• -Induction de la rémission et consolidation chez des patients en rechute/période réfractaire de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA), caractérisée par la présence de la translocation t(15;17) et/ou la présence du gène PML/RAR-alpha (Pro-Myelocytic Leukaemia/Retinoic Acid Receptor-alpha). Les antécédents de traitement doivent avoir comporté un rétinoïde et une chimiothérapie.
• -Le taux de réponse des autres sous-types de leucémie aiguë myéloïde à TRISENOX n'a pas été examiné.
• +TRISENOX est indiqué pour l'induction de la rémission et la consolidation chez des patients atteints de:
• +·Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) à risque faible ou intermédiaire (numération leucocytaire ≤10× 103/μl) nouvellement diagnostiquée, en association avec l'acide tout-trans-rétinoïque (ATRA).
• +·Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) récidivante ou réfractaire (le traitement antérieur doit avoir comporté un rétinoïde et une chimiothérapie), caractérisée par la présence d'une translocation t(15;17) et/ou la présence du gène PML/RAR-alpha (leucémie promyélocytaire/récepteur alpha de l'acide rétinoïque).
• +La réponse des autres sous-types de leucémie aiguë myéloblastique à TRISENOX n'a pas été étudiée.
• +Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquée
• +TRISENOX est administré en association avec l'acide tout-trans-rétinoïque (ATRA). Consulter à ce sujet l'information professionnelle de la préparation d'ATRA utilisée.
• -0,15 mg/kg/jour en perfusion intraveineuse prise quotidiennement jusqu'à rémission médullaire (moins de 5% de blastes présents parmi les cellules de la moelle osseuse, sans trace de cellules leucémiques).
• -Si une rémission médullaire n'est pas intervenue après 50 jours, le traitement par TRISENOX doit être interrompu.
• +TRISENOX doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour jusqu'à l'obtention d'une rémission complète. Si une rémission complète n'est pas atteinte en l'espace de 60 jours, le traitement doit être abandonné.
• +L'acide tout-trans-rétinoïque est administré à la dose de 45 mg/m2 par jour jusqu'à l'obtention d'une rémission complète. Si une rémission complète n'est pas atteinte en l'espace de 60 jours, le traitement doit être abandonné.
• +Traitement de consolidation
• +TRISENOX doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour à raison de 5 jours par semaine. Le traitement doit comprendre au total 4 cycles composés chacun de 4 semaines de traitement suivies de 4 semaines sans traitement.
• +L'acide tout-trans-rétinoïque est administré à la dose de 45 mg/m2 par jour pour une durée de 7 cycles de traitement composés chacun de 2 semaines de traitement suivies de 2 semaines sans traitement.
• +Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) récidivante/réfractaire
• +Traitement d'induction
• +0,15 mg/kg/jour en perfusion intraveineuse jusqu'à obtention d'une rémission complète (<5% de blastes dans la moelle osseuse, pas de cellules leucémiques détectables).
• +Si une rémission complète n'est pas atteinte en l'espace de 50 jours, le traitement par TRISENOX doit être abandonné.
• -Le traitement par TRISENOX devra à tout moment être ajusté ou abandonné avant le terme programmé du traitement, dès lors qu'une toxicité de grade 3 ou plus (critères de toxicité généraux du National Cancer Institute, Version CTCAE 4.03 du 14.06.2010) est observée. Le traitement ne pourra être repris qu'après résolution de l'effet toxique ou après retour à l'état initial de l'anomalie ayant provoqué l'interruption.
• -Dans ce cas, le traitement devra reprendre à 50% de la dose quotidienne précédente. Si l'effet toxique ne se reproduit pas dans les 3 jours suivant la reprise du traitement à la dose réduite, la dose quotidienne pourra repasser à 100% de la dose originale.
• -Chez les patients présentant une récurrence de la toxicité, la posologie sera réduite à un niveau égal à 75%-50% de la dose originale. Le traitement par TRISENOX sera abandonné chez les patients qui ne tolèrent pas cette posologie.
• -Pour des valeurs d'ECG et d'électrolytes anormales, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Patients présentant une insuffisance hépatique et rénale (voir rubrique «Pharmacocinétique»)
• -Les données disponibles chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique et d'insuffisance rénale, quel que soit leur degré, étant limitées, il est recommandé d'utiliser TRISENOX avec prudence chez ces patients.
• +Le traitement par TRISENOX doit être interrompu temporairement si une toxicité de grade 3 ou plus (critères de toxicité courants du National Cancer Institute, CTCAE, version 4.03 du 14.06.2010) est observée avant la fin prévue du traitement. Le traitement ne pourra être repris qu'après résolution de l'effet toxique ou après retour à l'état initial de l'anomalie ayant provoqué l'interruption.
• +Dans ce cas, le traitement devra reprendre à 50% de la dose quotidienne précédente. Si l'effet toxique ne se reproduit pas dans les 7 jours suivant la reprise du traitement à la dose réduite, la dose quotidienne pourra repasser à 100% de la dose originale.
• +Chez les patients présentant une récurrence de la toxicité, la posologie sera réduite à un niveau égal à 75% - 50% de la dose originale. Le traitement par TRISENOX sera abandonné chez les patients qui ne tolèrent pas cette posologie.
• +Pour des valeurs d'ECG et d'électrolytes anormales et pour l'hépatotoxicité, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Les instructions fournies dans l'information professionnelle de l'ATRA doivent être respectées et les ajustements posologiques recommandés doivent être appliqués.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Etant donné l'absence de données sur tous les types d'insuffisance hépatique et vu que des effets indésirables hépatotoxiques peuvent se produire sous TRISENOX, la prudence est de rigueur lors de l'utilisation de TRISENOX chez les patients insuffisants hépatiques (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Patients présentant une insuffisance rénale
• +Etant donné l'absence de données sur tous les types d'insuffisance rénale, la prudence est de rigueur lors de l'utilisation de TRISENOX chez les patients insuffisants rénaux.
• -Les données disponibles pour les enfants de 5 à 18 ans ne sont que limitées (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Aucune recommandation sur la posologie ne peut être réalisée. Aucune donnée n'est disponible chez les enfants de moins de 5 ans.
• +Les données disponibles pour les enfants de 5 à 18 ans ne sont que limitées (voir rubrique «Propriétés/Effets»). La dose recommandée chez l'enfant est de 0,15 mg/kg/jour en perfusion intraveineuse. Aucune donnée n'est disponible chez les enfants de moins de 5 ans.
• -Vingt-sept pour cent des patients atteints de LPA et traités par TRISENOX ont présenté des symptômes analogues à ceux d'un syndrome appelé syndrome de l'acide rétinoïque-LPA (RA-APL) ou syndrome de différenciation LPA, caractérisé par une fièvre, une dyspnée, une prise de poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux ou péricardiques, avec ou sans hyperleucocytose. Ce syndrome peut être fatal.
• -Un traitement efficace de ce syndrome n'a pas été défini de manière rigoureuse, mais l'administration de corticoïdes à hautes doses au premier signe de syndrome de différenciation LPA semble réduire les symptômes.
• -Dès les premiers signes évoquant ce syndrome (fièvre inexpliquée, dyspnée et/ou prise de poids, signes anormaux à l'auscultation thoracique ou anomalies radiographiques), une corticothérapie à hautes doses (dexaméthasone 10 mg par voie intraveineuse, deux fois par jour) doit être immédiatement instituée, quelle que soit la numération leucocytaire, et poursuivie pendant 3 jours ou plus jusqu'à ce que les symptômes se soient atténués.
• -Chez la plupart des patients, il n'est pas nécessaire d'arrêter l'administration de TRISENOX pendant le traitement du syndrome de différenciation LPA.
• -Il est recommandé que la chimiothérapie ne soit pas ajoutée à la corticothérapie, car il n'existe aucune expérience précédente d'administration conjointe de corticoïdes et d'une chimiothérapie durant le traitement du syndrome d'activation des leucocytes dû à TRISENOX.
• +Dans les études cliniques, 27% des patients atteints de LPA récidivante/réfractaire et traités par TRISENOX sans administration préventive de corticostéroïdes ont présenté des symptômes analogues à ceux du syndrome de l'acide rétinoïque-LPA (RA-APL), ou syndrome de différenciation LPA.
• +Ce syndrome est caractérisé par une fièvre, une dyspnée, une prise de poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux ou péricardiques, avec ou sans hyperleucocytose, et peut avoir une issue fatale.
• +Pour prévenir la survenue d'un syndrome de différenciation LPA pendant le traitement d'induction chez les patients atteints de LPA, on peut administrer de la prednisone (0,5 mg/kg/jour pendant toute la durée du traitement d'induction) à partir du premier jour du traitement d'induction.
• +Même après l'administration préventive de prednisone à la dose de 0,5 mg/kg/jour, 15 (19%) des patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée et traités par TRISENOX en association avec l'acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) ont développé un syndrome de différenciation LPA. Chez 5 (6%) des patients traités par TRISENOX en association avec l'acide tout-trans-rétinoïque (ATRA), le syndrome de différenciation a été jugé sévère.
• +Dès les premiers signes évoquant ce syndrome (fièvre inexpliquée, dyspnée et/ou prise de poids, constats anormaux à l'auscultation thoracique ou à la radiographie), le traitement par TRISENOX et ATRA doit être temporairement interrompu et une corticothérapie à haute dose (dexaméthasone 10 mg deux fois par jour par voie intraveineuse) doit immédiatement être instaurée indépendamment de la numération leucocytaire et poursuivie 3 jours ou plus, jusqu'à la régression des symptômes. Un traitement diurétique complémentaire est également recommandé s'il est cliniquement justifié/nécessaire.
• +Chez la majorité des patients, l'arrêt définitif du traitement par TRISENOX n'est pas nécessaire pendant le traitement du syndrome de différenciation LPA.
• +Après la régression des signes et symptômes, le traitement par TRISENOX et ou l'ATRA peut être repris en utilisant pendant les 7 premiers jours 50% de la dose précédente. En l'absence d'aggravation dans le sens de la toxicité subie antérieurement, le traitement par TRISENOX et/ou l'ATRA peut ensuite être poursuivi à la dose complète. Si cela entraîne une réapparition des symptômes, il faut revenir à la dose réduite précédente de TRISENOX et/ou d'ATRA.
• +Il est recommandé de ne pas administrer de chimiothérapie parallèlement à la corticothérapie, étant donné qu'on ne dispose d'aucune expérience concernant l'administration conjointe de corticostéroïdes et d'une chimiothérapie lors du traitement du syndrome d'activation des leucocytes induit par TRISENOX.
• -Tout traitement antérieur à base d'anthracyclines peut accroître le risque de prolongation de l'intervalle QT. Le risque de torsades de pointes est en corrélation avec le degré de prolongation de l'intervalle QT, avec l'administration concomitante de produits prolongeant l'intervalle QT (tels que les antiarythmiques de classe Ia et III (ex.: quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide), les antipsychotiques (ex.: thioridazine), les antidépresseurs (ex.: amitriptyline), certains macrolides (ex.: érythromycine), certains antihistaminiques, certains antibiotiques de la famille des quinolones et autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT, avec des antécédents de torsades de pointes, avec une prolongation préexistante de l'intervalle QT, avec une insuffisance cardiaque, avec l'administration de diurétiques éliminant le potassium, d'amphotéricine B ou avec une autre affection entraînant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.
• -Lors des essais cliniques, 16 des 40 patients (40%) traités par TRISENOX ont présenté au moins une prolongation de l'intervalle QT corrigé (QTc) supérieure à 500 msec. La prolongation de l'intervalle QTc a été observée 1 à 5 semaines après la perfusion de TRISENOX, avec retour à la valeur initiale au terme de la 8 semaine suivant la perfusion de TRISENOX. Une patiente (recevant plusieurs médicaments concomitants, dont l'amphotéricine B) a présenté un phénomène de torsades de pointes asymptomatique pendant le traitement d'induction d'une rechute de LPA par le trioxyde d'arsenic.
• +Tout traitement antérieur à base d'anthracyclines peut accroître le risque de prolongation de l'intervalle QT. Le risque de torsades de pointes est en corrélation avec le degré de prolongation de l'intervalle QT, avec l'administration concomitante de produits prolongeant
• +l'intervalle QT (tels que les antiarythmiques de classe Ia et III (ex.: quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide), les antipsychotiques (ex.: thioridazine), les antidépresseurs (ex.: amitriptyline), certains macrolides (ex.: érythromycine), certains antihistaminiques, certains antibiotiques de la famille des quinolones et autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT, avec des antécédents de torsades de pointes, avec une prolongation préexistante de l'intervalle QT, avec une insuffisance cardiaque, avec l'administration de diurétiques éliminant le potassium, d'amphotéricine B ou avec une autre affection entraînant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.
• +Dans les études cliniques, 16 sur 40 (40%) des patients atteints de LPA récidivante/réfractaire et traités par TRISENOX ont subi au moins une prolongation de l'intervalle QT corrigé (QTc) supérieure à 500 msec.
• +La prolongation de l'intervalle QTc a été observée 1 à 5 semaines après la perfusion de TRISENOX, avec retour à la valeur initiale au terme de la 8ème semaine suivant la perfusion de TRISENOX. Une patiente (recevant plusieurs médicaments concomitants, dont l'amphotéricine B) a présenté un phénomène de torsades de pointes asymptomatique pendant le traitement d'induction d'une rechute de LPA par le trioxyde d'arsenic.
• +Dans les études cliniques, 12 sur 77 (15,6%) des patients avec une LPA nouvellement diagnostiquée ont présenté un allongement du QTc sous traitement par le trioxyde d'arsenic en association avec l'ATRA (voir la section «Patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée à risque non élevé» dans la rubrique «Propriétés/Effets»). Chez un patient atteint d'une LPA nouvellement diagnostiquée, le traitement d'induction a été interrompu en raison d'une prolongation importante de l'intervalle QTc et d'anomalies électrolytiques le troisième jour du traitement d'induction.
• +
• -Pendant le traitement par TRISENOX, on veillera à maintenir constamment la kaliémie à plus de 4 mEq/l et la magnésémie à plus de 1,8 mg/dl. Les patients dont l'intervalle QT atteint une valeur absolue >500 msec doivent être réévalués et une action immédiate sera entreprise pour corriger les éventuels facteurs de risque concomitants, alors qu'il faudra également évaluer les rapports bénéfices/risques de la poursuite et de l'arrêt du traitement par TRISENOX.
• -En cas de syncope ou d'irrégularités du rythme cardiaque, le patient devra être hospitalisé et surveillé en continu, un dosage sérique des électrolytes sera pratiqué et le traitement par TRISENOX sera suspendu jusqu'à ce que l'intervalle QTc repasse sous 460 msec, que les anomalies électrolytiques soient corrigées et que la syncope et les irrégularités du rythme cardiaque disparaissent.
• +Pendant le traitement par TRISENOX, on veillera à maintenir constamment la kaliémie à plus de 4 mEq/l et la magnésémie à plus de 1,8 mg/dl. Les patients dont l'intervalle QT atteint une valeur absolue >500 msec doivent être réévalués et une action immédiate sera entreprise pour corriger les éventuels facteurs de risque concomitants; l'avis d'un spécialiste devrait également être sollicité si possible et le rapport bénéfices/risques doit être comparé entre la poursuite et l'interruption du traitement par TRISENOX.
• +En cas de syncope ou d'irrégularités du rythme cardiaque, le patient devra être hospitalisé et surveillé en continu, un dosage sérique des électrolytes sera pratiqué et le traitement par TRISENOX sera suspendu jusqu'à ce que l'intervalle QTc repasse sous 460 msec, que les anomalies électrolytiques soient corrigées et que la syncope et les irrégularités du rythme cardiaque disparaissent. Après le rétablissement, le traitement doit être repris à une dose égale à 50% de la dose quotidienne précédente. En l'absence d'une réapparition de l'allongement du QTc dans les 7 jours suivant la reprise du traitement à la dose réduite, TRISENOX peut être administré la deuxième semaine à la dose de 0,11 mg/kg/jour. Si le patient ne présente toujours pas d'allongement du QTc, la dose quotidienne initiale peut être reprise à 100%. On ne dispose pas d'informations sur l'influence de TRISENOX sur l'intervalle QTc pendant la perfusion.
• +Hépatotoxicité (grade 3 ou plus)
• +Dans les études cliniques, 43 sur 77 (63,2%) des patients atteints d'une LPA nouvellement diagnostiquée à risque faible ou intermédiaire ont subi des effets hépatotoxiques de grade 3 ou 4 sous traitement d'induction ou de consolidation par TRISENOX en association avec l'ATRA. Les effets toxiques ont toutefois régressé après l'arrêt temporaire de TRISENOX, de l'ATRA ou des deux (voir les rubriques «Propriétés/Effets» et «Effets indésirables»). Si une hépatotoxicité de grade 3 ou plus selon les critères de toxicité courants du National Cancer Institute est observée à un moment donné, le traitement par TRISENOX doit être interrompu avant sa fin prévue. Après régression des taux de bilirubine et/ou d'ASAT et/ou de phosphatase alcaline à une valeur inférieure à 4 fois la limite supérieure de la normale, le traitement par TRISENOX doit être repris à une dose égale à 50% de la dose précédente pendant les 7 premiers jours. En l'absence d'aggravation de la toxicité antérieure, le traitement par TRISENOX peut ensuite être poursuivi à la dose complète. Si l'hépatotoxicité réapparaît, le traitement par TRISENOX doit être définitivement abandonné.
• -Chez certains patients, le traitement par TRISENOX a été associé à l'apparition d'une hyperleucocytose (≥10× 103/μl). Il n'y a aucune corrélation entre le nombre de leucocytes à la visite de référence et l'apparition d'une hyperleucocytose, pas plus qu'entre le nombre de leucocytes à la visite de référence et le nombre maximum de leucocytes.
• -L'hyperleucocytose n'a jamais fait l'objet d'une chimiothérapie supplémentaire et a cédé spontanément à la poursuite du traitement par TRISENOX. Le nombre des leucocytes pendant le traitement de consolidation était inférieur par rapport à la période du traitement d'induction et était toujours <10× 103/μl, sauf chez un patient présentant un nombre de leucocytes de 22× 103/μl pendant le traitement de consolidation.
• -Les études cliniques indiquent que pendant la phase d'induction, environ 10% des patients présentent une leucocytose; dans 3% des cas environ, elle atteint un degré de sévérité 3 ou 4. Toutefois, le nombre de leucocytes était en baisse ou avait retrouvé une valeur normale au moment de la rémission médullaire et aucune chimiothérapie cytotoxique ou leucophérèse n'a été nécessaire.
• +Certains patients atteints de LPA récidivante/réfractaire ont développé une hyperleucocytose (≥10× 103/μl) sous TRISENOX. Aucune corrélation n'est trouvée entre la numération leucocytaire initiale et le développement d'une hyperleucocytose ou le taux maximal de leucocytes constaté.
• +L'hyperleucocytose n'a jamais été traitée par une chimiothérapie complémentaire; elle a régressé au cours de la poursuite du traitement par TRISENOX. À l'exception d'un patient chez lequel on a trouvé 22× 103 leucocytes/μl pendant le traitement de consolidation, le taux de leucocytes était plus bas pendant la phase de consolidation que dans la phase d'induction, avec des valeurs <10× 103/μl.
• +Les études cliniques auprès de patients atteints de LPA récidivante/réfractaire montrent qu'une hyperleucocytose se développe en phase d'induction chez ~10% des patients, dont ~3% avec une sévérité de grade 3 ou 4. Les taux de leucocytes ont cependant baissé ou se sont normalisés avant l'obtention d'une rémission médullaire, si bien qu'il n'a pas été nécessaire de recourir à une chimiothérapie cytotoxique ou à une leucophérèse.
• +Dans les études cliniques, une hyperleucocytose a été observée dans le cadre du traitement d'induction chez 35 sur 74 (47%) des patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée à risque faible ou intermédiaire. Tous ces cas ont cependant été traités avec succès par l'hydroxycarbamide.
• +Les patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée ou de LPA récidivante/réfractaire qui développent une hyperleucocytose persistante après le début du traitement doivent recevoir de l'hydroxycarbamide. L'administration d'hydroxycarbamide doit être poursuivie à une dose permettant de maintenir la numération leucocytaire à ≤10× 103/μl, la dose étant ensuite diminuée progressivement.
• +Tableau 1
• +Recommandation pour le début du traitement par l'hydroxycarbamide
• +Taux de leucocytes Hydroxycarbamide
• +10–50× 103/μl 500 mg quatre fois par jour
• +>50× 103/μl 1000 mg quatre fois par jour
• +
• +Développement de nouvelles tumeurs primaires
• +Le trioxyde d'arsenic, principe actif de TRISENOX, est cancérogène chez l'homme. Les patients doivent être surveillés quant au développement de nouvelles tumeurs primaires.
• -Il n'existe aucune étude formelle des interactions pharmacocinétiques entre TRISENOX et les autres produits thérapeutiques. Une prolongation de l'intervalle QT/QTc est attendue sous traitement par TRISENOX, et des cas de torsades de pointes et de bloc cardiaque complet ont été décrits. Les patients qui reçoivent ou ont reçu des médicaments connus pour provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, comme les diurétiques ou l'amphotéricine B, peuvent avoir un risque supérieur de torsades de pointes. La prudence s'impose lorsque TRISENOX est coadministré avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT/QTc, comme les macrolides, le neuroleptique thioridazine ou les composés connus pour provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.
• +Il n'existe aucune étude formelle des interactions pharmacocinétiques entre TRISENOX et les autres produits thérapeutiques.
• +Médicaments connus pour causer un allongement de l'intervalle QT/QTc, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie
• +Une prolongation de l'intervalle QT/QTc est attendue sous traitement par TRISENOX, et des cas de torsades de pointes et de bloc cardiaque complet ont été décrits.
• +Les patients qui reçoivent ou ont reçu des médicaments connus pour provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, comme les diurétiques ou l'amphotéricine B, peuvent avoir un risque supérieur de torsades de pointes. La prudence s'impose lorsque TRISENOX est coadministré avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT/QTc, comme les macrolides, le neuroleptique thioridazine ou les composés connus pour provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.
• +Médicaments connus pour provoquer des effets hépatotoxiques
• +Des effets hépatotoxiques peuvent apparaître sous TRISENOX. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de TRISENOX en association avec d'autres médicaments qui ont des effets hépatotoxiques avérés (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Autres médicaments antileucémiques
• +L'influence de TRISENOX sur l'efficacité d'autres antileucémiques est inconnue.
• +Fertilité
• +Aucune étude clinique ou préclinique de fertilité n'a été conduite avec TRISENOX.
• +
• -La liste des effets indésirables provient des données sur l'innocuité recueillies chez un total de 250 patients appartenant à 3 populations différentes:
• -1.52 patients atteints de LAP participant aux études cliniques pivots (97-66 et PLRXAS01)
• -2.58 patients participant à des études cliniques sur d'autres affections hématologiques malignes
• -3.157 patients inclus dans un programme «compassionate use».
• -La population évaluée pour l'analyse complète de l'innocuité de TRISENOX comprend les données de 107 patients sur un total de 110 patients enrôlés dans l'étude.
• -Les effets indésirables suivants (présentés selon la classification MEDRA par classe de système d'organes) ont été rapportés au cours des essais cliniques et/ou lors du suivi postcommercialisation chez des patients réfractaires/en rechute atteints de LPA.
• -Les fréquences des effets indésirables sont définies comme:
• -très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• - Tous degrés de gravité
• -Infections et infestations
• -Herpès zoster Fréquent
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Neutropénie fébrile Fréquent
• -Leucocytose Fréquent
• -Neutropénie Fréquent
• -Pancytopénie Fréquent
• -Thrombocytopénie Fréquent
• -Anémie Fréquent
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Hyperglycémie Très fréquent (59.6%)
• -Hypokaliémie Très fréquent (55.8%)
• -Hypomagnésémie Très fréquent (32.7%)
• -Hypernatrémie Fréquent
• -Acidocétose Fréquent
• -Hypermagnésémie Fréquent
• -Déshydratation Fréquence indéterminée
• -Affections du système nerveux
• -Paresthésies Très fréquent (32.7%)
• -Vertiges Très fréquent (28.8%)
• -Céphalées Très fréquent (31%)
• -Convulsions Fréquent
• -Affections oculaires
• -Vision floue Fréquent
• -Affections cardiaques
• -Tachycardie Très fréquent (61.5%)
• -Epanchement péricardique Fréquent
• -Extrasystoles ventriculaires Fréquent
• -Prolongation de l'intervalle QT Très fréquent (30.8%)
• -Torsades de pointes Fréquence indéterminée
• -Affections vasculaires
• -Vascularites Fréquent
• -Hypotension Fréquent
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Syndrome de différenciation Très fréquent (26.9%)
• -Dyspnée Très fréquent (51.9%)
• -Hypoxie Fréquent
• -Epanchement pleural Fréquent
• -Douleur pleurétique Fréquent
• -Hémorragie alvéolaire Fréquent
• -Affections gastro-intestinales
• -Diarrhées Très fréquent (57.7%)
• -Vomissements Très fréquent (55.8%)
• -Nausées Très fréquent (33%)
• -Douleurs abdominales Fréquent
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Prurit Très fréquent (32.7%)
• -Eruption cutanée Très fréquent (25%)
• -Erythème Fréquent
• -Oedème facial Fréquent
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Myalgie Très fréquent (28.8%)
• -Arthralgie Fréquent
• -Douleurs osseuses Fréquent
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Défaillance rénale Fréquent
• -Augmentation de la créatinine sanguine Fréquent
• -Affections hépatobiliaires
• -Augmentation de l'alanine aminotransférase Très fréquent (17.3%)
• -Augmentation de l'aspartate aminotransférase Très fréquent (11.5%)
• -Hyperbilirubinémie Fréquent
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Fièvre Très fréquent (63.5%)
• -Douleurs Très fréquent (71.1%)
• -Fatigue Très fréquent (73.1%)
• -Oedèmes Fréquent
• -Douleurs thoraciques Fréquent
• -Frissons Fréquent
• -Prise de poids Fréquent
• -
• -Parmi les effets indésirables liés au produit, on a mentionné le plus fréquemment: hyperglycémie, fatigue, nausées, céphalées, hypokaliémie et paresthésie.
• -Des effets indésirables de grade 3 et 4 (critères de toxicité généraux du National Cancer Institute, Version CTCAE 4.03 du 14.06.2010) sont survenus chez 37% des patients.
• -Le tableau suivant résume les effets indésirables de grade 3 ou 4 répertoriés pour 107 patients traités par TRISENOX. Les indications de fréquence ont été définies comme suit: fréquent (≥1/100), occasionnel (≥1/1000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont spécifiés par ordre décroissant de gravité:
• -Classe de système d'organes Fréquent (>1/100) Occasionnel (>1/1000)
• -Affections hématologiques et du système lymphatique NeutropénieThrombocytopénie Neutropénie fébrile LeucocytoseLeucopénie
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Hyperglycémie (17.3%)Hypokaliémie (15.4%) Hypermagnésémie HypernatrémieAcidocétose
• -Affections du système nerveux Paresthésies
• -Affections cardiaques Epanchement péricardique TachycardieTorsades de Pointes
• -Affections vasculaires Vascularites
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Douleur pleurétiqueDyspnée Syndrome de différenciation (26.9%)Hémorragie alvéolaire Epanchement pleuralHypoxie
• -Affections gastro-intestinales Diarrhées
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané PruritErythème
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Douleurs osseuses Arthralgie Myalgie
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration PyrexieFatigue Douleurs thoraciques Douleurs
• -Investigations Prolongation de l'intervalle QT dans l'ECGAugmentation de l'ALATAugmentation de l'ASAT Hyperbilirubinémie Hypermagnésémie
• -
• -Une leucocytose a été observée chez 50% des patients atteints de LPA, d'après les bilans hématologiques.
• -Les effets indésirables graves étaient fréquents (1-10%) et attendus dans cette population de patients.
• -Parmi ces effets, des cas de syndrome de différenciation LPA, de leucocytose, de prolongation de l'intervalle QT (dont 1 avec torsades de pointes), de fibrillation/flutter auriculaire, d'hyperglycémie ainsi que différentes réactions indésirables graves, telles que par exemple thrombocytopénie, associées à des hémorragies, des infections, des douleurs, des diarrhées ou des nausées, ont été imputés à TRISENOX.
• -Les patients ont mieux toléré le traitement de consolidation et d'entretien que le traitement d'induction.
• -Pendant le traitement par TRISENOX, 14 des 52 patients des études sur la LPA ont présenté un ou plusieurs symptômes du syndrome de différenciation LPA, caractérisé par une fièvre, une dyspnée, une prise de poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux ou péricardiques, avec ou sans leucocytose. Vingt-sept patients avaient une leucocytose (leucocytes: ≥10× 103/μl) pendant le traitement d'induction, dont 4 une valeur >100'000/μl.
• -Le nombre de leucocytes à la visite de référence n'était pas corrélé au développement ultérieur d'une leucocytose pendant l'étude, et les nombres de leucocytes pendant le traitement de consolidation étaient plus bas que pendant le traitement d'induction.
• -Dans ces études, la leucocytose n'a fait l'objet d'aucune chimiothérapie. Les médicaments utilisés pour réduire le nombre de leucocytes aggravent souvent les toxicités associées à la leucocytose et aucune stratégie thérapeutique standard ne s'est révélée efficace.
• -Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) est caractéristique de la LPA. La majorité (41 sur 52) des patients de l'étude pivot montraient déjà une CIVD symptomatique à l'instauration du traitement.
• -Dans les études majeures, la mortalité due aux hémorragies provoquées par une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) était d'environ 11%, ce qui est conforme aux taux de mortalité précoce rapportés dans la littérature.
• -Le trioxyde d'arsenic est susceptible d'entraîner une prolongation de l'intervalle QT (voir rubrique «Anomalies de l'électrocardiogramme (ECG)»), laquelle peut conduire à une arythmie ventriculaire du type torsades de pointes, qui peut être fatale.
• -La neuropathie périphérique ainsi que des paresthésies/dysesthésies sont des effets bien connus de l'arsenic présent dans l'environnement. Deux patients ont arrêté précocement le traitement en raison de cet effet indésirable et un a continué à recevoir TRISENOX dans le cadre d'un protocole ultérieur. Quarante-quatre pour cent des patients ont présenté des symptômes d'une neuropathie, la plupart ont été légers à modérés et ont régressé après l'arrêt du traitement par TRISENOX.
• +Résumé du profil de sécurité
• +Dans les études cliniques, des effets indésirables de grade CTC 3 ou 4 sont survenus chez 37% des patients atteints de LPA récidivante/réfractaire. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont inclus une hyperglycémie (10 à 18%), une hypokaliémie (13 à 27%), une neutropénie (8%) et une augmentation des taux d'alanine aminotransférase (ALAT, 8%). Les bilans hématologiques ont révélé une hyperleucocytose chez 50% des patients atteints de LPA récidivante/réfractaire.
• +Ainsi qu'attendu, ce groupe de patients atteints de LPA récidivante/réfractaire a fréquemment subi des effets indésirables sérieux (1 à 10%). Dans ce cadre, les cas de syndrome de différenciation LPA (27%), d'hyperleucocytose, d'allongement du QT (jusqu'à 40%, dont 1 avec torsade de pointes), de fibrillation/flutter auriculaire et d'hyperglycémie ont été attribués à TRISENOX, de même que différents effets indésirables sérieux tels que thrombopénie (associée à des hémorragies), infections, douleurs, diarrhée, neuropathie ou nausées.
• +D'une façon générale, les effets indésirables apparus au cours du traitement ont diminué avec le temps – peut-être à cause d'une amélioration de la maladie de base – chez les patients atteints de LPA récidivante/réfractaire. Les patients ont globalement mieux toléré (moins d'effets toxiques) le traitement de consolidation et d'entretien que le traitement d'induction. Cela provient probablement de la superposition entre les effets indésirables et le processus pathologique non contrôlé au début du traitement, ainsi que des nombreux médicaments nécessaires pour contrôler les symptômes et le processus pathologique.
• +Dans une étude de non-infériorité de phase III, multicentrique, ayant évalué l'acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) associé à une chimiothérapie en comparaison avec l'ATRA associé au trioxyde d'arsenic chez des patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée à risque faible à intermédiaire (étude APL0406), des effets indésirables sévères comprenant hépatotoxicité (63%), thrombopénie (88%), neutropénie (79%), syndrome de différenciation LPA (19%) et allongement du QTc (16%) ont été observés chez des patients traités par le trioxyde d'arsenic.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables suivants (listés selon la classification MedDRA par classes de systèmes d'organes) ont été signalés dans le cadre d'études cliniques et/ou dans des rapports postcommercialisation chez des patients atteints de LPA récidivante/réfractaire ou de LPA nouvellement diagnostiquée. Les fréquences sont indiquées comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000) et rares (<1/1000, ≥1/10'000).
• +Infections et infestations:
• +Très fréquents: infection (22%), pneumonie (18%), sepsis (17%)
• +Fréquents: zona, infection fongique, taux accru de protéine C-réactive
• +Occasionnels: infection mycobactérienne, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, infection à Herpes simplex, myocardite, gastro-entérite virale
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées:
• +Fréquents: syndrome myélodysplasique
• +Occasionnels: progression d'un néoplasme malin, leucémie aiguë myéloblastique, glioblastome multiforme, myélome multiple
• +Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
• +Fréquents: leucémie aiguë promyélocytaire
• +Occasionnels: récidive de leucémie, mélanome malin, cancer du pancréas
• +Affections hématologiques et du système lymphatique:
• +Très fréquents: neutropénie (44%), thrombopénie (11%)
• +Fréquents: anémie, pancytopénie, coagulation intravasculaire disséminée, leucocytose, insuffisance médullaire sévère
• +Affections du système immunitaire:
• +Occasionnels: hypersensibilité
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition:
• +Fréquents: hypokaliémie, déshydratation, hyperglycémie, réduction de l'appétit, Hyponatrémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, prise de poids
• +Occasionnels: hypoalbuminémie, hypophosphatémie, perte de poids, taux accru de bicarbonate, taux réduit de protéines totales
• +Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
• +Fréquents: hypomagnésémie, syndrome de lyse tumorale, hyperuricémie
• +Occasionnels: diabète, hypermagnésémie
• +Affections psychiatriques:
• +Fréquents: état confusionnel, insomnie
• +Occasionnels: agitation
• +Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
• +Fréquents: modification de l'humeur
• +Occasionnels: anxiété
• +Affections du système nerveux:
• +Fréquents: neuropathie périphérique, accident vasculaire cérébral, céphalée, crise de convulsions, sensation de vertige, encéphalopathie, léthargie, coma, hydrocéphalie, somnolence
• +Occasionnels: hypoesthésie, syncope, paresthésie, trouble cognitif, modification de l'état de conscience, paralysie faciale, névralgie
• +Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
• +Fréquents: tremblement, aphasie
• +Occasionnels: démence, neuropathie axonale, hémorragie du système nerveux central, altération du sens gustatif, hémiparésie, polyneuropathie
• +Affections oculaires:
• +Fréquents: détérioration de la vue, oedème périorbitaire
• +Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
• +Occasionnels: vue double, sécrétion accrue de liquide lacrymal, hyperémie oculaire, douleurs oculaires, photophobie
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe:
• +Occasionnels: vertige
• +Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
• +Fréquents: surdité
• +Occasionnels: hyperacousie, acouphène
• +Affections cardiaques:
• +Très fréquents: allongement de l'intervalle QT à l'ECG (33%).
• +Fréquents: insuffisance cardiaque, arythmie ventriculaire, fibrillation auriculaire, épanchement péricardique, arrêt cardiaque, tachycardie, infarctus du myocarde, syndrome du QT long, tachycardie supra-ventriculaire, bloc atrio-ventriculaire
• +Occasionnels: bradycardie, cardiomyopathie, flutter auriculaire, myocardite
• +Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
• +Fréquents: maladies cardiaques, anomalies à l'électrocardiogramme
• +Occasionnels: dissociation atrio-ventriculaire, sclérose valvulaire aortique, cardiotoxicité, onde T inversée à l'électrocardiogramme
• +Affections vasculaires:
• +Fréquents: hypotension, thrombose veineuse profonde des membres inférieurs, taux sanguin accru de lactate déshydrogénase, INR accru, temps de prothrombine accru, taux accru de produits de dégradation de la fibrine
• +Occasionnels: hémorragie, choc
• +Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
• +Fréquents: sensation de chaleur
• +Occasionnels: hypertension, vascularite, temps de céphaline activée augmenté, taux accru d'éosinophiles, taux sanguin réduit de fibrinogène, taux accru de monocytes
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• +Très fréquents: syndrome de différenciation LPA (14%), dyspnée (13%)
• +Fréquents: épanchement pleural, insuffisance respiratoire, hypoxie, oedème pulmonaire, infiltration pulmonaire, détresse respiratoire, embolie pulmonaire, toux, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonite, pneumopathie interstitielle, affection des voies respiratoires, épistaxis
• +Occasionnels: hémorragie pulmonaire, broncho-pneumopathie chronique obstructive, douleurs oro-pharyngées, sibilances, congestion des sinus, hypertension pulmonaire
• +Affections gastro-intestinales:
• +Fréquents: nausée, diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, hémorragie gastro-intestinale, constipation, pancréatite, ballonnement, dyspepsie, stomatite, flatulences
• +Occasionnels: iléus, obstruction de l'intestin, syndrome abdominal aigu, ascite, perforation intestinale, oesophagite
• +Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
• +Fréquents: hypoesthésie orale
• +Occasionnels: sécheresse buccale, sécheresse des lèvres, gingivite
• +Affections hépatobiliaires:
• +Fréquents: lésions hépatocellulaires, défaillance hépatique
• +Occasionnels: cholécystite
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Fréquents: dermatite, prurit
• +Occasionnels: érythème, urticaire, éruption cutanée exfoliative, hyperhidrose, affection cutanée, psoriasis
• +Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
• +Fréquents: hyperpigmentation de la peau
• +Occasionnels: alopécie, vésicules
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
• +Fréquents: douleurs dorsales, arthralgie, douleurs dans une extrémité, douleurs osseuses, faiblesse musculaire, douleurs du système musculo-squelettique
• +Occasionnels: douleurs de la nuque, myalgie, spasmes musculaires, douleurs au niveau des flancs
• +Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
• +Fréquents: taux sanguin accru de créatine phosphokinase
• +Affections du rein et des voies urinaires:
• +Fréquents: lésions rénales aiguës, défaillance rénale, altération de la fonction rénale
• +Occasionnels: rétention urinaire, hématurie
• +Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
• +Fréquents: dysurie, taux sanguin accru d'urée
• +Occasionnels: néphrite tubulo-interstitielle
• +Affections des organes de reproduction et du sein:
• +Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
• +Fréquents: saignement vaginal
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Très fréquents: fièvre (24%)
• +Fréquents: fatigue, douleurs thoraciques de cause non cardiaque, asthénie, oedème, frissons, décès soudain, douleurs, muqueuse enflammée, malaise, interaction médicamenteuse, syndrome de défaillance multiviscérale, taux sanguin accru de phosphatase alcaline
• +Occasionnels: extravasation au site de perfusion, oedème facial, douleurs au site du cathéter, progression de la maladie
• +Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
• +Fréquents: inefficacité du médicament
• +Occasionnels: hématome au site du cathéter
• +Actes médicaux et chirurgicaux:
• +Occasionnels: thoracostomie
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures:
• +Fréquents: hématome sous-dural, chute
• +Occasionnels: fracture, contusion
• +Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
• +Fréquents: intoxication par un métal
• +Occasionnels: taux urinaire accru d'arsenic
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Toxicité hématologique et gastro-intestinale
• +Des toxicités gastro-intestinales, des neutropénies de grade 3 ou 4 et des thrombopénies de grade 3 ou 4 sont survenues chez des patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée à risque faible à intermédiaire.
• +Neuropathie périphérique
• +Les neuropathies périphériques et les paresthésies/dysesthésies sont des effets bien connus de l'arsenic présent dans l'environnement. Deux patients ont arrêté prématurément le traitement à cause de cet effet indésirable. Un des deux a continué à recevoir TRISENOX dans le cadre de son plan de traitement suivant. Des symptômes de neuropathie se sont développés chez 44% des patients. Ils étaient d'intensité faible à modérée dans la plupart des cas et ont régressé après l'arrêt du traitement par TRISENOX.
• -En cas de symptômes suggérant une toxicité aiguë grave de l'arsenic (ex.: convulsions, faiblesse musculaire et état confusionnel), il faut interrompre immédiatement le traitement par TRISENOX et envisager l'administration d'un chélateur comme la pénicillamine à une dose quotidienne ≤1 g par jour. La durée du traitement par pénicillamine doit être évaluée en prenant en considération les valeurs de laboratoire de l'arsenic urinaire. En présence d'une coagulopathie, l'administration du chélateur appelé succimer ou acide dimercaptosuccinique (selon DCI) à 10 mg/kg ou 350 mg/m2 est recommandée toutes les 8 heures pendant les 5 premiers jours, puis toutes les 12 heures pendant les 2 semaines suivantes.
• +En cas de symptômes suggérant une toxicité aiguë grave de l'arsenic (ex.: convulsions, faiblesse musculaire et état confusionnel), il faut interrompre immédiatement le traitement par TRISENOX et envisager l'administration d'un chélateur comme la pénicillamine à une dose quotidienne ≤1 g par jour. La durée du traitement par pénicillamine doit être évaluée en prenant en considération les valeurs de laboratoire de l'arsenic urinaire. Chez les patients ne pouvant pas prendre de médicament par voie orale, on peut envisager l'administration de dimercaprol par voie intramusculaire à raison de 3 mg/kg toutes les 4 heures jusqu'à ce que les toxicités mettant directement la vie en péril aient régressé. Par la suite, on peut administrer de la pénicillamine à la dose de <1 g par jour. En présence d'une coagulopathie, l'administration du chélateur appelé succimer ou acide dimercaptosuccinique (selon DCI) à 10 mg/kg ou 350 mg/m2 est recommandée toutes les 8 heures pendant les 5 premiers jours, puis toutes les 12 heures pendant les 2 semaines suivantes.
• -Efficacité clinique
• +Efficacité et sécurité cliniques
• +Patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée à risque non élevé:
• +TRISENOX a été évalué dans une étude de non-infériorité de phase III, randomisée et contrôlée, auprès de 77 patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée à risque faible à intermédiaire. Cette étude a évalué l'efficacité et la sécurité du traitement par TRISENOX en association avec l'acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) versus ATRA en association avec une chimiothérapie (p.ex. idarubicine et mitoxantrone) (étude APL0406). Les patients inclus étaient atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) nouvellement diagnostiquée, confirmée par détection de la translocation t(15; 17) ou du gène de fusion PML-RARα par RT-PCR ou par la structure microponctuée des corps nucléaires PML dans les cellules leucémiques. On ne dispose pas de données concernant les patients porteurs d'autres translocations telles que t(11;17) (PLZF-RARα). Les patients présentant des arythmies significatives, des anomalies à l'ECG (syndrome du QT long congénital, antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire ou auriculaire significative, bradycardie cliniquement significative [<50/min], QTc >450 msec à l'ECG enregistré dans le cadre du screening, bloc de branche droit plus hémibloc antérieur gauche, bloc bifasciculaire) ou une neuropathie étaient exclus de l'étude. Les patients du groupe traité par ATRA + TRISENOX ont reçu l'ATRA par voie orale à la dose de 45 mg/m2/jour et TRISENOX par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour jusqu'à obtention d'une rémission complète. Dans le cadre du traitement de consolidation, les doses d'ATRA et de TRISENOX sont restées inchangées, mais l'ATRA a été administré sur un nombre total de 7 cycles composés chacun de 2 semaines de traitement suivies de 2 semaines sans traitement, tandis que TRISENOX a été administré sur un nombre total de 4 cycles composés chacun de 4 semaines de traitement (à raison de 5 jours par semaine) suivies de 4 semaines sans traitement.
• +Les résultats de 34 mois (médiane) de cette étude ont été présentés dans le travail de Lo-Coco et al. (2013). Le critère primaire de l'étude était défini comme la survie sans événement (EFS, event-free survival) 2 ans après le diagnostic. Le taux d'EFS à 2 ans était de 97% dans le groupe traité par ATRA + TRISENOX et de 86% dans le groupe traité par ATRA + chimiothérapie (p <0,001 pour la non-infériorité). Les résultats ont suggéré post hoc une supériorité d'ATRA + TRISENOX versus ATRA + chimiothérapie. Les critères secondaires de l'étude ont inclus la rémission hématologique complète (HCR; 100% sous ATRA + TRISENOX vs 95% sous ATRA + chimiothérapie), la survie totale à 2 ans (OS; 99% sous ATRA + TRISENOX vs 91% sous ATRA + chimiothérapie), la survie sans maladie à 2 ans (DSF; 97% sous ATRA + TRISENOX vs 90% sous ATRA + chimiothérapie) et l'incidence cumulative de récidives à 2 ans (CIR; 1% sous ATRA + TRISENOX vs 6% sous ATRA + chimiothérapie).
• +Cette étude a reçu une extension et les résultats de la cohorte de l'étude d'extension (129 patients sous ATRA + TRISENOX) ont été publiés (Platzbecker et al. 2016). À 24 et à 50 mois, tous les 4 critères d'efficacité (EFS – survie sans événement, OS – survie globale, DFS survie sans maladie – et CIR incidence cumulative de récidives) révélaient une différence cliniquement significative entre les traitements étudiés, en faveur du traitement par ATRA + TRISENOX. Les résultats à 50 mois étaient les suivants: EFS de 97% sous ATRA + TRISENOX vs 80% sous ATRA + chimiothérapie; OS de 99% sous ATRA + TRISENOX vs 93% sous ATRA + chimiothérapie; DFS de 97% sous ATRA + TRISENOX vs 83% sous ATRA + chimiothérapie; CIR de 1,9% sous ATRA + TRISENOX vs 14% sous ATRA + chimiothérapie. Ces données ont démontré la non-infériorité du traitement par ATRA + ATO versus ATRA + chimiothérapie en termes d'EFS. Elles ont confirmé le bénéfice du traitement non seulement pour l'EFS et l'OS, mais aussi pour la DFS et la CIR.
• +LPA récidivante/réfractaire
• -Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous:
• +Les résultats sont résumés dans le Tableau 2:
• +Tableau 2
• -Dose de TRISENOX (mg/kg/jour) 0.16 (0.06-0.20) 0.15
• +Dose de TRISENOX (mg/kg/jour) 0,16 (0,06-0,20) 0,15
• -Le tableau suivant présente la confirmation cytogénétique de la conversion à un génotype normal et la détection par RT-PCR (Reverse Transcriptase - Polymerase Chain Reaction) de la conversion du facteur PML/RAR-α à la normale.
• +Le tableau 3 présente la confirmation cytogénétique de la conversion à un génotype normal et la détection par RT-PCR (Reverse Transcriptase - Polymerase Chain Reaction) de la conversion du facteur PML/RAR-α à la normale.
• +Tableau 3
• +
• -L'expérience chez l'enfant est limitée. Sur les 7 patients âgés de moins de 18 ans (entre 5 et 16 ans) et traités avec TRISENOX à la dose recommandée de 0.15 mg/kg/jour, 5 patients ont obtenu une rémission complète.
• +L'expérience concernant les enfants est limitée. Dans une étude de phase I auprès de 13 enfants atteints de LPA récidivante/réfractaire (âge médian de 17 ans, fourchette de 4 à 21 ans, données publiées par Fox et al. 2008), l'ATO a été administré 5 jours par semaine par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg en 2 heures (20 doses par cycle). 85% des patients ont atteint une rémission morphologique complète. 70 doses ont été nécessaires chez 3 patients sur 7 pour atteindre un résultat négatif de RT-PCR. À la dose recommandée de 0,15 mg/kg par administration, l'ATO a été bien toléré par les enfants et adolescents atteints de leucémie; le profil de toxicité était comparable aux données publiées sur les patients adultes.
• +L'exposition systémique au MMAV (acide monométhylarsonique) et au DMAV (acide diméthylarsinique) était en tendance accrue chez les patients insuffisants rénaux. Les conséquences cliniques de cette particularité ne sont pas connues, mais aucune toxicité supplémentaire n'a été observée.
• -En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant la préparation».
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés sous «Préparation et administration de la solution pour perfusion».
• -D'un point de vue microbiologique, le produit prêt à l'emploi doit être utilisé immédiatement après la dilution/reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 °C, à moins que la dilution/reconstitution se soit déroulée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +D'un point de vue microbiologique, le produit prêt à l'emploi doit être utilisé immédiatement après la dilution/reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à 2 - 8ºC, à moins que la dilution/reconstitution se soit déroulée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• -Octobre 2014.
• -Numéro de version interne: 1.5
• +Juillet 2017.
• +Numéro de version interne: 2.4