• -Composition
• -Principes actifs: Ceftolozanum ut Ceftolozani sulfas, tazobactamum ut tazobactamum natricum.
• -Excipients: chlorure de sodium, acide citrique (anhydre), L-arginine, azote.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 flacon de Zerbaxa 1,5 g (ceftolozanum 1 g/tazobactamum 0,5 g), poudre pour solution à diluer pour perfusion contient 1 g de ceftolozanum et 0,5 g de tazobactamum.
• -(Après reconstitution avec 10 ml de diluant le volume final est d'environ 11,4 ml. La concentration obtenue est d'environ 88/44 mg/ml.)
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Zerbaxa est indiqué dans le traitement des infections suivantes de l'adulte, dues de manière avérée ou présumée à des germes reconnus sensibles:
• -·Infections intra-abdominales compliquées (IIAc), associées au métronidazole
• -·Infections des voies urinaires compliquées (IVUc), y compris pyélonéphrite (voir rubrique «Mises en garde et précautions, Limites des données cliniques»)
• -Il convient de tenir compte les recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier celles relatives à la prévention de l'augmentation des résistances aux antibiotiques. Il est recommandé que le diagnostic et le début du traitement par Zerbaxa aient lieu à l'hôpital sous la supervision d'un spécialiste.
• -Posologie/Mode d’emploi
• -Zerbaxa est destiné à la perfusion intraveineuse.
• -Le schéma posologique recommandé pour Zerbaxa est présenté dans le tableau qui suit par type d'infection (tableau 1).
• -Tableau 1: Dose de Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam) par type d'infection chez les patients présentant une clairance de la créatinine (CrCl) >50 ml/min
• -Type d'infection Dose (ceftolozane/tazobactam) Fréquence Durée de la perfusion Durée du traitement
• -Infection intra-abdominale compliquée 1 g/0,5 g Toutes les 8 heures 1 heure 4-14 jours
• -Infection des voies urinaires compliquée, y compris pyélonéphrite 1 g/0,5 g Toutes les 8 heures 1 heure 7 jours
• +Zusammensetzung
• +Wirkstoffe: Ceftolozanum ut ceftolozani sulfas, tazobactamum ut tazobactamum natricum.
• +Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Citronensäure (wasserfrei), L-Arginin, Stickstoff.
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Durchstechflasche Zerbaxa 1,5 g (ceftolozanum 1 g/tazobactamum 0,5 g), Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, enthält 1 g ceftolozanum und 0,5 g tazobactamum.
• +(Nach Rekonstitution mit 10 ml Verdünnungsmittel beträgt das Endvolumen ca. 11,4 ml. Die erhaltene Konzentration beträgt etwa 88/44 mg/ml).
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Zerbaxa ist indiziert zur Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen, bei denen anerkannt empfindliche Erreger nachgewiesen oder zu vermuten sind:
• +·Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI), in Kombination mit Metronidazol
• +·Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI), einschliesslich Pyelonephritis (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einschränkungen klinischer Daten»)
• +Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten, insbesondere diejenigen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenzen. Es wird empfohlen, dass die Diagnose und der Therapiebeginn mit Zerbaxa im Spital unter Supervision eines Spezialisten erfolgen.
• +Dosierung/Anwendung
• +Zerbaxa ist zur intravenösen Infusion bestimmt.
• +Das für Zerbaxa empfohlene Dosierungsschema ist in der nachfolgenden Tabelle je nach Art der Infektion angegeben (Tabelle 1).
• +Tabelle 1: Dosis von Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam) je nach Art der Infektion bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCL) >50 ml/min
• +Art der Infektion Dosis (Ceftolozan/Tazobactam) Häufigkeit Infusionsdauer Behandlungsdauer
• +Komplizierte intraabdominelle Infektion 1 g/0,5 g Alle 8 Stunden 1 Stunde 4-14 Tage
• +Komplizierte Harnwegsinfektion, einschliesslich Pyelonephritis 1 g/0,5 g Alle 8 Stunden 1 Stunde 7 Tage
• -La durée habituelle du traitement pour ces indications est de 4 à 14 jours (voir tableau 1). Cependant, elle doit être déterminée par la sévérité et le site de l'infection, ainsi que par l'(les)agent(s) pathogène(s) et l'évolution clinique et bactériologique du patient.
• -Reconstitution de la poudre stérile voir «Remarques particulières».
• -La durée de perfusion est de 1 heure pour 1 g/0,5 g de Zerbaxa. La rubrique «Remarques particulières» apporte des détails supplémentaires concernant les incompatibilités ainsi que des instructions pour la reconstitution et la dilution du médicament avant son administration.
• -Adaptation posologique
• -Instructions spéciales concernant la posologie
• -Patients insuffisants rénaux
• -L'association ceftolozane/tazobactam est éliminée principalement par les reins.
• -Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, ainsi que chez les patients en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, la dose doit être adaptée comme indiqué dans le tableau 2.
• -Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (CrCL estimée >50 ml/min), aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
• -Tableau 2: Posologie du Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam) chez les patients insuffisants rénaux
• -CrCL estimée (ml/min)* Posologie recommandée pour Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam)**
• ->50 Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
• -30 à 50 500 mg/250 mg toutes les 8 heures en intraveineuse
• -15 à 29 250 mg/125 mg toutes les 8 heures en intraveineuse
• -Insuffisance rénale terminale, patients sous hémodialyse Une dose de charge unique de 500 mg/250 mg suivie 8 heures plus tard d'une dose d'entretien de 100 mg/50 mg administrée toute les 8 heures jusqu'à la fin de la période de traitement (les jours d'hémodialyse, la dose doit être administrée le plus tôt possible après réalisation de la dialyse).
• +Die übliche Behandlungsdauer für diese Indikationen liegt bei 4 bis 14 Tagen (siehe Tabelle 1). Sie hängt jedoch von der Schwere und dem Ort der Infektion ab sowie dem/der Erreger und dem klinischen und bakteriologischen Verlauf des Patienten.
• +Rekonstitution des sterilen Pulvers: siehe «Sonstige Hinweise».
• +Die Dauer der Infusion beträgt 1 Stunde für 1 g/0,5 g Zerbaxa. Der Abschnitt «Sonstige Hinweise» liefert weitere Einzelheiten zu den Inkompatibilitäten sowie Anweisungen für die Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor seiner Verabreichung.
• +Dosierungsanpassung
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Niereninsuffizienz
• +Die Kombination Ceftolozan/Tazobactam wird im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden.
• +Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse muss die Dosis wie in Tabelle 2 angegeben, angepasst werden.
• +Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (geschätzte CrCL >50 ml/min) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• +Tabelle 2: Dosierung von Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam) bei Patienten mit Niereninsuffizienz
• +Geschätzte CrCL (ml/min)* Empfohlene Dosierung für Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam)**
• +>50 Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +30 bis 50 500 mg/250 mg alle 8 Stunden intravenös
• +15 bis 29 250 mg/125 mg alle 8 Stunden intravenös
• +Terminale Niereninsuffizienz, Hämodialysepatienten Eine einmalige Ladedosis von 500 mg/250 mg, gefolgt nach 8 Stunden von einer Erhaltungsdosis von 100 mg/50 mg, die alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode verabreicht wird (an den Hämodialysetagen muss die Dosis so früh wie möglich nach Durchführung der Dialyse verabreicht werden).
• -* CrCL estimée par la formule de Cockcroft-Gault
• -** Toutes les doses de Zerbaxa sont administrées en 1 heure et sont recommandées pour les deux indications.
• -Population pédiatrique:
• -La sécurité et l'efficacité de Zerbaxa chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
• -Zerbaxa est déconseillé chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Contre-indications
• -Zerbaxa est contre-indiqué chez des patients ayant:
• -·une hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients
• -·une hypersensibilité aux antibiotiques de la classe des céphalosporines
• -·une hypersensibilité grave (p.e. réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre type d'agent antibactérien de la classe des bêta-lactamines (p.e. pénicillines ou carbapénèmes)
• -Mises en garde et précautions
• -Réactions d'hypersensibilité
• -Des réactions d'hypersensibilité (réactions anaphylactiques) graves, parfois mortelles, sont possibles.
• -Les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d'autres bêta-lactamines peuvent aussi être hypersensibles à l'association ceftolozane/tazobactam. Zerbaxa est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'association pipéracilline/tazobactam ou à des membres de la classe des céphalosporines (voir rubrique «Contre-indications»). Zerbaxa doit être utilisé avec précaution chez les patients qui présentent des antécédents d'un autre type de réaction d'hypersensibilité aux pénicillines ou à un autre type d'agent antibactérien appartenant à la classe des bêta-lactamines. La survenue d'une réaction allergique grave pendant le traitement par Zerbaxa impose l'arrêt du médicament et la mise en place de mesures appropriées. Une hypersensibilité aiguë grave (réaction anaphylactique) exige un traitement immédiat en urgence.
• -Diarrhée associée à Clostridium difficile
• -Des cas de colite associée aux antibactériens et de colite pseudo-membraneuse ont été rapportés avec Zerbaxa (voir rubrique «Effets indésirables»). Ces types d'infection peuvent être de sévérité légère à potentiellement mortelle. Il est donc important d'envisager ce diagnostic pour les patients présentant des diarrhées pendant ou après administration de Zerbaxa. Dans ce cas, l'arrêt du traitement par Zerbaxa et l'application de mesures de soutien, ainsi que l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile, doivent être envisagés. Il faut éviter les médicaments antipéristaltiques dans cette situation.
• -Organismes non sensibles
• -Comme pour d'autres antibiotiques, l'utilisation de Zerbaxa peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles, dont les champignons. En cas de surinfection pendant le traitement, une thérapie adéquate doit être mise en place.
• -Séroconversion au test direct à l'antiglobuline (test de Coombs) et risque potentiel d'anémie hémolytique
• -Les céphalosporines, en tant que classe de principes actifs, ont tendance à s'agréger à la surface membranaire des globules rouges et de réagir avec des anticorps dirigés contre elles. Il en découle un test de Coombs positif et dans de très rares cas une anémie hémolytique.
• -Les tests sérologiques de compatibilité croisée (cross-match) peuvent être influencés.
• -Dans les études cliniques avec Zerbaxa une séroconversion (Coombs positif) est survenue chez 2 patients, aucun des patients n'a développé une anémie hémolytique.
• -Limites des données cliniques
• -L'expérience avec les patients gravement immunocompromis, recevant un traitement immunosuppresseur et présentant une neutropénie grave est limitée, car ces populations ont été exclues des essais de phase 3.
• -Les patients souffrant de prostatite ou d'infection urinaire réfractaire nécessitant un traitement antibiotique à long terme (>7 jours) ont été exclus des essais de phase 3.
• -Dans un essai, chez les patients atteints d'infections intra-abdominale compliquées, le diagnostic le plus fréquent était une perforation appendiculaire ou un abcès péri-appendiculaire (420/970 [43,3%] patients), dont 137/420 (32,6%) avaient initialement une péritonite diffuse. Environ 82% de tous les patients dans l'essai avaient un score APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) <10 et 2,3% avaient initialement une bactériémie. Chez les patients cliniquement évaluables (CE), les taux de guérison clinique pour ceftolozane/tazobactam étaient de 95,9% chez 293 patients âgés de moins de 65 ans et de 87,8% chez 82 patients âgés de 65 ans ou plus.
• -Peu de données cliniques sont disponibles sur les patients souffrants d'infections nosocomiales, en particulier pour les infections urinaires compliquées. Dans les études cliniques de phase 3, pour l'indication infections intra-abdominales compliquées, 58/375 patients dans le groupe Zerbaxa présentaient une infection nosocomiale et pour l'indication infections des voies urinaires compliquées, 15/340.
• -Mortalité
• -Dans les essais sur les IIAc (phases 2 et 3), des décès sont survenus chez 2,5% (14/564) des patients recevant Zerbaxa et chez 1,5% (8/536) des patients recevant du méropénème. Les causes de décès étaient variées et incluaient une aggravation et/ou des complications de l'infection, une chirurgie et des conditions sous-jacentes. Par ailleurs, parmi les 11 patients décédés dans le groupe Zerbaxa dans l'étude clinique de phase 3, 6 étaient infectés par un entérocoque au début (en comparaison avec seulement 1 patient parmi les 8 décédés dans le groupe du comparateur). Dans cette étude, 101 patients dans le bras de Zerbaxa et 92 patients dans le bras de méropénème avaient une (co-)infection par un entérocoque.
• -Insuffisance rénale
• -La dose de ceftolozane/tazobactam doit être ajustée selon la fonction rénale (voir la rubrique «Adaptation posologique»).
• -Dans une analyse de sous-groupe d'une étude de phase 3 sur les IIAc, les taux de guérison clinique étaient plus faibles chez les patients ayant à l'inclusion une ClCr de 30 à ≤50 ml/min par rapport à ceux avec une ClCr >50 ml/min. La réduction des taux de guérison clinique a été plus marquée dans le bras de Zerbaxa plus métronidazole par rapport au bras de méropénème. Une tendance similaire a également été observée dans l'étude sur les IVUc. Les patients souffrant d'insuffisance rénale au début du traitement doivent être contrôlés fréquemment afin de détecter tout changement de la fonction rénale pendant le traitement et la dose de Zerbaxa doit être ajustée le cas échéant.
• -Tableau 3: Taux de guérison clinique dans une étude de phase 3 sur les IIAc selon fonction rénale au début du traitement (population MITT)
• -Fonction rénale au début du traitement Zerbaxa plus métronidazole n/N (%) Méropénème n/N (%)
• -Normale/insuffisance légère (CrCl ≥50 ml/min) 312/366 (85,2) 355/404 (87,9)
• -Insuffisance modérée (CrCl 30 à ≤50 ml/min) 11/23 (47,8) 9/13 (69,2)
• +* CrCl mit der Cockcroft-Gault-Formel geschätzt
• +** Alle intravenös angewendeten Dosen von Zerbaxa werden über 1 Stunde verabreicht. Diese Empfehlungen gelten für beide Indikationen.
• +Pädiatrische Population:
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zerbaxa bei Patienten im Alter unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
• +Eine Behandlung mit Zerbaxa bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Kontraindikationen
• +Zerbaxa ist kontraindiziert bei Patienten mit:
• +·einer Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe
• +·einer Überempfindlichkeit gegenüber Antibiotika der Cephalosporin-Klasse
• +·einer schweren Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegenüber anderen Beta-Laktam-Antibiotika (z.B. Penicilline oder Carbapeneme)
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Schwerwiegende und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) sind möglich.
• +Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeit gegenüber Cephalosporinen, Penicillinen oder anderen Beta-Lactam-Antibiotika können auch auf die Kombination Ceftolozan/Tazobactam überempfindlich sein. Zerbaxa ist bei Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeit gegenüber der Kombination Piperacillin/Tazobactam oder Vertreter der Cephalosporin-Klasse kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Zerbaxa sollte bei Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeitsreaktion sonstiger Art gegenüber Penicillinen oder gegenüber anderen Beta-Lactam-Antibiotika, mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten einer schweren allergischen Reaktion während der Behandlung mit Zerbaxa müssen das Arzneimittel abgesetzt und angemessene Massnahmen eingeleitet werden. Eine akute schwere Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) verlangt eine sofortige Notfallbehandlung.
• +Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe
• +Es wurde über Fälle einer Antibiotika-assoziierten Colitis und pseudomembranösen Colitis in Verbindung mit Zerbaxa berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen können einen Schweregrad von leicht bis potentiell tödlich haben. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach Verabreichung von Zerbaxa zu Diarrhoe kommt. In diesem Fall sollte das Absetzen der Behandlung mit Zerbaxa und die Anwendung von unterstützenden Massnahmen sowie die Anwendung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile erwogen werden. In dieser Situation sind antiperistaltische Arzneimittel zu vermeiden.
• +Unempfindliche Organismen
• +Wie bei anderen Antibiotika auch kann die Anwendung von Zerbaxa zu einer Proliferation von unempfindlichen Mikroorganismen, darunter Pilzen, führen. Im Falle einer Superinfektion während der Behandlung sollte eine angemessene Therapie begonnen werden.
• +Serokonversion im direkten Antiglobulintest (Coombs-Test) und potentielles Risiko einer hämolytischen Anämie
• +Cephalosporine haben als Wirkstoffklasse eine Tendenz, sich an der Membranoberfläche roter Blutkörperchen anzusammeln und mit den gegen sie gerichteten Antikörpern zu reagieren. Daraus resultiert ein positiver Coombs-Test und in sehr seltenen Fällen eine hämolytische Anämie.
• +Serologische Tests zur Kreuzverträglichkeit (Cross-Match) können beeinflusst werden.
• +In klinischen Studien mit Zerbaxa kam es bei 2 Patienten zu einer Serokonversion (Coombs positiv), wobei keiner der Patienten eine hämolytische Anämie entwickelte.
• +Einschränkungen klinischer Daten
• +Die Erfahrung mit schwer immunsupprimierten Patienten, Patienten, die eine immunsuppressive Behandlung erhalten, und Patienten, die eine schwere Neutropenie aufweisen, ist beschränkt, da diese Populationen von den Phase 3 Studien ausgeschlossen wurden.
• +Patienten mit Prostatitis oder refraktärer Harnwegsinfektion, die eine antibiotische Langzeitbehandlung (>7 Tage) benötigten, wurden von den Phase 3 Studien ausgeschlossen.
• +In einer Studie bei Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen war die häufigste Diagnose eine Appendixperforation oder ein perityphlitischer Abszess (420/970 [43,3%] Patienten), von denen 137/420 (32,6%) zu Studienbeginn eine diffuse Peritonitis hatten. Ca. 82% aller Patienten in der Studie hatten einen APACHE-II-Score (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) <10 und 2,3% hatten initial eine Bakteriämie. Bei den klinisch evaluierbaren (CE) Patienten lagen die klinischen Heilungsraten für Ceftolozan/Tazobactam bei 293 Patienten im Alter unter 65 Jahren bei 95,9% und bei 82 Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber bei 87,8%.
• +Es liegen nur wenige klinische Daten für Patienten mit nosokomialen Infektionen vor, insbesondere für komplizierte Harnwegsinfektionen. In den klinischen Phase 3 Studien präsentierten sich in der Indikation komplizierte intraabdominelle Infektionen 58/375 Patienten in der Zerbaxa-Gruppe mit einer nosokomialen Infektion und in der Indikation komplizierte Harnwegsinfektionen 15/340.
• +Mortalität
• +In den Studien zu cIAI (Phasen 2 und 3) verstarben 2,5% (14/564) der Patienten unter Zerbaxa und 1,5% (8/536) der Patienten unter Meropenem. Die Ursachen für diese Todesfälle waren vielfältig und umfassten eine Verschlimmerung und/oder Komplikationen der Infektion, einen chirurgischen Eingriff oder Grunderkrankungen. Darüber hinaus waren von den 11 verstorbenen Patienten der Zerbaxa-Gruppe in der klinischen Phase 3 Studie 6 zu Studienbeginn mit Enterokokken infiziert (gegenüber nur 1 von den 8 verstorbenen in der Vergleichsgruppe). In dieser Studie hatten 101 Patienten im Zerbaxa-Arm und 92 Patienten im Meropenem-Arm eine (Ko-)Infektion mit Enterokokken.
• +Niereninsuffizienz
• +Die Dosis von Ceftolozan/Tazobactam muss in Abhängigkeit der Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt «Dosierungsanpassung»).
• +In einer Subgruppen-Analyse einer Phase 3 Studie zu cIAI waren die klinischen Heilungsraten bei den Patienten, die bei Studienaufnahme eine CrCL von 30 bis ≤50 ml/min hatten, geringer als bei denjenigen mit einer CrCL >50 ml/min. Die Reduktion der klinischen Heilungsraten war im Arm mit Zerbaxa plus Metronidazol ausgeprägter als im Meropenem-Arm. Eine ähnliche Tendenz wurde auch in der Studie zu den cUTI beobachtet. Patienten mit Niereninsuffizienz zu Beginn der Behandlung müssen häufig kontrolliert werden, um jegliche Veränderung der Nierenfunktion während der Behandlung festzustellen, und die Zerbaxa-Dosis sollte falls notwendig angepasst werden.
• +Tabelle 3: Klinische Heilungsraten in einer Phase 3 Studie zu cIAI, in Abhängigkeit der Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung (MITT-Population)
• +Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung Zerbaxa plus Metronidazol n/N (%) Meropenem n/N (%)
• +Normal/leichte Insuffizienz (CrCL ≥50 ml/min) 312/366 (85,2) 355/404 (87,9)
• +Mässige Insuffizienz (CrCL 30 bis ≤50 ml/min) 11/23 (47,8) 9/13 (69,2)
• -Interactions
• -Inhibiteurs de l'OAT1 et de l'OAT3
• -L'administration conjointe de l'association ceftolozane/tazobactam avec le substrat de l'OAT1 et de l'OAT3 furosémide n'augmente pas les concentrations plasmatiques de tazobactam. Cependant, les médicaments qui inhibent l'OAT1 ou l'OAT3 (probénécide, par exemple) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de tazobactam. Aucune autre interaction médicamenteuse significative impliquant des transporteurs membranaires ne devrait se produire.
• -Autres interactions suspectées
• -Aucune interaction médicamenteuse significative ne devrait se produire entre l'association ceftolozane/tazobactam et les substrats, inhibiteurs et inducteurs des enzymes cytochrome P450 (CYP), au vu des études in vitro et in vivo.
• -Grossesse/Allaitement
• -Grossesse
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte.
• -Les études animales sur le tazobactam ont révélé une toxicité reproductive (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Les études chez la souris et/ou le rat ont montré que le tazobactam entraîne une toxicité sur le développement, mais aucune preuve de tératogénicité n'a été obtenue même à des doses maternotoxiques. Le tazobactam traverse la barrière placentaire.
• -Les études chez la souris et le rat ont montré que le ceftolozane n'entraîne pas de toxicité sur le développement ni de tératogénicité. On ignore si le ceftolozane traverse la barrière placentaire.
• -Zerbaxa ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement indiqué, c'est-à-dire si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques pour la femme enceinte et pour le fœtus. S'il est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque auquel le fœtus pourrait être exposé.
• -Allaitement
• -Le passage du ceftolozane et du tazobactam dans le lait maternel reste à déterminer. Les femmes qui allaitent ne doivent être traitées que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques éventuels pour la femme et l'enfant.
• -Fertilité
• -Les effets du ceftolozane et du tazobactam sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Des études de fertilité menées sur des rats n'ont montré aucun effet sur la fertilité ni sur l'accouplement après administration intrapéritonéale de tazobactam ou après administration en intraveineuse de ceftolozane (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• -Compte tenu des effets indésirables rapportés (telles que des sensations vertigineuses), l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines est susceptible d'être diminuée au cours du traitement.
• -Effets indésirables
• -Résumé du profil de tolérance
• -Zerbaxa a été évalué dans des essais cliniques de phase 3 contrôlés par médicament de comparaison portant sur des infections intra-abdominales compliquées ou des infections des voies urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite), incluant au total 1015 patients traités avec Zerbaxa (1 g/0,5 g en IV toutes les 8 heures, dose ajustée selon la fonction rénale le cas échéant) et 1032 patients traités par le comparateur (levofloxacine 750 mg par jour pour les infections des voies urinaires compliquées et meropeneme 1 g toutes les 8 heures pour les infections intra-abdominales compliquées) pendant 14 jours au maximum.
• -Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥5% pour chaque indication) touchant les patients recevant Zerbaxa ont été des nausées, diarrhée, céphalée et fièvre.
• -Tableau des effets indésirables
• -Le tableau 4 indique les réactions indésirables survenues chez au moins 1% des patients recevant Zerbaxa dans les essais cliniques de phase 3.
• -Tableau 4: réactions indésirables survenues chez au moins 1% des patients recevant Zerbaxa dans les essais cliniques de phase 3
• -Terme préférentiel Infections intra-abdominales compliquées Infections des voies urinaires compliquées, y compris pyélonéphrite
• -Zerbaxaa (N = 482) Méropénème (N = 497) Zerbaxaa (N = 533) Lévofloxacine (N = 535)
• -Nausées 38 (7,9) 29 (5,8) 15 (2,8) 9 (1,7)
• -Céphalée 12 (2,5) 9 (1,8) 31 (5,8) 26 (4,9)
• -Diarrhée 30 (6,2) 25 (5) 10 (1,9) 23 (4,3)
• -Fièvre 27 (5,6) 20 (4) 9 (1,7) 5 (0,9)
• -Constipation 9 (1,9) 6 (1,2) 21 (3,9) 17 (3,2)
• -Insomnie 17 (3,5) 11 (2,2) 7 (1,3) 14 (2,6)
• -Vomissement 16 (3,3) 20 (4) 6 (1,1) 6 (1,1)
• -Hypokaliémie 16 (3,3) 10 (2) 4 (0,8) 2 (0,4)
• -ALAT augmentée 7 (1,5) 5 (1) 9 (1,7) 5 (0,9)
• -ASAT augmentée 5 (1) 3 (0,6) 9 (1,7) 5 (0,9)
• -Anémie 7 (1,5) 5 (1) 2 (0,4) 5 (0,9)
• -Thrombocytose 9 (1,9) 5 (1) 2 (0,4) 2 (0,4)
• -Douleur abdominale 6 (1,2) 2 (0,4) 4 (0,8) 2 (0,4)
• -Anxiété 9 (1,9) 7 (1,4) 1 (0,2) 4 (0,7)
• -Sensation vertigineuse 4 (0,8) 5 (1) 6 (1,1) 1 (0,2)
• -Hypotension 8 (1,7) 4 (0,8) 2 (0,4) 1 (0,2)
• -Fibrillation auriculaire 6 (1,2) 3 (0,6) 1 (0,2) 0
• -Rash 8 (1,7) 7 (1,4) 5 (0,9) 2 (0,4)
• +Interaktionen
• +OAT1- und OAT3-Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Anwendung der Kombination Ceftolozan/Tazobactam mit dem OAT1- und OAT3-Substrat Furosemid bewirkt keinen Anstieg der Tazobactam-Plasmakonzentrationen. Jedoch können Wirkstoffe, die zu einer Hemmung von OAT1 oder OAT3 führen (wie z.B. Probenecid), die Tazobactam-Plasmakonzentrationen erhöhen. Es ist keine andere signifikante Arzneimittelinteraktion mit Implikation von Membrantransportern zu erwarten.
• +Weitere vermutete Interaktionen
• +Aufgrund von In-vitro- und In-vivo-Studien sollten keine signifikanten Arzneimittelinteraktionen zwischen der Kombination Ceftolozan/Tazobactam und Substraten, Inhibitoren und Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) auftreten.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Es liegen keine ausreichenden Daten bezüglich der Anwendung bei Schwangeren vor.
• +Tierexperimentelle Studien mit Tazobactam haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Die Studien bei Mäusen und/oder Ratten zeigten, dass Tazobactam eine Entwicklungstoxizität aufweist, es gab jedoch keinen Nachweis einer Teratogenität, selbst nicht bei maternotoxischen Dosen. Tazobactam ist plazentagängig.
• +Die Studien bei Mäusen und Ratten zeigten, dass Ceftolozan keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität aufweist. Über die Plazentagängigkeit von Ceftolozan ist nichts bekannt.
• +Zerbaxa sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig, d.h. wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für die schwangere Frau und den Fetus übersteigt. Bei Anwendung in der Schwangerschaft muss die Patientin über das Risiko informiert werden, dem der Fetus ausgesetzt werden könnte.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Ceftolozan und Tazobactam in die Muttermilch übergehen. Stillende Frauen dürfen nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen die eventuellen Risiken für die Frau und das Kind übersteigt.
• +Fertilität
• +Die Auswirkungen von Ceftolozan und Tazobactam auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. In Fertilitätsstudien an Ratten wurde nach intraperitonealer Gabe von Tazobactam oder nach intravenöser Gabe von Ceftolozan keine Auswirkung auf Fertilität und das Paarungsverhalten gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Es wurde keine entsprechende Studie durchgeführt.
• +In Anbetracht der berichteten unerwünschten Wirkungen (wie Schwindelgefühle) können die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen während der Behandlung eingeschränkt sein.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Zusammenfassung des Verträglichkeitsprofils
• +Zerbaxa wurde in klinischen Phase 3 Studien mit einem Vergleichspräparat als Kontrolle bei komplizierten intraabdominellen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis) untersucht, wobei insgesamt 1015 Patienten mit Zerbaxa (1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden, falls notwendig mit Dosisanpassung aufgrund der Nierenfunktion) und 1032 Patienten mit dem Vergleichspräparat (Levofloxacin 750 mg täglich für komplizierte Harnwegsinfektionen und Meropenem 1 g alle 8 Stunden für komplizierte intraabdominelle Infektionen) während maximal 14 Tagen behandelt wurden.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% für jede Indikation) bei Patienten unter Zerbaxa waren Übelkeit, Diarrhoe, Kopfschmerzen und Fieber.
• +Tabelle der unerwünschten Wirkungen
• +Tabelle 4 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in klinischen Phase 3 Studien erhalten haben.
• +Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in klinischen Phase 3 Studien erhalten haben
• +Bevorzugte Bezeichnung Komplizierte intraabdominelle Infektionen Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis
• +Zerbaxaa (N = 482) Meropenem (N = 497) Zerbaxaa (N = 533) Levofloxacin (N = 535)
• +Übelkeit 38 (7,9) 29 (5,8) 15 (2,8) 9 (1,7)
• +Kopfschmerzen 12 (2,5) 9 (1,8) 31 (5,8) 26 (4,9)
• +Diarrhoe 30 (6,2) 25 (5) 10 (1,9) 23 (4,3)
• +Fieber 27 (5,6) 20 (4) 9 (1,7) 5 (0,9)
• +Obstipation 9 (1,9) 6 (1,2) 21 (3,9) 17 (3,2)
• +Schlaflosigkeit 17 (3,5) 11 (2,2) 7 (1,3) 14 (2,6)
• +Erbrechen 16 (3,3) 20 (4) 6 (1,1) 6 (1,1)
• +Hypokaliämie 16 (3,3) 10 (2) 4 (0,8) 2 (0,4)
• +ALAT erhöht 7 (1,5) 5 (1) 9 (1,7) 5 (0,9)
• +ASAT erhöht 5 (1) 3 (0,6) 9 (1,7) 5 (0,9)
• +Anämie 7 (1,5) 5 (1) 2 (0,4) 5 (0,9)
• +Thrombozytose 9 (1,9) 5 (1) 2 (0,4) 2 (0,4)
• +Bauchschmerzen 6 (1,2) 2 (0,4) 4 (0,8) 2 (0,4)
• +Angst 9 (1,9) 7 (1,4) 1 (0,2) 4 (0,7)
• +Schwindelgefühl 4 (0,8) 5 (1) 6 (1,1) 1 (0,2)
• +Hypotonie 8 (1,7) 4 (0,8) 2 (0,4) 1 (0,2)
• +Vorhofflimmern 6 (1,2) 3 (0,6) 1 (0,2) 0
• +Ausschlag 8 (1,7) 7 (1,4) 5 (0,9) 2 (0,4)
• -a La dose de Zerbaxa pour injection était de 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures, ajustée selon la fonction rénale si nécessaire. Dans les essais sur les IIAc, Zerbaxa était donné en association avec le métronidazole.
• -Décès
• -Dans les essais sur les IIAc (phases 2 et 3), des décès sont survenus chez 2,5% (14/564) des patients recevant Zerbaxa et chez 1,5% (8/536) des patients recevant du méropénème. Les causes de décès étaient variées et incluaient une aggravation et/ou des complications de l'infection, une chirurgie et des conditions sous-jacentes.
• -Par ailleurs, parmi les 11 patients décédés dans le groupe Zerbaxa dans l'étude clinique de phase 3, 6 étaient infectés par un entérocoque au début (en comparaison avec seulement 1 patient parmi les 8 décédés dans le groupe du comparateur). Dans cette étude, 101 patients dans le bras de Zerbaxa et 92 patients dans le bras de méropénème avaient une (co)-infection par un entérocoque.
• -Voir rubrique «Mises en garde et précautions, Mortalité».
• -Réactions indésirables moins fréquentes
• -Les réactions indésirables suivantes ont été rapportées chez moins de 1% des sujets traités par Zerbaxa:
• -Troubles cardiaques: tachycardie, angine de poitrine.
• -Troubles gastro-intestinaux: iléus, gastrite, distension abdominale, dyspepsie, flatulence, iléus paralytique.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration: réaction au niveau du site de perfusion.
• -Infections et infestations: candidose oropharyngée, infection fongique des voies urinaires.
• -Investigations: gamma-glutamyltransférase (GGT) sérique augmentée, phosphatase alcaline sérique augmentée, test de Coombs positif.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition: hyperglycémie, hypomagnésémie, hypophosphatémie.
• -Troubles du système nerveux: accident cérébral ischémique.
• -Troubles rénaux et urinaires: insuffisance rénale, défaillance rénale.
• -Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux): dyspnée.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés: urticaire.
• -Troubles vasculaires: thrombose veineuse.
• -Surdosage
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
• -La dose unique maximale de Zerbaxa reçue dans les essais cliniques est de 3,0 g/1,5 g de ceftolozane/tazobactam.
• -En cas de surdosage, Zerbaxa doit être arrêté et un traitement de soutien général doit être administré. Zerbaxa peut être éliminé par hémodialyse. Cependant, aucune information n'est disponible concernant l'utilisation de l'hémodialyse pour traiter le surdosage. Environ 66% de ceftolozane, 56% de tazobactam et 51% du métabolite M1 du tazobactam ont été éliminés par dialyse.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC: J01DI54
• -Groupe pharmacothérapeutique: antibactériens à usage systémique, autres céphalosporines et pénèmes.
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• -Zerbaxa est un antibactérien composé d'une céphalosporine et d'un inhibiteur de la bêta-lactamase.
• -Le ceftolozane appartient aux antimicrobiens de la classe des céphalosporines. Le ceftolozane exerce son activité bactéricide par liaison à des protéines de liaison des pénicillines (PLP), entraînant l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire et ensuite la mort de la cellule. Le ceftolozane présente une forte affinité pour les PLP de Pseudomonas aeruginosa [PLP1b (CI50 0,07 mg/l), PLP1c (CI50 0,64 mg/l), PLP2 (CI50 1,36 mg/l), PLP3 (CI50 0,02 mg/l) et PLP4 (CI50 0,29 mg/l)] et pour la PLP3 d'Escherichia coli (CI50 0,03 mg/l).
• -Le tazobactam, une bêta-lactamine apparentée structurellement aux pénicillines, est un inhibiteur irréversible des bêta-lactamases de classe A à large spectre et à spectre étendu, responsables le plus fréquemment de la résistance aux pénicillines et aux céphalosporines. Le tazobactam élargit le spectre antimicrobien du ceftolozane pour y inclure des bactéries productrices de bêta-lactamase.
• -Zerbaxa est stable face aux mécanismes fréquents de résistance des bactéries à Gram négatif, incluant la production de bêta-lactamases à large spectre (TEM-1, TEM-2, SHV-1), de bêta-lactamases à spectre étendu (TEM-3, SHV-2, CTX-M-14, CTX-M-15), de l'AmpC chromosomique de Pseudomonas, d'oxacillinases (OXA-2, OXA-5, OXA-23), la perte de la porine de membrane externe (OprD) et la régulation à la hausse des pompes d'efflux (MexXY, MexAB). Ces mécanismes de résistance peuvent réduire l'activité des pénicillines, des céphalosporines et des carbapénèmes sur Pseudomonas aeruginosa et sur les entérobactéries, y compris Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae.
• -Mécanismes de résistance
• -Les mécanismes de résistance aux bêta-lactamines peuvent inclure la production de bêta-lactamases, la modification des PLP par l'acquisition d'un gène ou l'altération de la cible, la régulation à la hausse des pompes d'efflux et la perte de la porine de la membrane externe.
• -Les isolats cliniques peuvent produire plusieurs bêta-lactamases, exprimer différents niveaux de bêta-lactamases ou présenter des variations de séquence des acides aminés, et d'autres mécanismes de résistance qui n'ont pas été identifiés.
• -Zerbaxa n'est pas actif contre les bactéries produisant des serines carbapénèmases (K. pneumoniae carbapénèmases) et des métallo-bêta lactamases.
• -Les isolats résistants à d'autres bêta-lactamines peuvent être sensibles à Zerbaxa, bien qu'il puisse y avoir résistance croisée.
• -Concentrations critiques aux tests de sensibilité:
• -Les seuils de sensibilité de la concentration minimale inhibitrice (CMI) établis par le Comité européen des Antibiogrammes (EUCAST) sont les suivants:
• - Concentrations minimales inhibitrices (mg/l)
• -Agent pathogène Sensible Résistant
• +a Die Zerbaxa-Dosis für die Injektion betrug 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden, falls notwendig mit Anpassung in Abhängigkeit der Nierenfunktion. In den Studien zu cIAI wurde Zerbaxa in Kombination mit Metronidazol verabreicht.
• +Todesfälle
• +In den Studien zu cIAI (Phasen 2 und 3) verstarben 2,5% (14/564) der Patienten unter Zerbaxa und 1,5% (8/536) der Patienten unter Meropenem. Die Ursachen für diese Todesfälle waren vielfältig und umfassten eine Verschlimmerung und/oder Komplikationen der Infektion, einen chirurgischen Eingriff oder Grunderkrankungen.
• +Darüber hinaus waren von den 11 verstorbenen Patienten der Zerbaxa-Gruppe in der klinischen Phase 3 Studie 6 zu Beginn mit Enterokokken infiziert (gegenüber nur 1 von den 8 verstorbenen in der Vergleichsgruppe). In dieser Studie hatten 101 Patienten im Zerbaxa-Arm und 92 Patienten im Meropenem-Arm eine (Ko-)Infektion mit Enterokokken.
• +Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Mortalität».
• +Gelegentliche unerwünschte Wirkungen
• +Über folgende unerwünschte Wirkungen wurde bei weniger als 1% der mit Zerbaxa behandelten Patienten berichtet:
• +Herzerkrankungen: Tachykardie, Angina pectoris.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Ileus, Gastritis, aufgetriebenes Abdomen, Dyspepsie, Flatulenz, paralytischer Ileus.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Reaktion an der Infusionsstelle.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen: oropharyngeale Candidiasis, Pilzinfektion der Harnwege.
• +Untersuchungen: Gamma-Glutamyltransferase (GGT) im Serum erhöht, alkalische Phosphatase im Serum erhöht, positiver Coombs-Test.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperglykämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie.
• +Erkrankungen des Nervensystems: ischämischer Schlaganfall.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Niereninsuffizienz, Nierenversagen.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Dyspnoe.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Urtikaria.
• +Gefässerkrankungen: Venenthrombose.
• +Überdosierung
• +Bisher wurde über keinen Fall einer Überdosierung berichtet.
• +Die höchste in klinischen Studien erhaltene Einzeldosis Zerbaxa beträgt 3,0 g/1,5 g Ceftolozan/Tazobactam.
• +Im Falle einer Überdosierung muss Zerbaxa abgesetzt und eine allgemeine unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Zerbaxa kann mittels Hämodialyse eliminiert werden. Es liegen jedoch keine Informationen zum Einsatz von Hämodialyse zur Behandlung einer Überdosierung vor. Durch Dialyse wurden ungefähr 66% von Ceftolozan, 56% von Tazobactam sowie 51% des M1-Metaboliten von Tazobactam eliminiert.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: J01DI54
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Cephalosporine und Peneme.
• +Wirkmechanismus/Pharmakodynamik
• +Zerbaxa ist ein Antibiotikum, das aus einem Cephalosporin und einem Beta-Lactamase-Inhibitor besteht.
• +Ceftolozan gehört zu den Antibiotika der Cephalosporin-Klasse. Ceftolozan wirkt bakterizid über die Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBP), was zu einer Hemmung der Zellwandsynthese und damit zum Zelltod führt. Ceftolozan besitzt eine hohe Affinität für die PBP von Pseudomonas aeruginosa [PBP1b (CI50 0,07 mg/l), PBP1c (CI50 0,64 mg/l), PBP2 (CI50 1,36 mg/l), PBP3 (CI50 0,02 mg/l) und PBP4 (CI50 0,29 mg/l)] sowie für das PBP3 von Escherichia coli (CI50 0,03 mg/l).
• +Tazobactam ist ein strukturell mit den Penicillinen verwandtes Beta-Lactam. Es ist ein irreversibler Inhibitor der Beta-Lactamasen der Klasse A mit breitem und erweitertem Spektrum, welche am häufigsten verantwortlich für die Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen sind. Tazobactam erweitert das antimikrobielle Spektrum von Ceftolozan, indem es Beta-Lactamase produzierende Bakterien mit einschliesst.
• +Zerbaxa ist stabil gegenüber häufigen Resistenzmechanismen Gram-negativer Bakterien, einschliesslich der Produktion von Breitspektrum-Beta-Lactamasen (TEM-1, TEM-2, SHV-1), von Extended Spectrum-Beta-Lactamasen (TEM-3, SHV-2, CTX-M-14, CTX-M-15), von chromosomalem ampC von Pseudomonas, von Oxacillinasen (OXA-2, OXA-5, OXA-23), des Verlusts des Aussenmembran-Porins (OprD)) und Hochregulierung von Effluxpumpen (MexXY, MexAB). Diese Resistenzmechanismen können die Aktivität von Penicillinen, Cephalosporinen und Carbapenemen gegen Pseudomonas aeruginosa und Enterobakterien, einschliesslich Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae reduzieren.
• +Resistenzmechanismen
• +Mögliche Resistenzmechanismen gegenüber Beta-Lactamen können die Produktion von Beta-Lactamasen, die Veränderung der PBP durch Akquisition eines Gens oder die Veränderung des Ziels, die Hochregulierung von Effluxpumpen und der Verlust des Aussenmembran-Porins umfassen.
• +Die klinischen Isolate können mehrere Beta-Lactamasen produzieren, verschiedene Niveaus von Beta-Lactamasen exprimieren oder Veränderungen der Aminosäuresequenzen und andere bisher noch nicht identifizierte Resistenzmechanismen aufweisen.
• +Zerbaxa ist nicht wirksam gegen Bakterien, die Serin-Carbapenemasen (K. pneumoniae-Carbapenemasen) und Metallo-Beta-Lactamasen produzieren.
• +Isolate, die gegenüber anderen Beta-Lactam-Antibiotika resistent sind, können gegenüber Zerbaxa empfindlich sein, auch wenn es eine Kreuzresistenz geben kann.
• +Breakpoints für Empfindlichkeitstests:
• +Das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) hat folgende Breakpoints für die minimale Hemmkonzentration festgelegt:
• + Minimale Hemmkonzentrationen (mg/l)
• +Erreger Empfindlich Resistent
• -Sensibilité
• -La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la région géographique et dans le temps pour certaines espèces; il est donc utile de disposer d'informations sur la résistance locale, en particulier pour le traitement d'infections graves.
• -Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamie
• -Comme pour d'autres bêta-lactamines, il a été montré que le temps où la concentration plasmatique de ceftolozane dépasse la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'organisme infectieux constitue le meilleur facteur de prédiction de l'efficacité dans les modèles animaux d'infection. Les analyses de PK-PD effectuées dans les essais de phase 2 soutiennent la dose recommandée de Zerbaxa.
• -Électrophysiologie cardiaque
• -Au cours d'une étude randomisée, croisée, contrôlée par placebo et par témoin positif portant sur l'intervalle QTc, 51 sujets sains ont reçu une seule dose thérapeutique (1 g/0,5 g) et une dose supérieure à la dose thérapeutique (3,0 g/1,5 g) de ceftolozane/tazobactam. Aucun effet significatif de Zerbaxa sur la fréquence cardiaque, la morphologie de l'électrocardiogramme, l'intervalle PR, QRs ou QT n'a été détecté. Zerbaxa n'affecte donc pas la repolarisation cardiaque.
• -Efficacité clinique
• -Efficacité clinique contre certains agents pathogènes spécifiques
• -L'efficacité clinique a été démontrée dans des études cliniques contre les agents pathogènes énumérés sous chaque indication et qui ont été sensibles à Zerbaxa in vitro:
• -Infections intra-abdominales compliquées
• -Bactéries à Gram négatif
• +Empfindlichkeit
• +Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann aufgrund der geographischen Region und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb ist es nützlich, insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen, über Informationen zur lokalen Resistenzsituation zu verfügen.
• +Verhältnis(se) Pharmakokinetik/Pharmakodynamik
• +Wie auch für andere Beta-Lactam-Antibiotika wurde gezeigt, dass der Zeitraum, in dem die Plasmakonzentration von Ceftolozan die minimale Hemmkonzentration (MHK) des infektiösen Organismus überschreitet, der beste Prädiktor für die Wirksamkeit bei Tiermodellen der Infektion darstellt. Die PK-PD-Untersuchungen, die in den Phase 2 Studien durchgeführt wurden, unterstützen die empfohlene Dosis von Zerbaxa.
• +Kardiale Elektrophysiologie
• +Im Rahmen einer randomisierten, placebo- und aktiv kontrollierten Crossover-Studie zum QTc-Intervall erhielten 51 gesunde Probanden eine einzige therapeutische Dosis (1 g/0,5 g) und eine Dosis oberhalb der therapeutischen Dosis (3,0 g/1,5 g) von Ceftolozan/Tazobactam. Es wurde kein signifikanter Effekt von Zerbaxa auf die Herzfrequenz, die Morphologie des Elektrokardiogramms, das PR-, QRs- oder QT-Intervall festgestellt. Zerbaxa beeinflusst demzufolge die kardiale Repolarisation nicht.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Klinische Wirksamkeit gegen bestimmte spezifische Erreger
• +Die klinische Wirksamkeit wurde in klinischen Studien für die unter jeder Indikation aufgeführten Krankheitserreger, die in-vitro empfindlich gegen Zerbaxa waren, nachgewiesen:
• +Komplizierte intraabdominelle Infektionen
• +Gram-negative Bakterien
• -Bactéries à Gram positif
• +Gram-positive Bakterien
• -Anaérobies à Gram négatif
• +Gram-negative Anaerobier
• -Infections des voies urinaires compliquées, y compris pyélonéphrite
• -Bactéries à Gram négatif
• +Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis
• +Gram-negative Bakterien
• -Activité antibactérienne contre d'autres agents pathogènes pertinents
• -L'efficacité clinique n'a pas été établie contre les agents pathogènes suivants, bien que des études in vitro semblent indiquer qu'ils seraient susceptibles à Zerbaxa en l'absence de mécanismes de résistance acquis.
• -Bactéries à Gram négatif
• +Antibakterielle Wirksamkeit gegen andere relevante Erreger
• +Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Erreger ist nicht erwiesen, obwohl In-vitro-Studien auf eine Empfindlichkeit dieser Erreger gegen Zerbaxa schliessen lassen, solange sie keine erworbenen Resistenzmechanismen aufweisen.
• +Gram-negative Bakterien
• -Bactéries aérobies à Gram positif
• +Gram-positive Aerobier
• -Micro-organismes anaérobies
• +Anaerobe Mikroorganismen
• -Les données in vitro indiquent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles à l'association ceftolozane/tazobactam:
• +In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass die folgenden Spezies nicht gegen die Kombination Ceftolozan/Tazobactam empfindlich sind:
• -Données issues des études cliniques
• -Infections intra-abdominales compliquées
• -Au total, 979 adultes hospitalisés souffrant d'IIAc ont été randomisés et ont reçu les médicaments à l'étude dans une étude multinationale en double aveugle comparant Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures) associé au métronidazole (500 mg en intraveineuse toutes les 8 heures) d'une part et le méropénème (1 g en intraveineuse toutes les 8 heures) d'autre part pendant 4 à 14 jours de traitement. Les infections intra-abdominales compliquées incluaient l'appendicite, la cholécystite, la diverticulite, la perforation gastrique/duodénale, la perforation intestinale et d'autres causes d'abcès intra-abdominaux et de péritonite. La majorité des patients (75%) étaient inclus en Europe de l'est.
• -Le critère d'efficacité primaire était la réponse clinique, définie comme la résolution complète ou une amélioration significative des signes et symptômes de l'infection de référence lors de la visite de contrôle de la guérison (TOC) qui avait lieu 24 à 32 jours après la première dose du médicament à l'étude. La population d'analyse de l'efficacité primaire était la population Cliniquement Évaluable (CE), qui incluait tous les patients observant le protocole qui avaient reçu une quantité adéquate du médicament à l'étude. Le critère d'efficacité secondaire clé était la réponse clinique lors de la visite de TOC dans la population en intention de traitement (ITT), qui incluait tous les sujets randomisés indépendamment du fait que les sujets aient continué ou non à recevoir le médicament à l'étude.
• -La population CE se composait de 774 patients; l'âge médian était de 49 ans et 58.7% des patients étaient des hommes. Le diagnostic le plus fréquent, constaté chez 47,7% des patients, était la perforation de l'appendice ou l'abcès péri-appendiculaire. Une péritonite diffuse était présente à l'inclusion chez 35,9% des patients.
• -L'association de Zerbaxa et de métronidazole était non-inférieure au méropénème concernant les taux de guérison clinique lors de la visite de TOC dans la population CE. Le tableau 5 indique les taux de guérison clinique lors de la visite de TOC par population de patients. Le tableau 6 présente les taux de guérison clinique lors de la visite de TOC par agent pathogène dans la population Microbiologiquement Évaluable (ME). La population ME incluait tous les patients observant le protocole présentant au moins 1 agent pathogène intra-abdominal à l'inclusion, quelle que soit sa sensibilité au médicament à l'étude.
• -Tableau 5: Taux de guérison clinique dans un essai de phase 3 sur les infections intra-abdominales compliquées
• -Analyse Ceftolozane/tazobactam + métronidazole n/N (%) Méropénème n/N (%) Différence de pourcentagea (IC à 99%)
• -Population CEb 353/375 (94,1) 375/399 (94,0) 0,0 (-4,16; 4,30)
• -Population ITTc 399/476 (83,8) 424/494 (85,8) -2,2 (-7,95; 3,44)
• +Daten aus klinischen Studien
• +Komplizierte intraabdominelle Infektionen
• +Im Rahmen einer multinationalen doppelblinden Studie wurden insgesamt 979 hospitalisierte Erwachsene mit cIAI randomisiert, bei welchen als Studienmedikation entweder Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden) in Kombination mit Metronidazol (500 mg intravenös alle 8 Stunden) mit Meropenem (1 g intravenös alle 8 Stunden) über 4 bis 14 Behandlungstage verglichen wurde. Die komplizierten intraabdominellen Infektionen umfassten Appendizitis, Cholezystitis, Divertikulitis, Magen-/Duodenalperforation, intestinale Perforation und andere Ursachen für intraabdominelle Abszesse und Peritonitis. Die Mehrzahl der Patienten (75%) wurde in Osteuropa aufgenommen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen, definiert als vollständige Genesung oder signifikante Besserung der Zeichen und Symptome der Indexinfektion bei der Test-of-Cure (TOC) Visite, welche 24 bis 32 Tage nach der ersten Dosis des Studienmedikaments stattfand. Die Population zur primären Wirksamkeitsanalyse war die klinisch evaluierbare (CE) Population, die alle Patienten umfasste, die das Studienprotokoll befolgten und eine angemessene Menge des Studienmedikaments erhalten hatten. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC Visite in der Intention to Treat (ITT) Population, die alle randomisierten Patienten umfasste, unabhängig davon, ob das Studienmedikament fortgesetzt wurde oder nicht.
• +Die CE Population umfasste 774 Patienten; das mediane Alter lag bei 49 Jahren und 58,7% der Patienten waren Männer. Die häufigste Diagnose, die bei 47,7% der Patienten gestellt wurde, war eine Appendixperforation oder ein perityphlitischer Abszess. Eine diffuse Peritonitis lag bei Studieneinschluss bei 35,9% der Patienten vor.
• +Die Kombination aus Zerbaxa und Metronidazol war Meropenem hinsichtlich der klinischen Heilungsrate bei der TOC Visite in der CE Population nicht unterlegen. Tabelle 5 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite nach Patientenpopulation. Tabelle 6 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite nach Erreger in der mikrobiologisch evaluierbaren (ME) Population. Die ME Population umfasste alle Patienten, die das Studienprotokoll befolgten und bei Studieneinschluss mindestens 1 intraabdominellen Krankheitserreger aufwiesen, unabhängig von seiner Empfindlichkeit gegenüber des Studienmedikaments.
• +Tabelle 5: Klinische Heilungsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen
• +Analyse Ceftolozan/Tazobactam + Metronidazol n/N (%) Meropenem n/N (%) Differenz Prozentpunktea (99%- KI)
• +CE Populationb 353/375 (94,1) 375/399 (94,0) 0,0 (-4,16; 4,30)
• +ITT Populationc 399/476 (83,8) 424/494 (85,8) -2,2 (-7,95; 3,44)
• -CE=Cliniquement évaluable; IC=intervalle de confiance; ITT=en intention de traitement; N = nombre de sujets dans la population spécifiée; n=nombre de sujets dans la catégorie spécifique.
• -a L'IC à 99% de la différence de ceftolozane/tazobactam plus métronidazole – méropénème est calculé comme un IC de Newcombe stratifié de 99% pondéré par les risques minimaux.
• -b Selon une approche de données issues de l'observation.
• -c Selon une approche d'échec thérapeutique où les réponses cliniques indéterminées sont considérées comme des échecs cliniques.
• -Les taux de guérison clinique dans les deux bras de traitement étaient inférieurs chez les patients souffrant d'infections du côlon et chez les patients âgés (>65 ans) par rapport à la population générale. Les taux de guérison clinique dans la population CE chez les patients souffrant d'infections du côlon étaient de 84,2% (32/38) et 87,5% (42/48) respectivement pour le bras ceftolozane/tazobactam plus métronidazole et le bras méropénème. Les taux de guérison clinique pour l'association ceftolozane/tazobactam plus métronidazole et pour le méropénème étaient respectivement de 87,8% (72/82) et de 93,3% (70/75) chez les patients >65 ans.
• -Tableau 6: Taux de guérison clinique par agent pathogène dans un essai de phase 3 sur les infections intra-abdominales compliquées (population ME)
• -Agent pathogène par groupe d'organismes Zerbaxa plus métronidazole n/N (%) Méropénème n/N (%)
• -Aérobies à Gram négatif
• +CE=klinisch evaluierbar; KI=Konfidenzintervall; ITT=Intention to Treat; N=Zahl der Patienten in der spezifizierten Population; n=Zahl der Patienten in der spezifischen Kategorie.
• +a Das 99%-Konfidenzintervall der Differenz von Ceftolozan/Tazobactam plus Metronidazol – Meropenem wurde als stratifiziertes, mittels der minimalen Risiken gewichtetes 99%-Newcombe-KI berechnet.
• +b Unter Anwendung eines data-as-observed Approaches.
• +c Unter Anwendung eines treatment failure Approaches, wobei ein unbestimmtes klinisches Ansprechen einem klinischen Versagen zugeschrieben wird.
• +Die klinischen Heilungsraten lagen in beiden Behandlungsarmen bei Patienten mit Infektionen des Kolons und bei älteren Patienten (>65 Jahre) unter denjenigen der allgemeinen Population. Die klinischen Heilungsraten in der CE Population bei Patienten mit Infektionen des Kolons lagen bei 84,2% (32/38) für den Arm Ceftolozan/Tazobactam plus Metronidazol bzw. 87,5% (42/48) für den Meropenem Arm. Die klinischen Heilungsraten bei den Patienten >65 Jahren betrug für die Kombination Ceftolozan/Tazobactam plus Metronidazol 87,8% (72/82) und für Meropenem 93,3% (70/75).
• +Tabelle 6: Klinische Heilungsraten nach Krankheitserreger in einer Phase 3 Studie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen (ME Population)
• +Erreger nach Organismengruppe Zerbaxa plus Metronidazol n/N (%) Meropenem n/N (%)
• +Gram-negative Aerobier
• -Anaérobies à Gram positif
• +Gram-positive Anaerobier
• -Anaérobies à Gram négatif
• +Gram-negative Anaerobier
• -Dans un sous-ensemble des isolats d'E. coli et de K. pneumoniae qui répondaient à des critères prédéfinis de sensibilité aux béta-lactamines dans les deux bras de l'étude de phase 3 sur les IIAc, des tests génotypiques ont identifié certains groupes de BLSE (par exemple TEM, SHV, CTX-M, OXA) dans 53 cas sur 601 (9%). Les taux de guérison dans ce sous-ensemble étaient similaires aux résultats globaux de l'essai.
• -Infections des voies urinaires compliquées, y compris pyélonéphrite
• -Au total, 1068 adultes hospitalisés souffrant d'IVUc (y compris de pyélonéphrite) ont été randomisés et ont reçu les médicaments à l'étude dans une étude multinationale en double aveugle comparant Zerbaxa 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures d'une part, et la lévofloxacine (750 mg en intraveineuse une fois par jour) d'autre part, pendant 7 jours de traitement. Le critère d'efficacité primaire était défini comme l'éradication microbiologique (tous les uropathogènes détectés à l'inclusion à ≥105 étaient réduits à <103 UFC/ml) lors de la visite de contrôle de la guérison (TOC) 7 (±2) jours après la dernière dose du médicament à l'étude. La population d'analyse de l'efficacité primaire était la population microbiologiquement évaluable (ME), qui incluait les patients en intention de traitement microbiologiquement modifiés (mMITT) observant le protocole avec une culture urinaire lors de la visite de TOC. Le critère d'efficacité secondaire clé était l'éradication microbiologique lors de la visite de TOC dans la population mMITT, qui incluait tous les patients ayant reçu le médicament à l'étude et présentant au moins 1 uropathogène à l'inclusion.
• -La population ME se composait de 693 patients souffrant d'IVUc, y compris 567 patients (82%) souffrant de pyélonéphrite. L'âge médian était de 50 ans et 73% des patients étaient des femmes. Une bactériémie concomitante a été identifiée chez 50 patients (7,2%) à l'inclusion. La majorité des patients (78,5%) étaient inclus en Europe de l'est.
• -Zerbaxa a démontré son efficacité concernant l'éradication microbiologique lors de la visite de TOCdans les populations ME et mMITT (Tableau 7). Le tableau 8 présente les taux d'éradication microbiologique lors de la visite de TOC par agent pathogène dans la population ME. Dans la population ME, le taux d'éradication microbiologique chez les patients traités par Zerbaxa présentant une bactériémie concomitante à l'inclusion était de 21/24 (87,5%).
• -Bien qu'une différence statistiquement significative ait été observée entre le bras Zerbaxa et le bras lévofloxacine concernant le critère d'évaluation primaire, celle-ci était probablement attribuable aux 188/693 patients (27,1%) présentant des organismes non sensibles à la lévofloxacine à l'inclusion. Chez les patients infectés par un organisme sensible à la lévofloxacine à l'inclusion, les taux de réponse étaient similaires (Tableau 7). Dans les deux bras de traitement, les taux de réponse étaient inférieurs chez les patients souffrant d'infections nosocomiales par rapport à ceux souffrant d'infections extra hospitalières (Tableau 7).
• -Tableau 7: Taux d'éradication microbiologique dans un essai de phase 3 sur les infections des voies urinaires compliquées
• -Population d'analyse ZERBAXAa n/N (%) Lévofloxacineb n/N (%) Différence entre les traitements (IC à 99%)c
• +In einer Subgruppe von E.-coli- und K.-pneumoniae-Isolaten, die den vordefinierten Kriterien der Empfindlichkeit gegenüber Beta-Lactam-Antibiotika in den beiden Armen der Phase 3 Studie zu cIAI entsprach, wurden mit Genotypisierungstests in 53 von 601 Fällen (9%) bestimmte Gruppen von ESBL (zum Beispiel TEM, SHV, CTX-M, OXA) identifiziert. Die Heilungsraten in dieser Subgruppe waren mit den globalen Ergebnissen der Studie vergleichbar.
• +Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis
• +Im Rahmen einer multinationalen doppelblinden Studie wurden insgesamt 1068 hospitalisierte Erwachsene mit cUTI (einschliesslich Pyelonephritis) randomisiert, bei welchen als Studienmedikation entweder Zerbaxa 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden oder Levofloxacin (750 mg intravenös einmal täglich) über 7 Behandlungstage verglichen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als mikrobiologische Eradikation (Reduktion aller bei Einschluss nachgewiesenen uropathogenen Erreger mit ≥105 auf <103 CFU/ml) bei der Test-of-Cure (TOC) Visite 7 (± 2) Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die Population zur primären Wirksamkeitsanalyse war die mikrobiologisch evaluierbare (ME) Population, welche Protokoll-adhärente mikrobiologisch modizifierte Intention to Treat Patienten mit einer Urinkultur bei der TOC Visite umfasste. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war die mikrobiologische Eradikation bei der TOC Visite in der mMITT Population, die alle Patienten umfasste, die das Studienmedikament erhalten hatten und bei Einschluss mindestens 1 uropathogenen Erreger aufwiesen.
• +Die ME Population umfasste 693 Patienten mit cUTI, einschliesslich 567 Patienten (82%) mit Pyelonephritis. Das mediane Alter lag bei 50 Jahren und 73% der Patienten waren Frauen. Eine begleitende Bakteriämie wurde bei Einschluss bei 50 Patienten (7,2%) vorgefunden. Die Mehrzahl der Patienten (78,5%) wurde in Osteuropa aufgenommen.
• +Zerbaxa zeigte seine Wirksamkeit bezüglich der mikrobiologischen Eradikation bei der TOC Visite in den ME und mMITT Populationen (Tabelle 7). Tabelle 8 zeigt die mikrobiologischen Eradikationsraten bei der TOC Visite nach Erreger in der ME Population. In der ME Population lag die mikrobiologische Eradikationsrate bei den mit Zerbaxa behandelten Patienten, die bei Einschluss eine begleitende Bakteriämie aufwiesen, bei 21/24 (87,5%).
• +Auch wenn zwischen dem Zerbaxa Arm und dem Levofloxacin Arm ein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des primären Wirksamkeitsendpunkts beobachtet wurde, war dieser wahrscheinlich den 188/693 Patienten (27,1%) zuzuschreiben, die bei Einschluss Organismen aufwiesen, die für Levofloxacin nicht empfindlich waren. Bei den Patienten, die bei Einschluss mit einem Levofloxacin empfindlichen Organismus infiziert waren, waren die Ansprechraten vergleichbar (Tabelle 7). In beiden Behandlungsarmen waren die Ansprechraten bei den Patienten mit nosokomialen Infektionen niedriger als bei denjenigen, die unter ambulant erworbenen Infektionen litten (Tabelle 7).
• +Tabelle 7: Mikrobiologische Eradikationsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten Harnwegsinfektionen
• +Analysierte Population Zerbaxaa n/N (%) Levofloxacinb n/N (%) Differenz zwischen den Behandlungen (99%-KI)c
• -mMITT 313/398 (78,6) 281/402 (69,9) 8.7 (0,77; 16,57)
• -Par résistance à l'inclusion (ME)
• -Agent(s) pathogène(s) résistant(s) à la lévofloxacine à l'inclusion 58/89 (65,2) 42/99 (42,4)
• -Agent(s) pathogène(s) sensible(s) à la lévofloxacine à l'inclusion 216/232 (93,1) 201/228 (88,2)
• -Par lieu d'apparition (ME)
• -Nosocomial 11/15 (73,3) 10/15 (66,7)
• -Extra-hospitalier 277/325 (85,2) 256/338 (75,7)
• +mMITT 313/398 (78,6) 281/402 (69,9) 8,7 (0,77; 16,57)
• +Nach Resistenz bei Studieneinschluss (ME)
• +Levofloxacin-resistente(r) Erreger bei Studieneinschluss 58/89 (65,2) 42/99 (42,4)
• +Levofloxacin-empfindliche(r) Erreger bei Studieneinschluss 216/232 (93,1) 201/228 (88,2)
• +Nach Ort des Auftretens (ME)
• +Nosokomial 11/15 (73,3) 10/15 (66,7)
• +Ambulant erworben 277/325 (85,2) 256/338 (75,7)
• -a Zerbaxa 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures
• -b 750 mg en intraveineuse une fois par jour
• -c L'intervalle de confiance de 99% était basé sur la méthode de Newcombe stratifiée.
• -Tableau 8: Taux d'éradication microbiologique dans un essai de phase 3 sur les infections des voies urinaires compliquées, dans des sous-groupes définis par l'agent pathogène à l'inclusion (population ME)
• -Agent pathogène Zerbaxa n/N (%) Lévofloxacine n/N (%)
• +a Zerbaxa 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden
• +b 750 mg intravenös einmal täglich
• +c Das 99%-Konfidenzintervall basierte auf der stratifizierten Newcombe-Methode.
• +Tabelle 8: Mikrobiologische Eradikationsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten Harnwegsinfektionen in Subgruppen, die nach dem Erreger bei Einschluss definiert wurden (ME Population)
• +Erreger Zerbaxa n/N (%) Levofloxacin n/N (%)
• -Dans un sous-ensemble des isolats qui répondaient à des critères prédéfinis de sensibilité aux bêta-lactamines dans les deux bras de l'essai de phase 3 sur les IVUc, des tests génotypiques ont identifié certains groupes de BLSE (par exemple TEM, SHV, CTX-M, OXA) chez 100 patients de la population ME. Les taux de guérison dans ce sous-ensemble étaient similaires aux résultats globaux de l'essai.
• -Pharmacocinétique
• -La Cmax et l'AUC du ceftolozane/tazobactam augmentent quasi proportionnellement à la dose pour des doses uniques de ceftolozane allant de 250 mg à 3 g et pour des doses uniques de tazobactam allant de 500 mg à 1,5 g. Aucune accumulation appréciable de ceftolozane/tazobactam n'est observée suite à de multiples perfusions en IV de 1 heure de 1 g/0,5 g de ceftolozane/tazobactam administrées toutes les 8 heures pendant une période jusqu'à 10 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale. La demi-vie d'élimination (t½) du ceftolozane est indépendante de la dose.
• +In einer Subgruppe von Isolaten, die den vordefinierten Kriterien der Empfindlichkeit gegenüber Beta-Lactam-Antibiotika in den beiden Armen der Phase 3 Studie zu cUTI entsprachen, wurden mit Genotypisierungstests bei 100 Patienten der ME Population bestimmte Gruppen von ESBL (zum Beispiel TEM, SHV, CTX-M, OXA) identifiziert. Die Heilungsraten in dieser Subgruppe waren mit den globalen Ergebnissen der Studie vergleichbar.
• +Pharmakokinetik
• +Die Cmax und die AUC von Ceftolozan/Tazobactam steigen bei Einzeldosen von Ceftolozan von 250 mg bis 3 g und bei Einzeldosen von Tazobactam von 500 mg bis 1,5 g nahezu dosisproportional an. Es wird keine nennenswerte Kumulation von Ceftolozan/Tazobactam nach mehrmaligen einstündigen intravenösen Infusionen von 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam im Abstand von jeweils 8 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Die Eliminationshalbwertzeit (t½) von Ceftolozan ist nicht dosisabhängig.
• -La liaison du ceftolozane et du tazobactam aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 16% à 21% et 30%, respectivement. Le volume de distribution moyen (%CV) à l'état d'équilibre de l'association ceftolozane/tazobactam chez des hommes adultes sains (n=51) après une seule dose IV de 1 g/0,5 g était de 13,5 l (21%) et 18,2 l (25%) pour le ceftolozane et le tazobactam, respectivement, soit une valeur similaire au volume de liquide extracellulaire.
• +Die Bindung von Ceftolozan und Tazobactam an humane Plasmaproteine liegt bei etwa 16% bis 21% bzw. 30%. Das mittlere Verteilungsvolumen (%VK) der Kombination Ceftolozan/Tazobactam im Steady State bei gesunden männlichen Erwachsenen (n=51) nach einer Einzeldosis von 1 g/0,5 g intravenös betrug 13,5 l (21%) für Ceftolozan und 18,2 l (25%) für Tazobactam, ähnlich dem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen.
• -Le ceftolozane est éliminé dans l'urine sous la forme de la molécule mère intacte et ne semble pas être métabolisé de manière appréciable. Le cycle bêta-lactam du tazobactam est hydrolysé pour former le métabolite pharmacologiquement inactif du tazobactam M1.
• -Élimination
• -Le ceftolozane, le tazobactam et le métabolite du tazobactam M1 sont éliminés par les reins. Après administration d'une seule dose de 1 g/0,5 g de ceftolozane/tazobactam en IV à des adultes masculins sains, plus de 95% du ceftolozane a été excrété dans l'urine sous la forme de la molécule mère intacte. Plus de 80% du tazobactam a été excrété sous la forme de la molécule mère, le reste étant excrété sous forme du métabolite de tazobactam M1. Après administration d'une seule dose de ceftolozane/tazobactam, la clairance rénale du ceftolozane (3,41-6,69 l/h) a été similaire à la clairance plasmatique (4,10-6,73 l/h) et similaire au taux de filtration glomérulaire de la fraction non liée, indiquant que le ceftolozane est éliminé par les reins par filtration glomérulaire.
• -La demi-vie d'élimination terminale du ceftolozane et du tazobactam chez les adultes sains présentant une fonction rénale normale est d'environ 3 heures et 1 heure respectivement.
• -Cinétique dans des populations spécifiques
• -Insuffisance rénale
• -L'association ceftolozane/tazobactam et le métabolite du tazobactam M1 sont éliminés par les reins.
• -La moyenne géométrique des valeurs d'AUC de ceftolozane normalisée en fonction de la dose a été multipliée par 1,26, 2,5 et 5 chez les sujets souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement, comparativement aux sujets sains présentant une fonction rénale normale. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC de tazobactam normalisée en fonction de la dose a été multipliée par environ 1,3, 2 et 4 respectivement. Pour assurer une exposition systémique similaire à celle obtenue chez les sujets présentant une fonction rénale normale, une adaptation posologique est nécessaire (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les sujets souffrant d'une insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, environ les deux tiers de la dose administrée de ceftolozane/tazobactam est éliminée par hémodialyse. La dose recommandée aux sujets atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse est une dose de charge unique de 500 mg/250 mg de ceftolozane/tazobactam suivie d'une dose d'entretien de 100 mg/50 mg de ceftolozane/tazobactam administrée toutes les 8 heures jusqu'à la fin de la période de traitement. Le jour de l'hémodialyse, la dose doit être administrée immédiatement après la fin de la dialyse (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Insuffisance hépatique
• -Étant donné que l'association ceftolozane/tazobactam ne subit pas de métabolisme hépatique, la clairance systémique du ceftolozane/tazobactam ne devrait pas être affectée par une insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Patients âgés
• -Dans une analyse de pharmacocinétique de population de l'association ceftolozane/tazobactam, aucune tendance cliniquement pertinente en termes d'exposition n'a été observée en lien avec l'âge. Aucune adaptation posologique du ceftolozane/tazobactam n'est recommandée sur la base de l'âge seulement.
• -L'incidence des événements indésirables dans les deux groupes de traitement était supérieure chez les sujets âgés (65 ans et plus) dans les essais pour les deux indications.
• -Patients pédiatriques
• -L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies pour l'enfant.
• -Sexe
• -Dans une analyse de pharmacocinétique de population de l'association ceftolozane/tazobactam, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée pour l'AUC du ceftolozane (116 hommes comparés à 70 femmes) et du tazobactam (80 hommes comparés à 50 femmes). Aucune adaptation posologique n'est recommandée en fonction du sexe (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Origine ethnique
• -Dans une analyse de pharmacocinétique de population de l'association ceftolozane/tazobactam, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée pour l'AUC du ceftolozane/tazobactam chez les sujets caucasiens (n=156) comparativement à tous les autres groupes ethniques combinés (n=30). Aucune adaptation posologique n'est recommandée en fonction de l'origine ethnique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Données précliniques
• -Des données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain, sur la base d'études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité par doses répétées, la génotoxicité ou la toxicité pour la reproduction et le développement. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec l'association ceftolozane/tazobactam.
• -Au cours des études non cliniques, des effets n'ont été observés qu'à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition humaine maximale, indiquant une faible pertinence pour l'utilisation clinique.
• -Les réactions indésirables non observées au cours des études cliniques mais chez des animaux à des niveaux d'exposition similaires aux niveaux d'exposition clinique et pouvant avoir une pertinence pour l'utilisation clinique sont les suivantes: l'administration de ceftolozane à des rates pendant la gestation et l'allaitement a été associée à une diminution de la réponse de sursaut à un stimulus auditif chez les petits à 60 jours post-naissance (JPN) à des doses maternelles de 300 et 1000 mg/kg/jour. L'administration d'une dose de 300 mg/kg/jour à des rats a été associée à une exposition plasmatique au ceftolozane (AUC) approximativement équivalente à l'AUC plasmatique du ceftolozane à la dose thérapeutique pour l'homme.
• -Le développement périnatal et postnatal a été affecté (diminution du poids des petits et augmentation du nombre de mort-nés) en lien avec une toxicité maternelle suite à l'administration intrapéritonéale de tazobactam chez le rat.
• -Évaluation du risque environnemental (ERE)
• -L'évaluation du risque environnemental du ceftolozane et du tazobactam a été réalisée conformément aux directives européennes concernant l'ERE.
• -Les résultats de ces évaluations montrent un risque négligeable du ceftolozane et du tazobactam pour l'environnement (voir rubrique «Remarques particulières»).
• -Remarques particulières
• -Incompatibilités
• -Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• -La compatibilité de Zerbaxa avec d'autres médicaments n'a pas été établie. Zerbaxa ne doit pas être mélangé ni ajouté physiquement à des solutions contenant d'autres médicaments.
• -Durée de conservation
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après mention «EXP» sur l'emballage.
• -Du point de vue microbiologique, le produit correctement dilué dans une poche de perfusion doit être utilisé immédiatement après sa dilution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver au réfrigérateur (2 °C–8 °C).
• -Conserver dans l'emballage d'origine, qui protège le médicament de la lumière.
• -Conservation des solutions reconstituées (voir aussi «Durée de conservation» ci-dessus):
• -Après reconstitution avec de l'eau stérile pour injection ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale), la solution de Zerbaxa doit être transférée et diluée dans la poche de perfusion.
• -La solution reconstituée ou la perfusion de Zerbaxa ne doit pas être congelée.
• -Remarques concernant la manipulation
• -Tenir hors de portée des enfants.
• -Chaque flacon est à usage unique.
• -Zerbaxa ne contient pas de conservateur bactériostatique. Respecter une technique aseptique pour la préparation de la solution pour perfusion.
• -Préparation des doses
• -Reconstituer le flacon avec 10 ml d'eau stérile pour injection ou de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) et agiter doucement pour dissoudre. Le volume final est d'environ 11,4 ml. La concentration obtenue est d'environ 88/44 mg/ml (ceftolozane/tazobactam).
• -ATTENTION: LA SOLUTION RECONSTITUÉE NE DOIT PAS ÊTRE INJECTÉE DIRECTEMENT.
• -·Pour préparer la dose de 1,0 g/0,5 g: Prélever la totalité du contenu (environ 11,4 ml) du flacon reconstitué en utilisant une seringue et l'ajouter à une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• -·Pour préparer la dose de 500 mg/250 mg: Prélever environ 5,7 ml du contenu du flacon reconstitué et l'ajouter à une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• -·Pour préparer la dose de 250 mg/125 mg: Prélever environ 2,9 ml du contenu du flacon reconstitué et l'ajouter à une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• -·Pour préparer la dose de 100 mg/50 mg: Prélever environ 1,2 ml du contenu du flacon reconstitué et l'ajouter à une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• -Les médicaments pour administration parentérale doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules ou une coloration anormale avant administration, lorsque la solution et le récipient le permettent. Les solutions pour perfusion de Zerbaxa sont des solutions transparentes et incolores à légèrement jaunes. Des variations de coloration dans cette gamme de couleurs sont sans rapport avec la puissance du médicament.
• -Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• -Numéro d’autorisation
• +Ceftolozan wird im Urin unverändert als Muttersubstanz ausgeschieden und scheint daher keiner nennenswerten Verstoffwechselung zu unterliegen. Durch Hydrolyse des Beta-Lactam-Rings von Tazobactam entsteht der pharmakologisch inaktive Tazobactam-Metabolit M1.
• +Elimination
• +Ceftolozan, Tazobactam und der Tazobactam-Metabolit M1 werden über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam bei gesunden männlichen Erwachsenen wurde Ceftolozan zu über 95% als unveränderte Muttersubstanz im Urin ausgeschieden. Tazobactam wurde zu über 80% als Muttersubstanz unverändert ausgeschieden und die restliche Menge in Form des Metaboliten M1. Nach einer Einzeldosis Ceftolozan/Tazobactam entsprach die renale Clearance von Ceftolozan (3,41–6,69 l/Std.) in etwa der Plasma-Clearance (4,10–6,73 l/Std.) sowie der glomerulären Filtrationsrate für die ungebundene Fraktion, was die Vermutung nahelegt, dass Ceftolozan über die Nieren durch glomeruläre Filtration ausgeschieden wird.
• +Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Ceftolozan bei gesunden Erwachsenen mit intakter Nierenfunktion liegt bei ca. 3 Stunden, die von Tazobactam bei ca. 1 Stunde.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Niereninsuffizienz
• +Die Kombination Ceftolozan, Tazobactam und der Tazobactam-Metabolit M1 werden über die Nieren ausgeschieden.
• +Der gemäss der Ceftolozan-Dosis normierte geometrische mittlere AUC-Wert erhöhte sich im Vergleich zu gesunden Probanden mit intakter Nierenfunktion bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 1,26-Fache, bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 2,5-Fache und bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 5-Fache. Der gemäss der Tazobactam-Dosis normierte geometrische mittlere AUC-Wert erhöhte sich entsprechend um das 1,3-, 2- und 4-Fache. Zur Aufrechterhaltung einer ähnlichen systemischen Exposition wie bei intakter Nierenfunktion ist daher eine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse werden etwa zwei Drittel der gegebenen Ceftolozan/Tazobactam-Dosis durch die Hämodialyse eliminiert. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse wird eine einmalige Ladedosis von 500 mg/250 mg Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 100 mg/50 mg Ceftolozan/Tazobactam alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode empfohlen. Am Tag der Hämodialyse sollte die Dosis sofort nach Abschluss der Hämodialyse verabreicht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Leberinsuffizienz
• +Da Ceftolozan/Tazobactam keiner Metabolisierung in der Leber unterliegen, ist nicht zu erwarten, dass eine eingeschränkte Leberfunktion einen Einfluss auf die systemische Clearance von Ceftolozan/Tazobactam hat. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung für Ceftolozan/Tazobactam notwendig (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Ältere Personen
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Trend der Exposition in Bezug auf das Lebensalter beobachtet. Eine Dosisanpassung von Ceftolozan/Tazobactam auf Grund des Alters allein wird daher nicht empfohlen.
• +Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war in den Studien zu beiden Indikationen bei beiden Behandlungsgruppen bei älteren Menschen (65 Jahre und älter) höher.
• +Pädiatrische Patienten
• +Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit ist bei Kindern nicht nachgewiesen worden.
• +Geschlecht
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Unterschied in der AUC von Ceftolozan (116 Männer vs. 70 Frauen) und Tazobactam (80 Männer vs. 50 Frauen) beobachtet. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Ethnische Zugehörigkeit
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Unterschied in Bezug auf die AUC von Ceftolozan/Tazobactam bei Kaukasiern (n=156) im Vergleich zur gepoolten Auswertung aller übrigen ethnischen Gruppen (n=30) festgestellt. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Abstammung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Präklinische Daten
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Geno-, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Ceftolozan/Tazobactam durchgeführt.
• +Bei den präklinischen Studien wurden Effekte nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen, die Relevanz für die klinische Anwendung wird daher als gering bewertet.
• +Die Nebenwirkungen, welche in klinischen Studien nicht beobachtet wurden, jedoch bei Tieren nach einer mit dem humantherapeutischen Bereich vergleichbaren Exposition auftraten und möglicherweise relevant für die klinische Anwendung sind, sind die folgenden: Die Verabreichung von Ceftolozan bei Ratten während der Trächtigkeit und Laktation war mit einer Abnahme der akustischen Schreckreaktion bei den Nachkommen 60 Tage nach der Geburt (DAB) verbunden, nachdem die Muttertiere Dosen von 300 und 1000 mg/kg/Tag erhalten hatten. Eine Dosis von 300 mg/kg/Tag entsprach bei Ratten einer Ceftolozan-Plasmaexposition (AUC), die in etwa mit der Ceftolozan-Plasma-AUC nach einer humantherapeutischen Dosis äquivalent war.
• +Die peri-/postnatale Entwicklung der Nachkommen war beeinträchtigt (reduziertes Körpergewicht, Zunahme der Totgeburten) in Verbindung mit einer Toxizität für die Muttertiere nach intraperitonealer Anwendung von Tazobactam bei Ratten.
• +Umweltverträglichkeitsprüfung (UVP)
• +Die Beurteilung des Umweltrisikos von Ceftolozan und Tazobactam wurde im Einklang mit den europäischen Richtlinien zur UVP durchgeführt.
• +Die Ergebnisse dieser Beurteilungen zeigen kein nennenswertes Risiko von Ceftolozan und Tazobactam für die Umwelt (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten
• +Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +Die Kompatibilität von Zerbaxa mit anderen Arzneimitteln wurde nicht nachgewiesen. Zerbaxa darf weder mit Lösungen, die andere Arzneimittel enthalten, gemischt noch diesen physisch zugesetzt werden.
• +Haltbarkeitsdauer
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Aus mikrobiologischer Sicht sollte das korrekt verdünnte Präparat in einem Infusionsbeutel unmittelbar nach seiner Verdünnung verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen Lagerungsdauer und -bedingungen betreffend der Anwendung im Verantwortungsbereich des Anwenders und sollten in der Regel 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten, ausser die Rekonstitution/Verdünnung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.
• +Lagerungshinweise
• +Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C).
• +In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Aufbewahrung von rekonstituierten Lösungen (siehe Abschnitt «Haltbarkeitsdauer» oben): Nach Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) muss die Zerbaxa-Lösung in den Infusionsbeutel überführt und verdünnt werden.
• +Die rekonstituierte Lösung oder die Infusionslösung von Zerbaxa dürfen nicht eingefroren werden.
• +Hinweise zur Handhabung
• +Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Jede Durchstechflasche ist zur einmaligen Verwendung bestimmt.
• +Zerbaxa enthält kein bakteriostatisches Konservierungsmittel. Die Zubereitung der Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
• +Zubereitung der Dosen
• +Der Inhalt der Durchstechflasche wird mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) rekonstituiert und leicht geschwenkt, damit sich das Pulver auflöst. Das dabei entstandene Volumen beträgt etwa 11,4 ml. Die erhaltene Konzentration beträgt etwa 88/44 mg/ml (Ceftolozan/Tazobactam).
• +ACHTUNG: DIE REKONSTITUIERTE LÖSUNG DARF NICHT DIREKT INJIZIERT WERDEN.
• +·Zubereitung der Dosis à 1,0 g/0,5 g: Den gesamten Inhalt (etwa 11,4 ml) der Durchstechflasche mit der rekonstituierten Lösung mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
• +·Zubereitung der Dosis à 500 mg/250 mg: Etwa 5,7 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
• +·Zubereitung der Dosis à 250 mg/125 mg: Etwa 2,9 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
• +·Zubereitung der Dosis à 100 mg/50 mg: Etwa 1,2 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
• +Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung müssen visuell inspiziert werden, um ein eventuelles Vorhandensein von Partikeln oder eine abnormale Verfärbung vor der Verabreichung festzustellen, falls die Lösung und der Empfänger es erlauben. Die Infusionslösung von Zerbaxa ist klar und farblos bis leicht gelblich. Farbabweichungen in diesem Bereich haben keinen Einfluss auf die Wirkstärke des Arzneimittels.
• +Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den geltenden Richtlinien zu beseitigen.
• +Zulassungsnummer
• -Présentation
• -Boîtes de 10 flacons de Zerbaxa 1.5 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion (A)
• -(Flacon de 20 ml à usage unique (verre transparent de type I) avec bouchon (caoutchouc de bromobutyle) et capuchon refermable).
• -Titulaire de l’autorisation
• +Packungen
• +Packungen zu 10 Durchstechflaschen Zerbaxa 1,5 g, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. (A)
• +(Durchstechflasche zu 20 ml zur einmaligen Verwendung (Typ-I-Klarglas) mit einem Stopfen (Bromobutylkautschuk) und wiederverschliessbarem Verschluss).
• +Zulassungsinhaberin
• -Mise à jour de l’information
• -Janvier 2016.
• +Stand der Information
• +Januar 2016.