination de 2 à 3 jours doit être envisagée (sur la base des quatre demi-vies des inhibiteurs modérément puissants couramment utilisés). Cette période doit être prise en compte avant d'augmenter la dose de Votubia. Dans pareil cas, le patient doit revenir à la posologie de Votubia qui lui était administrée avant l'introduction des inhibiteurs modérément puissants du CYP3A4 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -En association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple les antiépileptiques d'induction enzymatique tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne), envisager de doubler la posologie quotidienne, par paliers de 5 mg ou moins (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -L'administration concomitante de Votubia et d'un inhibiteur puissant du métabolisme doit être si possible évitée (voir «Interactions»). Les médicaments antiépileptiques à induction peuvent également être nécessaires chez ces patients.
• -Si l'inhibiteur puissant est arrêté, une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (le temps nécessaire pour une désinduction enzymatique significative), est nécessaire avant de revenir à la dose de Votubia qui a été utilisée avant la bithérapie avec l'inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +La dose de Votubia doit être réduite généralement de 50% en cas d'association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP.
• +Si la prise de l'inhibiteur modérément puissant est interrompue, une période d'élimination de 2 à 3 jours doit être envisagée (sur la base des quatre demi-vies des inhibiteurs modérément puissants couramment utilisés). Cette période doit être prise en compte avant d'augmenter la dose de Votubia. Dans pareil cas, le patient doit revenir à la posologie de Votubia qui lui était administrée avant l'introduction de l'inhibiteur modérément puissant du CYP3A4 ou de la PgP (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +En association avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple les antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne), envisager de doubler la posologie quotidienne, par paliers de 5 mg ou moins (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +L'administration concomitante de Votubia et d'un inducteur puissant de son métabolisme doit être si possible évitée (voir «Interactions»). Les antiépileptiques inducteurs peuvent cependant être nécessaires chez ces patients.
• +Si l'inducteur puissant est arrêté, une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (le temps nécessaire pour une désinduction enzymatique significative), est à prendre en compte avant de revenir à la dose de Votubia qui a été utilisée avant l'instauration de l'inducteur puissant du CYP3A4 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Dose initiale recommandée chez les patients insuffisants hépatiques >18 ans
• +Dose initiale recommandée chez les patients insuffisants hépatiques ≥18 ans
• -·Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) – 25% de la dose calculée à partir de la BSA (arrondie au dosage disponible le plus proche)
• -·Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – non recommandée
• -Les taux résiduels d'évérolimus dans le sang complet doivent être contrôlés environ deux semaines après le début du traitement ou après chaque modification du statut hépatique (classe de Child-Pugh). La titration posologique doit avoir pour objectif l'obtention d'un taux résiduel situé entre 3 et 15 ng/ml. Si le statut hépatique (Child-Pugh) d'un patient a changé au cours du traitement, un ajustement posologique est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +·Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) – 50% de la dose calculée à partir de la BSA (arrondie au dosage disponible le plus proche)
• +·Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – non recommandée. En cas d'évaluation positive des risques et bénéfices, la dose ne devant pas être dépassée correspond à 25% de la dose calculée à l'aide de la surface corporelle et arrondie au dosage disponible le plus proche.
• +Les taux résiduels d'évérolimus dans le sang complet doivent être contrôlés environ une à deux semaines après le début du traitement ou après chaque modification du statut hépatique (classe de Child-Pugh). La titration posologique doit avoir pour objectif l'obtention d'un taux résiduel situé entre 3 et 15 ng/ml. Si le statut hépatique (Child-Pugh) d'un patient a changé au cours du traitement, un ajustement posologique est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• -L’évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d’infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (voir «Effets indésirables»). Des infections localisées et systémiques (y compris des pneumonies), d’autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu’aspergillose, candidose ou pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections virales, y compris une réactivation du virus de l’hépatite B, ont été décrites chez des patients traités par de l’évérolimus lors d’une affection oncologique. Certaines de ces infections ont été sévères (menant par exemple à un sepsis, une insuffisance respiratoire ou à une défaillance hépatique) et parfois d’issue fatale.
• +L'évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (voir «Effets indésirables»). Des infections localisées et systémiques (y compris des pneumonies), d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose, candidose ou pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections virales, y compris une réactivation du virus de l'hépatite B, ont été décrites chez des patients traités par de l'évérolimus lors d'une affection oncologique. Certaines de ces infections ont été sévères (menant par exemple à un sepsis, une insuffisance respiratoire ou à une défaillance hépatique) et, dans des cas isolés, d'issue fatale.
• -Chez les patients traités par évérolimus, des cas d'infection par pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) se sont présentés, lesquels peuvent être fatals. La PPJ se présente éventuellement en rapport avec l'utilisation simultanée de corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs. S'il est nécessaire d'administrer simultanément des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs, une prophylaxie de la PPJ doit être envisagée.
• -Pneumopathie non infectieuse
• -Les pneumopathies non infectieuses sont un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris de l'évérolimus. Des cas de pneumopathie non infectieuse ont été très souvent décrits chez des patients avec un carcinome rénal à un stade avancé traités par évérolimus. Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou les autres causes non médicamenteuses ont été exclues par des investigations appropriées. Lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie non infectieuse, les infections opportunistes, comme par exemple, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) doivent être exclues (voir «Infections»).
• +Chez les patients traités par évérolimus, des cas d'infection par pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) ont été rapportés, certains d'issue fatale. La PPJ se présente éventuellement en rapport avec l'utilisation simultanée de corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs. S'il est nécessaire d'administrer simultanément des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs, une prophylaxie de la PPJ doit être envisagée.
• +Pneumopathie inflammatoire non infectieuse
• +Les pneumopathies inflammatoires non infectieuses sont un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris de l'évérolimus. Des cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse ont été très souvent décrits chez des patients avec un carcinome rénal à un stade avancé traités par évérolimus. Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou d'autres causes non médicales ont été exclues par des investigations appropriées. Lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, les infections opportunistes, comme par exemple, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) doivent être exclues (voir «Infections»).
• -Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie non infectieuse, mais qui ne présentent pas ou peu de symptômes mineurs (grade 1), le traitement par Votubia peut être poursuivi sans modification de la posologie. En présence d'une symptomatologie modérée (grade 2), l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée. Il est possible que le traitement par Votubia puisse être poursuivi avec une dose quotidienne réduite d'environ 50% par rapport à la dose antérieure.
• -En cas de symptômes sévères (grades 3 et 4) de pneumopathie non infectieuse, le traitement par Votubia doit être arrêté. La présence d'une cause infectieuse est exclue. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à la disparition des symptômes cliniques. En cas de pneumonie non infectieuse de grade 3, le traitement par Votubia pourra, dès la disparition des symptômes en atteignant un grade de 0 à 1, être réintroduit en fonction des conditions cliniques individuelles, avec une dose quotidienne réduite d'env. 50% par rapport à la dose précédemment administrée. Si la toxicité de grade 3 est atteinte à nouveau, un arrêt définitif du traitement doit être envisagé. En cas de pneumopathie non-infectieuse de grade 4, le traitement par Votubia doit être arrêté. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à la disparition des symptômes cliniques. L'apparition de pneumopathie a été signalée même à des doses plus faibles. Chez les patients pour lesquels des corticostéroïdes sont nécessaires pour le traitement d'une pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) peut être envisagée.
• +Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, mais qui ne présentent pas de symptômes ou des symptômes mineurs (grade 1), le traitement par Votubia peut être poursuivi sans modification de la posologie. En présence d'une symptomatologie modérée (grade 2), l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée. Le traitement par Votubia peut éventuellement être poursuivi avec une dose quotidienne réduite d'environ 50% par rapport à la dose antérieure.
• +En cas de symptômes sévères (grades 3 et 4) de pneumopathie inflammatoire non infectieuse, le traitement par Votubia doit être arrêté. La présence d'une cause infectieuse est exclue. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à la disparition des symptômes cliniques. En cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse de grade 3, le traitement par Votubia pourra, dès la disparition des symptômes en atteignant un grade de 0 à 1, être réintroduit en fonction des conditions cliniques individuelles, avec une dose quotidienne réduite d'env. 50% par rapport à la dose précédemment administrée. Si la toxicité de grade 3 est atteinte à nouveau, un arrêt définitif du traitement doit être envisagé. En cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse de grade 4, le traitement par Votubia doit être arrêté. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à la disparition des symptômes cliniques. L'apparition d'une pneumopathie inflammatoire a été signalée même à des doses plus faibles. Chez les patients pour lesquels des corticostéroïdes sont nécessaires pour le traitement d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) peut être envisagée.
• -Angio-œdème lors de l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs d'ACE)
• -Chez les patients qui reçoivent un traitement adjuvant avec un inhibiteur d'ACE, il existe éventuellement, un risque élevé d'angio-œdème (par exemple, œdème des voies respiratoires ou de la langue avec ou sans difficulté respiratoire).
• +Angio-œdème lors de l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA)
• +Chez les patients qui reçoivent un traitement adjuvant avec un inhibiteur de l'ECA, il existe éventuellement, un risque élevé d'angio-œdème (par exemple, œdème des voies respiratoires ou de la langue avec ou sans difficulté respiratoire).
• -Ulcérations buccales
• -Des ulcérations buccales, une stomatite et une mucite buccale ont été observées chez les patients traités par Votubia (voir «Effets indésirables»). Dans ces cas, un traitement topique est recommandé, mais les bains de bouche à base d'alcool, de peroxyde, d'iode ou de thym doivent être évités car ils peuvent aggraver l'état. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (voir «Interactions»).
• +Stomatite
• +La stomatite, y compris l'ulcération buccale et la mucite buccale, constitue l'effet indésirable le plus souvent rapporté chez les patients sous traitement par Votubia (voir «Effets indésirables»), et survient dans la plupart des cas dans les 8 premières semaines du traitement. Une étude à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d'un cancer du sein et sous traitement par Afinitor (évérolimus) en combinaison avec de l'exémestane, a permis de conclure qu'une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche dans les 8 premières semaines du traitement peut réduire l'incidence et la gravité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»). La gestion d'une stomatite peut par conséquent comprendre l'utilisation prophylactique (chez les adultes) et/ou thérapeutique de traitements topiques comme une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche. Les préparations qui contiennent de l'alcool, du peroxyde d'hydrogène, de l'iode ou des dérivés de thym doivent être cependant évitées, car elles peuvent aggraver les troubles. Il est recommandé de surveiller et de traiter les infections fongiques, en particulier chez les patients sous traitement avec des médicaments à base de stéroïdes. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (voir «Interactions»).
• -·Glycémie et lipidémie: Chez les patients sous Votubia, une hyperglycémie, une hyperlipidémie et une hypertriglycéridémie ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). La glycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement par Votubia et régulièrement ensuite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Votubia.
• -·Lipides sanguins: des cas de dyslipidémie (y compris l'hypertriglycéridémie, et l'hypercholestérolémie) ont été rapportés chez des patients traités par Votubia. En conséquence, le suivi des taux de cholestérol sanguin et des triglycérides avant d'instaurer le traitement par Votubia et par la suite à intervalles réguliers est recommandé ainsi que la prescription d'un traitement médical approprié.
• -·Paramètres hématologiques: Chez les patients sous Votubia, une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes est survenue (voir «Effets indésirables»). La formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Votubia et régulièrement ensuite.
• +·Glycémie et lipidémie: Des cas d'hyperglycémie, d'hyperlipidémie et d'hypertriglycéridémie ont été rapportés chez des patients sous Votubia (voir «Effets indésirables»). La glycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement par Votubia et régulièrement par la suite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Votubia.
• +·Lipides sanguins: Des cas de dyslipidémie (y compris d'hypertriglycéridémie et d'hypercholestérolémie) ont été rapportés chez des patients traités par Votubia. En conséquence, le suivi des taux de cholestérol sanguin et des triglycérides avant d'instaurer le traitement par Votubia et par la suite à intervalles réguliers est recommandé ainsi que la prescription d'un traitement médical approprié.
• +·Paramètres hématologiques: Une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes a été observée chez les patients sous Votubia (voir «Effets indésirables»). La formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Votubia et régulièrement par la suite.
• -L'utilisation de l'évérolimus n'est pas recommandée chez les patients présentant une STB avec un ASCG ou des angiomyolipomes rénaux et une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Lorsque le bénéfice escompté est supérieur au risque, une dose de 2.5 mg par jour ne doit pas être dépassée chez les patients présentant une STB avec des angiomyolipomes rénaux et une insuffisance hépatique sévère.
• +L'utilisation de l'évérolimus n'est pas recommandée chez les patients ≥18 ans présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), sauf si le bénéfice escompté est supérieur au risque.
• +L'utilisation de l'évérolimus n'est pas recommandée chez les patients <18 ans présentant une STB avec ASCG et des troubles hépatiques (classe A, B ou C de Child-Pugh) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4-/PgP doit être évitée.
• -La prudence est de mise en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4-/PgP. Si Votubia doit être administré en association avec un inhibiteur modéré du CYP3A4-/PgP, le patient traité doit être surveillé attentivement pour la survenue d'éventuels effets indésirables en envisageant, si nécessaire, une réduction de la dose en fonction de l'ASC (voir «Posologie/Mode d'administration» et «Interactions».)
• -L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4-/PgP doit être évitée si possible (voir «Interactions»). Si Votubia doit être administré en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4-/PgP, la réponse clinique des patients doit être soigneusement examinée. Si l'association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4-/PgP est inévitable, une'augmentation de la dose de Votubia doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'administration» et «Interactions»).
• -En raison du potentiel d'interactions médicamenteuses, la prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée de Votubia et de substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit. Lorsque Votubia est utilisé en même temps que des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit, le patient doit être surveillé quant à l'apparition d'effets indésirables décrits dans l'information professionnelle du substrat du CYP3A4 administré par voie orale (voir «Interactions»).
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la PgP doit être évitée.
• +La prudence est de mise en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la PgP. Si Votubia doit être administré en association avec un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la PgP, le patient traité doit être surveillé attentivement afin d'identifier les éventuels effets indésirables en envisageant, si nécessaire, une réduction de la dose en fonction de l'ASC (voir «Posologie/Mode d'administration» et «Interactions».)
• +L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4/de la PgP doit être évitée si possible (voir «Interactions»). Si Votubia doit être administré en association avec un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, la réponse clinique des patients doit être soigneusement examinée. Si l'association avec un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP est inévitable, une augmentation de la dose de Votubia doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'administration» et «Interactions»).
• +En raison du potentiel d'interactions médicamenteuses, la prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée de Votubia et de substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit. Lorsque Votubia est utilisé en même temps que des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit, le patient doit être surveillé pour identifier la survenue des effets indésirables décrits dans l'information professionnelle du substrat du CYP3A4 administré par voie orale (voir «Interactions»).
• -Exemples de vaccins vivants: vaccin antigrippal intra-nasal, vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG (bacille de Calmette-Guérin), vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a.
• +Exemples de vaccins vivants: vaccin antigrippal intranasal, vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG (bacille de Calmette-Guérin), vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle et le vaccin TY21a contre la fièvre typhoïde.
• -Un retard de la cicatrisation des plaies est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, auxquels appartient également Votubia. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Votubia en période péri-opératoire.
• +Un retard de la cicatrisation des plaies est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, auxquels appartient également Votubia. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Votubia en période périopératoire.
• -Un traitement simultané par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de la PgP (p.ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine) devrait être évité. Une exposition drastiquement augmentée d'évérolimus (la Cmax et l'AUC ont augmenté de respectivement 3.9 et 15 fois) chez les volontaires sains lorsque l'évérolimus a été administré en même temps que le kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP) a été constatée.
• +Un traitement simultané par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de la PgP (p.ex. pozaconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine) devrait être évité. Une exposition drastiquement augmentée d'évérolimus (la Cmax et l'ASC ont augmenté de respectivement 3.9 et 15 fois) chez les volontaires sains lorsque l'évérolimus a été administré en même temps que le kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP) a été constatée.
• -·Érythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; Cmax et AUC augmentés de respectivement 2 et 4.4 fois).
• -·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; Cmax et AUC augmentés de respectivement 2.3 et 3.5 fois).
• -·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; Cmax et AUC augmentés de respectivement 1.8 et 2.7 fois).
• +·Érythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; Cmax et ASC augmentés de respectivement 2 et 4.4 fois).
• +·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; Cmax et ASC augmentés de respectivement 2.3 et 3.5 fois).
• +·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; Cmax et ASC augmentés de respectivement 1.8 et 2.7 fois).
• -Un traitement préalable de volontaires sains par plusieurs doses de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4 et de la PgP) de 600 mg par jour durant 8 jours, suivi d'une dose unique d'évérolimus, a augmenté la clairance de l'évérolimus après une dose orale de quasiment 3 fois et a diminué la Cmax de 58% et l'AUC de 63%.
• +Un traitement préalable de volontaires sains par plusieurs doses de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4 et de la PgP) de 600 mg par jour durant 8 jours, suivi d'une dose unique d'évérolimus, a augmenté la clairance de l'évérolimus après une dose orale de quasiment 3 fois et a diminué la Cmax de 58% et l'ASC de 63%.
• -Lors de l'administration simultanée d'une dose orale de midazolam et d'évérolimus, la Cmax du midazolam augmente de 25% et son AUC(0-inf) de 30%. Le rapport métabolique de l'AUC(0-inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) et la t½ terminale du midazolam étaient toutefois inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lorsque les deux médicaments sont pris simultanément.
• +Lors de l'administration simultanée d'une dose orale de midazolam et d'évérolimus, la Cmax du midazolam augmente de 25% et son ASC(0-inf) de 30%. Le rapport métabolique de l'ASC(0-inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) et la t½ terminale du midazolam étaient toutefois inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lorsque les deux médicaments sont pris simultanément.
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Votubia chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction et une toxicité embryo-fœtale (voir «Données précliniques»).
• -Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Votubia ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité. Les patients de sexe masculin traités par Votubia, ne doivent pas renoncer à concevoir des enfants.
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Votubia chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction et une toxicité embryo-fœtale (voir «Données précliniques»). Votubia ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité. Les patients de sexe masculin traités par Votubia ne doivent pas renoncer à concevoir des enfants.
• +Des expositions à l'évérolimus durant la grossesse (exposition de la mère ou du père au moment de la conception) ont été rapportées. Aucune anomalie congénitale n'a été rapportée. La grossesse s'est déroulée normalement dans plusieurs cas, avec la naissance de bébés en bonne santé.
• +
• -On ignore si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel. Dans les expérimentations animales, l'évérolimus et/ou ses métabolites ont cependant été retrouvés en faible quantité dans le lait de rates allaitantes (voir «Données précliniques»). Les femmes traitées par évérolimus ne doivent donc pas allaiter.
• +On ignore si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel.
• +Dans les expérimentations animales, l'évérolimus et/ou ses métabolites ont cependant été retrouvés en faible quantité dans le lait de rates allaitantes (voir «Données précliniques»). Les femmes ne doivent donc pas allaiter pendant le traitement et jusqu'à 2 semaines après la dernière dose d'évérolimus.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥1/10 et suspicion d'une relation de causalité avec le traitement par le médecin investigateur) sont (par ordre décroissant): stomatite, infections des voies aériennes supérieures, aménorrhée, hypercholestérolémie, rhinopharyngite, acné, règles irrégulières, , sinusite, otite moyenne et pneumonie.
• -Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 et <1/10 et suspicion d'une relation de causalité avec le traitement par le médecin investigateur) ont été: stomatite, aménorrhée, pneumopathie, neutropénie, fièvre, gastroentérite virale et cellulite.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥1/10 et suspicion d'une relation de causalité avec le traitement par le médecin investigateur) sont (par ordre décroissant): stomatite, infections des voies aériennes supérieures, aménorrhée, hypercholestérolémie, rhinopharyngite, acné, règles irrégulières, sinusite, otite moyenne et pneumonie.
• +Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 et <1/10 et suspicion d'une relation de causalité avec le traitement par le médecin investigateur) ont été: stomatite, aménorrhée, pneumonie, neutropénie, fièvre, gastroentérite virale et cellulite.
• -Infections et affections parasitaires
• +Infections et infestations
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Fréquents: hyperlipidémie, perte d'appétit, hypertriglycéridémie, hyperphosphatémie, hyperglycémie.
• -Troubles psychiatriques
• +Fréquents: hyperlipidémie, perte d'appétit, hypertriglycéridémie, hypophosphatémie, hyperglycémie.
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Fréquents: toux, épistaxis, pneumopathie.
• -Affections du tractus gastro-intestinal
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux, épistaxis, pneumopathie inflammatoire.
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépatobiliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -D'après les résultats précliniques, la fertilité masculine et féminine peuvent être réduites lors d'un traitement par Votubia (voir «Données précliniques»).
• +D'après les résultats précliniques, la fertilité masculine et féminine peut être réduite lors d'un traitement par Votubia (voir «Données précliniques»).
• -Fréquents: saignements vaginaux, ménorragie, kyste ovarien, retard des règlesa.
• -Occasionnels: des cas d'irrégularités menstruelles, d'aménorrhée secondaire et de déséquilibre liée à l'hormone lutéinisante (LH)/folliculo-stimulante (FSH) ont été observés chez les femmes.
• -Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
• -Très fréquent: acné.
• +Fréquents: saignements vaginaux, ménorragie, kyste ovarien, retard des règles.
• +Occasionnels: des cas d'irrégularités menstruelles, d'aménorrhée secondaire et de déséquilibre lié à l'hormone lutéinisante (LH)/folliculo-stimulante (FSH) ont été observés chez les femmes.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: acné.
• -Très fréquents: épuisement, fièvre.
• +Fréquents: épuisement, fièvre.
• -Fréquents: augmentation de la LDH (lactate déshydrogénase) augmentation de la LH (hormone lutéinisante).
• -Occasionnels: augmentation de la FSH (hormone folliculo-stimulante).
• -a La fréquence repose sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans pendant la phase du traitement dans le groupe de détermination de l'innocuité
• +Fréquents: augmentation de la LDH (lactate déshydrogénase) augmentation de la LH (hormone lutéinisante)
• +Occasionnels: augmentation de la FSH (hormone folliculo-stimulante)
• +a La fréquence repose sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans pendant la phase de traitement dans le groupe de détermination de l'innocuité
• -Dans des études cliniques et des rapports spontanés de pharmacovigilance, l'évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d'une hépatite B, parfois d'issue fatale. Il faut s'attendre à une réactivation des infections au cours d'une immunosuppression. (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans des études cliniques et des rapports spontanés de pharmacovigilance, l'évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d'une hépatite B, parfois d'issue fatale. La réactivation des infections est un événement à escompter au cours d'une immunosuppression. (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, un lien a été établi entre l'évérolimus et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), qui peut être fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, on relève des cas d'angio-œdèmes avec ou sans utilisation simultanée d'inhibiteurs d'ACE (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, un lien a été établi entre l'évérolimus et des cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), certains d'issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, on relève des cas d'angio-œdèmes avec ou sans utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'ECA (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Une étude à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d'un cancer du sein et sous traitement par Afinitor (évérolimus) en combinaison avec de l'exémestane, a permis de conclure qu'une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche dans les 8 premières semaines du traitement peut réduire l'incidence et la gravité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»).
• +
• -En cas de suspicion de surdosage, il est indispensable de mesurer le taux sanguin d'évérolimus. Des mesures générales de soutien doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage.
• -L'évérolimus n'est pas connu pour être dialysable de façon significative (au cours d'une hémodialyse sur 6 heures, moins de 10% ont pu être éliminés).
• +En cas de suspicion de surdosage, il est indispensable de mesurer le taux sanguin d'évérolimus. Des mesures générales de soutien doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage. L'évérolimus n'est pas connu pour être dialysable de façon significative (au cours d'une hémodialyse sur 6 heures, moins de 10% ont pu être éliminés).
• -L'évérolimus est un inhibiteur du mTOR qui a une action ciblée sur le complexe de transduction des signaux mTOR-Raptor (mTORC1). Le mTOR est une sérine-thréonine kinase qui possède une fonction clé dans la cascade de transduction des signaux PI3K/AKT. L'évérolimus agit en se liant très spécifiquement à la protéine intracellulaire des récepteurs FKBP12. Le complexe FKBP12/évérolimus se lie au mTORC1 et inhibe la capacité de transduction des signaux de celui-ci. Conformément au rôle régulateur central du mTORC1, on a pu montrer que l'évérolimus diminue in vivo la prolifération des cellules tumorales, la glycolyse et l'angiogenèse dans des tumeurs solides et ainsi, inhibe la croissance tumorale par deux mécanismes indépendants: une activité anti-tumorale directe et une inhibition du compartiment stromal des tumeurs.
• -Deux régulateurs primaires de la transmission du signal mTORC1 sont les complexes 1 et 2 de la sclérose tubéreuse (TSC1, TSC2), suppresseurs de tumeurs. Une défaillance du TSC1 ou du TSC2 provoque une augmentation des concentrations de la rheb-GTP, une GTPase de la famille Ras qui interagit avec le complexe mTORC1 en l'activant. Dans le cadre de la sclérose tubéreuse, des mutations inactivatrices des gènes TSC1 ou TSC2 conduisent à la formation, dans tout le corps, d'hamartomes et d'astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes (ASCG).
• -Dans un modèle murin neuronal de TSC avec une ablation du TSC1 dans la plupart des neurones durant le développement cortical, l'évérolimus a prolongé la survie médiane de 33 jours à plus de 100 jours. Le comportement, le phénotype et la prise pondérale se sont également nettement améliorés.
• +L'évérolimus est un inhibiteur de la mTOR qui a une action ciblée sur le complexe de transduction des signaux mTOR-Raptor (mTORC1). La mTOR est une sérine-thréonine kinase qui possède une fonction clé dans la cascade de transduction des signaux PI3K/AKT. L'évérolimus agit en se liant très spécifiquement à la protéine intracellulaire des récepteurs FKBP12. Le complexe FKBP12/évérolimus se lie à mTORC1 et inhibe la capacité de transduction des signaux de celui-ci. Conformément au rôle régulateur central de mTORC1, on a pu montrer que l'évérolimus diminue in vivo la prolifération des cellules tumorales, la glycolyse et l'angiogenèse dans des tumeurs solides et inhibe ainsi la croissance tumorale par deux mécanismes indépendants: une activité antitumorale directe et une inhibition du compartiment stromal des tumeurs.
• +Les complexes 1 et 2 de la sclérose tubéreuse (TSC1, TSC2), suppresseurs de tumeurs, sont deux régulateurs primaires de la transmission du signal mTORC1. Une défaillance de TSC1 ou de TSC2 provoque une augmentation des concentrations de rheb-GTP, une GTPase de la famille Ras qui interagit avec le complexe mTORC1 en l'activant. Dans le cadre de la sclérose tubéreuse, des mutations inactivatrices des gènes TSC1 ou TSC2 conduisent à la formation, dans tout le corps, d'hamartomes et d'astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes (ASCG).
• +Dans un modèle murin neuronal de TSC avec une ablation de TSC1 dans la plupart des neurones durant le développement cortical, l'évérolimus a prolongé la survie médiane de 33 jours à plus de 100 jours. Le comportement, le phénotype et la prise pondérale se sont également nettement améliorés.
• -Une étude comparative, en double aveugle, multicentrique a été menée avec Votubia vs placebo (rapport 2:1) chez des patients atteints de STB (n = 113) ou de LAM sporadique (n = 5) avec des angiomyolipomes rénaux.
• +Une étude comparative, en double aveugle, multicentrique a été menée avec Votubia vs placebo (rapport 2:1) chez des patients atteints de STB (n = 113) ou de LAM sporadique (n = 5) avec des angiomyolipomes rénaux (étude CRAD001M2302 (EXIST-2)).
• -Le meilleur taux de réponse global dans le bras traité par Votubia a été de 41.8% (IC à 95%: 30.8-53.4) versus 0% dans le bras ayant reçu le placebo (IC à 95%: 0-9.0).
• -Les patients traités initialement par placebo devaient passer sous évérolimus au moment de la progression ASCG comme il avait été constaté que le traitement par évérolimus était supérieur au placebo. Au moment de l’analyse finale (4 ans après la randomisation du dernier patient), la durée d’exposition moyenne à évérolimus était de 204,1 semaines (intervalle de 2 à 278). Le meilleur taux de réponse ASCG global au moment de l’analyse finale de était augmenté de 58,0% (IC de 95%: 48,3, 67,3), avec un taux de maladie stabilisé atteignant 30,4%.
• +Le meilleur taux de réponse global dans le bras traité par Votubia a été de 41.8% (IC à 95%: 30.8-53.4) versus 0% dans le bras ayant reçu le placebo (IC à 95%: 0–9.0).
• +Les patients traités initialement par placebo pouvaient passer sous évérolimus au moment de la progression de l'angiomyolipome ou lorsqu'il était constaté que le traitement par évérolimus était supérieur au placebo. Au moment de l'analyse finale (4 ans après la randomisation du dernier patient), la durée d'exposition moyenne à l'évérolimus était de 204.1 semaines (fourchette de 2 à 278). Le meilleur taux de réponse ASCG global au moment de l'analyse finale était augmenté de 58.0% (IC à 95%: 48.3, 67.3), avec un taux de maladie stabilisé atteignant 30.4%.
• -Des effets cohérents du traitement ont été observés dans tous les sous-groupes évalués dans le cadre de l’étude de l’efficacité primaire (c.-à-d. utilisation d'AEIE vs non-utilisation d'AEIE, sexe, âge, race).
• -Lors de l'examen final, une réduction de volume de l'angiomyolipome a été constatée, qui s'est encore améliorée lors du traitement long terme avec Votubia. Aux semaines 12, 96 et 192, ≥30% des réductions de volume chez respectivement 75,0% (78/104), 80,6% (79/98) et 85,2% (52/61) des patients traités ont été constatées. De la même façon, il a été constaté ≥50% de réduction du volume chez respectivement 44,2% (46/104), 63,3% (62/98) et 68,9% (42/61) des patients traités.
• -La durée médiane jusqu'à la progression des angiomyolipomes a été, lors de l’évaluation primaire, de 11.4 mois dans le bras placebo et n'a pas encore été atteinte dans le bras Votubia (HR 0.08; IC à 95% 0.02-0.37; p<0.0001). Une progression est survenue chez 3.8% (3/79) des patients dans le bras traité par Votubia versus 20.5% (8/39) des patients dans le bras placebo. Lors de l’examen final, la durée moyenne jusqu’à la progression n’a pas été déterminée. Les progressions des angiomyolipomes ont été observées chez 14,3% des patients (16/112). La proportion de patients sans progression de l'angiomyolipome atteignait à 24 mois et à 48 mois 91,6% (IC de 95%: 84,0%, 95,7%) et respectivement 83,1% (IC de 95%: 73,4%, 89,5%).
• -Le taux de réponse des lésions cutanées lors de l’évaluation primaire a été de 26.0% (20/77) (IC à 95%: 16.6-37.2) versus 0% (0/37) (IC à 95%: 0-9.5) dans le bras placebo. Au moment de l'analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées était de 68.2% (73/107) (IC de 95%: 58,5%, 76,9%), dont un patient ayant présenté une réponse clinique confirmée de la lésion cutanée, et la meilleure réponse était qu'aucun patient n'a présenté de progression de la maladie.
• -Tous les taux de réponse des lésions cutanées ont été partiels, définis par une amélioration visuelle de 50%-99% des lésions cutanées, en prenant en compte toutes les lésions cutanées existant depuis au moins 8 semaines (Physician's global Assessment of Clinical Condition).
• +Des effets cohérents du traitement ont été observés dans tous les sous-groupes évalués dans le cadre de l'étude de l'efficacité primaire (c.-à-d. utilisation d'AEIE vs non-utilisation d'AEIE, sexe, âge, origine ethnique).
• +Lors de l'examen final, une réduction de volume de l'angiomyolipome a été constatée, qui s'est encore améliorée lors du traitement à long terme par Votubia. Aux semaines 12, 96 et 192, ≥30% des réductions de volume chez respectivement 75.0% (78/104), 80.6% (79/98) et 85.2% (52/61) des patients traités ont été constatées. De la même façon, il a été constaté ≥50% de réduction du volume chez respectivement 44.2% (46/104), 63.3% (62/98) et 68.9% (42/61) des patients traités.
• +La durée médiane jusqu'à la progression des angiomyolipomes était, lors de l'évaluation primaire, de 11.4 mois dans le bras placebo et n'a pas encore été atteinte dans le bras Votubia (HR 0.08; IC à 95% 0.02–0.37; p<0.0001). Une progression est survenue chez 3.8% (3/79) des patients dans le bras traité par Votubia versus 20.5% (8/39) des patients dans le bras placebo. Lors de l'examen final, la durée moyenne jusqu'à la progression n'a pas été déterminée. Les progressions des angiomyolipomes ont été observées chez 14.3% des patients (16/112). La proportion estimée de patients sans progression de l'angiomyolipome atteignait à 24 mois et à 48 mois 91.6% (IC à 95%: 84.0%, 95.7%) et respectivement 83.1% (IC à 95%: 73.4%, 89.5%).
• +Le taux de réponse des lésions cutanées lors de l'évaluation primaire était de 26.0% (20/77) (IC à 95%: 16.6–37.2) versus 0% (0/37) (IC à 95%: 0–9.5) dans le bras placebo. Au moment de l'analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées était de 68.2% (73/107) (IC à 95%: 58.5%, 76.9%), dont un patient ayant présenté une réponse clinique confirmée de la lésion cutanée, et la meilleure réponse était qu'aucun patient n'a présenté de progression de la maladie.
• +Tous les taux de réponse des lésions cutanées ont été partiels, définis par une amélioration visuelle de 50% à 99% des lésions cutanées, en prenant en compte toutes les lésions cutanées existant depuis au moins 8 semaines (Physician's global Assessment of Clinical Condition).
• -Dans un groupe élargi de la phase d'extension en ouvert après le passage des patients placebo à l'évérolimus, on a pu établir une réduction de ≥50% de la somme du volume des lésions d'angiomyolipome cibles après 48 semaines chez 62 patients/100 (62%) et après 96 semaines, chez 49 patients/76 (64.5%). Pour 6 patients, on a observé une progression tumorale comme évolution à long terme.
• -Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (ASCG) en cas de sclérose tubéreuse de Bourneville
• +Dans un groupe élargi de la phase d'extension en ouvert après le passage des patients placebo à l'évérolimus, on a pu établir une réduction de ≥50% de la somme du volume des lésions d'angiomyolipome cibles après 48 semaines chez 62 patients/100 (62%) et après 96 semaines, chez 49 patients/76 (64.5%). Pour 6 patients, on a observé une progression tumorale au suivi à long terme.
• +Dans l'étude EXIST-2, le volume de l'angiomyolipome a été évalué jusqu'à 1 an après la fin du traitement par évérolimus chez 12 des 16 patients évaluables, et a montré une augmentation du volume de la tumeur par rapport à la dernière analyse avant l'arrêt du traitement par évérolimus, ne dépassant cependant pas le volume du début de l'étude (situation initiale). Deux des 16 patients évaluables ont développé une progression de l'angiomyolipome correspondant aux critères définis dans le protocole d'étude avec des hémorragies liées à l'angiomyolipome (n = 1) et une augmentation du volume rénal (n = 1).
• +Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (ASCG) associé à la sclérose tubéreuse de Bourneville
• -Le critère d'inclusion était la présence d'au moins une lésion ASCG ≥1.0 cm dans son diamètre le plus long (à l'IRM, sur la base d'une évaluation radiologique locale). En outre, un contrôle radiographique continu de la croissance de la lésion ASCG, de la survenue d'une nouvelle lésion ASCG ≥1.0 cm dans son diamètre le plus long ou de l'apparition ou de l'aggravation d'une hydrocéphalie était nécessaire pour l'inclusion dans l'étude.
• +Le critère d'inclusion était la présence d'au moins une lésion d'ASCG ≥1.0 cm dans son diamètre le plus long (à l'IRM, sur la base d'une évaluation radiologique locale). En outre, un contrôle radiographique continu de la croissance de la lésion d'ASCG, de la survenue d'une nouvelle lésion d'ASCG ≥1.0 cm dans son diamètre le plus long ou de l'apparition ou de l'aggravation d'une hydrocéphalie était nécessaire pour l'inclusion dans l'étude.
• -79.5% des patients inclus présentaient des ASCG bilatéraux, 42.7% avaient ≥2 lésions ASCG cibles, 25.6% présentaient une réduction de la croissance en taille, 9.4% présentaient des indices d'invasion parenchymateuse profonde, 6.8% avaient des signes radiographiques d'hydrocéphalie et 6.8% avaient subi auparavant une intervention chirurgicale en rapport avec les ASCG. 94.0% des patients présentaient des lésions cutanées au début du traitement et 37.6% présentaient des angiomyolipomes rénaux.
• -Le taux de réponse dans le bras traité par Votubia a été de 34.6% (IC à 95%: 24.2-46.2), versus 0% (IC à 95%: 0.0-9.0) sous placebo (p<0.0001).
• -Les patients qui ont d'abord été traités avec un placebo ont été autorisés à passer à l'évérolimus au moment de la progression de l'ASCG; il a alors été établi que le traitement par évérolimus était supérieur au traitement placebo. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d'évérolimus ont été suivis jusqu'à l'arrêt du traitement ou jusqu'à la fin de l'étude. Lors de l'analyse finale, la durée médiane de l'exposition à l'évérolimus chez ces patients était 204.9 semaines (intervalle de 8.1 à 253.7). Le meilleur taux de réponse global de l'ASCG était monté à 57.7% lors de l'analyse finale (IC à 95%: 47.9, 67.0).
• -Pendant l'étude, aucun patient n'a nécessité d'intervention chirurgicale pour l'ASCG.
• -Lors de la période en double aveugle, la réduction du volume ASCG pendant les 12 premières semaines de traitement était manifeste: 29.7% des patients (22/74) ont présenté une réduction ≥50% du volume ASCG et 73.0% (54/74) une réduction ≥30%. À la semaine 24, une réduction durable a été constatée: 41.9% des patients (31/74) ont présenté une réduction ≥50% du volume ASCG et 78.4% des patients (58/74) une réduction ≥30%.
• -Dans la population de l'étude traitée avec l'évérolimus (N = 111), incluant les patients passés dans le groupe placebo, la réponse tumorale, qui a commencé après 12 semaines de traitement avec l'évérolimus a été maintenue ultérieurement. La proportion de patients présentant une réduction du volume ASCG d'au moins 50% était de 45.9% (45/98) et de 62.1% (41/66) à la semaine 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus. De même, la proportion de patients présentant une réduction du volume ASCG d'au moins 30% était de 71.4% (70/98) et de 77.3% (51/66) à la semaine 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus.
• -Des avantages cliniques ont également été observés sous Votubia, notamment la réduction de la gravité des lésions cutanées et de la taille des angiomyolipomes rénaux.
• +79.5% des patients inclus présentaient des ASCG bilatéraux, 42.7% avaient ≥2 lésions d'ASCG cibles, 25.6% présentaient une réduction de la croissance en taille, 9.4% présentaient des indices d'invasion parenchymateuse profonde, 6.8% avaient des signes radiographiques d'hydrocéphalie et 6.8% avaient subi auparavant une intervention chirurgicale en rapport avec les ASCG. 94.0% des patients présentaient des lésions cutanées au début du traitement et 37.6% présentaient des angiomyolipomes rénaux.
• +Le taux de réponse dans le bras de traitement par Votubia s'élevait à 34.6% (IC à 95%: 24.2-46.2) contre 0% (IC à 95%: 0.0-9.0) pour le placebo (p <0.0001).
• +Les patients qui ont d'abord été traités avec un placebo ont été autorisés à passer à l'évérolimus au moment de la progression de l'ASCG et lorsqu'il a été établi que le traitement par évérolimus était supérieur au traitement placebo. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d'évérolimus ont été suivis jusqu'à l'arrêt du traitement ou jusqu'à la fin de l'étude. Lors de l'analyse finale, la durée médiane de l'exposition à l'évérolimus chez ces patients était 204.9 semaines (fourchette de 8.1 à 253.7). Le meilleur taux de réponse global de l'ASCG était monté à 57.7% lors de l'analyse finale (IC à 95%: 47.9, 67.0).
• +Pendant toute l'étude, aucun patient n'a nécessité d'intervention chirurgicale pour ASCG.
• +Lors de la période en double aveugle, la réduction du volume de l'ASCG pendant les 12 premières semaines de traitement par Votubia était manifeste: 29.7% des patients (22/74) ont présenté une réduction ≥50% du volume de l'ASCG et 73.0% (54/74) une réduction ≥30%. A la semaine 24, une réduction durable a été constatée: 41.9% des patients (31/74) présentaient une réduction ≥50% du volume de l'ASCG et 78.4% des patients (58/74) une réduction ≥30%.
• +Dans la population de l'étude traitée par évérolimus (N = 111), incluant les patients venus du groupe placebo, la réponse tumorale, qui a commencé après 12 semaines de traitement par évérolimus a été maintenue ultérieurement. La proportion de patients présentant une réduction du volume de l'ASCG d'au moins 50% était de 45.9% (45/98) et de 62.1% (41/66) à la semaine 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus. De même, la proportion de patients présentant une réduction du volume de l'ASCG d'au moins 30% était de 71.4% (70/98) et de 77.3% (51/66) à la semaine 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus.
• +Des avantages cliniques supplémentaires ont également été observés sous Votubia, notamment la réduction de la gravité des lésions cutanées et de la taille des angiomyolipomes rénaux.
• -La sécurité et l'efficacité de l'évérolimus ont été étudiées chez 28 patients avec un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (ASCG), au cours d'une étude prospective en ouvert de phase II, l'âge médian étant de 11 ans (fourchette de 3 à 34 ans), et 61% des patients étant du sexe masculin. Un des critères d'inclusion était la preuve radiologique d'une croissance progressive de l'ASCG.
• +La sécurité et l'efficacité de l'évérolimus ont été étudiées chez 28 patients avec un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (ASCG), au cours d'une étude prospective de phase II en ouvert, l'âge médian étant de 11 ans (fourchette de 3 à 34 ans), et 61% des patients étant du sexe masculin. Un des critères d'inclusion était la preuve radiologique d'une croissance progressive de l'ASCG.
• -Tous les patients ont présenté, lors des contrôles après 3 et 6 mois, une diminution de l'astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes. Un patient a présenté une réduction de >75% [définie comme le succès du traitement et le médicament à l'étude a donc été arrêté]. Toutefois, une reprise de la croissance de l'ASCG a été constatée lors du dernier examen à 4.5 mois et le traitement a été repris, 9 patients sur 28 ont présenté une diminution de taille de >50%, 21 patients sur 28 de ≥30% au mois 6. La réduction tumorale s'est maintenue sur une durée moyenne de 67.8 mois (fourchette de 4.7 à 83.2 mois) pendant le suivi à long terme. Aucun des patients n'a développé de nouveau symptôme de pression intracérébrale ou d'augmentation de l'hydrocéphalie. Aucun patient n'a été opéré.
• +Tous les patients ont présenté, lors des contrôles après 3 et 6 mois, une diminution de l'astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes. Un patient a présenté une réduction de >75% [définie comme le succès du traitement et le médicament à l'étude a donc été arrêté]. Toutefois, une reprise de la croissance de l'ASCG a été constatée lors du dernier examen à 4.5 mois et le traitement a été réinstauré. 9 patients sur 28 ont présenté une diminution de taille de >50%, 21 patients sur 28 de ≥30% au mois 6. La réduction tumorale s'est maintenue sur une durée moyenne de 67.8 mois (fourchette de 4.7 à 83.2 mois) pendant le suivi à long terme. Aucun des patients n'a développé de nouveau symptôme de pression intracérébrale ou d'augmentation de l'hydrocéphalie. Aucun patient n'a été opéré.
• +Autres études
• +La stomatite constitue l'effet indésirable le plus souvent rapporté chez les patients sous traitement par Votubia (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Dans une étude post-commercialisation à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d'un cancer avancé du sein (n = 92), les patientes ont, dès le début du traitement par Afinitor (évérolimus, 10 mg/jour) en combinaison avec de l'exémestane (25 mg/jour), reçu un traitement topique avec de la dexaméthasone (0.5 mg/5 ml) en solution orale sans alcool en bain de bouche pour réduire l'incidence et la gravité de la stomatite (quatre fois par jour dans les 8 premières semaines du traitement). L'incidence des stomatites de grade ≥2 après 8 semaines était de 2.4% (n = 2/85 patients évaluables), ce qui était inférieur à ce qui a été rapporté historiquement. L'incidence des stomatites de grade 1 était de 18.8% (n = 16/85), et aucun cas de stomatite de grade 3 ou de grade 4 n'a été rapporté. Le profil de sécurité dans cette étude était cohérent avec le domaine d'application connu de l'évérolimus en oncologie et dans le traitement du complexe de la sclérose tubéreuse (STB), à l'exception d'une légère augmentation de la fréquence de la candidose orale, qui a été rapportée chez 2.2% (n = 2/92) des patients.
• +
• -Les comprimés sont bioéquivalents aux comprimés dispersibles en termes d'AUC. La Cmax de l'évérolimus atteinte avec les comprimés dispersibles a cependant été un peu plus faible (64% versus 80% avec les comprimés). La pharmacocinétique de l'évérolimus est proportionnelle à la dose. Chez les volontaires sains, des repas riches en graisses ont diminué l'exposition systémique (AUC) des comprimés à 10 mg de Votubia de 22% et la concentration sanguine maximale (Cmax) de 54%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'AUC de 32% et la Cmax de 42%.
• -Chez les volontaires sains également, qui ont reçu une dose unique de comprimés dispersibles de Votubia de 9 mg (3× 3 mg), des repas riches en graisses ont réduit l'AUC de 11.7% et la Cmax de 59.8%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'AUC de 29.5% et la Cmax de 50.2%. Pour minimiser ces déviations, Votubia devrait être pris toujours avec ou toujours sans repas.
• +Les comprimés sont bioéquivalents aux comprimés dispersibles en termes d'ASC. La Cmax de l'évérolimus atteinte avec les comprimés dispersibles a cependant été un peu plus faible (64% versus 80% avec les comprimés). La pharmacocinétique de l'évérolimus est proportionnelle à la dose. Chez les volontaires sains, des repas riches en graisses ont diminué l'exposition systémique (ASC) des comprimés à 10 mg de Votubia de 22% et la concentration sanguine maximale (Cmax) de 54%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 32% et la Cmax de 42%.
• +Chez les volontaires sains également, qui ont reçu une dose unique de comprimés dispersibles de Votubia de 9 mg (3× 3 mg), des repas riches en graisses ont réduit l'ASC de 11.7% et la Cmax de 59.8%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 29.5% et la Cmax de 50.2%. Pour minimiser ces déviations, Votubia devrait être pris toujours avec ou toujours sans repas.
• -Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est de 17% à 73% et est indépendant de la concentration dans l'intervalle allant de 5 à 5'000 ng/ml. La quantité d'évérolimus présente dans le plasma, dans la fourchette thérapeutique, correspond à environ 20%. La liaison aux protéines plasmatiques est de 74%.
• +Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est de 17% à 73% et ne dépend pas de la concentration dans l'intervalle allant de 5 à 5000 ng/ml. La quantité d'évérolimus présente dans le plasma, dans la fourchette thérapeutique, correspond à environ 20%. La liaison aux protéines plasmatiques est de 74%.
• -L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant. Six métabolites principaux: trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus et ont présenté une activité environ 100 fois plus faible que celle de l'évérolimus lui-même, et ne contribuent donc pas à l'activité pharmacologique globale de l'évérolimus.
• +L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant. Six métabolites principaux: des métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus ont présenté une activité environ 100 fois plus faible que celle de l'évérolimus lui-même, et ne contribuent donc pas à l'activité pharmacologique globale de l'évérolimus.
• -La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures.
• -80% de la radioactivité sont retrouvés dans les fèces et 5% sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites. La substance mère n'a été détectée ni dans les urines, ni dans les fèces.
• +La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures. 80% sont retrouvés dans les fèces et 5% sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites. La substance mère n'a été détectée ni dans les urines ni dans les fèces.
• -La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de Votubia ont été examinées dans deux études avec une dose unique administrée par voie orale aux patients atteints d'insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale. Dans l'une de ces études, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus élevée que chez les 8 autres patients ayant une fonction hépatique normale. Dans une deuxième étude portant sur 34 patients atteints de différents troubles hépatiques comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale. Une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'AUC(0-inf)) d'un facteur 1.6, 3.3 et 3.6 a été constatée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh). Les simulations pharmacocinétiques des doses multiples encouragent l'application des recommandations posologiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique selon la classification de Child-Pugh. À l'issue de la méta-analyse de ces deux études, un ajustement posologique a été recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode Administration» et «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de Votubia ont été examinées dans deux études avec une dose unique administrée par voie orale aux patients atteints d'insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale. Dans l'une de ces études, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus élevée que chez les 8 autres patients ayant une fonction hépatique normale. Dans une deuxième étude portant sur 34 patients atteints de différents troubles hépatiques comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale, une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC(0-inf)) d'un facteur 1.6, 3.3 et 3.6 a été constatée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh). Les simulations pharmacocinétiques des doses multiples encouragent l'application des recommandations posologiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sur la base de la classification de Child-Pugh. A l'issue de la méta-analyse de ces deux études, un ajustement posologique a été recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode Administration» et «Mises en garde et précautions»).
• -Après normalisation de la dose en fonction des mg/m², la Cmin chez les patients <10 ans et chez ceux entre 10 et 18 ans a été statistiquement inférieure à celle chez les adultes, ce qui indique que la clairance de l'évérolimus est plus élevée chez les patients plus jeunes.
• +Après normalisation de la dose en fonction des mg/m², la Cmin chez les patients <10 ans et chez ceux entre 10 et 18 ans a été statistiquement inférieure à celle des adultes, ce qui indique que la clairance de l'évérolimus est plus élevée chez les patients plus jeunes.
• -Le profil de sécurité préclinique de l'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le cochon nain, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence des tubes séminifères, diminution du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces, les poumons (augmentation du nombre de macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris et les yeux (opacités des fibres antérieures du cristallin) seulement chez le rat. Des modifications rénales mineures ont été retrouvées chez le rat (dépôts accrus de lipofuscine dans l'épithélium tubulaire, liés à l'âge, augmentation de l'hydronéphrose) et la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucun signe de néphrotoxicité n'a été observé chez le singe et le cochon nain.
• +Le profil de sécurité préclinique de l'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le cochon nain, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles étaient les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence des tubes séminifères, diminution du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces, les poumons (augmentation du nombre de macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris et les yeux (opacités des fibres antérieures du cristallin) seulement chez le rat. Des modifications rénales mineures ont été retrouvées chez le rat (dépôts accrus de lipofuscine dans l'épithélium tubulaire, liés à l'âge, augmentation de l'hydronéphrose) et la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucun signe de néphrotoxicité n'a été observé chez le singe et le cochon nain.
• -Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0,5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes ainsi que le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique, et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Il y a eu des signes de réversibilité.
• -Au cours des études sur la reproduction chez la rate, la fertilité des femelles n'a pas été affectée. Des doses orales d'évérolimus à ≥0,1 mg/kg (avec une exposition de seulement 4% de l'ASC 0-24 h chez les patients ayant reçu une dose quotidienne de 10 mg), étaient néanmoins à l'origine, chez les femelles, d'une incidence accrue de problèmes de nidation.
• +Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0.5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes ainsi que le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique, et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Il y avait des signes de réversibilité.
• +Au cours des études sur la reproduction chez la rate, la fertilité des femelles n'a pas été affectée. Des doses orales d'évérolimus à ≥0.1 mg/kg (avec une exposition de seulement 4% de l'ASC0-24 h chez les patients ayant reçu une dose quotidienne de 10 mg), étaient néanmoins à l'origine, chez les femelles, d'une incidence accrue de problèmes de nidation.
• -Dans le cadre d'études de toxicité avec des rats jeunes, la toxicité systémique comprenait une diminution de la prise de poids corporel, de la prise de nourriture et le retard dans l'atteinte de certains paramètres de développement, avec une récupération totale ou partielle après l'arrêt de l'administration. À l'exception d'anomalies du cristallin (auxquelles les animaux jeunes semblent être plus exposés), aucune différence significative en termes de sensibilité en ce qui concerne les effets indésirables de l'évérolimus par rapport à des animaux adultes ne semble exister. Une étude de toxicité sur de jeunes singes n'a mis en évidence aucune toxicité significative. Le potentiel pour des retards de croissance et de développement lors du traitement à long terme de patients atteints d'ASCG est inconnu.
• +Dans le cadre d'études de toxicité avec des rats jeunes, la toxicité systémique comprenait une diminution de la prise de poids corporel, de la prise de nourriture et le retard dans l'atteinte de certains paramètres de développement, avec une récupération totale ou partielle après l'arrêt de l'administration. À l'exception d'anomalies du cristallin (auxquelles les animaux jeunes semblent être plus exposés), aucune différence significative ne semble exister par rapport à des animaux adultes concernant la sensibilité aux effets indésirables de l'évérolimus. Une étude de toxicité sur de jeunes singes n'a mis en évidence aucune toxicité significative. Le potentiel pour des retards de croissance et de développement lors du traitement à long terme de patients atteints d'ASCG est inconnu.
• -·Poser la seringue remplie verticalement dans un verre pendant 3 minutes, l'orifice de celle-ci étant dirigé vers le haut, jusqu'à ce que les comprimés dispersibles se soient désagrégés.
• +·Placer la seringue remplie en position verticale dans un verre pendant 3 minutes, l'orifice de celle-ci étant dirigé vers le haut, jusqu'à ce que les comprimés dispersibles se soient désagrégés.
• -·Après l'administration de la suspension, aspirer à nouveau environ 5 ml d'eau et 4 ml d'air dans la même seringue. Pivoter prudemment le contenu pour mettre en suspension les particules encore présentes. Puis administrer tout le contenu.
• +·Après l'administration de la suspension, aspirer à nouveau environ 5 ml d'eau et 4 ml d'air dans la même seringue. Retourner prudemment le contenu pour mettre en suspension les particules encore présentes. Ensuite, administrer tout le contenu.
• -·Après administration de la suspension, ajouter à nouveau environ 25 ml d'eau dans le verre et remuer avec la même cuillère pour mettre en suspension les particules encore présentes. Puis administrer tout le contenu du verre.
• +·Après administration de la suspension, ajouter à nouveau environ 25 ml d'eau dans le verre et remuer avec la même cuillère pour mettre en suspension les particules encore présentes. Ensuite, administrer tout le contenu du verre.
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• -Septembre 2016.
• +Septembre 2017.