• -Kalydeco comprimés est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus, et pesant 25 kg et plus, porteurs de l’une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir rubriques 7 et 13).
• -Kalydeco granulés est indiqué dans le traitement des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 ans et plus et pesant moins de 25 kg, porteurs de l’une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir rubriques 7 et 13).
• +Kalydeco comprimés est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus, et pesant 25 kg et plus, porteurs de l’une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• +Kalydeco comprimés est également indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• +Kalydeco granulés est indiqué dans le traitement des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 ans et plus et pesant moins de 25 kg, porteurs de l’une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• -La prescription de Kalydeco est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé avant l’initiation du traitement afin de confirmer la présence de l’une des mutations de défaut de régulation (classe III) indiquée cidessus sur au moins un allèle du gène CFTR.
• +La prescription de Kalydeco est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé avant l’initiation du traitement afin de confirmer la présence de l’une des mutations de défaut de régulation (classe III) indiquée cidessus ou d’une mutation R117H sur au moins un allèle du gène CFTR. La phase du variant polythymidique [poly-T] identifié avec la mutation R117H doit être déterminée conformément aux recommandations cliniques locales.
• -La consommation de pamplemousse ou d’oranges amères doit être évitée durant le traitement par Kalydeco (voir rubrique 8).
• +La consommation de pamplemousse ou d’oranges amères doit être évitée durant le traitement par Kalydeco (voir rubrique « Interactions »).
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée lors de l’utilisation de Kalydeco chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) ou terminale (voir rubriques 7 et 14).
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée lors de l’utilisation de Kalydeco chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) ou terminale (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A). Une posologie réduite à un sachet ou un comprimé une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B). Il n’y a aucune expérience de l’utilisation de Kalydeco chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L’utilisation de Kalydeco chez ces patients n’est donc pas recommandée, sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques. Chez ces patients, la dose initiale recommandée doit être de un comprimé ou un sachet un jour sur deux. L’intervalle entre deux administrations doit être adapté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques 7 et 14).
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A). Une posologie réduite à un sachet ou un comprimé une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B). Il n’y a aucune expérience de l’utilisation de Kalydeco chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L’utilisation de Kalydeco chez ces patients n’est donc pas recommandée, sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques. Chez ces patients, la dose initiale recommandée doit être de un comprimé ou un sachet un jour sur deux. L’intervalle entre deux administrations doit être adapté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
• -En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), Kalydeco doit être administré à une dose de un comprimé ou un sachet deux fois par semaine (voir rubriques 7 et 8).
• -En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (tels que fluconazole, érythromycine), Kalydeco doit être administré à une dose unique de un comprimé ou un sachet par jour (voir rubriques 7 et 8).
• +En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), Kalydeco doit être administré à une dose de un comprimé ou un sachet deux fois par semaine (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).
• +En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (tels que fluconazole, érythromycine), la dose de Kalydeco doit être réduite à un comprimé ou un sachet par jour (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).
• +L’efficacité de Kalydeco chez les patients de moins de 18 ans porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR n’a pas été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques « Mises en garde et précautions », « Effets indésirables » et « Propriétés / Effets » mais elles ne permettent pas d'établir de recommandations concernant la posologie adaptée.
• +Personnes âgées
• +Bien que les données concernant les personnes âgées porteuses d’une mutation R117H-CFTR traitées par l’ivacaftor dans l’étude 7 soient très limitées, aucune adaptation de la posologie n’est jugée nécessaire en l’absence d’insuffisance hépatique modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients (voir rubrique 2).
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients (voir rubrique « Composition »).
• -Seuls les patients atteints de mucoviscidose qui présentaient une mutation de défaut de régulation (classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N ou S549R sur au moins un allèle du gène CFTR ont été inclus dans les études 1, 2, 5 et 6 ; (voir rubrique 13). Seules des données limitées sont disponibles chez les patients porteurs de la mutation CFTR-G551D ayant un volume expiratoire maximum seconde (VEMS) inférieur à 40 % de la valeur théorique (12 patients). Les patients ayant un VEMS inférieur à 40 % de la valeur théorique étaient exclus de l’étude menée chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de mutations de défaut de régulation autres que G551D (étude 5, voir rubrique 13).
• -Quatre patients porteurs de la mutation G970R ont été inclus dans l’étude 5. Chez trois des quatre patients, la variation du taux de chlorures dans la sueur a été < 5 mmol/L et ce groupe ne présentait pas d’amélioration cliniquement significative du VEMS après 8 semaines de traitement. L’efficacité clinique chez les patients porteurs de la mutation G970R du gène CFTR n’a pas pu être établie (voir rubrique 13).
• -Les résultats d’efficacité d’une étude de phase II réalisée chez des patients atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation CFTR-F508del, n’ont pas mis en évidence de différence statistiquement significative du VEMS après 16 semaines de traitement par l’ivacaftor comparé au placebo (voir rubrique 13). Par conséquent, l’utilisation de Kalydeco n’est pas recommandée chez ces patients.
• +Seuls les patients atteints de mucoviscidose qui présentaient une mutation de défaut de régulation (classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R ou une mutation R117H sur au moins un allèle du gène CFTR ont été inclus dans les études 1, 2, 5, 6 et 7; (voir rubrique « Propriétés / Effets »). Seules des données limitées sont disponibles chez les patients porteurs de la mutation CFTR-G551D ayant un volume expiratoire maximum seconde (VEMS) inférieur à 40 % de la valeur théorique (12 patients). Les patients ayant un VEMS inférieur à 40 % de la valeur théorique étaient exclus de l’étude menée chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de mutations de défaut de régulation autres que G551D (étude 5, voir rubrique « Propriétés / Effets »).
• +Quatre patients porteurs de la mutation G970R ont été inclus dans l’étude 5. Chez trois des quatre patients, la variation du taux de chlorures dans la sueur a été < 5 mmol/L et ce groupe ne présentait pas d’amélioration cliniquement significative du VEMS après 8 semaines de traitement. L’efficacité clinique chez les patients porteurs de la mutation G970R du gène CFTR n’a pas pu être établie (voir rubrique « Propriétés / Effets »).
• +Les résultats d’efficacité d’une étude de phase II réalisée chez des patients atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation CFTR-F508del, n’ont pas mis en évidence de différence statistiquement significative du VEMS après 16 semaines de traitement par l’ivacaftor comparé au placebo (voir rubrique « Propriétés / Effets »). Par conséquent, l’utilisation de Kalydeco n’est pas recommandée chez ces patients.
• +L’efficacité n’a pas été démontrée chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans porteurs d’une mutation R117H alors que seulement deux patients adolescents étaient inclus dans l’étude 7 (voir rubrique « Propriétés / Effets »).
• +L'effet positif de l’ivacaftor a été moins évident chez les patients porteurs d’une mutation R117H-7T associée à une maladie moins sévère (voir rubrique « Propriétés / Effets »). Dans la mesure du possible, la phase du variant poly-T identifié avec la mutation R117H doit être déterminée afin d'apporter plus d'éléments pour envisager la mise en route d'un traitement chez les patients porteurs d’une mutation R117H (voir rubrique « Posologie / Mode d’emploi »).
• +
• -Des augmentations modérées des transaminases (alanine aminotransférase [ALAT] ou aspartate aminotransférase [ASAT]) sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose. Dans les études contrôlées contre placebo (études 1 et 2), l’incidence des augmentations des transaminases (> 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) était comparable dans le groupe de patients traités par ivacaftor et celui des patients recevant le placebo (voir rubrique 11). Dans le sous-groupe de patients ayant des antécédents d’augmentation des transaminases, une augmentation des ALAT ou ASAT a été décrite plus fréquemment chez les patients recevant l’ivacaftor comparativement au placebo. Il est donc recommandé de surveiller la fonction hépatique chez tous les patients avant l’instauration de l’ivacaftor, tous les 3 mois durant la première année de traitement, puis au moins une fois par an. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d’augmentations des transaminases.
• +Des augmentations modérées des transaminases (alanine aminotransférase [ALAT] ou aspartate aminotransférase [ASAT]) sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose. Dans les études contrôlées contre placebo (études 1 et 2), l’incidence des augmentations des transaminases (> 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) était comparable dans le groupe de patients traités par ivacaftor et celui des patients recevant le placebo (voir rubrique « Effets indésirables »). Dans le sous-groupe de patients ayant des antécédents d’augmentation des transaminases, une augmentation des ALAT ou ASAT a été décrite plus fréquemment chez les patients recevant l’ivacaftor comparativement au placebo. Il est donc recommandé de surveiller la fonction hépatique chez tous les patients avant l’instauration de l’ivacaftor, tous les 3 mois durant la première année de traitement, puis au moins une fois par an. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d’augmentations des transaminases.
• -La prudence est recommandée lors de l’utilisation de Kalydeco chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubriques 5 et 14).
• +La prudence est recommandée lors de l’utilisation de Kalydeco chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
• -L’utilisation de Kalydeco n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sauf si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques d’une augmentation de l’exposition systémique. Chez ces patients, la dose initiale doit être de un comprimé ou un sachet de Kalydeco, administrée un jour sur deux (voir rubriques 5 et 14).
• +L’utilisation de Kalydeco n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sauf si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques d’une augmentation de l’exposition systémique. Chez ces patients, la dose initiale doit être de un comprimé ou un sachet de Kalydeco, administrée un jour sur deux (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
• -L’ivacaftor n’a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d’organe. Par conséquent, l’utilisation chez les patients greffés n’est pas recommandée. Voir la rubrique 8 pour les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus.
• +L’ivacaftor n’a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d’organe. Par conséquent, l’utilisation chez les patients greffés n’est pas recommandée. Voir la rubrique « Interactions » pour les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus.
• -L’ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. Les médicaments inducteurs ou inhibiteurs de l’activité du CYP3A peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor (voir rubrique 8). En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, la dose de Kalydeco doit être ajustée (voir rubrique 5). L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A peut diminuer l’exposition systémique à l’ivacaftor, ce qui peut entraîner une diminution de l’efficacité de l’ivacaftor (voir rubriques 5 et 8).
• -L’ivacaftor est un inhibiteur faible du CYP3A et peut modifier les paramètres pharmacocinétiques des médicaments dont le métabolisme fait intervenir le système CYP3A. Les études in vitro ont montré un effet inhibiteur potentiel de l’ivacaftor sur le cytochrome CYP2C9. L’ivacaftor est un inhibiteur faible de la glycoprotéine P (P-gp) et peut augmenter l’exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats de la P-gp (voir rubrique 8).
• +L’ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. Les médicaments inducteurs ou inhibiteurs de l’activité du CYP3A peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor (voir rubrique « Interactions »). En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, la dose de Kalydeco doit être ajustée (voir rubrique « Posologie / Mode d’emploi » et « Interactions »). L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A peut diminuer l’exposition systémique à l’ivacaftor, ce qui peut entraîner une diminution de l’efficacité de l’ivacaftor (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Interactions »).
• +L’ivacaftor est un inhibiteur faible du CYP3A et peut modifier les paramètres pharmacocinétiques des médicaments dont le métabolisme fait intervenir le système CYP3A. Les études in vitro ont montré un effet inhibiteur potentiel de l’ivacaftor sur le cytochrome CYP2C9. L’ivacaftor est un inhibiteur faible de la glycoprotéine P (P-gp) et peut augmenter l’exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats de la P-gp (voir rubrique « Interactions »).
• -L’ivacaftor est un substrat du CYP3A. L’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique à l’ivacaftor (mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques [ASC]) de 8,5 fois et a augmenté l’exposition systémique à l’hydroxyméthyl-ivacaftor (M1) dans une moindre mesure que celle à l’ivacaftor. Une réduction de la posologie de Kalydeco à un comprimé ou un sachet deux fois par semaine est recommandée lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la télithromycine et la clarithromycine.
• -L’administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique à l’ivacaftor de 3 fois et a augmenté l’exposition systémique au métabolite M1 dans une moindre mesure que celle à l’ivacaftor. Une réduction de la posologie de Kalydeco à un comprimé ou un sachet une fois par jour est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole et l’érythromycine.
• -L’administration concomitante de Kalydeco et de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l’exposition à l’ivacaftor. La consommation de pamplemousse ou d’oranges amères doit être évitée pendant le traitement par Kalydeco.
• +L’ivacaftor est un substrat du CYP3A. L’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique à l’ivacaftor (mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques [ASC]) de 8,5 fois et a augmenté l’exposition systémique à l’hydroxyméthyl-ivacaftor (M1) dans une moindre mesure que celle à l’ivacaftor. Une réduction de la posologie de Kalydeco à un comprimé ou un sachet deux fois par semaine est recommandée lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la télithromycine et la clarithromycine (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• +L’administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique à l’ivacaftor de 3 fois et a augmenté l’exposition systémique au métabolite M1 dans une moindre mesure que celle à l’ivacaftor. Une réduction de la posologie de Kalydeco à un comprimé ou un sachet une fois par jour est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole et l’érythromycine (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• +L’administration concomitante de Kalydeco et de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l’exposition à l’ivacaftor. La consommation de pamplemousse ou d’oranges amères doit être évitée pendant le traitement par Kalydeco (voir rubrique « Posologie / Mode d’emploi »).
• -L’administration concomitante de Kalydeco et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l’exposition systémique à l’ivacaftor (ASC) de 89 % et a diminué l’exposition systémique au métabolite M1 dans une moindre mesure que celle à l’ivacaftor. L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A, tels que la rifampicine, la rifabutine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis (Hypericum perforatum) n’est pas recommandée.
• -L’utilisation concomitante d’inducteurs faibles à modérés du CYP3A (tels que la dexaméthasone ou la prednisone à forte dose) peut diminuer l’exposition à l’ivacaftor et, ainsi, diminuer l’efficacité de l’ivacaftor.
• +L’administration concomitante de Kalydeco et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l’exposition systémique à l’ivacaftor (ASC) de 89 % et a diminué l’exposition systémique au métabolite M1 dans une moindre mesure que celle à l’ivacaftor. L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A, tels que la rifampicine, la rifabutine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis (Hypericum perforatum) n’est pas recommandée (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +L’utilisation concomitante d’inducteurs faibles à modérés du CYP3A (tels que la dexaméthasone ou la prednisone à forte dose) peut diminuer l’exposition à l’ivacaftor et, ainsi, diminuer l’efficacité de l’ivacaftor (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -D’après les résultats des études in vitro, l’ivacaftor et son métabolite M1 ont la capacité d’inhiber le CYP3A et la P-gp. L’administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique au midazolam d’un facteur 1,5, ce qui correspond à une inhibition faible du CYP3A par l’ivacaftor. L’administration concomitante de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de l’exposition systémique de la digoxine d’un facteur 1,3 ; ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l’ivacaftor. L’administration de Kalydeco peut augmenter l’exposition systémique aux médicaments substrats de forte affinité du CYP3A et/ou substrats de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. Utiliser avec précaution et surveiller les effets indésirables associés aux benzodiazépines lors de l’utilisation concomitante du midazolam, de l’alprazolam, du diazépam ou du triazolam. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées lors de l’utilisation concomitante de la digoxine, de la ciclosporine ou du tacrolimus. L’ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance de l’INR est recommandée pendant l’administration concomitante de warfarine.
• +D’après les résultats des études in vitro, l’ivacaftor et son métabolite M1 ont la capacité d’inhiber le CYP3A et la P-gp. L’administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique au midazolam d’un facteur 1,5, ce qui correspond à une inhibition faible du CYP3A par l’ivacaftor. L’administration concomitante de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de l’exposition systémique de la digoxine d’un facteur 1,3 ; ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l’ivacaftor. L’administration de Kalydeco peut augmenter l’exposition systémique aux médicaments substrats de forte affinité du CYP3A et/ou substrats de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. Utiliser avec précaution et surveiller les effets indésirables associés aux benzodiazépines lors de l’utilisation concomitante du midazolam, de l’alprazolam, du diazépam ou du triazolam. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées lors de l’utilisation concomitante de la digoxine, de la ciclosporine ou du tacrolimus. L’ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance de l’INR est recommandée pendant l’administration concomitante de warfarine (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Il n’a pas été conduit d’étude spécifique avec l’ivacaftor chez la femme enceinte. Les études animales conduites chez des rats et des lapins avec des doses journalières pouvant atteindre 5 fois la dose utilisée chez l’homme n’ont pas mis en évidence d’effet délétère de l’ivacaftor sur le développement embryofetal (voir données précliniques). Les études de reproduction conduites chez l’animal ne suffisent pas toujours à éliminer formellement tout risque chez l’homme, par conséquent l’ivacaftor ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas d’absolue nécessité.
• +Les données disponibles concernant l'utilisation de l’ivacaftor chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 grossesses). Des études de toxicité sur le développement ont été effectuées chez le rat et le lapin à des expositions journalières correspondant respectivement à environ 5 fois (d’après les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites) et 11 fois (d’après l’ASC de l’ivacaftor) l’exposition chez l’homme à la dose maximale recommandée. Ces études n’ont pas mis en évidence d’effet délétère de l’ivacaftor sur le développement embryofetal (voir rubrique « Données précliniques »). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de l’ivacaftor pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la femme nécessite absolument le traitement par l’ivacaftor
• -L’excrétion de l’ivacaftor et/ou de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue. L’ivacaftor est retrouvé dans le lait de rates allaitantes. L’innocuité de l’ivacaftor pendant l’allaitement n’a pas été établie. L’ivacaftor ne doit être utilisé pendant l’allaitement que si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel.
• +L’excrétion de l’ivacaftor et/ou de ses métabolites dans le lait maternel humain n’est pas connue. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de l’ivacaftor dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec l’ivacaftor en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• -L’ivacaftor a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir rubrique 11). Il doit donc être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines s'ils ressentent des sensations vertigineuses et ceci jusqu’à la disparition des symptômes.
• +L’ivacaftor a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir rubrique « Effets indésirables »). Il doit donc être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines s'ils ressentent des sensations vertigineuses et ceci jusqu’à la disparition des symptômes.
• -Les effets indésirables graves rapportés chez les patients qui recevaient l’ivacaftor étaient notamment des douleurs abdominales et des augmentations des transaminases (voir rubrique 7).
• +Les effets indésirables graves rapportés chez les patients qui recevaient l’ivacaftor étaient notamment des douleurs abdominales et des augmentations des transaminases (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Troubles cutanés et souscutanés Rash cutané très fréquent
• +Troubles cutanés et sous-cutanés Rash cutané très fréquent
• -Au cours des études cliniques 1 et 2 controlées contre placebo d’une durée de 48 semaines menées chez des patients âgés de 6 ans et plus, l’incidence de l’augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 x LSN était respectivement de 3,7 %, 3,7 % et 8,3 % chez les patients traités par l’ivacaftor et de 1,0 %, 1,9% et 8,7 % chez les patients ayant reçu le placebo. Deux patients, l’un recevant le placebo et l’autre recevant l’ivacaftor, ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées, > 8 x LSN. Aucun des patients traités par l’ivacaftor n’a présenté une augmentation des transaminases > 3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 1,5 x LSN. Chez les patients traités par l’ivacaftor, les augmentations des transaminases allant jusqu’à 5 x LSN ont régressé sans interruption du traitement dans la majorité des cas. L’administration d’ivacaftor a été interrompue chez la plupart des patients présentant une augmentation des transaminases > 5 x LSN. Le traitement par l’ivacaftor a pu être repris avec succès dans tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d'une élévation des transaminases (voir rubrique 7).
• +Au cours des études cliniques 1 et 2 controlées contre placebo d’une durée de 48 semaines menées chez des patients âgés de 6 ans et plus, l’incidence de l’augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 x LSN était respectivement de 3,7 %, 3,7 % et 8,3 % chez les patients traités par l’ivacaftor et de 1,0 %, 1,9% et 8,7 % chez les patients ayant reçu le placebo. Deux patients, l’un recevant le placebo et l’autre recevant l’ivacaftor, ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées, > 8 x LSN. Aucun des patients traités par l’ivacaftor n’a présenté une augmentation des transaminases > 3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 1,5 x LSN. Chez les patients traités par l’ivacaftor, les augmentations des transaminases allant jusqu’à 5 x LSN ont régressé sans interruption du traitement dans la majorité des cas. L’administration d’ivacaftor a été interrompue chez la plupart des patients présentant une augmentation des transaminases > 5 x LSN. Le traitement par l’ivacaftor a pu être repris avec succès dans tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d'une élévation des transaminases (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Au cours de l’étude clinique de phase III en ouvert de 24 semaines menée chez 34 enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans (étude 6), une augmentation des transaminases (ALAT ou ASAT) > 3 x LSN a été rapportée chez 14,7 % d'entre eux (5/34). Les cinq patients avaient des taux d’ALAT ou d’ASAT maximaux > 8 x LSN, qui sont revenus aux valeurs initiales après l’interruption du traitement par l’ivacaftor granulés. Le traitement par l’ivacaftor a été arrêté définitivement chez un patient. Chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans, une augmentation des transaminases (ALAT ou ASAT) > 3 x LSN a été rapportée chez 15,0 % (6/40) des patients traités par l’ivacaftor et chez 14,6 % (6/41) des patients qui recevaient le placebo. Un seul de ces enfants traités par l’ivacaftor (2,5 %) a présenté une élévation des ALAT et des ASAT > 8 x LSN. Les augmentations maximales des transaminases hépatiques (ALAT ou ASAT) étaient généralement plus importantes chez les patients pédiatriques que chez les patients plus âgés. Le traitement par l’ivacaftor a pu être repris avec succès dans presque tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d'une élévation des transaminases (voir rubrique 11). Des cas évocateurs d’un rechallenge positif ont été observés.
• +Au cours de l’étude clinique de phase III en ouvert de 24 semaines menée chez 34 enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans (étude 6), une augmentation des transaminases (ALAT ou ASAT) > 3 x LSN a été rapportée chez 14,7 % d'entre eux (5/34). Les cinq patients avaient des taux d’ALAT ou d’ASAT maximaux > 8 x LSN, qui sont revenus aux valeurs initiales après l’interruption du traitement par l’ivacaftor granulés. Le traitement par l’ivacaftor a été arrêté définitivement chez un patient. Chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans, une augmentation des transaminases (ALAT ou ASAT) > 3 x LSN a été rapportée chez 15,0 % (6/40) des patients traités par l’ivacaftor et chez 14,6 % (6/41) des patients qui recevaient le placebo. Un seul de ces enfants traités par l’ivacaftor (2,5 %) a présenté une élévation des ALAT et des ASAT > 8 x LSN. Les augmentations maximales des transaminases hépatiques (ALAT ou ASAT) étaient généralement plus importantes chez les patients pédiatriques que chez les patients plus âgés. Le traitement par l’ivacaftor a pu être repris avec succès dans presque tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d'une élévation des transaminases (voir rubrique « Effets indésirables »). Des cas évocateurs d’un rechallenge positif ont été observés.
• -L’ivacaftor potentialise de façon sélective l’activité de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). In vitro, il améliore le transport des ions chlorures en augmentant l’ouverture du canal CFTR. Les réponses observées in vitro dans les expériences de patch-clamp en canal unitaire sur des fragments de membranes cellulaires de rongeurs exprimant des formes mutées du canal CFTR ne correspondent pas systématiquement à la réponse pharmacodynamique in vivo (par exemple taux de chlorures dans la sueur) ou au bénéfice clinique. Le mécanisme exact par lequel l’ivacaftor potentialise l’activité de régulation du canal CFTR normal ou de certaines formes mutées de ce système n’est pas totalement élucidé.
• -Effets pharmacodynamiques
• +L’ivacaftor potentialise de façon sélective l’activité de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). In vitro, il améliore le transport des ions chlorures en augmentant l’ouverture du canal CFTR dans les mutations de défaut de régulation spécifiées (dont la liste figure à la rubrique « Indications / Possibilités d’emploi ») impliquées dans la diminution de la probabilité d’ouverture du canal par rapport au canal CFTR normal. L’ivacaftor a également potentialisé la probabilité d’ouverture du canal R117H-CFTR, qui présente à la fois une faible probabilité d’ouverture (régulation) et une diminution de l’amplitude du courant ionique (conductance). Les réponses observées in vitro dans les expériences de patch-clamp en canal unitaire sur des fragments de membranes cellulaires de rongeurs exprimant des formes mutées du canal CFTR ne correspondent pas systématiquement à la réponse pharmacodynamique in vivo (par exemple taux de chlorures dans la sueur) ou au bénéfice clinique. Le mécanisme exact par lequel l’ivacaftor potentialise l’activité de régulation du canal CFTR normal ou de certaines formes mutées de ce système n’est pas totalement élucidé.
• +Pharmacodynamique
• +Dans l’étude 7 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs de la mutation R117H du gène CFTR, la différence entre les variations moyennes du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale, de chacun des groupes de traitement était de -24 mmol/l (IC à 95 % : -28 ; -20).
• -L’étude 3 (partie A) était une étude de phase II de 16 semaines, randomisée dans les proportions de 4/1, conduite en double insu, contrôlée contre placebo, sur des groupes parallèles de l’ivacaftor (150 mg toutes les 12 heures) chez 140 patients atteints de mucoviscidose, âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique.
• -La variation absolue moyenne en pourcentage de la valeur théorique du VEMS entre sa valeur à la Semaine 16 et sa valeur initiale (critère de jugement principal de l’efficacité) était de 1,5 point dans le groupe ivacaftor et de -0,2 point dans le groupe placebo. La différence estimée entre le traitement par l’ivacaftor et le placebo était de 1,7 point (IC à 95 % : -0,6 ; 4,1) ; cette différence n’était pas statistiquement significative (p = 0,15).
• +L’étude 3 (partie A) était une étude de phase II de 16 semaines, randomisée dans les proportions de 4/1, conduite en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles de l’ivacaftor (150 mg toutes les 12 heures) chez 140 patients atteints de mucoviscidose, âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique.
• +La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre sa valeur à la Semaine 16 et sa valeur initiale (critère de jugement principal de l’efficacité) était de 1,5 point dans le groupe ivacaftor et de -0,2 point dans le groupe placebo. La différence estimée entre le traitement par l’ivacaftor et le placebo était de 1,7 point (IC à 95 % : -0,6 ; 4,1) ; cette différence n’était pas statistiquement significative (p = 0,15).
• -Les patients de l’étude 6 étaient âgés de 2 ans à moins de 6 ans (âge moyen : 3 ans). Sur les 34 patients inclus, 26 (76,5 %) présentaient le génotype G551D-F508del de CFTR, deux patients seulement étant porteurs d’une mutation autre que G551D (S549N). Le taux moyen de chlorures dans la sueur lors de l’inclusion (n = 25) était de 97,88 mmol/L (écart-type : ± 14,00). Le taux moyen d’élastase-1 fécale lors de l’inclusion (n = 27) était de 28 µg/g (écart-type : ± 95).
• +Les patients de l’étude 6 étaient âgés de 2 ans à moins de 6 ans (âge moyen : 3 ans). Sur les 34 patients inclus, 26 (76,5 %) présentaient le génotype G551D-F508del de CFTR, deux patients seulement étant porteurs d’une mutation autre que G551D (S549N). Le taux moyen de chlorures dans la sueur lors de l’inclusion (n = 25) était de 97,88 mmol/L (écart-type : ± 14,00). Le taux moyen d’élastase-1 fécale lors de l’inclusion (n = 27) était de 28 mg/g (écart-type : ± 95).
• -La moyenne globale de la variation absolue (analyse groupée des deux groupes de patients traités par l’ivacaftor) de l’IMC à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de 0,32 kg/m2 (écart-type : ± 0,54) et la moyenne globale de la variation du score z de l’IMC pour l'âge de 0,37 (écart-type : ± 0,42). La moyenne globale de la variation du score z de la taille pour l'âge était de -0,01 (écart-type : ± 0,33). La moyenne globale de la variation du taux d’élastase-1 fécale par rapport à la valeur initiale (n = 27) était de 99,8 µg/g (écart-type : ± 138,4). Six patients qui avaient un taux initial inférieur à 200 µg/g ont obtenu un taux ≥ 200 µg/g à la Semaine 24. La moyenne globale de la variation du VEMS - exprimé en pourcentage de la valeur théorique - à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale (critère exploratoire) était de 1,8 (écart-type : ± 17,81).
• +La moyenne globale de la variation absolue (analyse groupée des deux groupes de patients traités par l’ivacaftor) de l’IMC à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de 0,32 kg/m2 (écart-type : ± 0,54) et la moyenne globale de la variation du score z de l’IMC pour l'âge de 0,37 (écart-type : ± 0,42). La moyenne globale de la variation du score z de la taille pour l'âge était de -0,01 (écart-type : ± 0,33). La moyenne globale de la variation du taux d’élastase-1 fécale par rapport à la valeur initiale (n = 27) était de 99,8 mg/g (écart-type : ± 138,4). Six patients qui avaient un taux initial inférieur à 200 mg/g ont obtenu un taux ≥ 200 mg/g à la Semaine 24. La moyenne globale de la variation du VEMS - exprimé en pourcentage de la valeur théorique - à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale (critère exploratoire) était de 1,8 (écart-type : ± 17,81).
• +Étude 7 : étude conduite chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR
• +L’étude 7 a évalué 69 patients âgés de 6 ans et plus parmi lesquels 53 (76,8 %) étaient porteurs de la mutation F508del sur le second allèle. Le variant poly-T de R117H confirmé était 5T chez 38 patients et 7T chez 16 patients. À l’inclusion, le VEMS moyen était de 73 % de la valeur théorique (de 32,5 % à 105,5 %) et l'âge moyen était de 31 ans (de 6 ans à 68 ans). La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique mesuré sur la période allant jusqu’à la semaine 24 comparativement à la valeur initiale (critère d’évaluation principal de l’efficacité) était de 2,57 % dans le groupe ivacaftor et de 0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe placebo était de 2,1 % [IC à 95 % : -1,1 ; 5,4].
• +Une analyse en sous-groupe prédéfinie a été réalisée chez les patients âgés de 18 ans et plus (26 patients recevant le placebo et 24 patients traités par l’ivacaftor). La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 était de 4,5 % dans le groupe ivacaftor contre -0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe placebo était de 5,0 % [IC à 95 % : 1,1 ; 8,8].
• +Dans une analyse en sous-groupe de patients âgés de 6 à 11 ans (8 patients recevant le placebo et 9 patients traités par l’ivacaftor), le groupe recevant le placebo a présenté une amélioration moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique allant de la valeur initiale de 94,0 % lors de l’inclusion à 98,4 % pendant la durée de l’étude ; une légère diminution du VEMS moyen allant de 97,5 % lors de l’inclusion à 96,2 % pendant toute l’étude, a été observée dans le groupe traité par l’ivacaftor. La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique observée pendant une période allant jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -2,8 % dans le groupe ivacaftor et de 3,5 % dans le groupe placebo. La différence observée entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe placebo était de -6,3 % [IC à 95 % : -12,0 ; -0,7]. Il n’a pas été effectué d’analyse statistique chez les patients âgés de 12 à 17 ans dans la mesure où deux patients seulement étaient inclus dans cette étude.
• +Dans une analyse en sous-groupe de patients porteurs d’un variant génétique R117H-5T confirmé, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe traité l’ivacaftor et le groupe placebo était de 5,3 % [IC à 95 % 1,3 ; 9,3]. Chez les patients porteurs d’un variant génétique R117H- 7T confirmé, la différence observée entre le groupe ivacaftor et le groupe placebo était de 0,2 % [IC à 95 %: -8,1 ; 8,5].
• +Les critères d’efficacité secondaires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale, la variation absolue de l’indice de masse corporel (IMC) à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 de traitement et le délai jusqu’à la première exacerbation pulmonaire. Il n’a pas été observé de différences entre le traitement par l’ivacaftor et le placebo, sauf pour le domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (la différence observée jusqu’à la semaine 24 entre l’ivacaftor et le placebo était de 8,4 % [2,2 ; 14,6]) et pour la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur (voir « Pharmacodynamique »).
• +
• -L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Kalydeco dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de mucoviscidose. Voir rubrique 5 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.
• +L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Kalydeco dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de mucoviscidose. Voir rubrique « Posologie / Mode d’emploi » pour les informations concernant l’usage pédiatrique.
• -Les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor sont similaires entre les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration orale d’une dose unique de 150 mg à des volontaires sains avec un repas, les ASC et Cmax moyennes (± écart-type [ET]) étaient de 10 600 (5 260) ng*h/ml et de 768 (233) ng/ml, respectivement. Après administration toutes les 12 heures, les concentrations plasmatiques à l’équilibre de l’ivacaftor étaient atteintes aux Jours 3 à 5, avec un taux d’accumulation compris entre 2,2 et 2,9.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor sont similaires entre les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration orale d’une dose unique de 150 mg à des volontaires sains avec un repas, les ASC et Cmax moyennes (± écart-type [ET]) étaient de 10 600 (5 260) ng*h/ml et de 768 (233) ng/ml, respectivement. Après administration toutes les 12 heures, les concentrations plasmatiques à l’équilibre de l’ivacaftor étaient atteintes aux jours 3 à 5, avec un taux d’accumulation compris entre 2,2 et 2,9.
• -Après administration orale, la majorité de l’ivacaftor (87,8 %) a été éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. Les principaux métabolites M1 et M6 représentaient 65 % environ de la dose totale éliminée, 22 % sous forme de M1 et 43 % sous forme de M6. L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée était négligeable. La demi-vie terminale apparente était de 12 heures environ après une dose unique prise avec un repas. La clairance apparente (Cl/F) de l’ivacaftor était comparable entre les volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Le Cl/F moyen (±ET) était de 17,3 (8,4) l/h pour une dose unique de 150 mg administrée à des sujets sains.
• +Après administration orale, la majorité de l’ivacaftor (87,8 %) a été éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. Les principaux métabolites M1 et M6 représentaient 65 % environ de la dose totale éliminée, 22 % sous forme de M1 et 43 % sous forme de M6. L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée était négligeable. La demi-vie terminale apparente était de 12 heures environ après une dose unique prise avec un repas. La clairance apparente (Cl/F) de l’ivacaftor était comparable entre les volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Le Cl/F moyen (±ET) était de 17,3 (8,4) l/h pour une dose unique de 150 mg administrée à des volontaires sains.
• -La pharmacocinétique de l’ivacaftor est généralement linéaire en fonction du temps pour des doses comprises entre 25 et 250 mg.
• +La pharmacocinétique de l’ivacaftor est généralement linéaire en fonction du temps ou de la dose pour des doses comprises entre 25 et 250 mg.
• -Après une dose unique de 150 mg d’ivacaftor, la Cmax de l’ivacaftor (moyenne [±ET] de 735 [331] ng/ml) était comparable chez les patients adultes dont la fonction hépatique était modérément altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9), mais l’ASC0-∞ de l’ivacaftor (moyenne [±ET] de 16 800 [6 140] ng*h/ml) était augmentée de deux fois environ par rapport aux sujets sains appariés pour les données démographiques. Des simulations permettant de prédire l’exposition à l’ivacaftor à l’état d’équilibre ont montré qu’en réduisant la posologie de 150 mg toutes les 12 heures à 150 mg une fois par jour, les sujets adultes présentant une insuffisance hépatique modérée auraient des valeurs de Cmin à l’équilibre comparables à celles obtenues avec une posologie de 150 mg toutes les 12 heures chez les adultes ayant une fonction hépatique normale. Par conséquent, une posologie réduite de un comprimé ou un sachet une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L’impact de l’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A, score de 5 à 6) sur la pharmacocinétique de l’ivacaftor n’a pas été étudié, mais l’ASC0-∞ de l’ivacaftor devrait augmenter de moins de deux fois. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
• -Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15), mais l’exposition devrait être plus importante que chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L’utilisation de Kalydeco chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’est donc pas recommandée sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques. Chez ces patients, la posologie initiale doit être de un comprimé ou un sachet un jour sur deux. L’intervalle entre deux administrations sera adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques 5 et 7).
• +Après une dose unique de 150 mg d’ivacaftor, la Cmax de l’ivacaftor (moyenne [±ET] de 735 [331] ng/ml) était comparable chez les patients adultes dont la fonction hépatique était modérément altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9), mais l’ASC0-∞ de l’ivacaftor (moyenne [±ET] de 16 800 [6 140] ng*h/ml) était augmentée de deux fois environ par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Des simulations permettant de prédire l’exposition à l’ivacaftor à l’état d’équilibre ont montré qu’en réduisant la posologie de 150 mg toutes les 12 heures à 150 mg une fois par jour, les sujets adultes présentant une insuffisance hépatique modérée auraient des valeurs de Cmin à l’équilibre comparables à celles obtenues avec une posologie de 150 mg toutes les 12 heures chez les adultes ayant une fonction hépatique normale. Par conséquent, une posologie réduite de un comprimé ou un sachet une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L’impact de l’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A, score de 5 à 6) sur la pharmacocinétique de l’ivacaftor n’a pas été étudié, mais l’ASC0-∞ de l’ivacaftor devrait augmenter de moins de deux fois. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
• +Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15), mais l’exposition devrait être plus importante que chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L’utilisation de Kalydeco chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’est donc pas recommandée sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques. Chez ces patients, la posologie initiale doit être de un comprimé ou un sachet un jour sur deux. L’intervalle entre deux administrations sera adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’ivacaftor chez des patients insuffisants rénaux. Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme, l’élimination urinaire de l’ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans l’urine). L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée était négligeable (moins de 0,01 % après une dose orale unique de 500 mg). Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est recommandée en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée lors de l’administration d’ivacaftor à des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (voir rubriques 5 et 7).
• +Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’ivacaftor chez des patients insuffisants rénaux. Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme, l’élimination urinaire de l’ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans l’urine). L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée était négligeable (moins de 0,01 % après une dose orale unique de 500 mg). Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est recommandée en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée lors de l’administration d’ivacaftor à des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -L’ivacaftor a entraîné un effet inhibiteur concentration-dépendant des courants des canaux hERG (human etherà-go-go related gene) avec une IC15 de 5,5 µM, ce qui est comparable à la Cmax (5,0 µM) de l’ivacaftor observée aux doses thérapeutiques. Cependant, aucun allongement de l’intervalle QT induit par l’ivacaftor n’a été observé lors d’une étude de télémétrie chez le chien à des doses uniques allant jusqu’à 60 mg/kg ou lors de mesures électrocardiographiques (ECG) dans le cadre d’études à doses répétées d’une durée allant jusqu’à un an à la dose de 60 mg/kg/jour chez le chien (Cmax après 365 jours = 36,2 à 47,6 μM). L’ivacaftor a entraîné une augmentation dose-dépendante, mais transitoire, des paramètres mesurant la pression artérielle chez le chien à des doses orales uniques allant jusqu’à 60 mg/kg.
• -L’ivacaftor a altéré la fécondité et les indices des performances de reproduction chez des rats mâles et femelles aux doses de 200 mg/kg/jour (entraînant respectivement des expositions correspondant à environ 5 et 6 fois l’exposition systémique observée chez l’homme à la dose maximale recommandée d’après les ASC totales de l’ivacaftor et de ses métabolites), lorsque les mères étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celle-ci. Aucun effet sur la fécondité mâle ou femelle et sur les indices des performances de reproduction n’a été observé avec les doses ≤ 100 mg/kg/jour (entraînant respectivement des expositions correspondant à 3 fois l’exposition systémique observée chez l’homme à la dose maximale recommandée d’après les ASC globales de l’ivacaftor et de ses métabolites).
• -L’ivacaftor n’a pas entraîné de toxicité pour l’appareil reproducteur de rats mâles et femelles à des doses respectivement de 200 et 100 mg/kg/jour. Chez les femelles, les posologies supérieures ont été associées à des réductions de l’indice global de fécondité, du nombre de gestations, du nombre de corps jaunes et de sites d’implantation, ainsi qu’à des modifications du cycle œstral. Chez les mâles, une légère diminution du poids des vésicules séminales a été observé.
• -L’ivacaftor ne s’est pas révélé tératogène après administration orale à des rates et lapines gravides au stade de l’organogenèse du développement fœtal, à des doses entraînant des expositions correspondant respectivement à 6 et 12 fois environ l’exposition chez l’homme aux doses thérapeutiques. Aux doses maternotoxiques chez la rate, l’ivacaftor a entraîné une réduction du poids corporel des fœtus et une augmentation de l’incidence des syndromes de la côte cervicale, des cas de côtes ondulées et d’irrégularités du sternum, y compris des fusions. La signification de ces résultats pour lֹ’homme n’est pas connue.
• +L’ivacaftor a entraîné un effet inhibiteur concentration-dépendant des courants des canaux hERG (human etherà-go-go related gene) avec une CI15 de 5,5 µM, ce qui est comparable à la Cmax (5,0 µM) de l’ivacaftor observée aux doses thérapeutiques. Cependant, aucun allongement de l’intervalle QT induit par l’ivacaftor n’a été observé lors d’une étude de télémétrie chez le chien à des doses uniques allant jusqu’à 60 mg/kg ou lors de mesures électrocardiographiques (ECG) dans le cadre d’études à doses répétées d’une durée allant jusqu’à un an à la dose de 60 mg/kg/jour chez le chien (Cmax après 365 jours = 36,2 à 47,6 μM). L’ivacaftor a entraîné une augmentation dose-dépendante, mais transitoire, des paramètres mesurant la pression artérielle chez le chien à des doses orales uniques allant jusqu’à 60 mg/kg.
• +L’ivacaftor a altéré la fertilité et les indices des performances de reproduction chez des rats mâles et femelles aux doses de 200 mg/kg/jour (entraînant respectivement des expositions correspondant à environ 8 et 5 fois l’exposition systémique observée chez l’homme à la dose maximale recommandée d’après les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites), lorsque les mères étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celle-ci. Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle et sur les indices des performances de reproduction n’a été observé avec les doses ≤ 100 mg/kg/jour (entraînant respectivement des expositions correspondant à environ 6 et 3 fois respectivement l’exposition systémique observée chez l’homme à la dose maximale recommandée d’après les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites).
• +L’ivacaftor n’a pas entraîné de toxicité pour l’appareil reproducteur de rats mâles et femelles à des doses respectivement de 200 et 100 mg/kg/jour. Chez les femelles, les posologies supérieures ont été associées à des réductions de l’indice global de fertilité, du nombre de gestations, du nombre de corps jaunes et de sites d’implantation, ainsi qu’à des modifications du cycle œstral. Chez les mâles, une légère diminution du poids des vésicules séminales a été observé.
• +L’ivacaftor ne s’est pas révélé tératogène après administration orale à des rates et lapines gravides au stade de l’organogenèse du développement fœtal, à des doses entraînant des expositions correspondant respectivement à environ 5 fois (d’après les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites) et 11 fois (d’après l’ASC de l’ivacaftor) l’exposition chez l’homme à la dose maximale recommandée. Aux doses maternotoxiques chez la rate, l’ivacaftor a entraîné une réduction du poids corporel des fœtus et une augmentation de l’incidence des syndromes de la côte cervicale, des cas de côtes ondulées et d’irrégularités du sternum, y compris des fusions. La signification de ces résultats pour lֹ’homme n’est pas connue.
• -Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats ayant reçu, du Jour 7 au Jour 35 de la période postnatale, des doses supérieures ou égales à 10 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à 0,22 fois l’exposition systémique humaine à la dose maximale recommandée évaluée d’après l’exposition systémique à l’ivacaftor et à ses métabolites ; les expositions ont été déterminées par une analyse non compartimentale [ANC] des concentrations plasmatiques observées chez tous les patients de l’étude 5). Ces anomalies n’ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les petits plus ou moins exposés par l’intermédiaire du lait ingéré jusqu’au Jour 20 de la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines ni chez des chiens âgés de 4 à 5 mois. La signification éventuelle de ces observations pour l’homme n’est pas connue.
• -Des études de deux ans chez les souris et les rats dans le but d’évaluer le pouvoir cancérogène de l’ivacaftor ont montré que l’ivacaftor n’était carcinogène pour aucune de ces espèces. Les expositions plasmatiques à l’ivacaftor chez la souris à une dose non carcinogène (200 mg/kg/jour, la plus forte dose testée) étaient environ 4 à 7 fois plus élevées que l’exposition systémique mesurée chez l’homme après un traitement par l’ivacaftor. Les expositions plasmatiques à l’ivacaftor chez le rat à une dose non carcinogène (50 mg/kg/jour, la plus forte dose testée) étaient environ 17 à 31 fois plus élevées que l’exposition systémique mesurée chez l’homme après un traitement par l’ivacaftor.
• +Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats ayant reçu, du Jour 7 au Jour 35 de la période postnatale, des doses supérieures ou égales à 10 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à 0,22 fois l’exposition systémique humaine à la dose maximale recommandée évaluée d’après l’exposition systémique à l’ivacaftor et à ses principaux métabolites. Ces anomalies n’ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les petits plus ou moins exposés par l’intermédiaire du lait ingéré jusqu’au Jour 20 de la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines ni chez des chiens âgés de 4 à 5 mois. La signification éventuelle de ces observations pour l’homme n’est pas connue.
• +Des études de deux ans chez les souris et les rats dans le but d’évaluer le pouvoir cancérogène de l’ivacaftor ont montré que l’ivacaftor n’était carcinogène pour aucune de ces espèces. Les expositions plasmatiques à l’ivacaftor chez la souris mâle et femelle à une dose non carcinogène (200 mg/kg/jour, la plus forte dose testée) étaient environ 4 et 7 fois plus élevées que l’exposition mesurée chez l’homme après un traitement par l’ivacaftor et respectivement au moins 1,2 et 2,4 fois plus élevées pour ce qui concerne les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites. Les expositions plasmatiques à l’ivacaftor chez le rat mâle et femelle à une dose non carcinogène (50 mg/kg/jour, la plus forte dose testée) étaient environ 16 et 29 fois plus élevées respectivement que l’exposition mesurée chez l’homme après un traitement par l’ivacaftor et 6 et 9 fois plus élevées respectivement en ce qui concerne les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites.
• -Août 2016
• +Mai 2017