• -Povidonum K12, acidum citricum, ethanolum anhydricum 3.925 g/5 ml corresp. ethanolum 98 % v/v ad solutionem.
• +Povidonum K12, acidum citricum, ethanolum anhydricum 3.925 g/5 ml corresp. ethanolum 98 % v/v ad solutionem.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Solution à diluer pour perfusion (i. v.) contenant 2.5 mg/ml de lévosimendan.
• +Un flacon de 5 ml de solution contient 12.5 mg de lévosimendan.
• +La solution est de couleur jaune clair ou orange et doit être diluée avant l'administration.
• -Traitement à court terme de la décompensation aiguë d'une insuffisance cardiaque chronique sévère (ADHF), quand un traitement classique par diurétiques intraveineux ne suffit pas et que l'administration supplémentaire d'inotropes est indiquée (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement à court terme de la décompensation aiguë d'une insuffisance cardiaque chronique sévère (ADHF), quand un traitement classique par diurétiques intraveineux ne suffit pas et que l'administration supplémentaire d'inotropes est indiquée (cf. "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Simdax ne doit être administré que par un médecin expérimenté dans l'utilisation de substances inotropes, le patient étant sous surveillance dans un service de soins intensifs. Compte tenu de la longue demi-vie des métabolites (actifs) du lévosimendan, une surveillance cardiovasculaire continue doit être assurée pendant au moins cinq jours après la fin de l'administration. Une surveillance étroite des paramètres rénaux et hépatiques s'impose également (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Simdax ne doit être administré que par un médecin expérimenté dans l'utilisation de substances inotropes, le patient étant sous surveillance dans un service de soins intensifs. Compte tenu de la longue demi-vie des métabolites (actifs) du lévosimendan, une surveillance cardiovasculaire continue doit être assurée pendant au moins cinq jours après la fin de l'administration. Une surveillance étroite des paramètres rénaux et hépatiques s'impose également (cf. "Mises en garde et précautions" et "Propriétés/Effets" ).
• -Simdax est administré en perfusion continue unique sur 24 heures. La perfusion doit commencer par un débit de 0.1 microgramme de lévosimendan/kg de poids corporel/minute. En fonction de la réponse du patient, la dose pourra être ajustée à une dose minimale de 0.05 microgramme/kg/min ou à une dose maximale de 0.2 microgramme/kg/min. La perfusion doit être immédiatement interrompue en cas d'effets indésirables (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études cliniques pivots, un bolus de 6–12 microgrammes/kg a été administré sur une durée de 10 minutes avant le début de la perfusion continue. On ne dispose toutefois pas de données comparatives indiquant que ce bolus présente des avantages cliniques par rapport à l'administration de Simdax sans bolus. Un bolus ne devrait par conséquent être administré qu'après une évaluation particulièrement rigoureuse du rapport bénéfice/risque et compte tenu de la situation individuelle du patient (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Simdax est administré en perfusion continue unique sur 24 heures. La perfusion doit commencer par un débit de 0.1 microgramme de lévosimendan/kg de poids corporel/minute. En fonction de la réponse du patient, la dose pourra être ajustée à une dose minimale de 0.05 microgramme/kg/min ou à une dose maximale de 0.2 microgramme/kg/min. La perfusion doit être immédiatement interrompue en cas d'effets indésirables (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• +Dans les études cliniques pivots, un bolus de 6–12 microgrammes/kg a été administré sur une durée de 10 minutes avant le début de la perfusion continue. On ne dispose toutefois pas de données comparatives indiquant que ce bolus présente des avantages cliniques par rapport à l'administration de Simdax sans bolus. Un bolus ne devrait par conséquent être administré qu'après une évaluation particulièrement rigoureuse du rapport bénéfice/risque et compte tenu de la situation individuelle du patient (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -Les données cliniques relatives à l'association de Simdax avec d'autres substances à effets hémodynamiques ou antiarythmiques sont insuffisantes (à l'exception des diurétiques) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Les données cliniques relatives à l'association de Simdax avec d'autres substances à effets hémodynamiques ou antiarythmiques sont insuffisantes (à l'exception des diurétiques) (cf. "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ).
• -Après la fin d'une perfusion de 24 heures, les effets hémodynamiques peuvent être détectés pendant env. 10 jours (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Après la fin d'une perfusion de 24 heures, les effets hémodynamiques peuvent être détectés pendant env. 10 jours (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. L'utilisation de Simdax est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et sévère (cf. «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. L'utilisation de Simdax est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et sévère (cf. "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ).
• -La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients souffrant d'une insuffisance rénale légère (TeFG 60–90 ml/min). L'utilisation de Simdax est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min) (cf. «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients âgés (≥75 ans)
• -Environ n = 300 patients de ≥75 ans ont été traités par Simdax dans le cadre des études cliniques pertinentes (REVIVE, SURVIVE). La dose d'exposition correspondait en moyenne à celle utilisée chez des patients plus jeunes. L'efficacité clinique mesurée dans les études était à peu près comparable chez les patients âgés et les patients plus jeunes. Les patients âgés traités par lévosimendan présentaient dans l'ensemble un risque plus important d'effets indésirables dose-limitants, ainsi qu'un risque de mortalité accru (par rapport à un traitement par placebo). Le risque d'ischémies myocardiques et d'arythmies supraventriculaires était augmenté. Dans cette population de patients, Simdax doit être utilisé avec prudence et après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque.
• +La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients souffrant d'une insuffisance rénale légère (TeFG 60–90 ml/min). L'utilisation de Simdax est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min) (cf. "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ).
• +Patients âgés (≥75 ans)
• +Environ n = 300 patients de ≥75 ans ont été traités par Simdax dans le cadre des études cliniques pertinentes (REVIVE, SURVIVE). La dose d'exposition correspondait en moyenne à celle utilisée chez des patients plus jeunes. L'efficacité clinique mesurée dans les études était à peu près comparable chez les patients âgés et les patients plus jeunes. Les patients âgés traités par lévosimendan présentaient dans l'ensemble un risque plus important d'effets indésirables dose-limitants, ainsi qu'un risque de mortalité accru (par rapport à un traitement par placebo). Le risque d'ischémies myocardiques et d'arythmies supraventriculaires était augmenté. Dans cette population de patients, Simdax doit être utilisé avec prudence et après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque.
• -Simdax ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Simdax ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -Le tableau ci-dessous indique les débits de perfusion détaillés pour la dose initiale et la dose d'entretien d'une préparation de 0.05 mg/ml de perfusion Simdax:
• -Tableau 1
• -Poids du patient (kg) La dose initiale est administrée par perfusion sur une période de 10 min avec le débit de perfusion suivant (ml/h) Débit de perfusion continu (ml/h)
• -Dose initiale 6 microgrammes/kg Dose initiale 12 microgrammes/kg 0.05 microgramme/kg/minute 0.1 microgramme/kg/minute 0.2 microgramme/kg/minute
• -40 29 58 2 5 10
• -50 36 72 3 6 12
• -60 43 86 4 7 14
• -70 50 101 4 8 17
• -80 58 115 5 10 19
• -90 65 130 5 11 22
• -100 72 144 6 12 24
• -110 79 158 7 13 26
• -120 86 173 7 14 29
• -
• +Le tableau ci-dessous indique les débits de perfusion détaillés pour la dose initiale et la dose d'entretien d'une préparation de 0.05 mg/ml de perfusion Simdax:
• +Tableau 1
• +Poids du patient La dose initiale Débit de perfusion
• +(kg) est administrée par continu (ml/h)
• + perfusion sur une
• + période de 10 min
• + avec le débit de
• + perfusion suivant
• + (ml/h)
• +Dose initiale 6 Dose initiale 12 0.05 microgramme/kg/ 0.1 microgramme/kg/m 0.2 microgramme/kg/m
• +microgrammes/kg microgrammes/kg minute inute inute
• +40 29 58 2 5 10
• +50 36 72 3 6 12
• +60 43 86 4 7 14
• +70 50 101 4 8 17
• +80 58 115 5 10 19
• +90 65 130 5 11 22
• +100 72 144 6 12 24
• +110 79 158 7 13 26
• +120 86 173 7 14 29
• + 
• +
• -·Hypersensibilité au lévosimendan ou à l'un des autres composants;
• -·Hypotension (pression artérielle systolique < 100 mmHg et/ou diastolique < 60 mmHg);
• -·Tachycardie prolongée (fréquence cardiaque > 130/min)/tachyarythmie;
• -·Insuffisance rénale modérée et sévère (TeFG < 60 ml/min);
• -·Insuffisance hépatique modérée et sévère;
• -·Obstacles mécaniques au remplissage ventriculaire et/ou à l'éjection ventriculaire;
• -·Antécédents de torsades de pointes;
• -·Troubles du rythme cardiaque cliniquement significatifs et/ou allongement de l'intervalle QTc;
• -·Ischémie myocardique aiguë, angine de poitrine persistante;
• -·Anémie (Hb < 80 g/l);
• -·Infarctus du myocarde ou AVC récents.
• +-Hypersensibilité au lévosimendan ou à l'un des autres composants;
• +-Hypotension (pression artérielle systolique < 100 mmHg et/ou diastolique < 60 mmHg);
• +-Tachycardie prolongée (fréquence cardiaque > 130/min)/tachyarythmie;
• +-Insuffisance rénale modérée et sévère (TeFG < 60 ml/min);
• +-Insuffisance hépatique modérée et sévère;
• +-Obstacles mécaniques au remplissage ventriculaire et/ou à l'éjection ventriculaire;
• +-Antécédents de torsades de pointes;
• +-Troubles du rythme cardiaque cliniquement significatifs et/ou allongement de l'intervalle QTc;
• +-Ischémie myocardique aiguë, angine de poitrine persistante;
• +-Anémie (Hb < 80 g/l);
• +-Infarctus du myocarde ou AVC récents.
• -L'administration de lévosimendan entraîne notamment une baisse de la pression artérielle systolique et diastolique (en moyenne d'env. 5–6 mmHg) et une augmentation de la fréquence cardiaque (en moyenne d'env. 8/min). L'effet sur la baisse de la pression artérielle devrait être maximal après env. 2 jours suivant le début de la perfusion et l'effet sur l'augmentation de la fréquence cardiaque après env. 5 jours. Les effets hémodynamiques peuvent encore être mis en évidence 10 jours après le début de la perfusion. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients hypotendus et/ou tachycardes (cf. «Contre-indications»). Le risque de mortalité est accru chez les patients hypotendus traités par lévosimendan.
• +L'administration de lévosimendan entraîne notamment une baisse de la pression artérielle systolique et diastolique (en moyenne d'env. 5–6 mmHg) et une augmentation de la fréquence cardiaque (en moyenne d'env. 8/min). L'effet sur la baisse de la pression artérielle devrait être maximal après env. 2 jours suivant le début de la perfusion et l'effet sur l'augmentation de la fréquence cardiaque après env. 5 jours. Les effets hémodynamiques peuvent encore être mis en évidence 10 jours après le début de la perfusion. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients hypotendus et/ou tachycardes (cf. "Contre-indications" ). Le risque de mortalité est accru chez les patients hypotendus traités par lévosimendan.
• -Par rapport au placebo, l'administration de lévosimendan est associé à un risque plus important de survenue de troubles du rythme cardiaque cliniquement significatifs, susceptibles de survenir en moyenne environ 5 jours après l'administration. Les patients traités par lévosimendan doivent, au moins pendant cette période, être surveillés en continu dans un service de soins intensifs. Il faut ensuite évaluer minutieusement si la poursuite d'une surveillance cardiovasculaire continue est indiquée.
• +Par rapport au placebo, l'administration de lévosimendan est associé à un risque plus important de survenue de troubles du rythme cardiaque cliniquement significatifs, susceptibles de survenir en moyenne environ 5 jours après l'administration. Les patients traités par lévosimendan doivent, au moins pendant cette période, être surveillés en continu dans un service de soins intensifs. Il faut ensuite évaluer minutieusement si la poursuite d'une surveillance cardiovasculaire continue est indiquée.
• -Les données cliniques relatives à l'administration de lévosimendan à des patients présentant une insuffisance hépatique sont insuffisantes. Les données pharmacocinétiques mettent en évidence une durée d'action prolongée (cf. «Pharmacocinétique») et un risque accru d'effets indésirables du lévosimendan chez ces patients. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et sévère.
• +Les données cliniques relatives à l'administration de lévosimendan à des patients présentant une insuffisance hépatique sont insuffisantes. Les données pharmacocinétiques mettent en évidence une durée d'action prolongée (cf. "Pharmacocinétique" ) et un risque accru d'effets indésirables du lévosimendan chez ces patients. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et sévère.
• -Les données cliniques relatives à l'administration de lévosimendan à des patients présentant une insuffisance rénale sont insuffisantes. Les données pharmacocinétiques mettent en évidence une durée d'action prolongée (cf. «Pharmacocinétique») et un risque accru d'effets indésirables du lévosimendan chez ces patients. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients présentant une insuffisance rénale légère. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée et sévère.
• +Les données cliniques relatives à l'administration de lévosimendan à des patients présentant une insuffisance rénale sont insuffisantes. Les données pharmacocinétiques mettent en évidence une durée d'action prolongée (cf. "Pharmacocinétique" ) et un risque accru d'effets indésirables du lévosimendan chez ces patients. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax à des patients présentant une insuffisance rénale légère. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée et sévère.
• -Une baisse des taux d'hémoglobine et d'hématocrite peut survenir pendant le traitement par lévosimendan. La prudence est de rigueur chez les patients souffrant d'une maladie cardiovasculaire ischémique et d'une anémie concomitante. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients avec un taux initial d'Hb < 80 g/l.
• -Métabolites actifs du lévosimendan, état d'acétylation (cf. «Pharmacocinétique»)
• +Une baisse des taux d'hémoglobine et d'hématocrite peut survenir pendant le traitement par lévosimendan. La prudence est de rigueur chez les patients souffrant d'une maladie cardiovasculaire ischémique et d'une anémie concomitante. L'administration de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients avec un taux initial d'Hb < 80 g/l.
• +Métabolites actifs du lévosimendan, état d'acétylation (cf. "Pharmacocinétique" )
• -L'administration de lévosimendan a fait l'objet d'études cliniques chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique sévère décompensée aiguë. Concernant les situations suivantes, les données existantes sont insuffisantes (cf. aussi «Contre-indications»): insuffisance cardiaque en cas de choc cardiogénique, infarctus du ventricule droit, en phase postopératoire, d'origine infectieuse, avant une transplantation cardiaque programmée, ainsi qu'en cas d'obstacles mécaniques au remplissage ventriculaire ou à l'éjection ventriculaire (par exemple, cardiomyopathie restrictive ou hypertrophique, malformations importantes des valves cardiaques, rupture myocardique, tamponnade péricardique).
• -Les données cliniques relatives à l'association de lévosimendan avec d'autres substances à effets hémodynamiques ou antiarythmiques sont insuffisantes (cf. «Interactions»).
• +L'administration de lévosimendan a fait l'objet d'études cliniques chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique sévère décompensée aiguë. Concernant les situations suivantes, les données existantes sont insuffisantes (cf. aussi "Contre-indications" ): insuffisance cardiaque en cas de choc cardiogénique, infarctus du ventricule droit, en phase postopératoire, d'origine infectieuse, avant une transplantation cardiaque programmée, ainsi qu'en cas d'obstacles mécaniques au remplissage ventriculaire ou à l'éjection ventriculaire (par exemple, cardiomyopathie restrictive ou hypertrophique, malformations importantes des valves cardiaques, rupture myocardique, tamponnade péricardique).
• +Les données cliniques relatives à l'association de lévosimendan avec d'autres substances à effets hémodynamiques ou antiarythmiques sont insuffisantes (cf. "Interactions" ).
• -Chez des rates, l'administration de lévosimendan avant et pendant le début de la gestation a diminué la fertilité et a eu un effet toxique sur le développement (cf. «Données précliniques»).
• +Chez des rates, l'administration de lévosimendan avant et pendant le début de la gestation a diminué la fertilité et a eu un effet toxique sur le développement (cf. "Données précliniques" ).
• -Ce médicament contient 3.925 g d'alcool (éthanol) par flacon de 5 ml équivalent à de l'alcool 98 % v/v ou 98 % (p/p). La quantité en 5 ml de ce médicament équivaut à 99 ml de bière ou 40 ml de vin. Une dose initiale de ce médicament de 12 µg/kg, suivie d'une perfusion continue à une dose maximale de 0.2 µg/kg/minute pendant 24 heures appliquée à un adulte de 70 kg entrainerait une exposition à 94.2 mg d'éthanol/kg susceptibe de provoquer une augmentation de l'alcoolémie d'environ 14 mg/100 ml. A titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le taux d'alcoolémie devrait être d'environ 50 mg/100 ml. Ce médicament étant généralement administré lentement sur une durée de 24 heures, les effets de l'alcool pourraient être réduits.
• +Ce médicament contient 3.925 g d'alcool (éthanol) par flacon de 5 ml équivalent à de l'alcool 98 % v/v ou 98 % (p/p). La quantité en 5 ml de ce médicament équivaut à 99 ml de bière ou 40 ml de vin. Une dose initiale de ce médicament de 12 µg/kg, suivie d'une perfusion continue à une dose maximale de 0.2 µg/kg/minute pendant 24 heures appliquée à un adulte de 70 kg entrainerait une exposition à 94.2 mg d'éthanol/kg susceptibe de provoquer une augmentation de l'alcoolémie d'environ 14 mg/100 ml. A titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le taux d'alcoolémie devrait être d'environ 50 mg/100 ml. Ce médicament étant généralement administré lentement sur une durée de 24 heures, les effets de l'alcool pourraient être réduits.
• -Des analyses pharmacocinétiques de population n'ont mis en évidence aucune interaction pharmacocinétique entre le lévosimendan en i. v. et la digoxine. En cas d'administration orale de lévosimendan (1 mg 3 fois par jour pendant 2 semaines) à des patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique, l'AUC de la digoxine était toutefois réduite d'env. 15 %.
• +Des analyses pharmacocinétiques de population n'ont mis en évidence aucune interaction pharmacocinétique entre le lévosimendan en i. v. et la digoxine. En cas d'administration orale de lévosimendan (1 mg 3 fois par jour pendant 2 semaines) à des patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique, l'AUC de la digoxine était toutefois réduite d'env. 15 %.
• -Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de mononitrate d'isosorbide (20 mg sous forme de dose orale unique) et de lévosimendan (une dose initiale de 12 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée totale de 2 heures) a entraîné un renforcement significatif de l'effet hypotonique orthostatique.
• +Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de mononitrate d'isosorbide (20 mg sous forme de dose orale unique) et de lévosimendan (une dose initiale de 12 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée totale de 2 heures) a entraîné un renforcement significatif de l'effet hypotonique orthostatique.
• -Une dose orale unique de warfarine (25 mg) administrée à des volontaires sains n'a pas entraîné de modification de la pharmacocinétique du lévosimendan administré par voie orale (0.5 mg 4 fois par jour pendant 9 jours). Bien que le volume de distribution de la warfarine ait été augmenté et la demi-vie d'élimination ait été raccourcie, aucune potentialisation ni aucun affaiblissement de l'effet anticoagulant de la warfarine n'a été observé lors de l'administration concomitante de lévosimendan.
• +Une dose orale unique de warfarine (25 mg) administrée à des volontaires sains n'a pas entraîné de modification de la pharmacocinétique du lévosimendan administré par voie orale (0.5 mg 4 fois par jour pendant 9 jours). Bien que le volume de distribution de la warfarine ait été augmenté et la demi-vie d'élimination ait été raccourcie, aucune potentialisation ni aucun affaiblissement de l'effet anticoagulant de la warfarine n'a été observé lors de l'administration concomitante de lévosimendan.
• -Dans le cadre d'une étude croisée, contrôlée contre placebo, avec administration de lévosimendan par voie orale (0.5 mg 4 fois par jour pendant 7–10 jours) à des patients souffrant de coronaropathies, l'administration concomitante de félodipine (5 mg par jour) n'a pas influencé la pharmacocinétique du lévosimendan. De plus, aucune interaction hémodynamique cliniquement significative n'a été observée.
• +Dans le cadre d'une étude croisée, contrôlée contre placebo, avec administration de lévosimendan par voie orale (0.5 mg 4 fois par jour pendant 7–10 jours) à des patients souffrant de coronaropathies, l'administration concomitante de félodipine (5 mg par jour) n'a pas influencé la pharmacocinétique du lévosimendan. De plus, aucune interaction hémodynamique cliniquement significative n'a été observée.
• -L'administration concomitante de captopril (jusqu'à 50 mg deux fois par jour pendant 2 semaines) n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique d'une dose i. v. unique de lévosimendan (1 mg ou 2 mg, administrés sur une durée de 10 minutes) chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. De plus, aucune interaction hémodynamique n'a été observée.
• +L'administration concomitante de captopril (jusqu'à 50 mg deux fois par jour pendant 2 semaines) n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique d'une dose i. v. unique de lévosimendan (1 mg ou 2 mg, administrés sur une durée de 10 minutes) chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. De plus, aucune interaction hémodynamique n'a été observée.
• -Une dose orale unique de lévosimendan (2 mg) a été administrée à des volontaires sains recevant 200 mg d'itraconazole par voie orale une fois par jour pendant 5 jours dans le cadre d'une étude croisée. Aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du lévosimendan n'a été observé. Lors de l'utilisation concomitante, une baisse un peu plus importante de la pression artérielle systolique a été enregistrée (9 mmHg contre 3 mmHg, p < 0.05), mais aucune interaction hémodynamique n'a par ailleurs été observée.
• -On manque d'études ayant expressément porté sur les interactions avec certaines substances vasoactives (inotropes i. v., p.ex. dobutamine, milrinone; vasodilatateurs i. v., p.ex. nitroglycérine, nitroprusside, nésiritide) utilisées en cas d'insuffisance cardiaque aiguë. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax en association à de telles substances, car il existe un risque potentiellement accru d'hypotension et de tachycardie.
• +Une dose orale unique de lévosimendan (2 mg) a été administrée à des volontaires sains recevant 200 mg d'itraconazole par voie orale une fois par jour pendant 5 jours dans le cadre d'une étude croisée. Aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du lévosimendan n'a été observé. Lors de l'utilisation concomitante, une baisse un peu plus importante de la pression artérielle systolique a été enregistrée (9 mmHg contre 3 mmHg, p < 0.05), mais aucune interaction hémodynamique n'a par ailleurs été observée.
• +On manque d'études ayant expressément porté sur les interactions avec certaines substances vasoactives (inotropes i. v., p.ex. dobutamine, milrinone; vasodilatateurs i. v., p.ex. nitroglycérine, nitroprusside, nésiritide) utilisées en cas d'insuffisance cardiaque aiguë. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Simdax en association à de telles substances, car il existe un risque potentiellement accru d'hypotension et de tachycardie.
• -On ne dispose d'aucune expérience relative à l'utilisation du lévosimendan pendant la grossesse. Des études de toxicité de reproduction menées chez l'animal ont mis en évidence des effets défavorables (cf. «Données précliniques»). Le lévosimendan ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +On ne dispose d'aucune expérience relative à l'utilisation du lévosimendan pendant la grossesse. Des études de toxicité de reproduction menées chez l'animal ont mis en évidence des effets défavorables (cf. "Données précliniques" ). Le lévosimendan ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Dans les études cliniques contrôlées contre placebo portant sur insuffisance cardiaque aiguë décompensée (ADHF) (programme REVIVE), env. 95 % des participants ont présenté des effets indésirables sous lévosimendan. Des effets indésirables, ayant un rapport de causalité avec le médicament étudié, ont été observés chez 53 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les tachycardies ventriculaires, l'hypotension et les céphalées.
• -Dans le cadre d'une étude clinique portant sur l'ADHF contrôlée contre dobutamine (SURVIVE), 80 % des participants sous lévosimendan ont présenté des effets indésirables. Chez 18 % des patients, des effets indésirables ont été observés, les plus fréquents étant les tachycardies ventriculaires, les fibrillations auriculaires, l'hypotension, les extrasystoles ventriculaires, la tachycardie et les céphalées.
• -La liste ci-dessous contient les fréquences des effets indésirables issus des données cumulées des études cliniques contrôlées contre placebo REVIVE I et II et des données cumulées des études cliniques contrôlées contre dobutamine SURVIVE et LIDO (1'106 patients traités par le lévosimendan).
• -Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000); Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Dans les études cliniques contrôlées contre placebo portant sur insuffisance cardiaque aiguë décompensée (ADHF) (programme REVIVE), env. 95 % des participants ont présenté des effets indésirables sous lévosimendan. Des effets indésirables, ayant un rapport de causalité avec le médicament étudié, ont été observés chez 53 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les tachycardies ventriculaires, l'hypotension et les céphalées.
• +Dans le cadre d'une étude clinique portant sur l'ADHF contrôlée contre dobutamine (SURVIVE), 80 % des participants sous lévosimendan ont présenté des effets indésirables. Chez 18 % des patients, des effets indésirables ont été observés, les plus fréquents étant les tachycardies ventriculaires, les fibrillations auriculaires, l'hypotension, les extrasystoles ventriculaires, la tachycardie et les céphalées.
• +La liste ci-dessous contient les fréquences des effets indésirables issus des données cumulées des études cliniques contrôlées contre placebo REVIVE I et II et des données cumulées des études cliniques contrôlées contre dobutamine SURVIVE et LIDO (1'106 patients traités par le lévosimendan).
• +Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000); Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: hypokaliémie (10 %).
• +Très fréquents: hypokaliémie (10 %).
• -Très fréquents: céphalées (16 %).
• +Très fréquents: céphalées (16 %).
• -Très fréquents: tachycardie ventriculaire (12 %).
• +Très fréquents: tachycardie ventriculaire (12 %).
• -Très fréquents: hypotension (26 %).
• +Très fréquents: hypotension (26 %).
• -Très fréquents: nausées (10 %).
• +Très fréquents: nausées (10 %).
• -Très fréquents: insuffisance rénale (10 %).
• +Très fréquents: insuffisance rénale (10 %).
• -1 Dans les données cumulées issues de REVIVE I&II, la fréquence des effets ischémiques myocardiques était comparable dans le groupe lévosimendan et dans le groupe placebo. Mais chez les patients âgés de > 75 ans, la fréquence des effets ischémiques myocardiques était plus élevée dans le groupe lévosimendan (11.9 % contre 8.4 % dans le groupe placebo).
• +1 Dans les données cumulées issues de REVIVE I&II, la fréquence des effets ischémiques myocardiques était comparable dans le groupe lévosimendan et dans le groupe placebo. Mais chez les patients âgés de > 75 ans, la fréquence des effets ischémiques myocardiques était plus élevée dans le groupe lévosimendan (11.9 % contre 8.4 % dans le groupe placebo).
• -L'administration de lévosimendan provoque une baisse de la pression artérielle et une accélération de la fréquence cardiaque. L'utilisation de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients hypotendus et/ou tachycardes (cf. «Contre-indications»).
• +L'administration de lévosimendan provoque une baisse de la pression artérielle et une accélération de la fréquence cardiaque. L'utilisation de lévosimendan est contre-indiquée chez les patients hypotendus et/ou tachycardes (cf. "Contre-indications" ).
• -Dans les études LICORN et LEVO-CTS menées auprès de patients devant se soumettre à une mesure de chirurgie cardiaque, l'hypotension, la fibrillation auriculaire, la tachycardie ventriculaire et la fibrillation ventriculaire étaient les effets indésirables les plus fréquemment observés et ont été décrits comme «très fréquents».
• +Dans les études LICORN et LEVO-CTS menées auprès de patients devant se soumettre à une mesure de chirurgie cardiaque, l'hypotension, la fibrillation auriculaire, la tachycardie ventriculaire et la fibrillation ventriculaire étaient les effets indésirables les plus fréquemment observés et ont été décrits comme "très fréquents" .
• -Le lévosimendan ne peut pas être éliminé par dialyse. Les métabolites actifs du lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, sont faiblement dialysables (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Le lévosimendan ne peut pas être éliminé par dialyse. Les métabolites actifs du lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, sont faiblement dialysables (cf. "Pharmacocinétique" ).
• -Simdax a été évalué dans le cadre d'études cliniques incluant plus de 2800 patients souffrant d'insuffisance cardiaque. L'efficacité et la sécurité de Simdax en cas d'ADHF (Acute Decompensated Heart Failure) ont été évaluées dans les études cliniques multinationales, en double aveugle, randomisées suivantes auprès de 1117 patients traités par lévosimendan et de 1113 patients ayant reçu un traitement de comparaison:
• +Simdax a été évalué dans le cadre d'études cliniques incluant plus de 2800 patients souffrant d'insuffisance cardiaque. L'efficacité et la sécurité de Simdax en cas d'ADHF (Acute Decompensated Heart Failure) ont été évaluées dans les études cliniques multinationales, en double aveugle, randomisées suivantes auprès de 1117 patients traités par lévosimendan et de 1113 patients ayant reçu un traitement de comparaison:
• -Le lévosimendan a été comparé à un placebo dans une étude clinique pilote, contrôlée contre placebo, en double aveugle, incluant n = 100 patients souffrant d'ADHF (fraction d'éjection moyenne (FE) de 20 %). Le critère d'évaluation principal était un critère combiné qui classait l'état clinique des patients étudiés en 3 catégories, amélioré, inchangé, détérioré, après 24 heures et 5 jours. Cette étude n'a mis en évidence aucune supériorité statistiquement significative du lévosimendan versus placebo. Les résultats visaient essentiellement à la conception de REVIVE II (cf. ci-dessous).
• -REVIVE II
• -Dans le cadre de cette étude pivot, contrôlée contre placebo, en double aveugle, le lévosimendan a été examiné par rapport à un placebo chez n = 600 patients souffrant d'ADHF (FE moyenne d'env. 23 %). Le critère d'évaluation correspondait dans une large mesure à celui de REVIVE I (cf. ci-dessus), un temps de mesure supplémentaire ayant été évalué 6 heures après le début de la perfusion. Les patients ont reçu une dose initiale de lévosimendan de 6–12 microgramme/kg administrée sur 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.05–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures.
• -L'étude REVIVE II a inclus des patients ayant été hospitalisés pour le traitement d'une ADHF et qui continuaient à présenter une dyspnée de repos malgré l'administration de diurétiques par voie intraveineuse. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique ≤90 mmHg ou fréquence cardiaque ≥120 battements/min; épisode d'angine de poitrine au cours des 6 dernières heures; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; AVC ou accident ischémique transitoire au cours des 3 derniers mois; insuffisance hépatique sévère; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); hémorragies aiguës ou anémie sévère (hémoglobine < 100 g/l); taux de potassium sérique < 3.5 ou > 5.4 mmol/l; antécédents de torsade de pointes. Tous les patients avaient reçu des diurétiques par voie intraveineuse avant l'inclusion, et environ un quart recevaient des perfusions de vasodilatateurs intraveineux ou d'inotropes positifs.
• -Le résultat du critère d'évaluation principal était statistiquement significatif (p = 0.015) en faveur du lévosimendan; l'état clinique s'était amélioré chez plus de patients et s'était détérioré chez moins de patients.
• - Groupes de traitement (%)
• - Lévosimendan (n = 299) Placebo (n = 301)
• -Amélioré 58 (19.4 %) 44 (14.6 %)
• -Inchangé 183 (61.2 %) 175 (58.1 %)
• -Détérioré 58 (19.4 %) 82 (27.2 %)
• +Le lévosimendan a été comparé à un placebo dans une étude clinique pilote, contrôlée contre placebo, en double aveugle, incluant n = 100 patients souffrant d'ADHF (fraction d'éjection moyenne (FE) de 20 %). Le critère d'évaluation principal était un critère combiné qui classait l'état clinique des patients étudiés en 3 catégories, amélioré, inchangé, détérioré, après 24 heures et 5 jours. Cette étude n'a mis en évidence aucune supériorité statistiquement significative du lévosimendan versus placebo. Les résultats visaient essentiellement à la conception de REVIVE II (cf. ci-dessous).
• +REVIVE II
• +Dans le cadre de cette étude pivot, contrôlée contre placebo, en double aveugle, le lévosimendan a été examiné par rapport à un placebo chez n = 600 patients souffrant d'ADHF (FE moyenne d'env. 23 %). Le critère d'évaluation correspondait dans une large mesure à celui de REVIVE I (cf. ci-dessus), un temps de mesure supplémentaire ayant été évalué 6 heures après le début de la perfusion. Les patients ont reçu une dose initiale de lévosimendan de 6–12 microgramme/kg administrée sur 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.05–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures.
• +L'étude REVIVE II a inclus des patients ayant été hospitalisés pour le traitement d'une ADHF et qui continuaient à présenter une dyspnée de repos malgré l'administration de diurétiques par voie intraveineuse. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique ≤90 mmHg ou fréquence cardiaque ≥120 battements/min; épisode d'angine de poitrine au cours des 6 dernières heures; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; AVC ou accident ischémique transitoire au cours des 3 derniers mois; insuffisance hépatique sévère; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); hémorragies aiguës ou anémie sévère (hémoglobine < 100 g/l); taux de potassium sérique < 3.5 ou > 5.4 mmol/l; antécédents de torsade de pointes. Tous les patients avaient reçu des diurétiques par voie intraveineuse avant l'inclusion, et environ un quart recevaient des perfusions de vasodilatateurs intraveineux ou d'inotropes positifs.
• +Le résultat du critère d'évaluation principal était statistiquement significatif (p = 0.015) en faveur du lévosimendan; l'état clinique s'était amélioré chez plus de patients et s'était détérioré chez moins de patients.
• + Groupes de traitement (%)
• + Lévosimendan(n = 299) Placebo(n = 301)
• +Amélioré 58 (19.4 %) 44 (14.6 %)
• +Inchangé 183 (61.2 %) 175 (58.1 %)
• +Détérioré 58 (19.4 %) 82 (27.2 %)
• -Concernant les critères d'évaluation secondaires, une réduction statistiquement significative de la concentration plasmatique de BNP a été observée sous lévosimendan après 24 heures. Les résultats des autres critères d'évaluation secondaires (p.ex. évaluation des symptômes après 6 heures; « number of days alive » et réduction de la durée d'hospitalisation au cours des 14 premiers jours) n'ont pas mis en évidence de différences statistiquement significatives par rapport au placebo. Par rapport au groupe placebo, la mortalité globale au cours des 90 premiers jours était numériquement plus élevée dans le groupe lévosimendan (15 % versus 12 %, ns). Les résultats d'une analyse post hoc ont montré qu'une pression artérielle systolique < 100 mmHg ou une pression artérielle diastolique < 60 mmHg avant le début du traitement augmentaient le risque de mortalité.
• -La fréquence de survenue des effets indésirables suivants était significativement plus élevée dans le groupe sous lévosimendan: hypotension (50 % versus 36 %); céphalées (30 % versus 15 %); tachycardie ventriculaire (25 % versus 17 %); fibrillation auriculaire (9 % versus 2 %); extrasystoles ventriculaires (8 % versus 2 %).
• + 
• +Concernant les critères d'évaluation secondaires, une réduction statistiquement significative de la concentration plasmatique de BNP a été observée sous lévosimendan après 24 heures. Les résultats des autres critères d'évaluation secondaires (p.ex. évaluation des symptômes après 6 heures; "number of days alive" et réduction de la durée d'hospitalisation au cours des 14 premiers jours) n'ont pas mis en évidence de différences statistiquement significatives par rapport au placebo. Par rapport au groupe placebo, la mortalité globale au cours des 90 premiers jours était numériquement plus élevée dans le groupe lévosimendan (15 % versus 12 %, ns). Les résultats d'une analyse post hoc ont montré qu'une pression artérielle systolique < 100 mmHg ou une pression artérielle diastolique < 60 mmHg avant le début du traitement augmentaient le risque de mortalité.
• +La fréquence de survenue des effets indésirables suivants était significativement plus élevée dans le groupe sous lévosimendan: hypotension (50 % versus 36 %); céphalées (30 % versus 15 %); tachycardie ventriculaire (25 % versus 17 %); fibrillation auriculaire (9 % versus 2 %); extrasystoles ventriculaires (8 % versus 2 %).
• -Cette étude en double aveugle incluant 1327 patients souffrant d'ADHF (FE moyenne d'env. 24 %) a comparé le lévosimendan à la dobutamine. Le critère d'évaluation principal était la mortalité globale après 180 jours. Le lévosimendan a été administré sous forme de dose initiale de 12 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.05–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures; la dobutamine a été administrée à une dose d'au moins 5 microgrammes/kg/min pendant 24 heures, mais la perfusion pouvait toutefois être poursuivie tant que l'indication clinique existait.
• -Ont été inclus dans l'étude SURVIVE les patients qui avaient été hospitalisés pour le traitement d'une ADHF et qui nécessitaient un soutien inotrope par voie intraveineuse en raison d'une réponse insuffisante aux diurétiques et/ou vasodilatateurs intraveineux. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique ≤85 mmHg ou fréquence cardiaque ≥130 battements/min; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; AVC au cours des 3 derniers mois; insuffisance hépatique significative; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); hémorragies aiguës ou anémie sévère (hémoglobine < 80 g/l); taux de potassium sérique < 3.5 mmol/l; antécédents de torsade de pointes. Avant le début du traitement, 79 % des patients avaient reçu des diurétiques par voie intraveineuse, 37 % des vasodilatateurs par voie intraveineuse et 6 % de la dopamine par voie intraveineuse.
• -Concernant la mortalité globale, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le lévosimendan et la dobutamine au cours de la période de 180 jours (26.1 % vs 27.9 %, Hazard Ratio 0.91, IC à 95 %: de 0.74 à 1.13; p = 0.401).
• -Concernant les critères d'évaluation secondaires, une réduction statistiquement significative de la concentration plasmatique de BNP a été observée sous lévosimendan après 24 heures. Les résultats des autres critères d'évaluation secondaires (p.ex. évaluation des symptômes après 24 heures; « number of days alive » et réduction de la durée d'hospitalisation dans le cadre des 180 jours) n'ont pas mis en évidence de différences statistiquement significatives par rapport à la dobutamine.
• -La fréquence de survenue des effets indésirables suivants était significativement plus élevée dans le groupe sous lévosimendan: fibrillation auriculaire (9 % versus 6 %); hypokaliémie (9 % versus 6 %); céphalées (8 % versus 5 %); agitation (1 % versus 0 %). La survenue d'une insuffisance cardiaque était plus fréquente dans le groupe sous dobutamine (17 % versus 12 %).
• +Cette étude en double aveugle incluant 1327 patients souffrant d'ADHF (FE moyenne d'env. 24 %) a comparé le lévosimendan à la dobutamine. Le critère d'évaluation principal était la mortalité globale après 180 jours. Le lévosimendan a été administré sous forme de dose initiale de 12 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.05–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures; la dobutamine a été administrée à une dose d'au moins 5 microgrammes/kg/min pendant 24 heures, mais la perfusion pouvait toutefois être poursuivie tant que l'indication clinique existait.
• +Ont été inclus dans l'étude SURVIVE les patients qui avaient été hospitalisés pour le traitement d'une ADHF et qui nécessitaient un soutien inotrope par voie intraveineuse en raison d'une réponse insuffisante aux diurétiques et/ou vasodilatateurs intraveineux. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique ≤85 mmHg ou fréquence cardiaque ≥130 battements/min; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; AVC au cours des 3 derniers mois; insuffisance hépatique significative; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); hémorragies aiguës ou anémie sévère (hémoglobine < 80 g/l); taux de potassium sérique < 3.5 mmol/l; antécédents de torsade de pointes. Avant le début du traitement, 79 % des patients avaient reçu des diurétiques par voie intraveineuse, 37 % des vasodilatateurs par voie intraveineuse et 6 % de la dopamine par voie intraveineuse.
• +Concernant la mortalité globale, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le lévosimendan et la dobutamine au cours de la période de 180 jours (26.1 % vs 27.9 %, Hazard Ratio 0.91, IC à 95 %: de 0.74 à 1.13; p = 0.401).
• +Concernant les critères d'évaluation secondaires, une réduction statistiquement significative de la concentration plasmatique de BNP a été observée sous lévosimendan après 24 heures. Les résultats des autres critères d'évaluation secondaires (p.ex. évaluation des symptômes après 24 heures; "number of days alive" et réduction de la durée d'hospitalisation dans le cadre des 180 jours) n'ont pas mis en évidence de différences statistiquement significatives par rapport à la dobutamine.
• +La fréquence de survenue des effets indésirables suivants était significativement plus élevée dans le groupe sous lévosimendan: fibrillation auriculaire (9 % versus 6 %); hypokaliémie (9 % versus 6 %); céphalées (8 % versus 5 %); agitation (1 % versus 0 %). La survenue d'une insuffisance cardiaque était plus fréquente dans le groupe sous dobutamine (17 % versus 12 %).
• -Cette étude en double aveugle comparant le lévosimendan à la dobutamine a inclus 203 patients qui avaient été hospitalisés en raison d'une insuffisance cardiaque à bas débit («low-output») et qui nécessitaient une surveillance hémodynamique invasive, ainsi qu'un traitement par inotropes intraveineux.
• -Le lévosimendan a été administré sous forme d'une dose initiale de 24 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.1–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures; la dobutamine a été administrée en perfusion continue à une dose de 5–10 microgrammes/kg/min pendant 24 heures. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique < 85 mmHg ou fréquence cardiaque > 120 battements/min; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; douleurs thoraciques; tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire persistante au cours des 2 dernières semaines; bloc AV de deuxième ou troisième degré; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); insuffisance hépatique; tamponnade cardiaque; syndrome de détresse respiratoire aiguë ou choc septique; vasodilatateurs ou inotropes intraveineux au moment de la randomisation. L'index cardiaque moyen des patients recrutés était de 1.9 ml/min/m2 et la pression capillaire pulmonaire moyenne (wedge) de 25 mmHg.
• -Le critère d'évaluation principal était l'augmentation de la capacité d'éjection de ≥30 % et la baisse concomitante de la pression capillaire pulmonaire (wedge) de ≥25 % après 24 heures. Ce résultat a été atteint chez 28 % des patients traités par le lévosimendan et chez 15 % des patients traités par la dobutamine (p = 0.025).
• -Concernant les critères d'évaluation secondaires, un effet bénéfique significativement plus important sur plusieurs variables hémodynamiques (capacité d'éjection, pression capillaire pulmonaire [wedge], pression artérielle pulmonaire diastolique) a été observé sous lévosimendan après 24 heures. La mortalité à 1 mois était de 8 % contre 17 % en faveur du lévosimendan (Hazard Ratio 0.43 [IC à 95 % 0.18–1.00]; p = 0.049). Aucune différence significative n'a été observée quant à l'amélioration des symptômes.
• -La fréquence de survenue d'une angine de poitrine, de douleurs thoraciques ou d'ischémie myocardique était significativement plus élevée dans le groupe sous dobutamine (7 % versus 0 %).
• +Cette étude en double aveugle comparant le lévosimendan à la dobutamine a inclus 203 patients qui avaient été hospitalisés en raison d'une insuffisance cardiaque à bas débit ( "low-output" ) et qui nécessitaient une surveillance hémodynamique invasive, ainsi qu'un traitement par inotropes intraveineux.
• +Le lévosimendan a été administré sous forme d'une dose initiale de 24 microgrammes/kg pendant 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0.1–0.2 microgramme/kg/minute pendant une durée maximale de 24 heures; la dobutamine a été administrée en perfusion continue à une dose de 5–10 microgrammes/kg/min pendant 24 heures. Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants: pression artérielle systolique < 85 mmHg ou fréquence cardiaque > 120 battements/min; rétrécissement marqué du tractus d'éjection ventriculaire; douleurs thoraciques; tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire persistante au cours des 2 dernières semaines; bloc AV de deuxième ou troisième degré; insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 450 micromoles/l); insuffisance hépatique; tamponnade cardiaque; syndrome de détresse respiratoire aiguë ou choc septique; vasodilatateurs ou inotropes intraveineux au moment de la randomisation. L'index cardiaque moyen des patients recrutés était de 1.9 ml/min/m2 et la pression capillaire pulmonaire moyenne (wedge) de 25 mmHg.
• +Le critère d'évaluation principal était l'augmentation de la capacité d'éjection de ≥30 % et la baisse concomitante de la pression capillaire pulmonaire (wedge) de ≥25 % après 24 heures. Ce résultat a été atteint chez 28 % des patients traités par le lévosimendan et chez 15 % des patients traités par la dobutamine (p = 0.025).
• +Concernant les critères d'évaluation secondaires, un effet bénéfique significativement plus important sur plusieurs variables hémodynamiques (capacité d'éjection, pression capillaire pulmonaire [wedge], pression artérielle pulmonaire diastolique) a été observé sous lévosimendan après 24 heures. La mortalité à 1 mois était de 8 % contre 17 % en faveur du lévosimendan (Hazard Ratio 0.43 [IC à 95 % 0.18–1.00]; p = 0.049). Aucune différence significative n'a été observée quant à l'amélioration des symptômes.
• +La fréquence de survenue d'une angine de poitrine, de douleurs thoraciques ou d'ischémie myocardique était significativement plus élevée dans le groupe sous dobutamine (7 % versus 0 %).
• -Dans le cadre d'une étude en double aveugle et contrôlée contre placebo menée auprès de 882 patients ayant subi une opération cardiaque impliquant le recours à un bypass cardio-pulmonaire, du lévosimendan a été administré (0,2 μg/kg/min pendant 60 minutes, suivi de 0,1 μg/kg/min pendant 23 heures) à l'induction de l'anesthésie auprès de patients présentant une FEVG préopératoire ≤35%. Les critères d'évaluation principaux combinés n'ont pas été satisfaits dans le cadre de l'étude.
• +Dans le cadre d'une étude en double aveugle et contrôlée contre placebo menée auprès de 882 patients ayant subi une opération cardiaque impliquant le recours à un bypass cardio-pulmonaire, du lévosimendan a été administré (0,2 μg/kg/min pendant 60 minutes, suivi de 0,1 μg/kg/min pendant 23 heures) à l'induction de l'anesthésie auprès de patients présentant une FEVG préopératoire ≤35%. Les critères d'évaluation principaux combinés n'ont pas été satisfaits dans le cadre de l'étude.
• -Une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo, randomisée, multicentrique et initiée par un médecin investigateur réunissant 336 patients adultes présentant une FEVG ≤40% et auprès desquels la pose d'un bypass coronaire était prévue (avec ou sans opération valvulaire). Le lévosimendan a été perfusé sans dose d'attaque pendant un intervalle de 24 heures suite à l'induction de l'anesthésie (0,1 μg/kg/min). Le résultat principal résidait dans la combinaison d'une perfusion de catécholamine nécessaire même après 48 heures, du besoin post-opératoire de systèmes d'assistance mécaniques ou de la nécessité d'une substitution rénale. Auprès des patients présentant une FEVG ≤40% et qui ont subi un bypass coronarien (avec ou sans opération valvulaire), le lévosimendan en comparaison avec le placebo n'a pas présenté de différence significative en termes de critère d'évaluation combiné. Ces résultats ne soutiennent pas l'administration de lévosimendan pour cette indication.
• +Une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo, randomisée, multicentrique et initiée par un médecin investigateur réunissant 336 patients adultes présentant une FEVG ≤40% et auprès desquels la pose d'un bypass coronaire était prévue (avec ou sans opération valvulaire). Le lévosimendan a été perfusé sans dose d'attaque pendant un intervalle de 24 heures suite à l'induction de l'anesthésie (0,1 μg/kg/min). Le résultat principal résidait dans la combinaison d'une perfusion de catécholamine nécessaire même après 48 heures, du besoin post-opératoire de systèmes d'assistance mécaniques ou de la nécessité d'une substitution rénale. Auprès des patients présentant une FEVG ≤40% et qui ont subi un bypass coronarien (avec ou sans opération valvulaire), le lévosimendan en comparaison avec le placebo n'a pas présenté de différence significative en termes de critère d'évaluation combiné. Ces résultats ne soutiennent pas l'administration de lévosimendan pour cette indication.
• -Le volume de distribution du lévosimendan (Vss) est d'environ 0.2 l/kg. Le lévosimendan se lie à 97–98 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
• -La liaison des métabolites du lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, aux protéines plasmatiques est plus faible (environ 40 %). Le Vss du métabolite OR-1896 était d'environ 1.5 l/kg.
• +Le volume de distribution du lévosimendan (Vss) est d'environ 0.2 l/kg. Le lévosimendan se lie à 97–98 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
• +La liaison des métabolites du lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, aux protéines plasmatiques est plus faible (environ 40 %). Le Vss du métabolite OR-1896 était d'environ 1.5 l/kg.
• -Environ 5 % du lévosimendan administré sont convertis en métabolites (actifs) par N-acétylation, en OR-1855 (dont on suppose qu'il est formé dans le tractus intestinal) puis en OR-1896. L'OR-1855 et l'OR-1896 sont formés de manière glutathion-indépendante et sont dans un rapport d'équilibre via l'activité de la N-acétyltransférase. Le niveau d'acétylation est génétiquement déterminé par le gène NAT2. En raison du polymorphisme NAT2 fréquent, l'acétylation peut être rapide (acétyleurs rapides, prédominance de OR-1896) ou lente (acétyleurs lents, prédominance de OR-1855). Dans les populations caucasiennes, le pourcentage d'acétyleurs rapides se situe entre 40 et 70 %.
• +Environ 5 % du lévosimendan administré sont convertis en métabolites (actifs) par N-acétylation, en OR-1855 (dont on suppose qu'il est formé dans le tractus intestinal) puis en OR-1896. L'OR-1855 et l'OR-1896 sont formés de manière glutathion-indépendante et sont dans un rapport d'équilibre via l'activité de la N-acétyltransférase. Le niveau d'acétylation est génétiquement déterminé par le gène NAT2. En raison du polymorphisme NAT2 fréquent, l'acétylation peut être rapide (acétyleurs rapides, prédominance de OR-1896) ou lente (acétyleurs lents, prédominance de OR-1855). Dans les populations caucasiennes, le pourcentage d'acétyleurs rapides se situe entre 40 et 70 %.
• -Des études in vitro ont montré que le lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, aux concentrations atteintes à la dose indiquée, n'ont pas d'effet inhibiteur sur le CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4. De plus, le lévosimendan n'inhibe pas le CYP1A1 et ni l'OR-1855 ni l'OR-1896 n'inhibent le CYP2C8 ou CYP2C9. Le lévosimendan s'est avéré être un inhibiteur du CYP2C8 dans le cadre d'essais in vitro (voir «Interactions»).
• +Des études in vitro ont montré que le lévosimendan, l'OR-1855 et l'OR-1896, aux concentrations atteintes à la dose indiquée, n'ont pas d'effet inhibiteur sur le CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4. De plus, le lévosimendan n'inhibe pas le CYP1A1 et ni l'OR-1855 ni l'OR-1896 n'inhibent le CYP2C8 ou CYP2C9. Le lévosimendan s'est avéré être un inhibiteur du CYP2C8 dans le cadre d'essais in vitro (voir "Interactions" ).
• -La clairance du lévosimendan est d'environ 3.0 ml/min/kg et la demi-vie d'environ 1 heure. 54 % de la dose sont excrétés sous forme métabolisée dans les urines et 44 % dans les fèces. Env. 98 % de la dose sont excrétés en l'espace de 14 jours. L'OR-1855 et l'OR-1896 sont formés et éliminés lentement. La concentration plasmatique maximale est atteinte après environ 60 heures. Les demi-vies des métabolites sont d'environ 75 à 80 heures. Seules des traces de lévosimendan et des métabolites OR-1855 et OR-1896 sont excrétées sous forme inchangée dans les urines ou dans les fèces.
• +La clairance du lévosimendan est d'environ 3.0 ml/min/kg et la demi-vie d'environ 1 heure. 54 % de la dose sont excrétés sous forme métabolisée dans les urines et 44 % dans les fèces. Env. 98 % de la dose sont excrétés en l'espace de 14 jours. L'OR-1855 et l'OR-1896 sont formés et éliminés lentement. La concentration plasmatique maximale est atteinte après environ 60 heures. Les demi-vies des métabolites sont d'environ 75 à 80 heures. Seules des traces de lévosimendan et des métabolites OR-1855 et OR-1896 sont excrétées sous forme inchangée dans les urines ou dans les fèces.
• -Des données relatives à la pharmacocinétique (PC) en cas d'insuffisance hépatique ont été recueillies chez n = 12 patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child B) imputable à l'alcool par comparaison avec n = 13 volontaires présentant un foie sain. Les patients ne souffraient pas d'insuffisance cardiaque connue. Le lévosimendan a été administré sur 24 heures sans bolus (0.1 microgramme/kg/min).
• +Des données relatives à la pharmacocinétique (PC) en cas d'insuffisance hépatique ont été recueillies chez n = 12 patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child B) imputable à l'alcool par comparaison avec n = 13 volontaires présentant un foie sain. Les patients ne souffraient pas d'insuffisance cardiaque connue. Le lévosimendan a été administré sur 24 heures sans bolus (0.1 microgramme/kg/min).
• -On a observé des modifications cinétiques plus évidentes surtout concernant la demi-vie d'élimination des métabolites actifs OR-1855 et OR-1896 (augmentation d'un facteur 1.4 environ chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique).
• +On a observé des modifications cinétiques plus évidentes surtout concernant la demi-vie d'élimination des métabolites actifs OR-1855 et OR-1896 (augmentation d'un facteur 1.4 environ chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique).
• -Des données relatives à la pharmacocinétique (PC) en cas d'insuffisance rénale ont été recueillies chez n = 12 patients souffrant d'une insuffisance rénale avancée (TeFG moyen de 22 ml/min) et chez n = 13 patients dialysés. Aucun de ces patients ne présentait d'insuffisance cardiaque connue. Cette étude ne comportait aucun sujet de comparaison présentant des reins sains. Le lévosimendan a été administré sur 24 heures sans bolus (0.1 microgramme/kg/min). Ni l'insuffisance rénale ni la dialyse (par comparaison avec des sujets présentant des reins sains issus d'une autre étude) n'ont eu d'effet majeur sur la cinétique du lévosimendan. La seule exception est l'augmentation du volume de distribution d'un facteur 2.6. Des modifications cinétiques évidentes ont été observées pour les métabolites actifs OR-1855 et OR-1896. Par rapport à des volontaires sains, l'AUC des métabolites était environ deux fois plus élevée (180–270 %) chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère ou chez les patients dialysés. On ne dispose d'aucune donnée PC relative à des modifications survenant à d'autres stades de l'insuffisance rénale.
• -Le lévosimendan ne peut pas être éliminé par dialyse, les métabolites OR-1855 et OR-1896 peuvent être éliminés par dialyse, mais la clairance de dialyse est toutefois très faible (env. 8–23 ml/min).
• +Des données relatives à la pharmacocinétique (PC) en cas d'insuffisance rénale ont été recueillies chez n = 12 patients souffrant d'une insuffisance rénale avancée (TeFG moyen de 22 ml/min) et chez n = 13 patients dialysés. Aucun de ces patients ne présentait d'insuffisance cardiaque connue. Cette étude ne comportait aucun sujet de comparaison présentant des reins sains. Le lévosimendan a été administré sur 24 heures sans bolus (0.1 microgramme/kg/min). Ni l'insuffisance rénale ni la dialyse (par comparaison avec des sujets présentant des reins sains issus d'une autre étude) n'ont eu d'effet majeur sur la cinétique du lévosimendan. La seule exception est l'augmentation du volume de distribution d'un facteur 2.6. Des modifications cinétiques évidentes ont été observées pour les métabolites actifs OR-1855 et OR-1896. Par rapport à des volontaires sains, l'AUC des métabolites était environ deux fois plus élevée (180–270 %) chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère ou chez les patients dialysés. On ne dispose d'aucune donnée PC relative à des modifications survenant à d'autres stades de l'insuffisance rénale.
• +Le lévosimendan ne peut pas être éliminé par dialyse, les métabolites OR-1855 et OR-1896 peuvent être éliminés par dialyse, mais la clairance de dialyse est toutefois très faible (env. 8–23 ml/min).
• -Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments ou solvants mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments ou solvants mentionnés sous "Remarques concernant la manipulation" .
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après dilution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique "in use" a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après dilution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
• +Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
• -La couleur du concentré peut virer à l'orange pendant le stockage, mais sans pour autant entraîner de perte d'efficacité, et le produit peut être utilisé jusqu'à la date de péremption indiquée avec «EXP» s'il est conservé dans des conditions conformes.
• +La couleur du concentré peut virer à l'orange pendant le stockage, mais sans pour autant entraîner de perte d'efficacité, et le produit peut être utilisé jusqu'à la date de péremption indiquée avec "EXP" s'il est conservé dans des conditions conformes.
• -Pour la préparation d'une solution pour perfusion avec 0.05 mg/ml de lévosimendan, mélanger 5 ml de concentré Simdax avec 250 ml d'une solution de glucose à 5 % (solution de dextrose) ou avec 250 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0.9 % (solution saline).
• -Les médicaments suivants peuvent être administrés en même temps que Simdax dans des systèmes de tubulures intraveineuses reliés entre eux (raccord en Y) sur une durée de 2 heures:
• -·Furosémide 10 mg/ml;
• -·Digoxine 0.25 mg/ml;
• -·Trinitrine 0.1 mg/ml.
• +Pour la préparation d'une solution pour perfusion avec 0.05 mg/ml de lévosimendan, mélanger 5 ml de concentré Simdax avec 250 ml d'une solution de glucose à 5 % (solution de dextrose) ou avec 250 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0.9 % (solution saline).
• +Les médicaments suivants peuvent être administrés en même temps que Simdax dans des systèmes de tubulures intraveineuses reliés entre eux (raccord en Y) sur une durée de 2 heures:
• +-Furosémide 10 mg/ml;
• +-Digoxine 0.25 mg/ml;
• +-Trinitrine 0.1 mg/ml.
• -Simdax 12.5 mg/5 ml: 1, 4, 10 flacons de 5 ml [A].
• +Simdax 12.5 mg/5 ml: 1, 4, 10 flacons de 5 ml [A].