• -Par rapport au placebo, l'administration de lévosimendan est associé à un risque plus important de survenue de troubles du rythme cardiaque cliniquement significatifs, susceptibles de survenir en moyenne environ 5 jours après l'administration. Les patients traités par lévosimendan doivent, au moins pendant cette période, être surveillés en continu dans un service de soins intensifs. Il faut ensuite évaluer minutieusement si la poursuite d'une surveillance cardiovasculaire continue est indiquée.
• +Par rapport au placebo, l'administration de lévosimendan est associée à un risque plus important de survenue de troubles du rythme cardiaque cliniquement significatifs, susceptibles de survenir en moyenne environ 5 jours après l'administration. Les patients traités par lévosimendan doivent, au moins pendant cette période, être surveillés en continu dans un service de soins intensifs. Il faut ensuite évaluer minutieusement si la poursuite d'une surveillance cardiovasculaire continue est indiquée.
• -Métabolites actifs du lévosimendan, état d'acétylation (cf. "Pharmacocinétique" )
• +Métabolites actifs du lévosimendan, état d'acétylation (cf. "Pharmacocinétique" ).
• -Ce médicament contient 3.925 g d'alcool (éthanol) par flacon de 5 ml équivalent à de l'alcool 98 % v/v ou 98 % (p/p). La quantité en 5 ml de ce médicament équivaut à 99 ml de bière ou 40 ml de vin. Une dose initiale de ce médicament de 12 µg/kg, suivie d'une perfusion continue à une dose maximale de 0.2 µg/kg/minute pendant 24 heures appliquée à un adulte de 70 kg entrainerait une exposition à 94.2 mg d'éthanol/kg susceptibe de provoquer une augmentation de l'alcoolémie d'environ 14 mg/100 ml. A titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le taux d'alcoolémie devrait être d'environ 50 mg/100 ml. Ce médicament étant généralement administré lentement sur une durée de 24 heures, les effets de l'alcool pourraient être réduits.
• +Ce médicament contient 3.925 g d'alcool (éthanol) par flacon de 5 ml équivalent à de l'alcool 98 % v/v ou 98 % (p/p). La quantité en 5 ml de ce médicament équivaut à 99 ml de bière ou 40 ml de vin. Une dose initiale de ce médicament de 12 µg/kg, suivie d'une perfusion continue à une dose maximale de 0.2 µg/kg/minute pendant 24 heures appliquée à un adulte de 70 kg entrainerait une exposition à 94.2 mg d'éthanol/kg susceptible de provoquer une augmentation de l'alcoolémie d'environ 14 mg/100 ml. A titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le taux d'alcoolémie devrait être d'environ 50 mg/100 ml. Ce médicament étant généralement administré lentement sur une durée de 24 heures, les effets de l'alcool pourraient être réduits.
• -Dans le cadre d'une étude clinique portant sur l'ADHF contrôlée contre dobutamine (SURVIVE), 80 % des participants sous lévosimendan ont présenté des effets indésirables. Chez 18 % des patients, des effets indésirables ont été observés, les plus fréquents étant les tachycardies ventriculaires, les fibrillations auriculaires, l'hypotension, les extrasystoles ventriculaires, la tachycardie et les céphalées.
• -La liste ci-dessous contient les fréquences des effets indésirables issus des données cumulées des études cliniques contrôlées contre placebo REVIVE I et II et des données cumulées des études cliniques contrôlées contre dobutamine SURVIVE et LIDO (1'106 patients traités par le lévosimendan).
• -Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000); Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Dans le cadre d'une étude clinique portant sur l'ADHF contrôlée contre dobutamine (SURVIVE), env. 80 % des participants sous lévosimendan ont présenté des effets indésirables. Chez 18 % des patients, des effets indésirables ayant un rapport de causalité avec le médicament étudié ont été observés, les plus fréquents étant les tachycardies ventriculaires, les fibrillations auriculaires, l'hypotension, les extrasystoles ventriculaires, la tachycardie et les céphalées.
• +La liste ci-dessous contient les fréquences des effets indésirables issus des données cumulées des études cliniques contrôlées contre placebo REVIVE I et II, des données cumulées des études cliniques contrôlées contre dobutamine SURVIVE et LIDO (1'106 patients traités par le lévosimendan) et des données post-commercialisation.
• +Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: hypersensibilité
• +
• -L'hypotension observée atteignait 36% au sein du groupe traité par lévosimendan et 33% au sein du groupe placebo, la fibrillation auriculaire était de 38% au sein du groupe traité par lévosimendan et de 33% au sein du groupe placebo, tandis que la tachycardie ventriculaire ou la fibrillation ventriculaire s'élevaient à 11% au sein du groupe traité par lévosimendan et 10% au sein du groupe placebo.
• +L'hypotension observée atteignait 36 % au sein du groupe traité par lévosimendan et 33 % au sein du groupe placebo, la fibrillation auriculaire était de 38 % au sein du groupe traité par lévosimendan et de 33 % au sein du groupe placebo, tandis que la tachycardie ventriculaire ou la fibrillation ventriculaire s'élevaient à 11 % au sein du groupe traité par lévosimendan et 10 % au sein du groupe placebo.
• -L'hypotension observée atteignait 57% au sein du groupe traité par lévosimendan et 48% au sein du groupe placebo, la fibrillation auriculaire était de 50% au sein du groupe traité par lévosimendan et de 40% au sein du groupe placebo, la tachycardie ventriculaire s'élevait à 12% au sein du groupe traité par lévosimendan et à 11% au sein du groupe placebo, tandis que la fibrillation ventriculaire atteignait 14% au sein du groupe traité par lévosimendan et 16% au sein du groupe placebo.
• +L'hypotension observée atteignait 57 % au sein du groupe traité par lévosimendan et 48 % au sein du groupe placebo, la fibrillation auriculaire était de 50 % au sein du groupe traité par lévosimendan et de 40 % au sein du groupe placebo, la tachycardie ventriculaire s'élevait à 12 % au sein du groupe traité par lévosimendan et à 11 % au sein du groupe placebo, tandis que la fibrillation ventriculaire atteignait 14 % au sein du groupe traité par lévosimendan et 16 % au sein du groupe placebo.
• -Simdax a été évalué dans le cadre d'études cliniques incluant plus de 2800 patients souffrant d'insuffisance cardiaque. L'efficacité et la sécurité de Simdax en cas d'ADHF (Acute Decompensated Heart Failure) ont été évaluées dans les études cliniques multinationales, en double aveugle, randomisées suivantes auprès de 1117 patients traités par lévosimendan et de 1113 patients ayant reçu un traitement de comparaison:
• +Simdax a été évalué dans le cadre d'études cliniques incluant plus de 2'800 patients souffrant d'insuffisance cardiaque. L'efficacité et la sécurité de Simdax en cas d'ADHF (Acute Decompensated Heart Failure) ont été évaluées dans les études cliniques multinationales, en double aveugle, randomisées suivantes auprès de 1'117 patients traités par lévosimendan et de 1'113 patients ayant reçu un traitement de comparaison:
• -Dans le cadre de cette étude pivot, contrôlée contre placebo, en double aveugle, le lévosimendan a été examiné par rapport à un placebo chez n = 600 patients souffrant d'ADHF (FE moyenne d'env. 23 %). Le critère d'évaluation correspondait dans une large mesure à celui de REVIVE I (cf. ci-dessus), un temps de mesure supplémentaire ayant été évalué 6 heures après le début de la perfusion. Les patients ont reçu une dose initiale de lévosimendan de 6–12 microgramme/kg administrée sur 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.05–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures.
• +Dans le cadre de cette étude pivot, contrôlée contre placebo, en double aveugle, le lévosimendan a été examiné par rapport à un placebo chez n = 600 patients souffrant d'ADHF (FE moyenne d'env. 23 %). Le critère d'évaluation correspondait dans une large mesure à celui de REVIVE I (cf. ci-dessus), un temps de mesure supplémentaire ayant été évalué 6 heures après le début de la perfusion. Les patients ont reçu une dose initiale de lévosimendan de 6–12 microgrammes/kg administrée sur 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.05–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures.
• - Lévosimendan(n = 299) Placebo(n = 301)
• + Lévosimendan (n = 299) Placebo (n = 301)
• -Cette étude en double aveugle incluant 1327 patients souffrant d'ADHF (FE moyenne d'env. 24 %) a comparé le lévosimendan à la dobutamine. Le critère d'évaluation principal était la mortalité globale après 180 jours. Le lévosimendan a été administré sous forme de dose initiale de 12 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.05–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures; la dobutamine a été administrée à une dose d'au moins 5 microgrammes/kg/min pendant 24 heures, mais la perfusion pouvait toutefois être poursuivie tant que l'indication clinique existait.
• +Cette étude en double aveugle incluant 1'327 patients souffrant d'ADHF (FE moyenne d'env. 24 %) a comparé le lévosimendan à la dobutamine. Le critère d'évaluation principal était la mortalité globale après 180 jours. Le lévosimendan a été administré sous forme de dose initiale de 12 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.05–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures; la dobutamine a été administrée à une dose d'au moins 5 microgrammes/kg/min pendant 24 heures, mais la perfusion pouvait toutefois être poursuivie tant que l'indication clinique existait.
• -Dans le cadre d'une étude en double aveugle et contrôlée contre placebo menée auprès de 882 patients ayant subi une opération cardiaque impliquant le recours à un bypass cardio-pulmonaire, du lévosimendan a été administré (0,2 μg/kg/min pendant 60 minutes, suivi de 0,1 μg/kg/min pendant 23 heures) à l'induction de l'anesthésie auprès de patients présentant une FEVG préopératoire ≤35%. Les critères d'évaluation principaux combinés n'ont pas été satisfaits dans le cadre de l'étude.
• +Dans le cadre d'une étude en double aveugle et contrôlée contre placebo menée auprès de 882 patients ayant subi une opération cardiaque impliquant le recours à un bypass cardio-pulmonaire, du lévosimendan a été administré (0.2 μg/kg/min pendant 60 minutes, suivi de 0.1 μg/kg/min pendant 23 heures) à l'induction de l'anesthésie auprès de patients présentant une FEVG préopératoire ≤35 %. Les critères d'évaluation principaux combinés n'ont pas été satisfaits dans le cadre de l'étude.
• -Une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo, randomisée, multicentrique et initiée par un médecin investigateur réunissant 336 patients adultes présentant une FEVG ≤40% et auprès desquels la pose d'un bypass coronaire était prévue (avec ou sans opération valvulaire). Le lévosimendan a été perfusé sans dose d'attaque pendant un intervalle de 24 heures suite à l'induction de l'anesthésie (0,1 μg/kg/min). Le résultat principal résidait dans la combinaison d'une perfusion de catécholamine nécessaire même après 48 heures, du besoin post-opératoire de systèmes d'assistance mécaniques ou de la nécessité d'une substitution rénale. Auprès des patients présentant une FEVG ≤40% et qui ont subi un bypass coronarien (avec ou sans opération valvulaire), le lévosimendan en comparaison avec le placebo n'a pas présenté de différence significative en termes de critère d'évaluation combiné. Ces résultats ne soutiennent pas l'administration de lévosimendan pour cette indication.
• +Une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo, randomisée, multicentrique et initiée par un médecin investigateur réunissant 336 patients adultes présentant une FEVG ≤40 % et auprès desquels la pose d'un bypass coronaire était prévue (avec ou sans opération valvulaire). Le lévosimendan a été perfusé sans dose d'attaque pendant un intervalle de 24 heures suite à l'induction de l'anesthésie (0.1 μg/kg/min). Le résultat principal résidait dans la combinaison d'une perfusion de catécholamine nécessaire même après 48 heures, du besoin post-opératoire de systèmes d'assistance mécaniques ou de la nécessité d'une substitution rénale. Auprès des patients présentant une FEVG ≤40 % et qui ont subi un bypass coronarien (avec ou sans opération valvulaire), le lévosimendan en comparaison avec le placebo n'a pas présenté de différence significative en termes de critère d'évaluation combiné. Ces résultats ne soutiennent pas l'administration de lévosimendan pour cette indication.
• -Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique "in use" a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après dilution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique "in use" a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après dilution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -Juin 2022.
• +Décembre 2025.