• -Dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique, correspond à 2,58 - 3,05 mg de sodium par comprimé), abacavir (sous forme de sulfate d'abacavir), lamivudine.
• +Dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique, correspond à 2,58 - 3,05 mg de sodium par comprimé pelliculé, soit 0,30 mg de sodium par comprimé dispersible), abacavir (sous forme de sulfate d'abacavir), lamivudine.
• +Comprimés pelliculés:
• +
• -Pelliculage: alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), dioxyde de titane, macrogol/PEG, talc, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge.
• +Pelliculage: alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), dioxyde de titane, macrogol/PEG 4000, talc, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge.
• +Comprimés dispersibles:
• +Noyau du comprimé: D-mannitol, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon sodique (correspond à 0,11 mg de sodium par comprimé dispersible), cellulose microcristalline silicifiée, crospovidone, acésulfame de potassium, sucralose, fumarate de stéaryle de sodium (correspond à 0,45 mg de sodium par comprimé dispersible), arome de crème de fraise.
• +Pelliculage: alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), macrogol/PEG 4000, talc, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune (le pelliculage contient 0,03 mg de sodium par comprimé dispersible).
• +La teneur totale en sodium est de 0,90 mg de sodium par comprimé dispersible.
• +
• -Triumeq est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans qui sont naïfs de tout traitement antirétroviral ou ne présentent aucune résistance documentée ou cliniquement suspectée à l'un des trois principes actifs antirétroviraux contenus dans Triumeq.
• +Triumeq est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 14 kg qui sont naïfs de tout traitement antirétroviral ou ne présentent aucune résistance documentée ou cliniquement suspectée à l'un des trois principes actifs antirétroviraux contenus dans Triumeq.
• +Vue d'ensemble des formes pharmaceutiques
• +Triumeq est disponible sous forme de comprimés pelliculés pour les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 25 kg. Triumeq comprimés pelliculés ne doit pas être administré aux adultes ou aux adolescents pesant moins de 25 kg, car il est n'est pas possible de réduire la dose avec le comprimé pelliculé.
• +Triumeq est également disponible sous forme de comprimés dispersibles pour les patients pesant de 14 kg à moins de 25 kg.
• +La biodisponibilité du dolutégravir contenu dans les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles n'est pas comparable et n'est donc pas interchangeable (voir «Pharmacocinétique»).
• +Chez les adultes, adolescents et enfants pesant plus de 25 kg, les comprimés dispersibles ne sont pas recommandés en raison du dosage insuffisant des composants abacavir et lamivudine.
• +Il convient de suivre les recommandations posologiques de la formulation correspondante (voir ci-dessous «Posologie usuelle» ainsi que «Enfants et adolescents»), en particulier pour les patients qui doivent passer des comprimés dispersibles aux comprimés pelliculés.
• +
• -La dose recommandée de Triumeq chez l'adulte et l'adolescent pesant au moins 40 kg est d'un comprimé par jour.
• -Triumeq peut être pris avec ou en dehors des repas.
• -Triumeq ne doit pas être utilisé chez les adultes et adolescents pesant moins de 40 kg, étant donné qu'il s'agit d'un comprimé à dose fixe, ne permettant pas de réduction de la dose.
• -Triumeq étant un comprimé à dose fixe, il ne doit pas être prescrit aux patients nécessitant un ajustement posologique (p.ex. présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min). Des préparations des monosubstances – dolutégravir (Tivicay), abacavir (Ziagen) et lamivudine (3TC) – sont disponibles pour les patients ayant besoin d'un arrêt ou d'un ajustement de la dose d'un des principes actifs. Dans de tels cas, le médecin doit se référer aux informations professionnelles de ces médicaments.
• -Une préparation distincte de dolutégravir (Tivicay) est disponible pour les patients ayant besoin d'un ajustement de la dose en raison d'interactions médicamenteuses (voir «Interactions»).
• +La dose recommandée de Triumeq comprimés pelliculés chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant pesant au moins 25 kg est d'un comprimé pelliculé par jour.
• +Dose oubliée
• +Si le patient oublie de prendre une dose de Triumeq, il doit la prendre dès que possible, à moins que la dose suivante ne soit prévue dans les 4 heures suivantes. Si la dose suivante doit être prise dans les 4 heures qui viennent, le patient ne doit pas rattraper la dose oubliée et doit simplement reprendre son schéma d'administration habituel.
• +Triumeq comprimés pelliculés étant un comprimé à dose fixe, il ne doit pas être prescrit aux patients nécessitant un ajustement posologique (p.ex. patients présentant des troubles de la fonction rénale, voir «Instructions posologiques particulières – Patients présentant des troubles de la fonction rénale»). Des préparations des monosubstances – dolutégravir (Tivicay), abacavir (Ziagen) ou lamivudine (3TC) – sont disponibles pour les patients ayant besoin d'un arrêt ou d'un ajustement de la dose d'un des principes actifs. Dans de tels cas, le médecin doit se référer aux informations professionnelles de ces médicaments.
• +Une préparation distincte de dolutégravir (Tivicay comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles) est disponible pour les patients ayant besoin d'un ajustement de la dose en raison d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 2 pour les enfants pesant de 14 kg à moins de 25 kg, voir «Interactions» pour les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 25 kg).
• -Une réduction de la dose d'abacavir peut être nécessaire chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (Child-Pugh grade A). Comme une réduction de la dose est impossible avec Triumeq, il faut utiliser des préparations des monosubstances dolutégravir, abacavir et lamivudine lorsqu'un ajustement posologique est jugé nécessaire. Triumeq est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh grade B ou C) (voir «Contre-indications»).
• +Une réduction de la dose d'abacavir peut être nécessaire chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (Child-Pugh grade A). Comme une réduction de la dose est impossible avec Triumeq, il faut utiliser des préparations des monosubstances dolutégravir, abacavir ou lamivudine lorsqu'un ajustement posologique est jugé nécessaire. Triumeq est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh grade B ou C) (voir «Contre-indications»).
• -Aucune adaptation posologique du dolutégravir et de l'abacavir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais la dose de lamivudine doit être diminuée lorsque la clairance de la créatinine est réduite. Triumeq n'est donc pas recommandé chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. L'exposition à la lamivudine est significativement augmentée chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml/min (voir «Mises en garde et précautions», voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Aucune adaptation posologique du dolutégravir et de l'abacavir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais la dose de lamivudine doit être diminuée lorsque la clairance de la créatinine est réduite.
• +Comprimés pelliculés:
• +Triumeq n'est donc pas recommandé chez les patients pesant au moins 25 kg et présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. L'exposition à la lamivudine est significativement augmentée chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml/min (voir «Mises en garde et précautions», voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Comprimés dispersibles:
• +Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de la lamivudine chez les enfants présentant des troubles de la fonction rénale et pesant moins de 25 kg. Triumeq n'est donc pas recommandé chez les adolescents et les enfants pesant de 14 kg à moins de 25 kg et présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +
• -Triumeq n'est actuellement pas recommandé pour le traitement des enfants de moins de 12 ans parce que l'adaptation nécessaire de la dose est impossible. On ne dispose actuellement pas de données cliniques sur cette association. Les médecins doivent se conformer aux informations professionnelles des monosubstances dolutégravir, lamivudine et abacavir.
• +Enfants et adolescents pesant au moins 25 kg
• +La dose recommandée est d'un comprimé pelliculé de Triumeq par jour chez les enfants et adolescents pesant au moins 25 kg (posologie usuelle).
• +Enfants et adolescents pesant moins de 25 kg
• +Triumeq comprimés pelliculés n'est pas recommandé pour le traitement des enfants pesant moins de 25 kg parce que l'adaptation nécessaire de la dose est impossible.
• +Enfants pesant de 14 kg à moins de 25 kg
• +La dose recommandée de Triumeq comprimés dispersibles dépend du poids et est détaillée dans le Tableau 1 ci-après. Voir aussi «Mode d'administration».
• +Tableau 1: Recommandations posologiques pour les comprimés dispersibles chez les enfants pesant de 14 kg à moins de 25 kg
• +Poids corporel (kg) Dose journalière Nombre de comprimés
• +De 14 kg à moins de 20 kg Triumeq (25/300/150 mg) une fois par jour Cinq Triumeq (5/60/30 mg) comprimés dispersibles
• +De 20 kg à moins de 25 kg Triumeq (30/360/180 mg) une fois par jour Six Triumeq (5/60/30 mg) comprimés dispersibles
• +
• +Enfants pesant moins de 14 kg
• +Triumeq n'est pas autorisé pour une utilisation chez les enfants pesant moins de 14 kg.
• +Administration concomitante avec des inducteurs d'enzymes puissants chez les enfants pesant au moins 14 kg
• +La dose recommandée de dolutégravir doit être adaptée conformément aux indications du Tableau 2 si Triumeq comprimés dispersibles est administré avec de l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), de l'éfavirenz, du millepertuis (hypericum perforatum), de la névirapine, de l'oxcarbazépine, de la phénytoïne, du phénobarbital, de la rifampicine, du tipranavir/ritonavir, de la carbamazépine.
• +Tableau 2: Recommandations posologiques chez les enfants pesant de 14 kg à moins de 25 kg en cas d'administration concomitante avec des inducteurs d'enzymes puissants
• +Poids corporel (kg) Dose journalière Nombre de comprimés
• +De 14 kg à moins de 20 kg Triumeq (25/300/150 mg) une fois par jour ET une dose supplémentaire de 25 mg dolutégravir comprimés dispersibles environ 12 heures après la prise de Triumeq.*,** Cinq Triumeq (5/60/30 mg) comprimés dispersibles ET cinq dolutégravir (5 mg) comprimés dispersibles 12 heures après la prise de Triumeq. Voir informations professionnelles correspondantes.
• +De 20 kg à moins de 25 kg Triumeq (30/360/180 mg) une fois par jour ET une dose supplémentaire de 30 mg de dolutégravir comprimés dispersibles environ 12 heures après la prise de Triumeq.* Six Triumeq (5/60/30 mg) comprimés dispersibles ET six dolutégravir (5 mg) comprimés dispersibles 12 heures après la prise de Triumeq. Voir informations professionnelles correspondantes.
• +
• +* Il convient de consulter les informations professionnelles correspondantes du dolutégravir pour les cas cités.
• +** Pour les patients pédiatriques, la dose de dolutégravir d'une fois par jour doit être administrée deux fois par jour en cas de co-administration avec l'un des inducteurs suivants: éfavirenz, névirapine, tipranavir/ritonavir, carbamazépine, rifampicine, étravirine administrée sans inhibiteur de protéase boosté, millepertuis (hypericum perforatum), oxcarbazépine, phénytoïne, phénobarbital.
• +Mode d'administration
• +Triumeq comprimés pelliculés peuvent être pris avec ou en dehors des repas.
• +Triumeq comprimés dispersibles doivent être dissous dans 20 ml d'eau potable. Il(s) doit(vent) être entièrement dissous avant d'être pris.
• +La dose du médicament doit être prise dans les 30 minutes suivant sa préparation. Si plus de 30 minutes se sont écoulées, la suspension doit être jetée et une nouvelle dose doit être préparée.
• +Les comprimés dispersibles ne doivent pas être mâchés, divisés ou écrasés (voir notice d'emballage).
• +Triumeq comprimés dispersibles peuvent être pris avec ou en dehors des repas.
• -Triumeq est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au dolutégravir, à l'abacavir, à la lamivudine ou à l'un des excipients.
• -Triumeq ne doit pas être administré en même temps que des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont des substrats du transporteur de cations organiques 2 (OTC2) comme le dofétilide, la pilsicaïnide ou la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine; voir «Interactions»).
• +Triumeq est contre-indiqué chez les porteurs de l'allèle HLA-B*5701 en raison du risque élevé de réaction d'hypersensibilité (RHS) à l'abacavir (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Triumeq ne doit pas être administré en même temps que des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont des substrats du transporteur de cations organiques 2 (OTC2) comme le dofétilide, la pilsicaïnide ou la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine) en raison d'interactions avec le dolutégravir (voir «Interactions»).
• +Triumeq est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au dolutégravir, à l'abacavir (y compris indépendamment de leur statut HLA-B*5701), à la lamivudine ou à l'un des excipients.
• +
• -Les mises en garde et précautions d'emploi concernant le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine sont décrites ci-dessous. Il n'existe pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique à l'association Triumeq.
• +Les différentes formulations de Triumeq ne sont pas interchangeables
• +La biodisponibilité de Triumeq comprimés pelliculés et de Triumeq comprimés dispersibles n'est pas comparable et n'est donc pas directement interchangeable (voir «Pharmacocinétique»). Si un patient pédiatrique passe des comprimés dispersibles aux comprimés pelliculés, la posologie doit être adaptée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le mauvais dosage d'une certaine formulation peut entraîner un sous-dosage, la perte de l'effet thérapeutique et l'éventuel développement d'une résistance ou de possibles effets secondaires cliniquement significatifs en raison d'une exposition plus élevée aux différents composants.
• +Les mises en garde et précautions d'emploi concernant les principes actifs dolutégravir, abacavir et lamivudine sont décrites ci-dessous. Il n'existe pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique à l'association Triumeq.
• -Le traitement par analogues nucléosidiques doit être arrêté à l'apparition d'une hyperlactatémie (symptomatique) et d'une acidose métabolique/lactique, d'une hépatomégalie évolutive ou d'une élévation rapide des transaminases.
• +Le traitement par analogues nucléosidiques doit être arrêté à l'apparition d'une hyperlactatémie symptomatique et d'une acidose métabolique/lactique, d'une hépatomégalie évolutive ou d'une élévation rapide des transaminases.
• -Chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B qui commencent un traitement par Triumeq, une attention particulière est requise lors de l'instauration et de la poursuite d'un traitement efficace contre l'hépatite B.
• -Les études cliniques et les données postcommercialisation concernant la lamivudine ont montré que certains patients atteints d'hépatite B chronique présentaient après la fin du traitement par la lamivudine des signes cliniques et des résultats de laboratoire indiquant une récidive de l'hépatite, pouvant avoir des conséquences sérieuses chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Si le traitement par la lamivudine est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière des paramètres hépatiques et des marqueurs de la réplication du VHB.
• +Apparition d'une infection au VHB résistante à la lamivudine
• +Chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B qui commencent un traitement par Triumeq, une attention particulière est requise lors de l'instauration et de la poursuite d'un traitement efficace contre l'hépatite B. La sécurité et l'efficacité de la lamivudine n'ont pas été établies pour le traitement de l'infection au VHB chronique chez les personnes présentant une infection concomitante par le VIH-1 et le VHB. L'apparition de variants du VHB associés à une résistance à la lamivudine a été rapportée chez des personnes infectées par le VIH-1 qui ont reçu des traitements antirétroviraux contenant de la lamivudine en présence d'une infection concomitante par le VHB. Si une décision est prise pour administrer Triumeq comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles à des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB, un traitement supplémentaire doit être envisagé pour le traitement adapté du VHB chronique. Sinon, il convient d'envisager un autre régime thérapeutique.
• +Exacerbations aiguës graves de l'hépatite B chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB
• +Des exacerbations aiguës graves du VHB ont été rapportées chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB et ayant arrêté la prise de produits contenant de la lamivudine. Elles peuvent aussi survenir lors de l'arrêt de Triumeq comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles. Les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB qui arrêtent Triumeq comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles doivent faire l'objet d'un suivi clinique et biologique étroit pendant au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Triumeq comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles. Le cas échéant, l'instauration d'un traitement anti-VHB peut être justifiée, en particulier chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose, étant donné que l'exacerbation de l'hépatite après le traitement peut entraîner une décompensation hépatique et une insuffisance hépatique.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé/comprimé dispersible, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Également sous Triumeq, comme sous d'autres traitements antirétroviraux, il existe un risque d'infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.
• -Transmission du VIH
• -Bien qu'il soit prouvé qu'une suppression virale efficace sous traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut pas être exclu. Par conséquent, des mesures de précaution conformes aux directives nationales doivent être prises pour prévenir une telle transmission.
• +Également sous Triumeq, comme sous d'autres traitements antirétroviraux, il existe un risque d'infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique étroite par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.
• +Les résultats d'études observationnelles ont montré qu'il n'y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH si une suppression virale est atteinte et maintenue. Toutefois, le risque d'une transmission sexuelle du VIH ne peut pas être exclu si l'ART prescrite n'est pas prise régulièrement et/ou si la suppression virale n'est pas atteinte et maintenue.
• -Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Triumeq peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues d'essais randomisés contrôlés comparant Triumeq aux composants individuels chez des patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min et ayant eu une adaptation de la dose de lamivudine. Dans les premiers essais menés avec la lamivudine en association avec la zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie aient été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des patients. D'autres événements indésirables associés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques) peuvent survenir.
• -Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Triumeq doivent être surveillés afin de rechercher des événements indésirables liés à la lamivudine, notamment une toxicité hématologique. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neutropénie ou d'une anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à l'information professionnelle de la lamivudine, est indiquée. Étant donné que cette adaptation ne peut pas être obtenue avec Triumeq, Triumeq doit être arrêté et les composants individuels doivent être utilisés pour établir le schéma thérapeutique.
• +Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Triumeq peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues d'essais randomisés contrôlés comparant Triumeq aux composants individuels chez des patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min et ayant eu une adaptation de la dose de lamivudine. Dans les premières études pivots menées avec la lamivudine en association avec la zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie aient été rapportés chez <1% des patients. D'autres événements indésirables associés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques) peuvent survenir.
• +Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Triumeq doivent être surveillés afin de rechercher des événements indésirables liés à la lamivudine, notamment des toxicités hématologiques. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neutropénie ou d'une anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à l'information professionnelle de la lamivudine, est indiquée. Étant donné que cette adaptation ne peut pas être obtenue avec Triumeq, Triumeq doit être arrêté et les composants individuels doivent être utilisés pour établir le schéma thérapeutique.
• -Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Triumeq.
• +Les femmes et jeunes filles en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Triumeq.
• -La prudence est de rigueur lors d'une co-administration avec d'autres médicaments (disponibles sur ordonnance médicale ou en vente libre) susceptibles d'influencer l'exposition au dolutégravir, à l'abacavir ou à la lamivudine, ou dont la concentration peut être influencée par Triumeq (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +La prudence est de rigueur lors d'une co-administration avec d'autres médicaments (disponibles sur ordonnance médicale ou en vente libre) susceptibles d'influencer l'exposition au dolutégravir, à l'abacavir ou à la lamivudine, ou dont la concentration est influencée par Triumeq (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• -La dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour lorsqu'il est administré avec l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'éfavirenz, la névirapine, la rifampicine, le tipranavir/ritonavir ou la carbamazépine (voir «Interactions»). L'administration concomitante d'abacavir et de riociguat peut provoquer une élévation des taux de riociguat et un risque accru d'hypotension (voir «Interactions»).
• -
• +La dose recommandée de dolutégravir doit être adaptée lorsqu'il est administré avec l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'éfavirenz, la névirapine, la rifampicine, le tipranavir/ritonavir ainsi que la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et le millepertuis (hypericum perforatum) (voir «Interactions»).
• +L'administration concomitante d'abacavir et de riociguat peut provoquer une élévation des taux de riociguat et un risque accru d'hypotension (voir «Interactions» pour les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 25 kg ou «Posologie/Mode d'emploi – Enfants de 14 kg à moins de 25 kg»).
• +L'association de lamivudine et de cladribine n'est pas recommandée.
• +
• -Triumeq contient du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine. À ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des composants peuvent se produire avec Triumeq. On ne s'attend pas à des interactions cliniquement significatives entre le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine, étant donné que les voies de métabolisation et d'élimination de ces agents actifs sont différentes. Dans une comparaison entre deux études, l'administration d'abacavir et de lamivudine sous forme d'association fixe DTG/ABC/3TC et sous forme d'association fixe ABC/3TC a conduit à des expositions similaires à l'abacavir et à la lamivudine.
• +Triumeq contient du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine. À ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des composants peuvent se produire avec Triumeq. On ne s'attend pas à des interactions significatives entre le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine, étant donné que les voies de métabolisation et d'élimination de ces agents actifs sont différentes. Dans une comparaison entre deux études, l'administration d'abacavir et de lamivudine sous forme d'association fixe DTG/ABC/3TC et sous forme d'association fixe ABC/3TC a conduit à des expositions similaires à l'abacavir et à la lamivudine.
• -In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50>50 μM) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou UGT2B7, ou des transporteurs Pgp (glycoprotéine P), BCRP (breast cancer resistance protein), BSEP (bile salt export pump), OATP1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1), OATP1B3, OCT1 (organic cation transporter 1), MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ni le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'avait pas d'effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu de ces résultats, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
• +In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou seulement une faible inhibition (CI50>50 μM) des enzymes du cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou UGT2B7, ou des transporteurs Pgp (glycoprotéine P), BCRP (breast cancer resistance protein), BSEP (bile salt export pump), OATP1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1), OATP1B3, OCT1 (organic cation transporter 1), MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ni le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d'effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu de ces résultats, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
• -In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) (CI50 = 1,93 µM), le transporteur MATE-1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et le transporteur MATE-2K (CI50 = 24,8 µM). Compte tenu de l'exposition au dolutégravir in vivo, le potentiel d'influence sur le transport de substrats de MATE-2K in vivo est faible. In vivo, le dolutégravir peut influencer les concentrations plasmatiques de médicaments dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] et metformine) (voir le Tableau 1).
• +In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) (CI50 = 1,93 µM), le transporteur MATE-1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et le transporteur MATE-2K (CI50 = 24,8 µM). Compte tenu de l'exposition au dolutégravir in vivo, le potentiel d'influence sur le transport de substrats de MATE-2K in vivo est faible. In vivo, le dolutégravir peut influencer les concentrations plasmatiques de médicaments dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] et metformine) (voir le Tableau 3).
• -Des études in vitro ont montré que l'abacavir peut inhiber le cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) et a un potentiel limité à inhiber le métabolisme médié par le CYP3A4. La lamivudine n'inhibe pas et n'induit pas le CYP3A4. L'abacavir et la lamivudine ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs d'autres enzymes du CYP (p.ex. CYP 2C9 ou CYP 2D6) et ne présentent aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur OATP1B3, BCRP et Pgp ou MATE2-K. Par ailleurs, la lamivudine ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principes actifs MATE1 ou OCT3; l'abacavir a un faible effet inhibiteur sur OCT1 et OCT2. L'abacavir et la lamivudine n'ont donc probablement aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces enzymes ou de ces molécules de transport.
• -Bien que l'abacavir s'avère in vitro être un inhibiteur de MATE1 et la lamivudine un inhibiteur d'OCT1 et OCT2, la probabilité que ces principes actifs influent sur les concentrations plasmatiques des substrats de ces transporteurs en cas d'exposition thérapeutique (jusqu'à 600 mg pour l'abacavir et 300 mg pour la lamivudine), est faible.
• +Des études in vitro ont montré que l'abacavir peut inhiber le cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) et a un potentiel limité à inhiber le métabolisme médié par le CYP3A4. La lamivudine n'inhibe pas et n'induit pas le CYP3A4. L'abacavir et la lamivudine ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs d'autres enzymes du CYP (p.ex. CYP 2C9 ou CYP 2D6) et n'ont présenté aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur OATP1B3, BCRP et Pgp ou MATE-2K. Par ailleurs, la lamivudine ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principes actifs MATE1 ou OCT3; l'abacavir a un faible effet inhibiteur sur OCT1 et OCT2. L'abacavir et la lamivudine n'ont donc probablement aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces enzymes ou de ces molécules de transport.
• +Bien que l'abacavir s'avère in vitro être un inhibiteur de MATE1 et la lamivudine un inhibiteur d'OCT1 et OCT2, la probabilité que ces principes actifs influent sur les concentrations plasmatiques des substrats de ces transporteurs en cas d'exposition thérapeutique (jusqu'à 600 mg pour l'abacavir et 300 mg pour la lamivudine) est faible.
• -L'administration concomitante de dolutégravir et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la Pgp peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir (voir le Tableau 1).
• +L'administration concomitante de dolutégravir et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la Pgp peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir (voir le Tableau 3).
• -L'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la rifampicine, la carbamazépine et le tipranavir en association avec le ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de dolutégravir à 50 mg deux fois par jour. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq. L'effet de l'étravirine était affaibli lors d'une co-administration des inhibiteurs du CYP3A4 lopinavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir et devrait également être affaibli lors d'une co-administration d'atazanavir/ritonavir. C'est pourquoi une utilisation simultanée de 5 agents anti-VIH (Triumeq + étravirine + une des trois associations lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir), qui peut éventuellement être nécessaire dans des cas isolés, n'exige aucun ajustement de la dose de dolutégravir. Un autre inducteur – le fosamprénavir en association avec le ritonavir – a baissé la concentration plasmatique de dolutégravir, mais n'exige pas d'ajustement de la dose de dolutégravir. Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%) qui n'exige toutefois probablement aucun ajustement posologique.
• +L'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la rifampicine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, le millepertuis (hypericum perforatum) et le tipranavir en association avec le ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de dolutégravir: Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq (voir Tableau 3 pour les adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg ou le Tableau 2 «Posologie/Mode d'emploi – Enfants de 14 kg à moins de 25 kg»). L'effet de l'étravirine était affaibli lors d'une co-administration des inhibiteurs du CYP3A4 lopinavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir et devrait également être affaibli lors d'une co-administration d'atazanavir/ritonavir. C'est pourquoi une utilisation simultanée de 5 agents anti-VIH (Triumeq + étravirine + une des trois associations lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir), qui peut éventuellement être nécessaire dans des cas isolés, n'exige aucun ajustement de la dose de dolutégravir. Un autre inducteur – le fosamprénavir en association avec le ritonavir – a abaissé la concentration plasmatique de dolutégravir, mais n'exige pas d'ajustement de la dose de dolutégravir. Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%) qui n'exige toutefois probablement aucun ajustement posologique.
• -La probabilité d'interactions métaboliques avec l'abacavir et la lamivudine est faible. L'abacavir et la lamivudine ne sont pas soumis à une métabolisation importante par les enzymes du CYP. Chez l'Homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et par glucuroconjugaison, ce qui conduit à la formation d'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont éliminés dans les urines.
• +La probabilité d'interactions métaboliques avec l'abacavir et la lamivudine est faible. L'abacavir et la lamivudine ne sont pas soumis à une métabolisation importante par les enzymes du CYP. Chez l'être humain, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et par glucuroconjugaison, ce qui conduit à la formation d'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont éliminés dans les urines.
• -In vitro, l'abacavir n'est pas un substrat d'OATP1B1, d'OATP1B3, d'OCT1, d'OCT2, d'OAT1, de MATE1, de MATE2-K, de MRP2 ni de MRP4; les principes actifs ayant un effet modulateur sur ces transporteurs ne devraient donc pas influencer les concentrations plasmatiques de l'abacavir.
• -In vitro, l'abacavir et la lamivudine sont certes des substrats du BCRP et de la Pgp, mais aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de l'abacavir n'a été observée dans les études cliniques en cas de co-administration avec le lopinavir/ritonavir (respectivement inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP), et les inhibiteurs de ces transporteurs d'efflux ne devraient pas avoir d'incidence significative sur la disponibilité de la lamivudine du fait de sa biodisponibilité élevée. In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d'OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cet effet n'est cependant pas considéré comme cliniquement significatif, par conséquent aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est recommandé. La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions de produits thérapeutiques dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
• +In vitro, l'abacavir n'est pas un substrat d'OATP1B1, d'OATP1B3, d'OCT1, d'OCT2, d'OAT1, de MATE1, de MATE-2K, de MRP2 ni de MRP4; les principes actifs ayant un effet modulateur sur ces transporteurs ne devraient donc pas influencer les concentrations plasmatiques de l'abacavir.
• +In vitro, l'abacavir et la lamivudine sont certes des substrats de la BCRP et de la Pgp, mais aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de l'abacavir n'a été observée dans les études cliniques en cas de co-administration avec le lopinavir/ritonavir (respectivement inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP), et les inhibiteurs de ces transporteurs d'efflux ne devraient pas avoir d'incidence significative sur la disponibilité de la lamivudine du fait de sa biodisponibilité élevée. In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE-2K et d'OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de lamivudine; cet effet n'est cependant pas considéré comme cliniquement significatif, de sorte qu'aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est recommandé. La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
• -Les Tableaux 1, 2 et 3 présentent une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et le potentiel d'effets indésirables graves/de pertes d'efficacité.
• -Tableau 1: Interactions étudiées avec le dolutégravir
• +Les Tableaux 3, 4 et 5 présentent une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur des études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et le potentiel d'effets indésirables graves/de pertes d'efficacité.
• +Tableau 3: Interactions étudiées avec le dolutégravir
• -INNTI: Étravirine (ETR) sans inhibiteurs de protéase boostés Dolutégravir ↓ ASC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔ L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés a fait diminuer la concentration plasmatique de dolutégravir, ce qui peut entraîner une exposition insuffisante au dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux par jour pour les patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase et qui prennent l'étravirine sans co-administration d'inhibiteurs de protéase boostés. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, un comprimé supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administré, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay).
• +INNTI: Étravirine (ETR) sans inhibiteurs de protéase boostés Dolutégravir ↓ ASC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔ L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés a fait diminuer la concentration plasmatique de dolutégravir, ce qui peut entraîner une exposition insuffisante au dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir doit être adaptée pour les patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase et qui prennent l'étravirine sans co-administration d'inhibiteurs de protéase boostés. Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg (comprimés pelliculés): Triumeq étant un comprimé à dose fixe, un comprimé supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administré, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay). Enfants pesant de 14 kg à moins de 25 kg (comprimés dispersibles): Les recommandations posologiques sont détaillées dans le Tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -INNTI: Éfavirenz (EFV) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ L'éfavirenz diminue la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec l'éfavirenz à des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg deux fois par jour. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay).
• -INNTI: Névirapine Dolutégravir ↓ (Les interactions ne sont pas étudiées; la réduction de l'exposition au dolutégravir suite à l'induction enzymatique est probablement similaire à celle observée avec l'éfavirenz) Une co-administration de névirapine peut causer une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir en raison de l'induction enzymatique. Cette interaction n'a toutefois pas été étudiée. L'influence de la névirapine sur l'exposition au dolutégravir devrait être similaire ou inférieure à celle de l'éfavirenz. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec la névirapine à des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg deux fois par jour. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay).
• +INNTI: Éfavirenz (EFV) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ L'éfavirenz diminue la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec l'éfavirenz à des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase doit être adaptée. Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg (comprimés pelliculés): Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay). Enfants pesant de 14 kg à moins de 25 kg (comprimés dispersibles): Les recommandations posologiques sont détaillées dans le Tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +INNTI: Névirapine Dolutégravir ↓ (Les interactions ne sont pas étudiées; la réduction de l'exposition au dolutégravir suite à l'induction enzymatique est probablement similaire à celle observée avec l'éfavirenz) Une co-administration de névirapine peut causer une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir en raison de l'induction enzymatique. Cette interaction n'a toutefois pas été étudiée. L'influence de la névirapine sur l'exposition au dolutégravir devrait être similaire ou inférieure à celle de l'éfavirenz. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec la névirapine à des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase doit être adaptée. Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg (comprimés pelliculés): Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay). Enfants pesant de 14 kg à moins de 25 kg (comprimés dispersibles): Les recommandations posologiques sont détaillées dans le Tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -IP: Tipranavir/ritonavir (TPV/RTV) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Le tipranavir/ritonavir fait baisser les concentrations de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec le tipranavir/ritonavir à des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg deux fois par jour. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administré, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay).
• +IP: Tipranavir/ritonavir (TPV/RTV) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Le tipranavir/ritonavir fait baisser les concentrations de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec le tipranavir/ritonavir à des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase doit être adaptée. Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg (comprimés pelliculés): Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay). Enfants pesant de 14 kg à moins de 25 kg (comprimés dispersibles): Les recommandations posologiques sont détaillées dans le Tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dofétilide Pilsicaïnide Dofétilide ↑ Pilsicaïnide ↑ L'utilisation de dofétilide en association avec le dolutégravir pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de dofétilide ou de pilsicaïnide à cause de l'inhibition du transporteur OCT2, mais aucune étude n'a examiné cette co-administration. L'administration concomitante de Triumeq et de dofétilide ou de pilsicaïnide est contre-indiquée en raison de la toxicité potentiellement fatale liée à la concentration élevée de dofétilide ou de pilsicaïnide.
• +Dofétilide Pilsicaïnide Dofétilide ↑ Pilsicaïnide ↑ L'administration concomitante avec le dolutégravir pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de dofétilide ou de pilsicaïnide à cause de l'inhibition du transporteur OCT2, mais aucune étude n'a examiné cette co-administration. L'administration concomitante de Triumeq et de dofétilide ou de pilsicaïnide est contre-indiquée en raison de la toxicité potentiellement fatale liée à la concentration élevée de dofétilide ou de pilsicaïnide.
• -Carbamazépine Dolutégravir ↓ ASC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% La carbamazépine a réduit la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir lors d'une co-administration de carbamazépine chez des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg 2× par jour. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay).
• -Oxcarbazépine Phénytoïne Phénobarbital Millepertuis (Hypericum perforatum) Dolutégravir ↓ Lors d'une utilisation en association avec ces inducteurs métaboliques, il faut s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir à cause de l'induction enzymatique, bien qu'il n'existe aucune étude à ce sujet. L'administration simultanée avec ces inducteurs métaboliques doit être évitée.
• -Antiacides à base de cations polyvalents (p.ex. Mg, Al) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 74% Cmax ↓ 72% C24 ↓ 74% L'administration simultanée de dolutégravir et d'antiacides contenant des cations polyvalents a entraîné une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est recommandé d'administrer Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après les antiacides contenant des cations polyvalents.
• +Carbamazépine Dolutégravir ↓ ASC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% La carbamazépine a réduit la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir lors d'une co-administration de carbamazépine chez des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase doit être adaptée. Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg (comprimés pelliculés): Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay). Enfants pesant de 14 kg à moins de 25 kg (comprimés dispersibles): Les recommandations posologiques sont détaillées dans le Tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Oxcarbazépine Phénytoïne Phénobarbital Millepertuis (hypericum perforatum) Dolutégravir ↓ (Non étudié. Il faut s'attendre à une réduction du fait de l'induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A. On s'attend à une réduction de l'exposition similaire à celle de la carbamazépine.) La dose recommandée de dolutégravir s'élève à 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec ces inducteurs métaboliques. Triumeq étant un comprimé à dose fixe (composition fixe), une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq, pendant la durée de la co-administration avec ces inducteurs métaboliques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Antiacides à base de cations polyvalents (p.ex. Mg, Al) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 74% Cmax ↓ 72% C24 ↓ 74% L'administration simultanée de dolutégravir et d'antiacides contenant des cations polyvalents a entraîné une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est recommandé d'administrer Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après les antiacides contenant des cations polyvalents.
• -Rifampicine Dolutégravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% La rifampicine a baissé les concentrations plasmatiques de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec la rifampicine chez des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg deux fois par jour. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay).
• -Contraceptifs oraux (Éthinylestradiol [EE] et norelgestromine [NGMN]) Effets du dolutégravir: EE ↔ ASC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Cτ ↑ 2% Effets du dolutégravir: NGMN ↔ ASC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 7% Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol ou de norelgestromine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les contraceptifs oraux lors d'une utilisation au cours du traitement par Triumeq.
• +Rifampicine Dolutégravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% La rifampicine a abaissé les concentrations plasmatiques de dolutégravir. La dose recommandée de 50 mg de dolutégravir doit être adaptée en cas d'administration concomitante avec la rifampicine chez des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase. Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg (comprimés pelliculés): Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay). Enfants pesant de 14 kg à moins de 25 kg (comprimés dispersibles): Les recommandations posologiques sont détaillées dans le Tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Contraceptifs oraux (Éthinylestradiol [EE] et norelgestromine [NGMN]) Effets du dolutégravir: EE ↔ ASC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Cτ ↑ 2% Effets du dolutégravir: NGMN ↔ ASC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 7% Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol et de norelgestromine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les contraceptifs oraux lors d'une utilisation au cours du traitement par Triumeq.
• -Tableau 2: Interactions étudiées avec l'abacavir
• +Tableau 4: Interactions étudiées avec l'abacavir
• -Tableau 3: Interactions étudiées avec la lamivudine
• +Tableau 5: Interactions étudiées avec la lamivudine
• -Triméthoprime/sulfaméthoxazole (cotrimoxazole) (160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/300 mg en dose unique) Lamivudine: ASC ↑ 40% Triméthoprime: ASC ↔ Sulfaméthoxazole: ASC ↔ Aucun ajustement de la dose de lamivudine n'est nécessaire chez les patients sans trouble de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La lamivudine n'influence pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Les effets d'une utilisation de lamivudine en association avec de fortes doses de cotrimoxazole – telles qu'utilisées dans le traitement des pneumonies à Pneumocystis jiroveci (P. carinii) et de la toxoplasmose – n'ont pas été étudiés. Triumeq n'est pas recommandé chez les personnes présentant une ClCr <30 ml/min (voir «Posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale», «Mises en garde et précautions», «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Emtricitabine Lors d'une utilisation concomitante de lamivudine et d'emtricitabine, la lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l'emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase inverse virale (M184V) et l'efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L'utilisation de lamivudine en association avec l'emtricitabine ou avec des associations fixes contenant de l'emtricitabine n'est pas recommandée.
• +Triméthoprime/sulfaméthoxazole (cotrimoxazole) (160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/300 mg en dose unique) Lamivudine: ASC ↑ 40% Triméthoprime: ASC ↔ Sulfaméthoxazole: ASC ↔ Aucun ajustement de la dose de lamivudine n'est nécessaire chez les patients sans trouble de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La lamivudine n'influence pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Les effets d'une utilisation de lamivudine en association avec de fortes doses de cotrimoxazole – telles qu'utilisées dans le traitement des pneumonies à Pneumocystis jiroveci (P. carinii) et de la toxoplasmose – n'ont pas été étudiés. Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg (comprimés pelliculés): Triumeq n'est pas recommandé chez les personnes présentant une ClCr <30 ml/min (voir «Posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale», «Mises en garde et précautions», «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»). Enfants pesant de 14 kg à moins de 25 kg (comprimés dispersibles): Triumeq n'est pas recommandé chez les patients présentant une ClCr < 50 ml/min
• +Emtricitabine Lors d'une utilisation concomitante de lamivudine et d'emtricitabine, la lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l'emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase inverse (M184V) et l'efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L'utilisation de lamivudine en association avec l'emtricitabine ou avec des associations fixes contenant de l'emtricitabine n'est pas recommandée.
• +Cladribine Les interactions n'ont pas fait l'objet d'études. In vitro, la lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine. En cas d'association dans l'utilisation clinique, il existe un risque potentiel de perte d'efficacité de la cladribine. Certains résultats cliniques suggèrent également une interaction possible entre la lamivudine et la cladribine. L'utilisation concomitante de Triumeq et de la cladribine n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Chez les femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Triumeq, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Triumeq par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente. Les facteurs à prendre en compte sont la faisabilité du changement, la tolérance, la capacité à maintenir la suppression virale, l'âge gestationnel réel, le risque de transmission au fœtus et les données disponibles sur le risque potentiel d'anomalies du tube neural et d'autres issues de grossesse sous dolutégravir et d'autres médicaments antirétroviraux. Triumeq ne doit être administré pendant le reste de la grossesse que si le bénéfice pour la mère est supérieur au risque pour le fœtus.
• +Chez les femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Triumeq, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Triumeq par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente. Les facteurs à prendre en compte sont la faisabilité du changement, la tolérance, la capacité à maintenir la suppression virale, l'âge gestationnel réel, le risque de transmission au fœtus et les données disponibles sur le risque potentiel d'anomalies du tube neural et d'autres issues de grossesse sous dolutégravir et d'autres médicaments antirétroviraux.
• +Triumeq ne doit être administré pendant le reste de la grossesse que si le bénéfice pour la mère est supérieur au risque pour le fœtus.
• -Dans les études de toxicité sur la reproduction menées avec le dolutégravir chez l'animal, aucun effet défavorable sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural, n'a été identifié (voir «Données précliniques»).
• -Chez l'être humain, le dolutégravir traverse librement le placenta. Chez des femmes enceintes infectées par le VIH, la médiane des concentrations fœtales de dolutégravir dans le sang du cordon ombilical était 1,28 fois plus élevée (allant de 1,21 à 1,28) que les concentrations plasmatiques périphériques maternelles.
• -On ne dispose pas de données suffisantes sur les effets du dolutégravir sur le nouveau-né.
• +Dans les études de toxicité sur la reproduction menées avec le dolutégravir chez l'animal, aucun effet défavorable sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural, n'a été identifié. Chez l'animal, le dolutégravir a traversé librement la barrière placentaire (voir «Données précliniques»).
• -La lamivudine et l'abacavir ont été associés à des résultats positifs dans le cadre d'études sur la toxicité pour la reproduction chez les animaux ( voir «Données précliniques»).
• +La lamivudine et l'abacavir ont été associés à des résultats positifs dans le cadre d'études sur la toxicité pour la reproduction chez les animaux (voir «Données précliniques»).
• -Les experts de la santé recommandent que, dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH.
• -Le dolutégravir est excrété en faibles quantités dans le lait maternel. Dans une étude randomisée ouverte, au cours de laquelle des femmes enceintes infectées par le VIH non préalablement traitées ont reçu un traitement à base de dolutégravir jusqu'à deux semaines après l'accouchement, le rapport médian des concentrations de dolutégravir entre le lait maternel et le plasma maternel était de 0,033 (allant de 0,021 à 0,050). Ceci, ajouté au transfert transplacentaire du dolutégravir décrit plus haut et à un ralentissement présumé de la clairance du dolutégravir chez le nouveau-né, pourrait entraîner des expositions significatives au dolutégravir chez le nouveau-né. On ne dispose pas de données suffisantes sur les effets du dolutégravir sur les nouveau-nés et les nourrissons.
• -Dans des études avec des administrations répétées de doses orales de lamivudine (lamivudine seule, lamivudine + zidovudine ou lamivudine + zidovudine + abacavir), la lamivudine était excrétée dans le lait maternel humain en concentration similaire ou supérieure (0,5 à 8,2 µg/ml) à celle trouvée dans le sérum (rapport des concentrations entre le lait maternel et le plasma maternel: 0,6 à 3,3). Les concentrations sériques médianes de lamivudine chez l'enfant étaient de 18 à 28 ng/ml. Dans une étude, le rapport des concentrations entre le plasma maternel et le lait maternel était de 0,9 après l'administration répétée de doses orales d'abacavir (dans l'association fixe Trizivir). Chez la plupart des enfants (8 sur 9), le taux sérique d'abacavir était indétectable (inférieur au seuil de 16 ng/ml). Les concentrations intracellulaires de triphosphates de carbovir et de lamivudine (métabolites actifs de l'abacavir et de la lamivudine) n'ayant pas été déterminées chez les enfants allaités, on ignore quelle est la signification clinique des concentrations sériques mesurées.
• +D'après les recommandations d'experts en santé, les femmes infectées par le VIH devraient dans la mesure du possible renoncer à allaiter leurs enfants pour éviter une transmission du VIH.
• +Chez l'être humain, le dolutégravir est excrété en faibles quantités dans le lait maternel (rapport médian des concentrations de dolutégravir entre le lait maternel et le plasma maternel: 0,033).
• +En association avec le transfert transplacentaire du dolutégravir décrit plus haut et une clairance du dolutégravir probablement retardée chez les nouveau-nés, il pourrait en résulter des expositions significatives au dolutégravir pour les nouveau-nés. On ne dispose pas de données suffisantes sur les effets du dolutégravir sur le nouveau-né et le nourrisson.
• +Dans des études avec des administrations répétées de doses orales de lamivudine (lamivudine seule, lamivudine + zidovudine ou lamivudine + zidovudine + abacavir), la lamivudine était excrétée dans le lait maternel humain en concentration similaire ou supérieure (0,5 à 8,2 µg/ml) à celle trouvée dans le sérum (rapport des concentrations entre le lait maternel et le plasma maternel: 0,6 à 3,3). Les concentrations sériques médianes de lamivudine chez l'enfant étaient de 18 à 28 ng/ml. Dans une étude, le rapport des concentrations entre le plasma maternel et le lait maternel était de 0,9 après l'administration répétée de doses orales d'abacavir (sous forme de Trizivir). Chez la plupart des enfants (8 sur 9), le taux sérique d'abacavir était indétectable (inférieur au seuil de 16 ng/ml). Les concentrations intracellulaires de triphosphates de carbovir et de lamivudine (métabolites actifs de l'abacavir et de la lamivudine) n'ayant pas été déterminées chez les enfants allaités, on ignore quelle est la signification clinique des concentrations sériques mesurées. Par conséquent, Triumeq ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• -Hypersensibilité (cf. aussi «Mises en garde et précautions»): L'abacavir et le dolutégravir sont associés tous deux à un risque de réactions d'hypersensibilité (RHS), plus fréquentes sous abacavir. Les réactions d'hypersensibilité à ces médicaments, décrites ci-dessous, présentent certaines caractéristiques communes pour les deux agents actifs, par exemple de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes évocateurs d'une atteinte multi-organique. Le temps écoulé avant la manifestation des réactions était généralement de 10 à 14 jours aussi bien pour l'abacavir que pour le dolutégravir, mais les réactions à l'abacavir peuvent apparaître à tout moment au cours du traitement. Réactions d'hypersensibilité au dolutégravir: Les symptômes comprennent une éruption cutanée, des manifestations générales et parfois des dysfonctions organiques, y compris réactions hépatiques sévères. Réactions d'hypersensibilité à l'abacavir: La liste ci-dessous indique les signes et symptômes signalés en rapport avec une telle réaction d'hypersensibilité dans des études cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance. Les signes et symptômes rapportés chez au moins 10% des patients ayant subi une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras. Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certains patients ont présenté une hypersensibilité sans fièvre ni éruption cutanée. Les symptômes évocateurs comprennent également des manifestations gastro-intestinales, respiratoires ou générales telles que léthargie et sensation générale de maladie.
• +Hypersensibilité (cf. aussi «Mises en garde et précautions»): L'abacavir et le dolutégravir sont associés tous deux à un risque de réactions d'hypersensibilité (RHS), plus fréquentes sous abacavir. Les réactions d'hypersensibilité à ces médicaments, décrites ci-dessous, présentent certaines caractéristiques communes pour les deux agents actifs, par exemple de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes évocateurs d'une atteinte multi-organique. Le temps écoulé avant la manifestation des réactions était généralement de 10 à 14 jours aussi bien pour l'abacavir que pour le dolutégravir, mais les réactions à l'abacavir peuvent apparaître à tout moment au cours du traitement. Réactions d'hypersensibilité au dolutégravir: Les symptômes comprennent une éruption cutanée, des manifestations générales et parfois des dysfonctions organiques, y compris réactions hépatiques sévères. Réactions d'hypersensibilité à l'abacavir: La liste ci-dessous indique les signes et symptômes signalés en rapport avec une telle réaction d'hypersensibilité dans des études cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance. Les signes et symptômes rapportés chez au moins 10% des patients ayant subi une réaction d'hypersensibilité apparaissent en italique. Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certains patients ont présenté une hypersensibilité sans fièvre ni éruption cutanée. Les symptômes évocateurs comprennent également des manifestations gastro-intestinales, respiratoires ou générales telles que léthargie et sensation générale de maladie.
• -Tableau 4: Effets indésirables des monosubstances de Triumeq conformément à l'expérience acquise dans les études cliniques et après la commercialisation
• +Tableau 6: Effets indésirables des monosubstances de Triumeq conformément à l'expérience acquise dans les études cliniques et après la commercialisation
• + Rares: défaillance hépatique aiguë avec transplantation hépatique et pouvant aller jusqu'au décès (voir «Mises en garde et précautions»)*
• +
• -Investigations Occasionnels: prise de poids*
• -
• -Événements post-commercialisation observés sous Triumeq
• -Affections hépatobiliaires Rares: défaillance hépatique aiguë avec transplantation hépatique et pouvant aller jusqu'au décès (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Investigations Fréquents: prise de poids*
• -De légères augmentations du taux de bilirubine total (sans manifestations cliniques d'ictère) ont été observées dans le cadre du programme d'études dans les groupes sous dolutégravir et sous raltégravir (mais pas dans le groupe sous éfavirenz). Ces anomalies sont considérées comme cliniquement non significatives et proviennent probablement du fait que le dolutégravir est en concurrence avec la bilirubine non conjuguée pour une voie métabolique commune (UGT1A1) (voir «Pharmacocinétique – Métabolisme»).
• +De légères augmentations du taux de bilirubine totale (sans manifestations cliniques d'ictère) ont été observées dans le cadre du programme d'études dans les groupes sous dolutégravir et sous raltégravir (mais pas dans le groupe sous éfavirenz). Ces anomalies sont considérées comme cliniquement non significatives et proviennent probablement du fait que le dolutégravir est en concurrence avec la bilirubine non conjuguée pour une voie métabolique commune (UGT1A1) (voir «Pharmacocinétique – Métabolisme»).
• -On ne dispose pas de données d'études cliniques sur les effets de Triumeq chez les enfants et adolescents. Les monosubstances ont été étudiées auprès d'adolescents de 12 à 18 ans.
• -D'après les données limitées disponibles sur le dolutégravir en tant que monosubstance utilisée en association avec d'autres agents antirétroviraux dans le traitement d'adolescents (âgés de 12 à moins de 18 ans), il n'y a pas eu d'autres types d'effets indésirables que ceux rapportés dans la population adulte.
• +On ne dispose pas de données d'études cliniques sur les effets de Triumeq chez les enfants et adolescents. Les monosubstances ont été étudiées auprès de jeunes enfants, d'enfants et d'adolescents.
• +D'après les données disponibles sur le dolutégravir utilisé en association avec d'autres agents antirétroviraux dans le traitement de jeunes enfants, d'enfants et d'adolescents, il n'y a pas eu d'autres problèmes de sécurité que les effets indésirables rapportés dans la population adulte.
• -Dans des tests biochimiques de transfert de brin in vitro avec de l'intégrase purifiée du VIH-1 et de l'ADN prétraité comme substrat, les valeurs de CI50 étaient de 2,7 et de 12,6 nM. In vitro, le dolutégravir se dissocie lentement du centre actif du complexe ADN-intégrase du VIH de type sauvage (t½ = 71 heures).
• +Dans des tests biochimiques de transfert de brin in vitro avec de l'intégrase purifiée du VIH-1 et de l'ADN prétraité comme substrat, les valeurs de CI50 étaient de 2,7 nM et de 12,6 nM. In vitro, le dolutégravir se dissocie lentement du site actif du complexe ADN-intégrase du VIH de type sauvage (t½ = 71 heures).
• -Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé d'activité antagoniste contre le dolutégravir. Des études in vitro ont été faites à l'aide de la technique de l'échiquier sur les associations avec les agents actifs stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc, adéfovir et raltégravir. Les agents actifs sans efficacité spécifique contre le VIH (ribavirine) n'ont pas non plus eu d'effet détectable sur l'efficacité du dolutégravir.
• -L'activité antivirale de l'abacavir sur des cellules en culture n'a pas été antagonisée par une utilisation simultanée des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine, de l'inhibiteur non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine ni de l'inhibiteur de protéase (IP) amprénavir. Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine):
• +Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé d'activité antagoniste contre le dolutégravir. Des études in vitro ont été réalisées à l'aide de la technique de l'échiquier sur les associations avec les agents actifs stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc, adéfovir et raltégravir. Les agents actifs sans efficacité spécifique contre le VIH (ribavirine) n'ont pas non plus eu d'effet détectable sur l'efficacité du dolutégravir.
• +L'activité antivirale de l'abacavir sur des cellules en culture n'a pas été antagonisée par une utilisation simultanée des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine, de l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine ni de l'inhibiteur de protéase (IP) amprénavir. Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine).
• -Isolement à partir de VIH-1 de type sauvage: on n'a pas observé de virus hautement résistants au dolutégravir lors du passage de la souche IIIB en milieu de culture pendant 112 jours. La variation maximale de la susceptibilité (fold change, FC) des populations virales après le passage était de 4,1, avec des substitutions en positions conservées S153Y et S153F.
• -Dans le cas d'un passage de la souche NL432 du VIH-1 de type sauvage, on a observé le jour 56 des substitutions E92Q (FC de la population virale soumise au passage: 3,1) et G193E (FC de la population virale soumise au passage: 3,2). Des passages supplémentaires des sous-types sauvages B, C et A/G du virus en présence de dolutégravir ont entraîné la sélection de R263K, G118R et S153T.
• +Isolement à partir de VIH-1 de type sauvage: on n'a pas observé de virus hautement résistants au dolutégravir lors du passage de la souche IIIB pendant 112 jours. La variation maximale de la susceptibilité (fold change, FC) des populations virales après le passage était de 4,1, avec des substitutions en positions conservées S153Y et S153F.
• +Dans le cas d'un passage de la souche NL432 du VIH-1 de type sauvage sous dolutégravir, on a observé le jour 56 des substitutions E92Q (FC de la population virale soumise au passage: 3,1) et G193E (FC de la population virale soumise au passage: 3,2). Des passages supplémentaires des sous-types sauvages B, C et A/G du virus en présence de dolutégravir ont entraîné la sélection de R263K, G118R et S153T.
• -Des souches VIH-1 résistantes à l'abacavir ont été identifiées in vitro et in vivo; elles sont associées à des modifications génotypiques spécifiques sur le codon de la transcriptase inverse: TI (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). Dans le cadre de la sélection in vitro en présence d'abacavir, on a observé d'abord la mutation M184V qui a fait doubler la CI50, sous la valeur seuil clinique de 4,5 FC pour l'abacavir. D'autres passages avec des concentrations croissantes de l'agent actif ont conduit à la sélection de doubles mutations de la TI (65R/184V et 74V/184V) ou d'une triple mutation de la TI (74V/115Y/184V). Deux mutations causent une modification de facteur 7 à 8 de la sensibilité à l'abacavir (FC), tandis que des combinaisons de trois mutations sont nécessaires pour atteindre plus de 8 FC pour la sensibilité.
• -Le développement d'une résistance du VIH-1 contre la lamivudine inclut une mutation de la séquence d'acides aminés (M184I ou M184V) proche du centre actif de la TI virale. Cette variante est observée aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 qui sont sous un traitement antirétroviral comprenant la lamivudine. La mutation M184V entraîne une sensibilité considérablement réduite à la lamivudine ainsi qu'une capacité réduite de réplication virale in vitro. La mutation M184V est associée à une légère augmentation de la résistance à l'abacavir, sans que cela cause une résistance clinique à l'abacavir.
• +Des isolats du VIH-1 résistants à l'abacavir ont été identifiés in vitro et in vivo; ils sont associés à des modifications génotypiques spécifiques sur le codon de la transcriptase inverse TI (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). Dans le cadre de la sélection in vitro en présence d'abacavir, on a observé d'abord la mutation M184V qui a fait doubler la CI50, sous la valeur seuil clinique de 4,5 FC pour l'abacavir. D'autres passages avec des concentrations croissantes de l'agent actif ont conduit à la sélection de doubles mutations de la TI (65R/184V et 74V/184V) ou d'une triple mutation de la TI (74V/115Y/184V). Deux mutations causent une modification de facteur 7 à 8 de la sensibilité à l'abacavir (FC), tandis que des combinaisons de trois mutations sont nécessaires pour atteindre plus de 8 FC pour la sensibilité.
• +Le développement d'une résistance du VIH-1 contre la lamivudine inclut une mutation de la séquence d'acides aminés (M184I ou M184V) proche du site actif de la TI virale. Cette variante est observée aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 qui sont sous un traitement antirétroviral comprenant la lamivudine. La mutation M184V entraîne une sensibilité considérablement réduite à la lamivudine ainsi qu'une capacité réduite de réplication virale in vitro. La mutation M184V est associée à une légère augmentation de la résistance à l'abacavir, sans que cela cause une résistance clinique à l'abacavir.
• -Dans une étude randomisée croisée, contrôlée contre placebo, 42 sujets sains ont reçu de manière aléatoire des doses orales uniques de placebo, de dolutégravir 250 mg en suspension (exposition correspondant environ au triple de l'exposition à l'état d'équilibre avec 50 mg par jour) ou de moxifloxacine (400 mg, substance de comparaison active). Le dolutégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 h suivant son administration. Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc d'après la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était de 1,99 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 4,53 ms).
• +Dans une étude randomisée croisée, contrôlée contre placebo, 42 sujets sains ont reçu de manière aléatoire des doses orales uniques de placebo, de dolutégravir 250 mg en suspension (exposition correspondant environ au triple de l'exposition à l'état d'équilibre avec 50 mg une fois par jour) ou de moxifloxacine (400 mg, substance de comparaison active). Le dolutégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 h suivant son administration. Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc d'après la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était de 1,99 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 4,53 ms).
• -L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow, déterminé à l'aide de p-aminohippurate) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours 50 mg de dolutégravir 1 fois par jour (n = 12), 50 mg de dolutégravir 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours des premières semaines sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu d'impact significatif sur le DFG ou sur l'ERPF. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) dans les tubules proximaux (responsables de la sécrétion tubulaire de la créatinine).
• +L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow, déterminé à l'aide de p-aminohippurate) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés 1 fois par jour (n = 12), 50 mg de dolutégravir 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours de la première semaine sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu d'impact significatif sur le DFG ou sur l'ERPF. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) dans les tubules proximaux (responsables de la sécrétion tubulaire de la créatinine).
• -Dans l'étude SINGLE, 833 patients ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (DTG + ABC/3TC), ou au moins une dose d'éfavirenz-ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 35 ans, 16% étaient des femmes, 32% étaient non caucasiens, 7% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 4% appartenaient à la classe C du CDC. Ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement.
• -Dans l'étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir une fois/jour ou 400 mg de raltégravir deux fois/jour, ces deux médicaments étant administrés avec une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). 169 sur 411 participants du groupe recevant du dolutégravir et 164 sur 411 patients du groupe recevant du raltégravir ont reçu l'association ABC/3TC comme traitement de fond. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 36 ans, 14% étaient des femmes, 15% étaient non-caucasiens, 12% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 2% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement.
• -Les résultats concernant le critère primaire et d'autres résultats (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le Tableau 5.
• -Tableau 5: Résultats virologiques du traitement randomisé à 48 semaines des études SPRING-2 et SINGLE (algorithme snapshot)
• +Dans l'étude SINGLE, 833 patients ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (DTG + ABC/3TC), ou au moins une dose d'éfavirenz-ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 35 ans, 16% étaient des femmes, 32% étaient non caucasiens, 7% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 4% appartenaient à la classe C du CDC. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitement.
• +Dans l'étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés une fois/jour ou 400 mg de raltégravir deux fois/jour, ces deux médicaments étant administrés avec une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). 169 sur 411 participants du groupe recevant du dolutégravir et 164 sur 411 patients du groupe recevant du raltégravir ont reçu l'association ABC/3TC comme traitement de fond. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 36 ans, 14% étaient des femmes, 15% étaient non caucasiens, 12% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 2% appartenaient à la classe C du CDC. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitement.
• +Les résultats concernant le critère primaire et d'autres résultats (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le Tableau 7.
• +Tableau 7: Résultats virologiques du traitement randomisé à 48 semaines des études SPRING-2 et SINGLE (algorithme snapshot)
• -La réponse statistiquement supérieure au traitement par DTG+ABC/3TC était due à un plus faible nombre d'arrêts prématurés pour cause d'effets indésirables que sous EFV/TDF/FTC, indépendamment des strates (charge virale élevée/faible). À 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE, avec une supériorité du bras dolutégravir + ABC/3TC (71%) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63%), la différence entre les traitements était de 8,3% (2,0; 14,6).
• +La réponse statistiquement supérieure au traitement par DTG+ABC/3TC était due à un plus faible nombre d'arrêts prématurés pour cause d'effets indésirables que sous EFV/TDF/FTC, indépendamment des strates (charge virale élevée/faible). À 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert, avec une supériorité du bras dolutégravir + ABC/3TC (71%) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63%), la différence entre les traitements était de 8,3% (2,0; 14,6).
• -Dans l'étude FLAMINGO, une étude ouverte avec contrôle versus agent actif, 485 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir au moins une dose de 50 mg de dolutégravir une fois/jour ou 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir (DRV/r) une fois par jour, chacun de ces deux traitements étant administré en plus d'une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). 33% des participants des deux groupes ont reçu l'association ABC/3TC comme traitement de fond. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15% étaient des femmes, 28% étaient non caucasiens, 10% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 3% appartenaient à la classe C du CDC. Ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement. À 48 semaines, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était atteinte au total par une proportion plus élevée des participants sous dolutégravir que de participants sous DRV/r (90% vs 83%). La différence ajustée concernant le pourcentage et l'IC à 95% était de 7,1 (+0,9 à +13,2) [p = 0,025]. À 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80%) par rapport au groupe DRV/r (68%). Le temps médian jusqu'à la suppression virale était de 28 jours sous DTG et de 85 jours sous DRV/r (p <0,001). Les taux de réponse à 48 semaines étaient de 90% sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 85% sous DRV/r + ABC/3TC. Les taux de réponse à 96 semaines étaient de 82% sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 75% sous DRV/r + ABC/3TC. Aucun participant à l'étude n'a développé de mutation associée à une résistance primaire due au traitement.
• -Dans l'étude SPRING-1 (ING112276), une réponse virologique durable avec un taux d'ARN de VIH-1<50 copies/ml a été observée à 96 semaines chez 88% des patients recevant du dolutégravir 50 mg (n = 51) 1 fois par jour, comparé à 72% des patients du groupe sous éfavirenz (n = 50). Chez les patients qui recevaient du dolutégravir 50 mg 1 fois par jour, aucune souche présentant une mutation due au traitement et associée à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase ou au traitement de fond n'a été détectée au cours des 96 semaines de suivi.
• +Dans l'étude FLAMINGO, une étude ouverte avec contrôle versus agent actif, 485 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir au moins une dose de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés une fois/jour ou 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir (DRV/r) une fois par jour, chacun de ces deux traitements étant administré en plus d'une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). 33% des participants des deux groupes ont reçu l'association ABC/3TC comme traitement de fond. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15% étaient des femmes, 28% étaient non caucasiens, 10% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 3% appartenaient à la classe C du CDC. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitement. À 48 semaines, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était atteinte au total par une proportion plus élevée des participants sous dolutégravir que de participants sous DRV/r (90% vs 83%). La différence ajustée concernant le pourcentage et l'IC à 95% était de 7,1 (+0,9 à +13,2) [p = 0,025]. À 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80%) par rapport au groupe DRV/r (68%). Le temps médian jusqu'à la suppression virale était de 28 jours sous DTG et de 85 jours sous DRV/r (p <0,001). Les taux de réponse à 48 semaines étaient de 90% sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 85% sous DRV/r + ABC/3TC. Les taux de réponse à 96 semaines étaient de 82% sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 75% sous DRV/r + ABC/3TC. Aucun participant à l'étude n'a développé de mutation associée à une résistance primaire due au traitement.
• +Dans l'étude SPRING-1 (ING112276), une réponse virologique durable avec un taux d'ARN de VIH-1<50 copies/ml a été observée à 96 semaines chez 88% des patients recevant une dose de dolutégravir en comprimés pelliculés 50 mg (n = 51) 1 fois par jour, comparé à 72% des patients du groupe sous éfavirenz (n = 50). Chez les patients qui recevaient du dolutégravir, aucune souche présentant une mutation due au traitement et associée à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase ou au traitement de fond n'a été détectée au cours des 96 semaines de suivi.
• -Dans l'étude ARIA (ING117172), étude de non-infériorité randomisée, ouverte, multicentrique, en groupes parallèles, contrôlée contre comparateur actif, 499 femmes adultes infectées par le VIH-1, naïves de traitement antirétroviral, ont été randomisées selon un ratio 1:1 afin de recevoir une fois par jour soit l'association fixe DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg soit atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus l'association à dose fixe fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC). Les caractéristiques démographiques étaient comparables dans les deux groupes de traitement. Au début du traitement, l'âge médian des patientes était de 37 ans, 45% d'entre elles étaient caucasiennes. 42% étaient d'origine afro-américaine/africaine, 93% ont obtenu des résultats négatifs au test de dépistage du virus de l'hépatite C (VHC) et 84% appartenaient à la classe A du CDC.
• +Dans l'étude ARIA (ING117172), étude de non-infériorité randomisée, ouverte, multicentrique, en groupes parallèles, contrôlée contre comparateur actif, 499 femmes adultes infectées par le VIH-1, naïves de traitement antirétroviral, ont été randomisées selon un ratio 1:1 afin de recevoir une fois par jour soit l'association fixe DTG/ABC/3TC en comprimés pelliculés 50 mg/600 mg/300 mg soit atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus l'association à dose fixe fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC). Les caractéristiques démographiques étaient comparables dans les groupes de traitement. Au début du traitement, l'âge médian des patientes était de 37 ans, 45% d'entre elles étaient caucasiennes, 42% étaient d'origine afro-américaine/africaine, 93% ont obtenu des résultats négatifs au test de dépistage du virus de l'hépatite C (VHC) et 84% appartenaient à la classe A du CDC.
• -L'étude SAILING (ING111762) a randomisé 719 patients adultes infectés par le VIH-1 qui avaient reçu préalablement un traitement antirétroviral, mais étaient naïfs d'inhibiteurs de l'intégrase. Ces patients ont reçu soit 50 mg de dolutégravir 1 fois par jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois par jour, associés à un traitement de fond (TF) choisi par l'investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 43 ans, 32% étaient des femmes, 50% étaient non caucasiens, 16% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 46% appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d'antirétroviraux et 49% des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d'antirétroviraux.
• +L'étude SAILING (ING111762) a randomisé 719 patients adultes infectés par le VIH-1 qui avaient reçu préalablement un traitement antirétroviral, mais étaient naïfs d'inhibiteurs de l'intégrase. Ces patients ont reçu soit 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés 1 fois par jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois par jour, associés à un traitement de fond (TF) choisi par l'investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 43 ans, 32% étaient des femmes, 50% étaient non caucasiens, 16% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 46% appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d'antirétroviraux et 49% des sujets avaient une résistance à 3 classes d'antirétroviraux.
• -Dans une étude multicentrique de phase I/II réalisée en ouvert pendant 48 semaines (P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du dolutégravir en association avec d'autres traitements ont été évalués chez des nourrissons, des enfants et des adolescents infectés par le virus VIH-1.
• -À 24 semaines, 16 adolescents sur 23 (69%) (âgés de 12 à <18 ans) recevant du dolutégravir une fois par jour (35 mg: n = 4; 50 mg: n = 19) + un traitement de fond optimisé avaient une charge virale <50 copies/ml.
• +L'utilisation de Triumeq chez les enfants s'appuie sur l'obtention d'expositions similaires à celles qui se sont avérées efficaces chez les adultes et est étayée en plus par les résultats des études pédiatriques P1093/ING112578 et ARROW (voir ci-dessous) ainsi qu'IMPAACT 2019 (voir «Pharmacocinétique, Enfants et adolescents»).
• +Dans une étude multicentrique en cours de phase I/II réalisée en ouvert pendant 48 semaines (P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du dolutégravir en association avec d'autres traitements (généralement pas avec ABC/3TC) ont été évalués chez des nourrissons, des enfants et des adolescents infectés par le virus VIH-1 et naïfs de traitement aux INTI, âgés de ≥4 semaines et < 18 ans, préalablement traités ou non. Les participants ont été stratifiés par cohorte d'âge (en raison des recommandations internationales croissantes en matière de dosage pédiatrique, les inscriptions ont été établies par catégorie de poids); les participants de l'âge de 12 à moins de 18 ans ont été inclus dans la cohorte I, les participants de l'âge de 6 à moins de 12 ans ont été inclus dans la cohorte II. Dans les deux cohortes, 67% (16/24) des participants qui ont reçu la dose recommandée (en fonction de leur poids et de leur âge) ont obtenu des concentrations d'ARN du VIH-1 inférieures à 50 copies par ml à 48 semaines (algorithme instantané).
• +L'abacavir et la lamivudine une fois par jour versus deux fois par jour ont été évalués en association avec un troisième agent antirétroviral (autre que le DTG) dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée (ARROW) réalisée chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 non préalablement traités. Les participants randomisés à la dose unique quotidienne (n = 336) et pesant de 14 kg à moins de 20 kg ont reçu 300 mg d'abacavir et 150 mg de lamivudine; ceux pesant au moins 20 kg à moins de 25 kg ont reçu 450 mg d'abacavir et 225 mg de lamivudine et ceux pesant au moins 25 kg ont reçu 600 mg d'abacavir et 300 mg de lamivudine (soit séparément, soit en association à dose fixe). À 96 semaines, 69% des participants ayant reçu une fois par jour de l'abacavir et de la lamivudine en association avec un troisième agent antirétroviral (autre que le DTG) présentaient une concentration d'ARN du VIH-1 inférieure à 80 copies par ml.
• -Le comprimé de Triumeq s'est révélé bioéquivalent à l'administration d'un comprimé de dolutégravir seul et d'un comprimé de l'association fixe abacavir/lamivudine (ABC/3TC FDC). Ce résultat est supporté par une étude de bioéquivalence à deux bras, en cross-over, comparant chez des volontaires sains (n = 62) l'administration de Triumeq seul (sujets à jeun) versus l'administration d'un comprimé de dolutégravir 50 mg associée à un comprimé de l'association fixe abacavir 600 mg/lamivudine 300 mg (sujets à jeun). La concentration plasmatique Cmax et l'ASC du dolutégravir après administration de Triumeq avec un repas très riche en lipides ont été respectivement augmentées de 37% et 48% par rapport aux valeurs après administration de Triumeq à jeun. Ce résultat n'est pas considéré comme étant cliniquement significatif. L'effet de la nourriture sur l'exposition plasmatique à l'abacavir et à la lamivudine après administration de Triumeq avec un repas riche en lipides a été très semblable à celui précédemment observé avec l'association fixe ABC/3TC. Ces résultats indiquent que Triumeq peut être administré avec ou sans nourriture.
• +Le comprimé pelliculé de Triumeq s'est révélé bioéquivalent à l'administration d'un comprimé pelliculé de dolutégravir seul et d'un comprimé de l'association fixe abacavir/lamivudine. Ce résultat est étayé par une étude de bioéquivalence à deux bras, en cross-over, comparant chez des volontaires sains (n = 62) l'administration de Triumeq seul (sujets à jeun) versus l'administration d'un comprimé de dolutégravir 50 mg associée à un comprimé de l'association fixe abacavir 600 mg/lamivudine 300 mg (sujets à jeun).
• +La biodisponibilité relative de l'abacavir et de la lamivudine en cas d'administration sous forme de comprimés dispersibles est comparable à celle des comprimés pelliculés, la biodisponibilité relative du dolutégravir étant environ 1,7 fois plus élevée en cas d'administration sous la forme de comprimés dispersibles. Triumeq comprimés dispersibles et Triumeq comprimés pelliculés ne sont donc pas directement interchangeables (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'impact des repas sur Triumeq comprimés pelliculés et Triumeq comprimés dispersibles a été étudié. Par rapport aux conditions à jeun, l'administration de Triumeq comprimés pelliculés à des participants adultes en bonne santé avec un repas riche en lipides a entraîné une diminution de la Cmax pour l'abacavir et une augmentation de la Cmax et de l'ASC pour le dolutégravir. L'exposition à la lamivudine n'a pas été influencée par le repas. Avec un repas riche en lipides, la Cmax de l'abacavir a diminué de 23% tandis que la Cmax et l'ASC du dolutégravir ont augmenté respectivement de 37% et 48%. Par rapport aux conditions à jeun, l'administration de Triumeq comprimés dispersibles à des participations adultes en bonne santé après un repas riche en lipides a entraîné une diminution de la Cmax pour l'abacavir (55%), le dolutégravir (29%) et la lamivudine (36%). Les ASC des trois composants n'ont pas été influencées par le repas. Ces résultats suggèrent que Triumeq comprimés pelliculés et Triumeq comprimés dispersibles peuvent être pris indépendamment des repas.
• -Après administration de doses orales multiples de 50 mg de dolutégravir une fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques estimés (moyenne géométrique) ont les valeurs suivantes à l'état d'équilibre: ASC24 = 53,6 µg.h/ml, Cmax = 3,67 µg/ml et C24 = 1,11 µg/ml.
• -Après administration d'une dose unique de 600 mg d'abacavir, la valeur moyenne de Cmax est de 4,26 µg/ml et la valeur moyenne de l'ASC∞ de 11,95 µg.h/ml.
• -Après administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeur moyenne de la Cmax à l'état d'équilibre est de 2,04 µg/ml et la valeur moyenne de l'ASC24 de 8,87 µg.h/ml.
• +Après administration de doses orales multiples de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés une fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques estimés (moyenne géométrique) ont les valeurs suivantes à l'état d'équilibre: ASC24 = 53,6 µg.h/ml, Cmax = 3,67 µg/ml et C24 = 1,11 µg/ml.
• +Après administration orale d'une dose unique de 600 mg d'abacavir, la valeur moyenne de Cmax est de 4,26 µg/ml et la valeur moyenne de l'ASC∞ de 11,95 µg.h/ml.
• +Après administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeur moyenne de la Cmax à l'état d'équilibre était de 2,04 µg/ml et la valeur moyenne de l'ASC24 de 8,87 µg.h/ml.
• -Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro révèlent un taux élevé (d'environ 99,3%) de liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée de dolutégravir dans le plasma est d'environ 0,2 à 1,1% chez les sujets sains, d'environ 0,4 à 0,5% lors d'une insuffisance hépatique modérée, d'environ 0,8 à 1,0% lors d'une insuffisance rénale sévère et d'environ 0,5% chez les personnes infectées par le VIH-1.
• +Les résultats d'études réalisées in vitro révèlent un taux élevé (d'environ 99,3%) de liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de sa concentration. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée de dolutégravir dans le plasma est d'environ 0,2 à 1,1% chez les sujets sains, d'environ 0,4 à 0,5% lors d'une insuffisance hépatique modérée, d'environ 0,8 à 1,0% lors d'une insuffisance rénale sévère et d'environ 0,5% chez les personnes infectées par le VIH-1.
• -Le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine sont détectables dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 12 volontaires naïfs de traitement qui ont reçu pendant 16 semaines un traitement composé de dolutégravir en association avec l'abacavir/lamivudine (3TC), la concentration moyenne de dolutégravir dans le LCR était de 15,4 ng/ml la semaine 2 et de 12,6 ng/ml à la semaine 16, avec des valeurs comprises entre 3,7 et 23,2 ng/ml (comparables à la concentration plasmatique de la substance non liée). Le rapport des concentrations de dolutégravir entre le LCR et le plasma allait de 0,11 à 2,04%. Les concentrations de dolutégravir dans le LCR dépassaient la CI50, ce qui explique que la diminution médiane du taux d'ARN du VIH-1 dans le LCR est de 2,2 log au bout de 2 semaines de traitement et de 3,4 log au bout de 16 semaines (voir «Pharmacodynamie»).
• +Le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine sont détectables dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 12 volontaires naïfs de traitement qui ont reçu pendant 16 semaines un traitement composé de dolutégravir en association avec l'abacavir/lamivudine (3TC), la concentration moyenne de dolutégravir dans le LCR était de 15,4 ng/ml la semaine 2 et de 12,6 ng/ml à la semaine 16, avec des valeurs comprises entre 3,7 et 23,2 ng/ml (comparables à la concentration plasmatique de la substance non liée). Le rapport des concentrations de dolutégravir entre le LCR et le plasma allait de 0,11 à 2,04%. Les concentrations de dolutégravir dans le LCR dépassaient la CI50, ce qui explique que la diminution médiane du taux d'ARN du VIH-1 dans le LCR est de 2,2 log au bout de 2 semaines de traitement et de 3,4 log au bout de 16 semaines (voir «Pharmacodynamique»).
• -L'abacavir est en majeure partie métabolisé au niveau hépatique. Environ 2% de la dose administrée sont éliminés par voie rénale sous forme inchangée. Chez l'Homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et la glucuronyltransférase. Ceci conduit à la formation de l'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont éliminés dans les urines.
• +L'abacavir est en majeure partie métabolisé au niveau hépatique. Environ 2% de la dose administrée sont éliminés par voie rénale sous forme inchangée. Chez l'être humain, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et la glucuronyltransférase. Ceci conduit à la formation de l'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont éliminés dans les urines.
• -Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Dans une étude, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B) ont été comparés avec 8 sujets de contrôle sans insuffisance hépatique. L'exposition au dolutégravir après l'administration d'une dose unique de 50 mg était similaire dans les deux groupes.
• +Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Dans une étude, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B) ont été comparés à 8 sujets de contrôle sans insuffisance hépatique. L'exposition au dolutégravir après l'administration d'une dose unique de 50 mg était similaire dans les deux groupes.
• -L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'influence cliniquement significative de l'âge sur l'exposition au dolutégravir.
• +L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par le VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'influence significative de l'âge sur l'exposition au dolutégravir.
• -Dans le cadre d'une étude pédiatrique auprès de 23 adolescents séropositifs de 12 à 18 ans qui avaient déjà reçu un traitement antirétroviral, la pharmacocinétique du dolutégravir a été examinée chez 10 adolescents. L'étude a montré que l'exposition des patients pédiatriques au dolutégravir administré à la dose de 50 mg une fois par jour était similaire à celle observée chez les adultes prenant 50 mg une fois par jour.
• -On ne dispose que de données limitées concernant les adolescents ayant reçu une dose quotidienne de 600 mg d'abacavir et de 300 mg de lamivudine. Les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux rapportés pour les adultes.
• +La pharmacocinétique de DTG/ABC/3TC en comprimés pelliculés et comprimés dispersibles a été étudiée (IMPAACT 2019) chez les enfants de < 12 ans infectés par le VIH naïfs de traitement ou ayant déjà eu un traitement. Les résultats intermédiaires ont montré que l'ASC0-24h, la C24h et la Cmax moyennes du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine utilisés aux doses recommandées pour le DTG/ABC/3TC comprimés pelliculés et comprimés dispersibles en association fixe chez les participants pédiatriques infectés par le VIH-1 et pesant de 14 kg à moins de 40 kg étaient comprises dans les plages d'exposition observées aux doses recommandées des monosubstances chez les participants pédiatriques et adultes.
• +La pharmacocinétique du dolutégravir en comprimés pelliculés et comprimés dispersibles a été étudiée dans le cadre de deux études en cours (P1093/ING112578 et ODYSSEY/201296) chez des nourrissons et enfants infectés par le VIH-1 âgés de ≥4 semaines à < 18 ans. L'ASC0-24h moyenne et la C24h moyenne du dolutégravir chez les participants pédiatriques infectés par le VIH-1 et pesant au moins 14 kg étaient comparables à celles des adultes après administration de 50 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La Cmax moyenne est plus élevée en cas d'utilisation pédiatrique; cette augmentation n'est toutefois pas considérée comme cliniquement significative, car les profils de sécurité se sont révélés similaires entre les participants pédiatriques et adultes.
• +On dispose de données pharmacocinétiques pour l'abacavir et la lamivudine chez les enfants et les adolescents ayant reçu la posologie recommandée de la solution orale et des formulations en comprimés. Les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux rapportés pour les adultes.
• +Chez les enfants et les adolescents pesant de 14 kg à moins de 40 kg, les modèles pharmacocinétiques spécifiques à la population et les simulations suggèrent que les expositions attendues (ASC0-24h) de l'abacavir et de la lamivudine avec Triumeq comprimés dispersibles et Triumeq comprimés pelliculés aux doses recommandées sont comprises dans la plage d'exposition attendue des monosubstances.
• +
• -Il n'existe aucun indice suggérant que les polymorphismes fréquents des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments aient une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Dans une méta-analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant d'études cliniques réalisées, des sujets sains ayant des génotypes UGT1A1 (n = 7) conférant un métabolisme lent du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32% et une ASC supérieure de 46% par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via l'UGT1A1 (n = 41). Les polymorphismes des CYP3A4, CYP3A5 et NR1I2 n'étaient pas associés à des différences de la pharmacocinétique du dolutégravir.
• +Il n'existe aucun indice suggérant que les polymorphismes fréquents des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments aient une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Dans une méta-analyse utilisant des données pharmacogénomiques (provenant d'études cliniques), des sujets sains ayant des génotypes UGT1A1 (n = 7) conférant un métabolisme lent du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32% et une ASC supérieure de 46% à celles des sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via l'UGT1A1 (n = 41). Les polymorphismes des CYP3A4, CYP3A5 et NR1I2 n'étaient pas associés à des différences de la pharmacocinétique du dolutégravir.
• -D'après les résultats d'une étude auprès de volontaires sains (hommes n = 17, femmes n = 24), l'exposition au dolutégravir est légèrement plus élevée chez la femme que chez l'homme (~20%). Les analyses pharmacocinétiques de population utilisant des données pharmacocinétiques cumulées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement significatif du sexe sur l'exposition au dolutégravir.
• +D'après les résultats d'une étude auprès de volontaires sains (hommes n = 17, femmes n = 24), l'exposition au dolutégravir est légèrement plus élevée chez la femme que chez l'homme (~20%). Les analyses pharmacocinétiques de population utilisant des données pharmacocinétiques cumulées des études de phase IIb et III menées chez des adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement significatif du sexe sur l'exposition au dolutégravir.
• -Les analyses pharmacocinétiques de population utilisant des données pharmacocinétiques cumulées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucune influence cliniquement significative de l'origine ethnique sur l'exposition au dolutégravir.
• +Les analyses pharmacocinétiques de population utilisant des données pharmacocinétiques cumulées des études de phase IIb et III menées chez des adultes n'ont révélé aucune influence cliniquement significative de l'origine ethnique sur l'exposition au dolutégravir.
• -La lamivudine n'a pas eu d'activité génotoxique in vivo dans les études. Les résultats d'études de carcinogénicité à long terme sur des souris et des rats ne révèlent aucun potentiel carcinogène à des expositions 12 à 72 fois supérieures aux taux plasmatiques cliniques.
• +La lamivudine n'a pas eu d'activité génotoxique in vivo dans les études. Les résultats d'études de carcinogénicité à long terme sur des souris et des rats n'ont révélé aucun potentiel carcinogène à des expositions 12 à 72 fois supérieures aux taux plasmatiques cliniques.
• -L'administration orale de dolutégravir à des rates gravides, du 6e au 17e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (50 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg administrée en association avec l'abacavir et la lamivudine), n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ni de tératogénicité.
• -L'administration orale de dolutégravir à des lapines gravides, du 6e au 18e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (0,74 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg administrée en association avec l'abacavir et la lamivudine), n'a pas engendré de toxicité sur le développement ni de tératogénicité. Cette dose était associée à une toxicité chez la mère (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt de la prise de poids).
• -Une toxicité de l'abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal (œdèmes fœtaux, modifications/malformations squelettiques, augmentation des morts précoces in utero, diminution du poids des fœtus, mort-nés) a été observée chez le rat – mais pas chez le lapin – à des doses d'au moins 500 mg/kg/jour (28 fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques de 600 mg administrées en association avec le dolutégravir et la lamivudine, sur la base de l'ASC). La dose sans influence sur le développement prénatal et postnatal était de 160 mg/kg/jour (correspondant à 9 fois l'exposition humaine).
• +L'administration orale de dolutégravir à des rates gravides, du 6e au 17e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (50 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg de dolutégravir administrée en association avec l'abacavir et la lamivudine), n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ni de tératogénicité.
• +L'administration orale de dolutégravir à des lapines gravides, du 6e au 18e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (0,74 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg de dolutégravir administrée en association avec l'abacavir et la lamivudine), n'a pas engendré de toxicité sur le développement ni de tératogénicité. Cette dose était associée à une toxicité chez la mère (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt de la prise de poids).
• +Une toxicité de l'abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal (œdèmes fœtaux, modifications/malformations squelettiques, augmentation des morts précoces in utero, diminution du poids des fœtus, mort-nés) a été observée chez le rat – mais pas chez le lapin – à des doses toxiques pour la mère d'au moins 500 mg/kg/jour (28 fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques de 600 mg administrées en association avec le dolutégravir et la lamivudine, sur la base de l'ASC). La dose sans influence sur le développement prénatal et postnatal était de 160 mg/kg/jour (correspondant à 9 fois l'exposition humaine).
• -Les comprimés doivent être conservés hors de portée des enfants, à des températures ne dépassant pas 30 °C.
• +Les comprimés pelliculés et comprimés dispersibles doivent être conservés à des températures ne dépassant pas 30 °C.
• +Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants.
• +
• -63283 (Swissmedic).
• +63283, 68920 (Swissmedic).
• -Triumeq: 30 comprimés pelliculés (A)
• +Triumeq comprimés pelliculés: 30 comprimés pelliculés (A)
• +Triumeq comprimés dispersibles: 90 comprimés dispersibles (A)
• +
• -Avril 2023
• +Septembre 2023