• -La sécurité et l'efficacité chez des patients âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies, l'administration de phosphate de tédizolide n'est pas recommandée dans ce groupe des patients (voir aussi rubriques «Données précliniques» et «Pharmacocinétique»).
• +La sécurité et l'efficacité chez des patients âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies, l'administration de phosphate de tédizolide n'est pas recommandée dans ce groupe de patients (voir aussi rubriques «Données précliniques» et «Pharmacocinétique»).
• -Des cas de myélosuppression (incluant anémie, leucopénie, pancytopénie et thrombopénie) ont été rapportés chez quelques patients traités par une autre substance de la classe des oxazolidinones. Le risque de tels effets semblait être lié à la durée du traitement. Une thrombopénie peut arriver plus fréquemment chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère avec ou sans dialyse. Une surveillance étroite doit être assurée chez les patients dont le traitement dure plus de deux semaines, chez les patients présentant une myélosuppression préexistante, chez les patients recevant un traitement associé susceptible de provoquer une myélosuppression, ou encore chez les patients souffrant des infections chroniques qui ont reçu ou qui reçoivent simultanément des antibiotiques. Si une myélosuppression apparaît ou s'aggrave, une interruption du traitement doit être prise en considération.
• +Des cas de myélosuppression (incluant anémie, leucopénie, pancytopénie et thrombopénie) ont été rapportés chez quelques patients traités par une autre substance de la classe des oxazolidinones. Le risque de tels effets semblait être lié à la durée du traitement. Une thrombopénie peut arriver plus fréquemment chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère avec ou sans dialyse. Une surveillance étroite doit être assurée chez les patients dont le traitement dure plus de deux semaines, chez les patients présentant une myélosuppression préexistante, chez les patients recevant un traitement associé susceptible de provoquer une myélosuppression, ou encore chez les patients souffrant d'infections chroniques qui ont reçu ou qui reçoivent simultanément des antibiotiques. Si une myélosuppression apparaît ou s'aggrave, une interruption du traitement doit être prise en considération.
• -La sécurité du phosphate de tédizolide a été évaluée chez 1485 patients au total ayant reçu au moins une dose de phosphate de tédizolide administré par voie orale ou intraveineuse. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés selon l'analyse des données cumulées des études cliniques contrôlées de phase III (n=662) auprès de patients recevant du phosphate de tédizolide (tédizolide 200 mg une fois par jour pendant 6 jours) étaient des nausées (6,9%), des céphalées (3,5%), des diarrhées (3,2%) et des vomissements (2,3%). Moins de 2% des patients ont subi un effet indésirable sérieux; aucun de ces événements n'a été considéré comme lié à Sivextro.
• -Les effets indésirables observés dans deux études pivots de phase III (prises en compte pour l'autorisation), pour lesquels il existait une possibilité du moins plausible de rapport causal avec Sivextro, sont listés par classes d'organes et par ordre de fréquence.
• +La sécurité du phosphate de tédizolide a été évaluée chez 1485 patients au total ayant reçu au moins une dose de phosphate de tédizolide administré par voie orale ou intraveineuse.
• +La sécurité a également été évaluée dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, menée en double aveugle en Chine, aux Philippines, à Taïwan et aux Etats-Unis, pour le traitement d'IBAPTM chez 292 patients adultes qui ont reçu une dose de 200 mg de tédizolide administrée une fois par jour par voie intraveineuse et/ou orale pendant 6 jours, et chez 297 patients qui ont reçu une dose de 600 mg de linézolide administrée toutes les 12 heures par voie intraveineuse et/ou orale pendant 10 jours. Le profil de sécurité dans cette étude était similaire à celui des études cliniques de phase III; cependant, des réactions au site de perfusion (phlébite) ont été rapportées plus souvent chez les participants traités par tédizolide (2,7%) que dans le groupe de contrôle sous linézolide (0%), en particulier chez les patients asiatiques. Ces observations pourraient indiquer une plus haute fréquence des réactions liées à la perfusion (phlébite) que ce qui avait été observé dans les études cliniques précédentes avec le phosphate de tédizolide.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés selon l'analyse des données cumulées des études cliniques contrôlées de phase III (n=662) et d'une étude post-commercialisation auprès de patients recevant du phosphate de tédizolide (tédizolide 200 mg une fois par jour pendant 6 jours) étaient des nausées (6,9%), des céphalées (3,5%), des diarrhées (3,2%) et des vomissements (2,3%). Moins de 2% des patients ont subi un effet indésirable grave; aucun de ces événements n'a été considéré comme lié à Sivextro.
• +Les effets indésirables observés dans deux études pivots de phase III (prises en compte pour l'autorisation), pour lesquels il existait une possibilité au moins plausible de rapport causal avec Sivextro, sont listés par classes d'organes et par ordre de fréquence.
• -Affections musculo-squelettiques Occasionnels Arthralgies, spasmes musculaires, dorsalgie, gêne dans les membres, cervicalgie
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Occasionnels Arthralgies, spasmes musculaires, dorsalgie, gêne dans les membres, cervicalgie
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Fatigue
• -Occasionnels Frissons, douleur au site de perfusion, phlébite au site de perfusion, irritabilité, pyrexie, réaction liée à la perfusion, œdème périphérique
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquents Fatigue, réactions au site de perfusion (phlébite)
• +Occasionnels Frissons, douleur au site de perfusion, irritabilité, pyrexie, réaction liée à la perfusion, œdème périphérique
• -Les concentrations critiques pour le test de sensibilité déterminées par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sont les suivantes.*
• +Les concentrations critiques pour le test de sensibilité déterminées par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sont les suivantes.
• -* Les seuils EUCAST sont en cours d'élaboration
• +La sécurité a également été évaluée dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, menée en double aveugle en Chine, aux Philippines, à Taïwan et aux Etats-Unis, pour le traitement d'IBAPTM chez 292 patients adultes qui ont reçu une dose de 200 mg de tédizolide administrée une fois par jour par voie intraveineuse et/ou orale pendant 6 jours et chez 297 patients qui ont reçu une dose de 600 mg de linézolide administrée toutes les 12 heures par voie intraveineuse et/ou orale pendant 10 jours.
• +Tableau 6: Evaluation du succès clinique par le médecin investigateur lors de la visite de PTE (étude asiatique)
• +Succès clinique Population analysée Tédizolide % (n/N) Linézolide % (n/N) Différence (%) IC à 95% pour la différence
• +Étude 16121 ITT 79,7 (239/300) 81,9 (244/298) -2,2 (-8,6-4,1)
• +CE-PTE 90,4 (198/219) 93,5 (216/231) -3,1 (-8,4-2,0)
• +
• +CE-PTE = population cliniquement évaluable dans le cadre du suivi après la fin du traitement; IC = intervalle de confiance; ITT = intent-to-treat
• +Différence (%) = le taux de répondeurs sous tédizolide moins le taux de répondeurs sous linézolide.
• -Tableau 6: Moyennes (écarts-types) des paramètres pharmacocinétiques après une dose unique et après des doses répétées (1× par jour) de 200 mg de phosphate de tédizolide oral
• +Tableau 7: Moyennes (écarts-types) des paramètres pharmacocinétiques après une dose unique et après des doses répétées (1× par jour) de 200 mg de phosphate de tédizolide par voie orale ou intraveineuse
• -Les résultats pharmacocinétiques obtenus après une dose unique sont prédictifs pour l'administration répétée (voir le Tableau 6).
• +Les résultats pharmacocinétiques obtenus après une dose unique sont prédictifs pour l'administration répétée (voir le Tableau 7).
• -À part le tédizolide, qui représente environ 95% de la radioactivité totale dans le plasma, il n'existe pas d'autres métabolites importants en circulation. Le tédizolide n'a pas été métabolisé dans les microsomes hépatiques humains, ce qui semble indiquer que le tédizolide n'est probablement pas un substrat des enzymes du CYP450 hépatique.
• +À part le tédizolide, qui représente environ 95% de la radioactivité totale dans le plasma, aucun autre métabolite important n'a été trouvé en circulation. Le tédizolide n'a pas été métabolisé dans les microsomes hépatiques humains, ce qui semble indiquer que le tédizolide n'est probablement pas un substrat des enzymes du CYP450 hépatique.
• -Le tédizolide est éliminé dans les excreta, essentiellement sous forme de conjugué sulfaté non circulant. Après administration à jeun d'une dose orale unique de Sivextro marqué au 14C, l'élimination s'effectue essentiellement par voie hépatique avec 81,5% de la dose radioactive retrouvés dans les fèces et 18% dans les urines; la majorité de l'élimination (>85%) se produisant dans les 96 heures. Moins de 3% de la dose de Sivextro administrée sont éliminés sous forme de tédizolide actif. La demi-vie d'élimination terminale du tédizolide est de 10 à 12 heures.
• +Le tédizolide est éliminé dans les excreta, essentiellement sous forme de conjugué sulfaté non circulant dans le plasma. Après administration à jeun d'une dose orale unique de Sivextro marqué au 14C, l'élimination s'est effectuée essentiellement par voie hépatique avec 81,5% de la dose radioactive retrouvés dans les fèces et 18% dans les urines; la majorité de l'élimination (>85%) se produisant dans les 96 heures. Moins de 3% de la dose de Sivextro administrée sont éliminés sous forme de tédizolide actif. La demi-vie d'élimination terminale du tédizolide est de 10 à 12 heures.
• -Une étude de neuropathologie spécifique a été effectuée chez des rats Long Evans pigmentés recevant le phosphate de tédizolide pendant une durée allant jusqu'à 9 mois. Cette étude a utilisé une analyse morphologique sensitive du tissu du système nerveux central et périphérique fixé par perfusion. Aucun signe de neurotoxicité, y compris de modifications neurocomportementales ou de neuropathie optique ou périphérique, n'a été associé au tédizolide après 1, 3, 6 ou 9 mois d'administration par voie orale de doses entraînant des niveaux d'exposition plasmatique (ASC) allant jusqu'à 8 fois l'exposition plasmatique attendue chez l'homme à la dose orale thérapeutique.
• +Une étude de neuropathologie spécifique a été effectuée chez des rats Long Evans pigmentés recevant le phosphate de tédizolide quotidiennement pendant une durée allant jusqu'à 9 mois. Cette étude a utilisé une analyse morphologique sensitive du tissu du système nerveux central et périphérique fixé par perfusion. Aucun signe de neurotoxicité, y compris de modifications neurocomportementales ou de neuropathie optique ou périphérique, n'a été associé au tédizolide après 1, 3, 6 ou 9 mois d'administration par voie orale de doses entraînant des niveaux d'exposition plasmatique (ASC) allant jusqu'à 8 fois l'exposition plasmatique attendue chez l'homme à la dose orale thérapeutique.
• -Les études du développement embryonnaire et fœtal effectuées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène à des niveaux d'exposition représentant respectivement 4 et 5,3 à 6 fois les valeurs attendues chez l'homme après administration intraveineuse ou orale. Dans les études du développement embryonnaire et fœtal chez la souris et le rat, le phosphate de tédizolide a induit des toxicités sur le développement fœtal. Les effets sur le développement fœtal chez la souris survenant en l'absence de toxicité maternelle étaient une diminution du poids des fœtus et une augmentation de l'incidence de soudure des cartilages costaux (écart de sécurité de 4 par rapport à l'exposition clinique). Chez le rat, des diminutions du poids des fœtus et une augmentation des anomalies squelettiques, incluant une diminution de l'ossification des sternèbres, des vertèbres et du crâne, ont été observées en association à une toxicité maternelle (diminutions du poids des mères) (écart de sécurité de 6 par rapport à l'exposition clinique). Les valeurs NOAELs de 5 mg/kg/jour pour la toxicité fœtale chez la souris et de 2,5 mg/kg/jour pour toxicité maternelle et fœtale chez le rat étaient associées à des valeurs d'aire sous la courbe (ASC) plasmatique du tédizolide approximativement équivalentes aux valeurs de l'ASC du tédizolide à la dose orale thérapeutique chez l'homme.
• -Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, aucun effet indésirable n'a été constaté chez la mère et la descendance lorsque des rates gestantes et allaitantes ont été traitées par le phosphate de tédizolide à la plus haute dose étudiée (3,75 mg/kg/jour); les expositions plasmatiques au tédizolide (ASC) correspondaient approximativement à l'exposition plasmatique (ASC) observée chez l'homme avec une dose clinique de 200 mg par jour.
• -Dans une étude de fertilité chez des rats mâles, l'administration orale de phosphate de tédizolide n'a pas eu d'effets nocifs sur la fertilité ou la capacité de reproduction, y compris la spermatogenèse, avec la plus haute dose étudiée (50 mg/kg/jour; écart de sécurité de 5 par rapport à l'exposition clinique). De même, le phosphate de tédizolide n'a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez les rates adultes lors d'administrations allant jusqu'à la dose maximale (15 mg/kg/jour; écart de sécurité de 4 par rapport à l'exposition clinique).
• +Les études du développement embryonnaire et fœtal effectuées chez la souris et le rat n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène à des niveaux d’exposition représentant respectivement 4 et 5,3 à 6 fois les valeurs attendues chez l’homme après administration intraveineuse ou orale. Dans les études du développement embryonnaire et fœtal chez la souris et le rat, le phosphate de tédizolide a induit des toxicités sur le développement fœtal. Les effets sur le développement fœtal chez la souris survenant en l’absence de toxicité maternelle étaient une diminution du poids des fœtus et une augmentation de l’incidence de soudure des cartilages costaux (écart de sécurité de 4 par rapport à l’exposition clinique). Chez le rat, des diminutions du poids des fœtus et une augmentation des anomalies squelettiques, incluant une ossification incomplète des sternèbres, des vertèbres et du crâne, ont été observées en association avec une toxicité maternelle (diminutions du poids des mères) (écart de sécurité de 6 par rapport à l’exposition clinique). Les valeurs NOAELs de 5 mg/kg/jour pour la toxicité fœtale chez la souris et de 2,5 mg/kg/jour pour la toxicité maternelle et fœtale chez le rat étaient associées à des valeurs d’aire sous la courbe (ASC) plasmatique du tédizolide approximativement équivalentes aux valeurs de l’ASC du tédizolide à la dose orale thérapeutique chez l’homme.
• +Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, aucun effet indésirable n’a été constaté chez la mère et la descendance lorsque des rates gestantes et allaitantes ont été traitées par le phosphate de tédizolide à la plus haute dose étudiée (3,75 mg/kg/jour); les expositions plasmatiques au tédizolide (ASC) correspondaient approximativement à l’exposition plasmatique (ASC) observée chez l’homme avec une dose clinique de 200 mg par jour.
• +Dans une étude de fertilité chez des rats mâles, l’administration orale de phosphate de tédizolide n’a pas eu d’effets nocifs sur la fertilité ou la capacité de reproduction, y compris la spermatogenèse, avec la plus haute dose étudiée (50 mg/kg/jour; écart de sécurité de 5 par rapport à l’exposition clinique). De même, le phosphate de tédizolide n’a pas eu d’effets indésirables sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez les rates adultes lors d’administrations allant jusqu’à la dose maximale (15 mg/kg/jour; écart de sécurité de 4 par rapport à l’exposition clinique).
• -Sivextro est incompatible avec des solutions contenant des cations divalents (par exemple Ca2+, Mg2+), y compris les solutions de Lactate Ringer et de Hartmann. Si la même ligne intraveineuse est utilisée pour la perfusion séquentielle de plusieurs médicaments différents, celle-ci doit être rincée avant et après la perfusion avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%.
• +Sivextro est incompatible avec des solutions contenant des cations divalents (par exemple Ca2+, Mg2+), y compris les solutions de Lactate Ringer et de Hartmann. Si la même ligne intraveineuse est utilisée pour la perfusion séquentielle de plusieurs médicaments différents, celle-ci doit être rincée avant et après la perfusion de Sivextro avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%.
• -Novembre 2016.
• -S-CCDS-MK1986-MF-022016a/CHE-2017-014738
• +Septembre 2017.
• +S-CCDS-MK1986-MF-022017/CHE-2017-016171