• -Maladie du greffon contre l'hôte (en anglais, Graft-versus-Host Disease, GvHD)
• +Maladie du greffon contre l'hôte (en anglais, Graftversus-Host Disease, GvHD)
• -Taux absolu des neutrophiles inférieur à 1 x 109/l en lien avec Jakavi Interrompre le traitement par Jakavi pendant 14 jours au plus; dès que la valeur est revenue au niveau précédent, reprendre le traitement en diminuant la dose d'un niveau.
• -Augmentation de la bilirubine totale, pas de GvHD hépatique 3,0–5,0 x LSN: poursuivre le traitement par Jakavi au niveau de dose inférieur dès que la valeur est revenue au niveau précédent. > 5.0-10.0 x LSN: interrompre le traitement par Jakavi pendant 14 jours au plus, jusqu'à ce que la bilirubine totale soit revenue à une valeur ≤ 1,5 x LSN; dès que la valeur atteint le niveau précédent, reprendre le traitement à la dose actuelle. > 10,0 x LSN: interrompre le traitement par Jakavi pendant 14 jours au plus, jusqu'à ce que la bilirubine totale soit revenue à une valeur ≤ 1,5 x LSN; dès que la valeur atteint le niveau précédent, reprendre le traitement au niveau de dose inférieur.
• -Augmentation de la bilirubine totale, GvHD hépatique > 3,0 x LSN: reprendre le traitement par Jakavi en diminuant la dose d'un niveau, jusqu'à ce que la valeur précédente soit à nouveau atteinte.
• +Taux absolu des neutrophiles inférieur à 1 × 109/l en lien avec Jakavi Interrompre le traitement par Jakavi pendant 14 jours au plus; dès que la valeur est revenue au niveau précédent, reprendre le traitement en diminuant la dose d'un niveau.
• +Augmentation de la bilirubine totale, pas de GvHD hépatique 3,0–5,0 × LSN: poursuivre le traitement par Jakavi au niveau de dose inférieur dès que la valeur est revenue au niveau précédent. > 5.0–10.0 × LSN: interrompre le traitement par Jakavi pendant 14 jours au plus, jusqu'à ce que la bilirubine totale soit revenue à une valeur ≤1,5 × LSN; dès que la valeur atteint le niveau précédent, reprendre le traitement à la dose actuelle. > 10,0 × LSN: interrompre le traitement par Jakavi pendant 14 jours au plus, jusqu'à ce que la bilirubine totale soit revenue à une valeur ≤1,5 × LSN; dès que la valeur atteint le niveau précédent, reprendre le traitement au niveau de dose inférieur.
• +Augmentation de la bilirubine totale, GvHD hépatique > 3,0 × LSN: reprendre le traitement par Jakavi en diminuant la dose d'un niveau, jusqu'à ce que la valeur précédente soit à nouveau atteinte.
• -En cas de GvHD, une diminution progressive de la dose de Jakavi après 6 mois de traitement peut être envisagée chez les patients présentant une réponse et après l'arrêt du traitement par corticoïdes. Une diminution progressive de la dose de Jakavi tous les deux mois est recommandée comme suit: 10 mg deux fois par jour, puis 5 mg deux fois par jour et enfin 5 mg une fois par jour. Si des signes ou symptômes de GvHD réapparaissent pendant ou après la diminution progressive de la dose Jakavi, une nouvelle escalade du traitement doit être envisagée.
• +En cas de GvHD, une diminution progressive de la dose de Jakavi après 6 mois de traitement peut être envisagée chez les patients présentant une réponse et après l'arrêt du traitement par corticoïdes. Une diminution progressive de la dose de Jakavi tous les deux mois est recommandée comme suit: 10 mg deux fois par jour, puis 5 mg deux fois par jour et enfin 5 mg une fois par jour. Si des signes ou symptômes de GvHD réapparaissent pendant ou après la diminution progressive de la dose de Jakavi, une nouvelle escalade du traitement doit être envisagée.
• -Patients MF
• -Légère, modérée, sévère (classe Child-Pugh A, B, C) > 150 × 109/l Pas d'ajustement posologique
• +Patients MF Légère, modérée, sévère (classe Child-Pugh A, B, C) > 150 × 109/l Pas d'ajustement posologique
• -< 50 × 109/l Éviter l'utilisation (voir «Pharmacocinétique»)
• -Patients PP
• -Légère, modérée, sévère (classe Child-Pugh A, B, C) Toutes 5 mg deux fois par jour
• +< 50 × 109/l Éviter l'utilisation (voir «Pharmacocintéique»)
• +Patients PP Légère, modérée, sévère (classe Child-Pugh A, B, C) Toutes 5 mg deux fois par jour
• -< 50 × 109/l Éviter l'utilisation (voir «Pharmacocintéique»)
• +< 50 × 109/l Éviter l'utilisation (voir «Pharmacocinétique»)
• -Avant le début du traitement, il convient de rechercher une éventuelle tuberculose active ou inactive («latente») conformément aux recommandations locales. Les patients présentant des infections chroniques ou récidivantes ou récemment exposés à la tuberculose requièrent une surveillance attentive.
• +Avant le début du traitement, il convient de rechercher une éventuelle tuberculose active ou inactive («latente») conformément aux recommandations locales. Les patients présentant infections chroniques ou récidivantes ou récemment exposés à la tuberculose requièrent une surveillance attentive.
• -Anomalies lipidiques / taux de lipides augmentés
• +Anomalies lipidiques/taux de lipides augmentés
• +Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM)
• +Un autre inhibiteur de JAK a augmenté le risque d'ECIM, notamment de décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC (par comparaison aux patients qui sont traités par un inhibiteur du TNF) chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, une maladie pour laquelle Jakavi n'est pas autorisé.
• +Avant l'instauration ou la poursuite d'un traitement par Jakavi, il convient d'évaluer les bénéfices et les risques pour les patients, individuellement, en particulier:
• +·Chez les patients âgés de plus de 65 ans,
• +·Chez les patients qui fument ou ont fumé,
• +·Chez les patients présentant d'autres facteurs de risque cardiovasculaire.
• +Les patients doivent être informés des symptômes des événements cardiovasculaires graves et des mesures à prendre lors de leur survenue.
• +Événements thromboemboliques
• +Un autre inhibiteur de JAK a augmenté le risque de thrombose, notamment thrombose veineuse profonde (TVP), embolie pulmonaire (EP) et thrombose artérielle (par comparaison aux patients qui ont été traités par un inhibiteur de TNF) chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, une maladie pour laquelle Jakavi n'est pas autorisé. La plupart de ces événements étaient graves et certains ont entrainé le décès.
• +Chez les patients souffrant de MF ou de PV qui ont été traités par Jakavi dans les études cliniques, les taux d'événements thromboemboliques étaient similaires entre les patients traités par Jakavi et les patients témoins.
• +Les médecins prescripteurs doivent évaluer régulièrement les patients avant le début du traitement et pendant le traitement pour ce qui concerne les facteurs de risque d'événements thromboemboliques. Les patients présentant des symptômes de thrombose doivent être immédiatement examinés et traités de manière adaptée.
• +Tumeur maligne secondaire
• +Un autre inhibiteur de JAK a augmenté le risque de maladies malignes, en particulier carcinome pulmonaire et lymphome (par comparaison aux patients qui ont été traités par un inhibiteur de TNF) chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, une maladie pour laquelle Jakavi n'est pas autorisé.
• +Évaluez les bénéfices et les risques pour les patients, individuellement, avant l'instauration ou la poursuite du traitement par Jakavi, en particulier:
• +·Chez les patients âgés de plus de 65 ans,
• +·Chez les patients qui fument ou ont fumé,
• +·Chez les patients présentant d'autres facteurs de risque de maladie maligne (par exemple, maladie maligne en cours ou antécédents de cancer autre que cancer de la peau non mélanocytaire traité avec succès).
• -Inhibiteurs puissants du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et du kétoconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour pendant quatre jours a entraîné une augmentation de l'ASC du ruxolitinib de 1,91 fois (ratio des moyennes géométriques (GMR [geometric mean ratio]) de l'ASC avec et sans kétoconazole (intervalle de confiance à 90%): 1,91 (1,72; 2,12)). La demi-vie a été allongée, passant de 3,7 à 6,0 heures.
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et du kétoconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour pendant quatre jours a entraîné une augmentation de l'ASC du ruxolitinib de 1,91 fois (ratio des moyennes géométriques (GMR [geometric mean ratio]) de l'ASC avec et sans kétoconazole (intervalle de confiance à 90%): 1,91 [1,72; 2,12]). La demi-vie a été allongée, passant de 3,7 à 6,0 heures.
• -Inhibiteurs doubles du CYP2C9 et du CYP3A4 (p.ex. fluconazole): l'administration concomitante de Jakavi et de fluconazole, un inhibiteur double du CYP2C9 et du CYP3A4, à une dose unique de 400 mg, puis à une dose de 200 mg une fois par jour pendant sept jours a entraîné une augmentation de l'ASC du ruxolitinib de 3,32 fois (GMR de l'ASC avec et sans fluconazole (intervalle de confiance à 90%): 3,32 (3,02; 3,65)). Chez les patients MF, PP ou GvHD, une réduction de la dose de 50% doit être envisagée en cas d'utilisation de médicaments qui sont des inhibiteurs doubles du CYP2C9 et du CYP3A4. Il convient d'éviter l'utilisation concomitante de Jakavi avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour.
• -Inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et d'érythromycine à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant quatre jours a entraîné une faible augmentation de l'ASC du ruxolitinib de 1,27 fois (GMR de l'ASC avec et sans érythromycine (intervalle de confiance à 90%): 1,27 (1,17; 1,38)).
• +Inhibiteurs doubles du CYP2C9 et du CYP3A4 (p.ex. fluconazole): l'administration concomitante de Jakavi et de fluconazole, un inhibiteur double du CYP2C9 et du CYP3A4, à une dose unique de 400 mg, puis à une dose de 200 mg une fois par jour pendant sept jours a entraîné une augmentation de l'ASC du ruxolitinib de 3,32 fois (GMR de l'ASC avec et sans fluconazole (intervalle de confiance à 90%): 3,32 [3,02; 3,65]). Chez les patients MF, PP ou GvHD, une réduction de la dose de 50% doit être envisagée en cas d'utilisation de médicaments qui sont des inhibiteurs doubles du CYP2C9 et du CYP3A4. Il convient d'éviter l'utilisation concomitante de Jakavi avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour.
• +Inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et d'érythromycine à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant quatre jours a entraîné une légère augmentation de l'ASC du ruxolitinib de 1,27 fois (GMR de l'ASC avec et sans érythromycine (intervalle de confiance à 90%): 1,27 [1,17; 1,38]).
• -Inducteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, à la dose de 600 mg une fois par jour pendant dix jours a entraîné une réduction de l'ASC du ruxolitinib de 0,292 fois (GMR de l'ASC avec et sans rifampicine (intervalle de confiance à 90%): 0,292 (0,213; 0,400)), et la demi-vie a été raccourcie, passant de 3,3 heures à 1,7 heure. La concentration des métabolites actifs a augmenté par rapport à la substance mère. L'activité totale est par conséquent restée plus ou moins identique. Aucun ajustement posologique n'est recommandé lors de l'instauration d'une administration concomitante d'un inducteur du CYP3A4. Les patients doivent cependant être étroitement surveillés.
• -Glycoprotéine P et autres transporteurs: in vitro, le ruxolitinib n'était pas un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Un ajustement posologique n'est pas recommandé lorsque Jakavi est administré avec des substances interagissant avec la glycoprotéine P ou d'autres transporteurs.
• +Inducteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, à la dose de 600 mg une fois par jour pendant dix jours a entraîné une réduction de l'ASC du ruxolitinib de 0,292 fois (GMR de l'ASC avec et sans rifampicine (intervalle de confiance à 90%): 0,292 [0,213; 0,400]), et la demi-vie a été raccourcie, passant de 3,3 heures à 1,7 heure. La concentration des métabolites actifs a augmenté par rapport à la substance mère. L'activité totale est par conséquent restée plus ou moins identique. Aucun ajustement posologique n'est recommandé lors de l'instauration d'une administration concomitante d'un inducteur du CYP3A4. Les patients doivent cependant être étroitement surveillés.
• +Glycoprotéine P et autres transporteurs: in vitro, le ruxolitinib n'était pas un substrat de la glycoprotéine P (Pgp). Un ajustement posologique n'est pas recommandé lorsque Jakavi est administré avec des substances interagissant avec la glycoprotéine P ou d'autres transporteurs.
• -Substrats du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et de midazolam (substrat du CYP3A4) administré par voie orale a entraîné une légère augmentation de l'ASCinf du ruxolitinib de 1,09 fois (GMR de l'ASC avec et sans midazolam (intervalle de confiance à 90%): 1,09 (1,03; 1,16)) et une augmentation de la Cmax du ruxolitinib de 1,14 fois (GMR de la Cmax avec et sans midazolam (intervalle de confiance à 90%): 1,14 (1,05; 1,25)).
• +Substrats du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et de midazolam (substrat du CYP3A4) administré par voie orale a entraîné une légère augmentation de l'ASCinf du ruxolitinib de 1,09 fois (GMR de l'ASC avec et sans midazolam (intervalle de confiance à 90%): 1,09 [1,03; 1,16]) et une augmentation de la Cmax du ruxolitinib de 1,14 fois (GMR de la Cmax avec et sans midazolam (intervalle de confiance à 90%): 1,14 [1,05; 1,25]).
• -Systèmes de transport: à des concentrations cliniquement significatives, le ruxolitinib et son métabolite M18 n'ont pas entraîné d'inhibition de P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 ou OAT3.
• +Systèmes de transport: à des concentrations cliniquement significatives, le ruxolitinib et son métabolite M18 n'ont pas entraîné d'inhibition de Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 ou OAT3.
• -On ne sait pas si le ruxolitinib passe dans le lait maternel. Aucune donnée n'est disponible concernant les effets du ruxolitinib sur l'enfant allaité ou sur la lactation. Le ruxolitinib et/ou ses métabolites ont été retrouvés dans le lait de rates allaitantes. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves de Jakavi chez le nourrisson allaité, il convient de décider au cas par cas d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le traitement, en tenant en compte de l'importance du médicament pour la mère. Il est recommandé aux femmes suivant un traitement par Jakavi de ne pas allaiter.
• +On ne sait pas si le ruxolitinib passe dans le lait maternel. Aucune donnée n'est disponible concernant les effets du ruxolitinib sur l'enfant allaité ou sur la lactation. Le ruxolitinib et/ou ses métabolites ont été retrouvés dans le lait de rates allaitantes. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves de Jakavi chez le nourrisson allaité, il convient de décider au cas par cas d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le traitement, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Il est recommandé aux femmes suivant un traitement par Jakavi de ne pas allaiter.
• -Les effets indésirables décrits ci-dessous résultent de la prise en compte de toutes les sources d'informations relatives à la sécurité, y compris les études cliniques, les études réalisées après la mise sur le marché et les rapports issus de la littérature. Les données relatives à la fréquence sont basées sur les études pivots de phase 3 et le suivi à long terme.
• +Les effets indésirables médicamenteux décrits ci-dessous résultent de la prise en compte de toutes les sources d'informations relatives à la sécurité, y compris les études cliniques, les études réalisées après la mise sur le marché et les rapports issus de la littérature. Les données relatives à la fréquence sont basées sur les études pivots de phase 3 et le suivi à long terme.
• -La sécurité à long terme a été évaluée sur la base des données de 367 patients PP issues de deux études de phase 3, y compris les données de patients randomisées dès le début dans le bras ruxolitinib (n = 184) et celles de patients du bras témoin ayant reçu le ruxolitinib après le cross-over (n = 156). En cas d'exposition prolongée, une augmentation de la fréquence cumulée des événements indésirables a été observée, sans pour autant fournir de nouvelles connaissances en termes de sécurité. Après réajustement en fonction de l'exposition, les taux des événements indésirables ont été en général comparables à ceux observés pendant les phases initiales des études randomisées.
• +La sécurité à long terme a été évaluée sur la base des données de 367 patients PP issues de deux études de phase 3, y compris les données de patients randomisés dès le début dans le bras ruxolitinib (n = 184) et celles de patients du bras témoin ayant reçu le ruxolitinib après le cross-over (n = 156). En cas d'exposition prolongée, une augmentation de la fréquence cumulée des événements indésirables a été observée, sans pour autant fournir de nouvelles connaissances en termes de sécurité. Après réajustement en fonction de l'exposition, les taux des événements indésirables ont été en général comparables à ceux observés pendant les phases initiales des études randomisées.
• -La liste des effets indésirables repose sur toutes les sources. Les données relatives à la fréquence sont basées sur les études de phase 3 avec un suivi allant jusqu'à la semaine 256.
• -Les effets indésirables médicamenteux sont rangés par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés selon la fréquence, en commençant par les plus fréquents. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000).
• -Dans le programme d'études cliniques, la sévérité des effets indésirables est évaluée selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events]). Grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère et grade 4 = engageant le pronostic vital en jeu ou entraînant un handicap.
• +La liste des effets indésirables repose sur toutes les sources. Les données relatives à la fréquence sont basées sur les études de phase 3 avec un suivi allant jusqu'à la Semaine 256.
• +Les effets indésirables médicamenteux sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, en commençant par les plus fréquents. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000).
• +Dans le programme d'études cliniques, la sévérité des effets indésirables est évaluée selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events]). Grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère et grade 4 = engageant le pronostic vital ou entraînant un handicap.
• -Infections des voies urinaires Zona Pneumonie Tuberculose Réactivation du virus de l'hépatite B Très fréquents (21,4) Très fréquents (19,7) Très fréquents (19,7) Occasionnels Fréquence inconnue Très fréquents (11,8) Très fréquents (14,7) Fréquents # Occasionnels
• +Infections des voies urinaires Très fréquents (21,4) Très fréquents (11,8)
• +Zona Très fréquents (19,7) Très fréquents (14,7)
• +Pneumonie Très fréquents (19,7) Fréquents
• +Tuberculose Occasionnels #
• +Réactivation du virus de l'hépatite B Fréquence inconnue Occasionnels
• -Anémie, tous grades Thrombopénie, tous grades Neutropénie, tous grades Pancytopénie* Hématomes Très fréquents (83,8) Très fréquents (80,5) Très fréquents (20,8) Fréquents Très fréquents (33,3) Très fréquents (61,8) Très fréquents (25,0) Fréquents Fréquents Très fréquents (17,4)
• +Anémie, tous grades Très fréquents (83,8) Très fréquents (61,8)
• +Thrombopénie, tous grades Très fréquents (80,5) Très fréquents (25,0)
• +Neutropénie, tous grades Très fréquents (20,8) Fréquents
• +Pancytopénie* Fréquents Fréquents
• +Hématomes Très fréquents (33,3) Très fréquents (17,4)
• -Hypercholestérolémie Hypertriglycéridémie de grade 1 Prise de poids Très fréquents (23,2) Très fréquents (25,2) Très fréquent (13,1) Très fréquents (34,7) Très fréquents (28,8) Très fréquents (20,3)
• +Hypercholestérolémie Très fréquents (23,2) Très fréquents (34,7)
• +Hypertriglycéridémie de grade 1 Très fréquents (25,2) Très fréquents (28,8)
• +Prise de poids Très fréquent (13,1) Très fréquents (20,3)
• -Vertiges Céphalées Très fréquents (21,9) Très fréquents (19,3) Très fréquents (19,4) Très fréquents (17,9)
• +Vertiges Très fréquents (21,9) Très fréquents (19,4)
• +Céphalées Très fréquents (19,3) Très fréquents (17,9)
• -Constipation Flatulences Très fréquents (18,4) Fréquents Très fréquents (14,4) Fréquents
• +Constipation Très fréquents (18,4) Très fréquents (14,4)
• +Flatulences Fréquents Fréquents
• -Élévation de l'ALAT, tous grades Élévation de l'ASAT, tous grades Très fréquents (40,7) Très fréquents (31,5) Très fréquents (45,3) Très fréquents (42,6)
• +Élévation de l'ALAT, tous grades Très fréquents (40,7) Très fréquents (45,3)
• +Élévation de l'ASAT, tous grades Très fréquents (31,5) Très fréquents (42,6)
• -Infections à CMV de tous grades - Grade ≥3 Sepsis, tous grades - Grade ≥3 Infections des voies urinaires, tous grades - Grade ≥3 Très fréquents (29,0) Très fréquents (10,7) Très fréquents (24,6) Très fréquents (21,7) Très fréquents (16,9) Fréquents
• +Infections à CMV de tous grades Très fréquents (29,0)
• +- Grade ≥3 Très fréquents (10,7)
• +Sepsis, tous grades Très fréquents (24,6)
• +- Grade ≥3 Très fréquents (21,7)
• +Infections des voies urinaires, tous grades Très fréquents (16,9)
• +- Grade ≥3 Fréquents
• -Thrombopénie, tous grades - Grade ≥3 Anémie, tous grades - Grade 3 Neutropénie, tous grades - Grade ≥3 Pancytopénie* - Grade ≥3 Très fréquents (84,9) Très fréquents (69,9) Très fréquents (78,2) Très fréquents (48,7) Très fréquents (65,1) Très fréquents (39,5) Très fréquents (76,8) Très fréquents (70,2)
• +Thrombopénie, tous grades Très fréquents (84,9)
• +- Grade ≥3 Très fréquents (69,9)
• +Anémie, tous grades Très fréquents (78,2)
• +- Grade 3 Très fréquents (48,7)
• +Neutropénie, tous grades Très fréquents (65,1)
• +- Grade ≥3 Très fréquents (39,5)
• +Pancytopénie* Très fréquents (76,8)
• +- Grade ≥3 Très fréquents (70,2)
• -Hypercholestérolémie, tous grades - Grade ≥3 Très fréquents (49,2#) Fréquents
• +Hypercholestérolémie, tous grades Très fréquents (49,2#)
• +- Grade ≥3 Fréquents
• -Céphalées, tous grades - Grade 3 Très fréquents (11,8) Fréquents
• +Céphalées, tous grades Très fréquents (11,8)
• +- Grade 3 Fréquents
• -Hypertension, tous grades - Grade 3 Très fréquents (15,8) Fréquents
• +Hypertension, tous grades Très fréquents (15,8)
• +- Grade 3 Fréquents
• -Nausées, tous grades - Grade 3 Très fréquents (20,6) Fréquents
• +Nausées, tous grades Très fréquents (20,6)
• +- Grade 3 Fréquents
• -Élévation de l'ALAT, tous grades - Grade ≥3 Élévation de l'ASAT, tous grades - Grade 3 Très fréquents (53,8) Très fréquents (15,5) Très fréquents (51,9) Fréquents
• +Élévation de l'ALAT, tous grades Très fréquents (53,8)
• +- Grade ≥3 Très fréquents (15,5)
• +Élévation de l'ASAT, tous grades Très fréquents (51,9)
• +- Grade 3 Fréquents
• +* La pancytopénie comprend la thrombopénie, l'anémie, la neutropénie et d'autres événements liés à une cytopénie, qui ne surviennent pas nécessairement en même temps. # La fréquence est basée exclusivement sur l'étude REACH2.
• -* La pancytopénie comprend la thrombopénie, l'anémie, la neutropénie et d'autres événements liés à une cytopénie, qui ne surviennent pas nécessairement en même temps.
• -# La fréquence est basée exclusivement sur l'étude REACH2.
• -Description d'effets indésirables spécifiques
• +Description d'effets indésirables médicamenteux sélectionnés
• -Dans les études portant sur l'aGvHD (REACH1 et REACH2), une infection bactérienne a été rapportée chez 28,3% des patients (21,0%, grade ≥3), une infection virale chez 44,1% des patients (19,1%, grade ≥3), et d'autres infections par des pathogènes non spécifiés chez 54,8% des patients (34,9%, grade ≥3). Les infections bactériennes les plus fréquemment rapportées ont été les suivantes: infection à entérocoques (4,0%), infection bactérienne non spécifiée (2,9%) et infection à staphylocoques (2,2%). Les infections virales les plus souvent rapportées ont été les suivantes: réactivation d'une infection à cytomégalovirus (18,0%), infection à cytomégalovirus (7,4%) et infection à virus BK (3,3%). Autres infections par des pathogènes non spécifiés: sepsis (12,9%), inflammation pulmonaire (11,8%) et infection des voies urinaires (8,5%).
• +Dans les études portant sur l'aGvHD (REACH1 et REACH2), une infection bactérienne a été rapportée chez 28,3% des patients (21,0%, grade ≥3), une infection virale chez 44,1% des patients (19,1%, grade ≥3), et d'autres infections par des pathogènes non spécifiés chez 54,8% des patients (34,9%, grade ≥3).
• +Les infections bactériennes les plus fréquemment rapportées ont été les suivantes: infection à entérocoques (4,0%), infection bactérienne non spécifiée (2,9%) et infection à staphylocoques (2,2%). Les infections virales les plus souvent rapportées ont été les suivantes: réactivation d'une infection à cytomégalovirus (18,0%), infection à cytomégalovirus (7,4%) et infection à virus BK (3,3%). Autres infections par des pathogènes non spécifiés: sepsis (12,9%), inflammation pulmonaire (11,8%) et infection des voies urinaires (8,5%).
• -Dans les études pivots de phase III sur la MF, des hémorragies (y compris des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales, des hématomes ainsi que d'autres hémorragies) ont été rapportées chez 32,6% des patients traités par ruxolitinib et chez 23,2% des patients des bras témoin (placebo ou meilleur traitement disponible). Pendant le suivi à long terme des études de phase III sur la MF, la fréquence cumulée des événements hémorragiques a augmenté proportionnellement à la durée du suivi. Les hématomes ont été les événements hémorragiques les plus fréquemment rapportés (33,3%). Des événements hémorragiques intracrâniens et gastro-intestinaux ont été rapportés chez 1,3% et 10,1% des patients, respectivement.
• +Dans les études pivots de phase III sur la MF, des hémorragies (y compris des hémorragies intracrâniennes et gastrointestinales, des hématomes ainsi que d'autres hémorragies) ont été rapportées chez 32,6% des patients traités par ruxolitinib et chez 23,2% des patients des bras témoin (placebo ou meilleur traitement disponible). Pendant le suivi à long terme des études de phase III sur la MF, la fréquence cumulée des événements hémorragiques a augmenté proportionnellement à la durée du suivi. Les hématomes ont été les événements hémorragiques les plus fréquemment rapportés (33,3%). Des événements hémorragiques intracrâniens et gastro-intestinaux ont été rapportés chez 1,3% et 10,1% des patients, respectivement.
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• -Le ruxolitinib inhibe la transmission des signaux JAK-STAT et la prolifération des modèles cellulaires cytokines-dépendants des tumeurs malignes hématologiques, ainsi que des cellules Ba/F3 rendus indépendantes des cytokines par l'expression de la protéine JAK2V617F mutée (valeurs CI50 dans la plage 80–320 nM). Dans un modèle de souris MPN JAK2V617F-positif, l'administration orale de ruxolitinib à des doses sans effet myélosuppresseur a empêché l'augmentation du volume de la rate, diminué le nombre de cellules principalement JAK2V617F-mutantes dans la rate, abaissé les cytokines inflammatoires circulantes (p.ex. TNF-alpha, IL-6) et significativement prolongé la survie des souris.
• +Le ruxolitinib inhibe la transmission des signaux JAK-STAT et la prolifération des modèles cellulaires cytokines-dépendants des tumeurs malignes hématologiques, ainsi que des cellules Ba/F3 rendues indépendantes des cytokines par l'expression de la protéine JAK2V617F mutée (valeurs CI50 dans la plage 80–320 nM). Dans un modèle de souris MPN JAK2V617F-positif, l'administration orale de ruxolitinib à des doses sans effet myélosuppresseur a empêché l'augmentation du volume de la rate, diminué le nombre de cellules principalement JAK2V617F-mutantes dans la rate, abaissé les cytokines inflammatoires circulantes (p.ex. TNFalpha, IL-6) et significativement prolongé la survie des souris.
• -Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation STAT3 induite par les cytokines dans le sang total de sujets en bonne santé et de patients atteints de MF et de PP. Les valeurs de base augmentées des marqueurs de l'inflammation associés à des symptômes physiques, tels que le TNF-alpha, l'IL-6 et la CRP, étaient réduites chez les patients MF après un traitement par ruxolitinib. De même, les patients PP qui présentaient également des marqueurs d'inflammation élevés au début du traitement par ruxolitinib ont vu leur taux baisser après le traitement.
• +Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation STAT3 induite par les cytokines dans le sang total de sujets en bonne santé et de patients atteints de MF et de PP. Les valeurs de base augmentées des marqueurs de l'inflammation associés à des symptômes physiques, tels que le TNFalpha, l'IL-6 et la CRP, étaient réduites chez les patients MF après un traitement par ruxolitinib. De même, les patients PP qui présentaient également des marqueurs d'inflammation élevés au début du traitement par ruxolitinib ont vu leur taux baisser après le traitement.
• -Deux études randomisées de phase 3 (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été menées chez des patients présentant une myélofibrose primaire ou une myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive ou à une thrombocytémie essentielle. Ces deux études ont inclus des patients avec rate augmentée palpable, dépassant d'au moins 5 cm le rebord costal et faisant partie de la catégorie de risque moyen (2 variables pronostiques) ou de risque élevé (3 variables pronostiques ou plus), selon les critères du groupe de travail international (IWG [International Working Group]: âge > 65 ans, présence de symptômes constitutionnels (perte de poids, fièvre, sueurs nocturnes), anémie (hémoglobine < 10 g/dl), leucocytose (leucocytes > 25 × 109/l à l'anamnèse) et blastes circulants ≥1%). La dose initiale de Jakavi a été déterminée sur la base de la numération thrombocytaire: en cas de numération thrombocytaire comprise entre 100 000 et 200 000/mm3, 15 mg de Jakavi deux fois par jour, en cas de numération thrombocytaire > 200 000/mm3, 20 mg de Jakavi deux fois par jour.
• +Deux études randomisées de phase 3 (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été menées chez des patients présentant une myélofibrose primaire ou une myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive ou à une thrombocytémie essentielle. Ces deux études ont inclus des patients avec rate augmentée palpable, dépassant d'au moins 5 cm le rebord costal et faisant partie de la catégorie 2 de risque moyen (2 variables pronostiques) ou de risque élevé (3 variables pronostiques ou plus), selon les critères du groupe de travail international (IWG [International Working Group]: âge > 65 ans, présence de symptômes constitutionnels (perte de poids, fièvre, sueurs nocturnes), anémie (hémoglobine < 10 g/dl), leucocytose (leucocytes > 25 × 109/l à l'anamnèse) et blastes circulants ≥1%). La dose initiale de Jakavi a été déterminée sur la base de la numération thrombocytaire: en cas de numération thrombocytaire comprise entre 100 000 et 200 000/mm3, 15 mg de Jakavi deux fois par jour, en cas de numération thrombocytaire > 200 000/mm3, 20 mg de Jakavi deux fois par jour.
• -COMFORT-I était une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo menée chez 309 patients réfractaires ou non candidats à un traitement disponible. Les patients ont été traités par Jakavi ou ont reçu le placebo correspondant. Le critère d'efficacité principal était la proportion de patients avec ≥35% de réduction du volume de la rate à la semaine 24 versus valeur initiale, mesuré par IRM ou TDM.
• -Les critères secondaires incluaient la durée du maintien d'une réduction ≥35% du volume de la rate versus valeur initiale; la proportion de patients présentant une réduction ≥50% du score de symptômes global à la semaine 24 versus valeur initiale, mesurée à l'aide d'un formulaire d'évaluation des symptômes (MFSAF [Symptom Assessment Form] v2.0) modifié pour la myélofibrose; la variation du score de symptômes global entre le début de l'étude et la semaine 24, mesurée à l'aide du MFSAF v2.0 modifié pour la myélofibrose, ainsi que le taux de survie globale.
• -COMFORT-II était une étude randomisée menée en ouvert chez 219 patients. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 entre Jakavi et le «meilleur traitement disponible». Le meilleur traitement disponible était choisi par l'investigateur sur une base individuelle en fonction de chaque patient. Dans le bras recevant le meilleur traitement disponible, 47% des patients ont reçu de l'hydroxyurée et 16% des glucocorticoïdes. Le critère d'efficacité principal était la proportion de patients présentant une réduction ≥35% du volume de la rate à la semaine 48 versus valeur initiale, mesurée par IRM ou TDM.
• +COMFORT-I était une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo menée chez 309 patients réfractaires ou non candidats à un traitement disponible. Les patients ont été traités par Jakavi ou ont reçu le placebo correspondant. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la proportion de patients avec ≥35% de réduction du volume de la rate à la Semaine 24 versus valeur initiale, mesuré par IRM ou TDM.
• +Les critères secondaires incluaient la durée du maintien d'une réduction ≥35% du volume de la rate versus valeur initiale; la proportion de patients présentant une réduction ≥50% du score de symptômes global à la Semaine 24 versus valeur initiale, mesurée à l'aide d'un formulaire d'évaluation des symptômes (MFSAF [Symptom Assessment Form] v2.0) modifié pour la myélofibrose; la variation du score de symptômes global entre le début de l'étude et la Semaine 24, mesurée à l'aide du MFSAF v2.0 modifié pour la myélofibrose, ainsi que le taux de survie globale.
• +COMFORT-II était une étude randomisée menée en ouvert chez 219 patients. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 entre Jakavi et le «meilleur traitement disponible». Le meilleur traitement disponible était choisi par l'investigateur sur une base individuelle en fonction de chaque patient. Dans le bras recevant le meilleur traitement disponible, 47% des patients ont reçu de l'hydroxyurée et 16% des glucocorticoïdes. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de patients présentant une réduction ≥35% du volume de la rate à la Semaine 48 versus valeur initiale, mesurée par IRM ou TDM.
• -Dans COMFORT-I, 41,9% (IC95 34,1%, 50,1%) des patients du groupe Jakavi ont présenté une réduction du volume de la rate à la semaine 24 ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0,7% (IC95 0%, 3,6%) dans le groupe placebo (p < 0,0001).
• -Dans COMFORT-II, 28,5% (IC95 21,3%, 36,6%) des patients du groupe Jakavi ont présenté une réduction du volume de la rate à la semaine 48 ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0% (IC95 0%, 5%) dans le groupe sous meilleur traitement disponible (p < 0,0001). À la semaine 24, 31,9% vs 0% (p < 0,0001) des sujets ont présenté une réduction ≥35% du volume de la rate dans cette étude. La réduction du volume de la rate par rapport à la valeur initiale a été indépendante de la présence ou non de la mutation JAK2V617F. Classé en fonction de la maladie principale, le taux de réponse à 24 semaines dans COMFORT-I et COMFORT-II a été, respectivement, de 38,6% et 25,0% en cas de myélofibrose primaire, de 50,0% et 39,6% en cas de myélofibrose secondaire à une PP préexistante et de 37,1% et 40,0% en cas de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante. À 48 semaines, le taux de réponse dans COMFORT-II a été de 18,4% pour la myélofibrose primaire, de 41,7% pour la myélofibrose secondaire à une PP et de 35% pour la myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante.
• +Dans COMFORT-I, 41,9% (IC95 34,1%, 50,1%) des patients du groupe Jakavi ont présenté une réduction du volume de la rate à la Semaine 24 ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0,7% (IC95 0%, 3,6%) dans le groupe placebo (p < 0,0001).
• +Dans COMFORT-II, 28,5% (IC95 21,3%, 36,6%) des patients du groupe Jakavi ont présenté une réduction du volume de la rate à la Semaine 48 ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0% (IC95 0%, 5%) dans le groupe sous meilleur traitement disponible (p < 0,0001). À la Semaine 24, 31,9% vs 0% (p < 0,0001) des sujets ont présenté une réduction ≥35% du volume de la rate dans cette étude. La réduction du volume de la rate par rapport à la valeur initiale a été indépendante de la présence ou non de la mutation JAK2V617F. Classé en fonction de la maladie principale, le taux de réponse à 24 semaines dans COMFORT-I et COMFORT-II a été, respectivement, de 38,6% et 25,0% en cas de myélofibrose primaire, de 50,0% et 39,6% en cas de myélofibrose secondaire à une PP préexistante et de 37,1% et 40,0% en cas de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante. À 48 semaines, le taux de réponse dans COMFORT-II a été de 18,4% pour la myélofibrose primaire, de 41,7% pour la myélofibrose secondaire à une PP et de 35% pour la myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante.
• -Une étude de phase 3 randomisée, ouverte, contrôlée par un principe actif(RESPONSE) a été réalisée auprès de 222 patients PP, qui étaient résistants ou intolérants à un traitement par hydroxyurée. Parmi ces patients, 110 ont été randomisés dans le bras ruxolitinib et 112 dans le bras BAT. La dose initiale de Jakavi était de 10 mg deux fois par jour. Les doses ont ensuite été ajustées individuellement selon la tolérance et l'efficacité, la dose maximale étant de 25 mg deux fois par jour. Le meilleur traitement disponible était choisi individuellement par le médecin de l'étude parmi l'hydroxyurée (59,5%), l'interféron/interféron pégylé (11,7%), l'anagrélide (7,2%), le pipobroman (1,8%) et la surveillance (15,3%).
• +Une étude de phase 3 randomisée, ouverte, contrôlée par un principe actif (RESPONSE) a été réalisée auprès de 222 patients PP, qui étaient résistants ou intolérants à un traitement par hydroxyurée. Parmi ces patients, 110 ont été randomisés dans le bras ruxolitinib et 112 dans le bras BAT. La dose initiale de Jakavi était de 10 mg deux fois par jour. Les doses ont ensuite été ajustées individuellement selon la tolérance et l'efficacité, la dose maximale étant de 25 mg deux fois par jour. Le meilleur traitement disponible était choisi individuellement par le médecin de l'étude parmi l'hydroxyurée (59,5%), l'interféron/interféron pégylé (11,7%), l'anagrélide (7,2%), le pipobroman (1,8%) et la surveillance (15,3%).
• -Le critère principal combiné était le nombre de patients chez lesquels il n'y avait aucune indication pour une phlébotomie 32 semaines après le début de l'étude (valeur contrôle de l'hématocrite [hct]) et qui présentaient simultanément une réduction du volume de la rate ≥35%. Une indication pour une phlébotomie était définie par un hct confirmé > 45%, qui était supérieur d'au moins 3% à l'hct mesuré au début de l'étude ou un hct confirmé > 48%, selon la valeur qui était la plus faible. Les principaux critères secondaires étaient le nombre de patients qui ont atteint le critère principal et étaient encore sans progression à la semaine 48, ainsi que le nombre de patients avec rémission hématologique complète à la semaine 32.
• +Le critère d'évaluation principal combiné était le nombre de patients chez lesquels il n'y avait aucune indication pour une phlébotomie 32 semaines après le début de l'étude (valeur contrôle de l'hématocrite [hct]) et qui présentaient simultanément une réduction du volume de la rate ≥35%. Une indication pour une phlébotomie était définie par un hct confirmé > 45%, qui était supérieur d'au moins 3% à l'hct mesuré au début de l'étude ou un hct confirmé > 48%, selon la valeur qui était la plus faible. Les principaux critères secondaires étaient le nombre de patients qui ont atteint le critère principal et étaient encore sans progression à la Semaine 48, ainsi que le nombre de patients avec rémission hématologique complète à la Semaine 32.
• -De même, les deux principaux critères secondaires ont été atteints: la proportion de patients avec rémission hématologique complète a été de 23,6% sous Jakavi et de 8,0% sous BAT (p = 0,0013), et la proportion de patients avec réponse primaire durable à la semaine 48 a été de 20% sous Jakavi et de 0,9% sous BAT (p < 0,0001). La probabilité que la rémission hématologique complète sous Jakavi persiste pendant au moins 80 semaines depuis le moment de la réponse a été de 69%.
• -La charge symptomatique a été évaluée à l'aide d'un carnet patient électronique pour le relevé du score global des symptômes (TSS [Total Symptom Score]) à l'évaluation des symptômes du néoplasme myéloprolifératif (MPN-SAF [Myeloproliferative Neoplasm-Symptom Assessment Form]) par 14 questions. À la semaine 32, 49% et 64% respectivement des patients traités par ruxolitinib avaient atteint une réduction du TSS-14 et du TSS-5 ≥50%, comparé à seulement 5% et 11% respectivement des patients qui recevaient le meilleur traitement disponible (BAT).
• -Des analyses supplémentaires de l'étude RESPONSE à la semaine 80 et à la semaine 256 après randomisation ont évalué le maintien de la réponse.
• -Sur les 25 patients ayant présenté une réponse primaire à la semaine 32, 3 patients ont montré une progression de la maladie à la semaine 80 et 6 patients à la semaine 256. La probabilité qu'une réponse se maintienne de la semaine 32 à la semaine 80 ou à la semaine 256 a été de 92% et de 74%, respectivement.
• -Une deuxième étude de phase 3b randomisée, ouverte, contrôlée contre traitement actif (RESPONSE 2) a été menée chez 149 patients atteints de PP, qui présentaient une résistance ou une intolérance à l'hydroxyurée, mais pas de splénomégalie palpable. Soixante-quatorze patients ont été randomisés dans le bras ruxolitinib et 75 patients dans le bras BAT. La dose initiale et les ajustements posologiques de Jakavi et du BAT sélectionnés par l'investigateur étaient les mêmes que pour l'étude RESPONSE. Les caractéristiques démographiques et pathologiques étaient comparables au début de l'étude dans les deux bras de traitement et semblables à celles de la population des patients inclus dans l'étude RESPONSE. Le critère d'efficacité principal était le nombre de patients atteignant la valeur contrôle de l'hématocrite à la semaine 28 (pas d'indication pour une phlébotomie). Le principal critère d'efficacité secondaire était la proportion de patients qui présentaient une rémission hématologique complète à la semaine 28.
• +De même, les deux principaux critères secondaires ont été atteints: la proportion de patients avec rémission hématologique complète a été de 23,6% sous Jakavi et de 8,0% sous BAT (p = 0,0013), et la proportion de patients avec réponse primaire durable à la Semaine 48 a été de 20% sous Jakavi et de 0,9% sous BAT (p < 0,0001). La probabilité que la rémission hématologique complète sous Jakavi persiste pendant au moins 80 semaines depuis le moment de la réponse a été de 69%.
• +La charge symptomatique a été évaluée à l'aide d'un carnet patient électronique pour le relevé du score global des symptômes (TSS [Total Symptom Score]) à l'évaluation des symptômes du néoplasme myéloprolifératif (MPN-SAF [Myeloproliferative Neoplasm-Symptom Assessment Form]) par 14 questions. À la Semaine 32, 49% et 64% respectivement des patients traités par ruxolitinib avaient atteint une réduction du TSS-14 et du TSS-5 ≥50%, comparé à seulement 5% et 11% respectivement des patients qui recevaient le meilleur traitement disponible (BAT).
• +Des analyses supplémentaires de l'étude RESPONSE à la Semaine 80 et à la Semaine 256 après randomisation ont évalué le maintien de la réponse.
• +Sur les 25 patients ayant présenté une réponse primaire à la Semaine 32, 3 patients ont montré une progression de la maladie à la Semaine 80 et 6 patients à la Semaine 256. La probabilité qu'une réponse se maintienne de la Semaine 32 à la Semaine 80 ou à la Semaine 256 a été de 92% et de 74%, respectivement.
• +Une deuxième étude de phase 3b randomisée, ouverte, contrôlée contre traitement actif (RESPONSE 2) a été menée chez 149 patients atteints de PP, qui présentaient une résistance ou une intolérance à l'hydroxyurée, mais pas de splénomégalie palpable. Soixante-quatorze patients ont été randomisés dans le bras ruxolitinib et 75 patients dans le bras BAT. La dose initiale et les ajustements posologiques de Jakavi et du BAT sélectionnés par l'investigateur étaient les mêmes que pour l'étude RESPONSE. Les caractéristiques démographiques et pathologiques étaient comparables au début de l'étude dans les deux bras de traitement et semblables à celles de la population des patients inclus dans l'étude RESPONSE. Le critère d'efficacité principal était le nombre de patients atteignant la valeur contrôle de l'hématocrite à la Semaine 28 (pas d'indication pour une phlébotomie). Le principal critère d'efficacité secondaire était la proportion de patients qui présentaient une rémission hématologique complète à la Semaine 28.
• -Une étude multicentrique ouverte, à bras unique (REACH1) a examiné Jakavi pour le traitement de patient atteints d'aGvHD réfractaire aux corticoïdes de grade 2 à 4 (critères du consortium international sur la GvHD aiguë du Mont Sinaï (MAGIC [Mount Sinai Acute GVHD International Consortium])), survenant après une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogènes. Jakavi a été administré à la dose de 5 mg deux fois par jour. En l'absence de toxicité, cette dose a pu être augmentée à 10 mg deux fois par jour après trois jours. Au total, 61% des patients sont passés à la dose de 10 mg deux fois par jour, et 28% ont reçu également 10 mg deux fois par jour comme dernière dose avant la diminution progressive de la dose ou l'arrêt du traitement.
• +Une étude multicentrique ouverte, à bras unique (REACH1) a examiné Jakavi pour le traitement de patientsatteints d'aGvHD réfractaire aux corticoïdes de grade 2 à 4 (critères du consortium international sur la GvHD aiguë du Mont Sinaï (MAGIC [Mount Sinai Acute GVHD International Consortium])), survenant après une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogènes. Jakavi a été administré à la dose de 5 mg deux fois par jour. En l'absence de toxicité, cette dose a pu être augmentée à 10 mg deux fois par jour après trois jours. Au total, 61% des patients sont passés à la dose de 10 mg deux fois par jour, et 28% ont reçu également 10 mg deux fois par jour comme dernière dose avant la diminution progressive de la dose ou l'arrêt du traitement.
• -L'efficacité de Jakavi a été évaluée au moyen du taux de réponse global (TRG) au jour 28 (réponse complète, très bonne réponse partielle ou réponse partielle selon les critères du centre de recherche international sur la greffe de sang et de moelle (CIBMTR [Center for International Blood and Marrow Transplant Research])) et de la durée de la réponse. Le TRG au jour 28 a été de 57,1% (IC à 95%: 42,2, 71,2); 30,6% des patients ont développé une réponse complète, 4,1% une très bonne réponse partielle et 22,4% une réponse partielle.
• -La durée médiane de la réponse a été de 16 jours (IC à 95%: 9, 83), calculée à partir des réponses au jour 28 jusqu'à la progression de la maladie, un nouveau traitement de secours pour l'aGvHD ou le décès toutes causes confondues (une progression étant définie comme une aggravation d'un grade dans un organe sans amélioration dans d'autres organes par comparaison à l'évaluation précédente de la réponse).
• -Les résultats d'une autre étude clinique (REACH2), dans laquelle 309 patients âgés de 12 ans et plus, atteints d'une GvHD aiguë réfractaire aux corticoïdes de grade 2 à 4 (critères MAGIC), ont été randomisés selon un schéma d'étude ouvert dans un rapport de 1:1 entre Jakavi et le BAT, ont été cohérents avec les résultats de l'étude REACH1.
• +L'efficacité de Jakavi a été évaluée au moyen du taux de réponse global (TRG) au Jour 28 (réponse complète, très bonne réponse partielle ou réponse partielle selon les critères du centre de recherche international sur la greffe de sang et de moelle (CIBMTR [Center for International Blood and Marrow Transplant Research])) et de la durée de la réponse. Le TRG au Jour 28 a été de 57,1% (IC à 95%: 42,2, 71,2); 30,6% des patients ont développé une réponse complète, 4,1% une très bonne réponse partielle et 22,4% une réponse partielle.
• +La durée médiane de la réponse a été de 16 jours (IC à 95%: 9, 83), calculée à partir des réponses au Jour 28 jusqu'à la progression de la maladie, un nouveau traitement de secours pour l'aGvHD ou le décès toutes causes confondues (une progression étant définie comme une aggravation d'un grade dans un organe sans amélioration dans d'autres organes par comparaison à l'évaluation précédente de la réponse).
• +Les résultats d'une autre étude clinique (REACH2), dans laquelle 309 patients âgés de 12 ans et plus, atteints d'une GvHD aiguë réfractaire aux corticoïdes de grade 2 à 4 (critères MAGIC), ont été randomisés selon un schéma d'étude ouvert selon un ratio de 1:1 entre Jakavi et le BAT, ont été cohérents avec les résultats de l'étude REACH1.
• -Le métabolisme s'effectue dans le foie. Dans le plasma, le ruxolitinib est la principale substance présente (60%). Deux métabolites hydroxylés actifs représentent 25% et 11% de l'ASC de la molécule initiale, et d'autres métabolites ont été identifiés dans des proportions inférieures à 10%. Ces métabolites contribuent à hauteur de la moitié à un cinquième à l'activité pharmacologique de la substance mère sur les JAK .
• +Le métabolisme s'effectue dans le foie. Dans le plasma, le ruxolitinib est la principale substance présente (60%). Deux métabolites hydroxylés actifs représentent 25% et 11% de l'ASC de la molécule initiale, et d'autres métabolites ont été identifiés dans des proportions inférieures à 10%. Ces métabolites contribuent à hauteur de la moitié à un cinquième à l'activité pharmacologique de la substance mère sur les JAK.
• -Le ruxolitinib a été évalué dans le cadre d'études de sécurité pharmacologique, toxicité chronique, génotoxicité et toxicité pour la reproduction, ainsi que lors d'une étude de carcinogénicité. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ruxolitinib lors des études de toxicité chronique incluaient la moelle osseuse, le sang périphérique et le tissu lymphatique. Des infections généralement en rapport avec une immunosuppression ont été observées chez le chien. Une étude par télémétrie chez des chiens a révélé des chutes de tension artérielle indésirables avec une augmentation de la fréquence cardiaque, et une étude respiratoire chez des rats a montré une diminution indésirable du débit respiratoire. Dans les études chez des chiens et des rats, les seuils (basés sur la Cmax non liée) des concentrations non nocives (non-adverse effect level) ont été 15,7 fois, respectivement 10,4 fois plus élevés que la dose maximale recommandée chez l'homme, soit 25 mg deux fois par jour. Aucun effet du ruxolitinib n'a été constaté lors d'une analyse des effets neuropharmacologiques.
• -L'administration de ruxolitinib à de jeunes rats a eu des effets sur la croissance et les dimensions des os. Le ruxolitinib a été administré une fois par jour au moyen d'une sonde œsophagienne, à des doses de 1,5 à 75 mg/kg par jour du jour 7 (correspondant à l'âge du nouveau-né chez l'homme) au Jour 63 post-partum (pp) ou à une dose de 15 mg/kg/jour du jour 14 (correspondant à l'âge de 1 an chez l'homme) au jour 63 pp ou de 5, 15 et 60 mg/kg/jour du jour 21 (correspondant à un âge de 2 à 3 ans chez l'homme) au jour 63 pp. Des doses ≥30 mg/kg/jour (1 200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) ont entraîné des fractures et un arrêt prématuré des groupes dans les cas où le traitement avait été commencé le jour 7 pp. Lorsque le traitement avait commencé le jour 7 pp, une réduction de la croissance osseuse a été observée à des doses ≥5 mg/kg/jour (≥140 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) et, lorsque le traitement avait commencé le jour 14 ou le jour 21, cette réduction de la croissance osseuse a été observée aux doses ≥15 mg/kg/jour (≥200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre). Les effets ont été généralement d'autant plus graves que l'administration a été débutée tôt au cours de la période postnatale. En dehors des effets sur le développement osseux, le profil de toxicité a été comparable chez les jeunes rats et chez les rats adultes. Aucune recommandation fiable relative à des marges de sécurité ne peut être émise, car les données d'exposition disponibles à ce jour concernent l'être humain adulte uniquement.
• -Génotoxicité et cancérogénicité
• +Le ruxolitinib a été évalué dans le cadre d'études sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité chronique, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction, ainsi que lors d'une étude de carcinogénicité. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ruxolitinib lors des études de toxicité chronique incluaient la moelle osseuse, le sang périphérique et le tissu lymphatique. Des infections généralement en rapport avec une immunosuppression ont été observées chez le chien. Une étude par télémétrie chez des chiens a révélé des chutes de tension artérielle indésirables avec une augmentation de la fréquence cardiaque, et une étude respiratoire chez des rats a montré une diminution indésirable du débit respiratoire. Dans les études chez des chiens et des rats, les seuils (basés sur la Cmax non liée) des concentrations non nocives (nonadverse effect level) ont été 15,7 fois, respectivement 10,4 fois plus élevés que la dose maximale recommandée chez l'homme, soit 25 mg deux fois par jour. Aucun effet du ruxolitinib n'a été constaté lors d'une analyse des effets neuropharmacologiques.
• +L'administration de ruxolitinib à de jeunes rats a eu des effets sur la croissance et les dimensions des os. Le ruxolitinib a été administré une fois par jour au moyen d'une sonde œsophagienne, à des doses de 1,5 à 75 mg/kg par jour du Jour 7 (correspondant à l'âge du nouveau-né chez l'homme) au Jour 63 post-partum (pp) ou à une dose de 15 mg/kg/jour du Jour 14 (correspondant à l'âge de 1 an chez l'homme) au Jour 63 pp ou de 5, 15 et 60 mg/kg/jour du Jour 21 (correspondant à un âge de 2 à 3 ans chez l'homme) au Jour 63 pp. Des doses ≥30 mg/kg/jour (1200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) ont entraîné des fractures et un arrêt prématuré des groupes dans les cas où le traitement avait été commencé le Jour 7 pp. Lorsque le traitement avait commencé le Jour 7 pp, une réduction de la croissance osseuse a été observée à des doses ≥5 mg/kg/jour (≥140 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) et, lorsque le traitement avait commencé le Jour 14 ou le Jour 21, cette réduction de la croissance osseuse a été observée aux doses ≥15 mg/kg/jour (≥200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre). Les effets ont été généralement d'autant plus graves que l'administration a été débutée tôt au cours de la période postnatale. En dehors des effets sur le développement osseux, le profil de toxicité a été comparable chez les jeunes rats et chez les rats adultes. Aucune recommandation fiable relative à des marges de sécurité ne peut être émise, car les données d'exposition disponibles à ce jour concernent l'être humain adulte uniquement.
• +Génotoxicité et carcinogénicité
• -Dans une étude de fertilité chez le rat, le ruxolitinib a été administré à des mâles avant et pendant l'accouplement et à des femelles avant l'accouplement et jusqu'au jour de la nidification des embryons (implantation) (jour de gestation 7). Le ruxolitinib n'a eu aucune influence sur la fertilité ou la fonction de reproduction des mâles et femelles à des doses de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour. Chez les rates, des doses ≥30 mg/kg/jour ont toutefois entraîné une augmentation de la perte de l'embryon après implantation. L'exposition (ASC) à une dose de 30 mg/kg/jour correspond à environ 34% de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour.
• +Dans une étude de fertilité chez le rat, le ruxolitinib a été administré à des mâles avant et pendant l'accouplement et à des femelles avant l'accouplement et jusqu'au jour de la nidification des embryons (implantation) (Jour de gestation 7). Le ruxolitinib n'a eu aucune influence sur la fertilité ou la fonction de reproduction des mâles et femelles à des doses de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour. Chez les rates, des doses ≥30 mg/kg/jour ont toutefois entraîné une augmentation de la perte de l'embryon après implantation. L'exposition (ASC) à une dose de 30 mg/kg/jour correspond à environ 34% de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour.
• -Chez des rates allaitantes ayant reçu une dose unique de 30 mg/kg au jour 10 (postnatal), l'exposition au ruxolitinib dans le lait a été en 24 heures 13 fois supérieure à l'exposition dans le plasma maternel.
• +Chez des rates allaitantes ayant reçu une dose unique de 30 mg/kg au Jour 10 (postnatal), l'exposition au ruxolitinib dans le lait a été en 24 heures 13 fois supérieure à l'exposition dans le plasma maternel.
• -62 126 (Swissmedic)
• +62126 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; siège: 6343 Rotkreuz
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Siège: 6343 Rotkreuz
• -Juillet 2022
• +Avril 2023