• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Glatirameracetat.
• -Hilfsstoffe: Mannitol, Aqua ad iniectabilia.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung in Fertigspritzen (1 ml): à 20 mg.
• -20 mg/ml Glatirameracetat entsprechend 18 mg/ml Glatiramer-Base.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Glatiramyl ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit einem ersten klinischen auf eine multiple Sklerose hinweisenden neurologischen Ereignis («Clinically isolated Syndrom», CIS), bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung einer klinisch definitiven Multiple Sklerose besteht.
• -Glatiramyl ist indiziert zur Reduktion der Schubfrequenz sowie zur Verlangsamung des Fortschreitens von Behinderungsgrad, Intensität und Schwere der Krankheit bei Patienten mit schubförmiger MS und einem Score von ≤5 auf der EDSS. In klinischen Studien zeigte sich dies durch mindestens 2 Schübe mit neurologischen Dysfunktionen über die vorausgehenden 2 Jahre (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Wirksamkeit von Glatiramyl bei Patienten mit primär oder sekundär progredienter MS sowie sekundär progredienter MS mit überlagerten Schüben wurde bislang nicht nachgewiesen.
• -Bei Patienten unter 18 Jahren bzw. über 50 Jahren wurde die Wirksamkeit nicht untersucht. Erfahrungen aus kontrollierten Studien mit einer Laufzeit von über 3 Jahren fehlen ebenfalls.
• -Dosierung/Anwendung
• -Beginn und Wiederaufnahme der Behandlung mit Glatiramyl müssen unter Aufsicht eines Neurologen oder Arztes mit Erfahrung auf dem Gebiet der MS-Behandlung durchgeführt werden.
• -Daten aus nicht kontrollierten Studien über einen Behandlungszeitraum von mindestens 6 Jahren sind verfügbar.
• -Die Patienten müssen in der Technik der Selbstinjektion instruiert werden, und bei der ersten Selbstinjektion und den darauf folgenden 30 Minuten von einer Fachperson beaufsichtigt werden.
• -Erwachsene: Die empfohlene Dosierung von Glatiramyl bei der Behandlung einer schubweise verlaufenden MS ist die subkutane Verabreichung von 20 mg Glatiramyl täglich. Eine Langzeitbehandlung wird empfohlen; sie sollte nur auf Empfehlung des behandelnden Arztes abgebrochen werden.
• -Falls während der Behandlung Glatiramyl wiederholt Schübe auftreten, ist der Nutzen einer Behandlungsfortführung nicht bewiesen.
• -Betagte und niereninsuffiziente Personen: Glatiramyl wurde bei diesen Populationen nicht spezifisch untersucht.
• -Kinder und Jugendliche: Bei Kindern oder Jugendlichen wurden keine prospektiven randomisierten, kontrollierten, klinischen Studien oder pharmakokinetische Studien durchgeführt. Begrenzte Daten aus Publikationen lassen ein ähnliches Sicherheitsprofil von Glatiramyl bei Jugendlichen (zwischen 12 und 18 Jahren) und Erwachsenen und einen ähnlichen Effekt annehmen. Bei Kindern unter 12 Jahren sollte Glatiramyl nicht verabreicht werden.
• -Verabreichungsstelle
• -Die subkutane Injektion kann an Oberarmen, Abdomen, Gesäss/Hüfte und Oberschenkeln vorgenommen werden. Es wird empfohlen, die Injektionsstelle täglich zu wechseln, um Reizungen und Schmerzen im Gefolge der Injektion zu vermeiden.
• -Kontraindikationen
• -Glatiramyl ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Hypersensibilität gegenüber Glatirameracetat oder Mannitol.
• -Ebenso ist Glatiramyl bei schwangeren Frauen kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die einzige empfohlene Verabreichungsart ist die subkutane Injektion. Glatiramyl soll weder intravenös noch intramuskulär verabreicht werden.
• -Die Patienten müssen über die Technik der Selbstinjektion instruiert werden, und bei der ersten Selbstinjektion und den darauf folgenden 30 Minuten bei Beginn oder Wiederaufnahme der Behandlung von einer Fachperson beaufsichtigt werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• -Innerhalb von Minuten nach einer Injektion von Glatiramyl können Reaktionen mit mindestens einem der folgenden Symptome auftreten: Gefässerweiterung (Flush), Brustschmerzen, Dyspnoe, Herzklopfen oder Tachykardie (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Der Patient ist vom behandelnden Arzt über das mögliche Auftreten solcher Reaktionen aufzuklären. Die meisten dieser Reaktionen sind von kurzer Dauer und gehen spontan ohne weitere Folgen zurück. Bei Auftreten einer schweren unerwünschten Reaktion muss der Patient die Anwendung von Glatiramyl unverzüglich abbrechen und seinen behandelnden Arzt bzw. einen Notfallarzt benachrichtigen. Über die Einleitung einer symptomatischen Behandlung entscheidet der betreffende Arzt.
• -Es gibt keine Hinweise dafür, dass für bestimmte Patientengruppen bezüglich dieser Reaktionen ein besonderes Risiko besteht. Trotzdem ist Vorsicht geboten, wenn Glatiramyl bei Patienten mit bereits bestehenden Herzerkrankungen verabreicht wird. Diese Patienten sollten während der Behandlung regelmässig nachkontrolliert werden.
• -In seltenen Fällen kann es zu ernsthaften Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Bronchospasmus, Anaphylaxie oder Urtikaria) kommen. Bei schwerwiegenden Reaktionen ist eine entsprechende Therapie einzuleiten und die Behandlung mit Glatiramyl abzubrechen.
• -Über Konvulsionen und/oder anaphylaktoide oder allergische Reaktionen wurde selten berichtet.
• -Bei niereninsuffizienten Patienten sollte während der Behandlung mit Glatiramyl die Nierenfunktion regelmässig kontrolliert werden. Obwohl es keine Hinweise auf eine Ablagerung von Immunkomplexen in den Glomeruli beim Menschen gibt, kann diese Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden.
• -Interaktionen
• -Interaktionen zwischen Glatiramyl und anderen Medikamenten sind nicht systematisch untersucht worden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Kortikoiden bis zu 28 Tagen bei Glatiramyl-Patienten wurde gut toleriert.
• -Daten aus in vitro-Studien legen nahe, dass Glatirameracetat stark an Plasmaproteine gebunden wird, aber weder durch Phenytoin oder Carbamazepin verdrängt wird, noch diese verdrängt. Trotzdem muss aufgrund der Tatsache, dass Glatiramyl theoretisch die Verteilung stark plasmaproteinbindender Moleküle beeinflussen kann, die gleichzeitige Verschreibung solcher Präparate unter strikter Aufsicht vorgenommen werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Fötus und/oder die postnatale Entwicklung vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Die Unbedenklichkeit der Anwendung von Glatiramyl während einer Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen, da keine kontrollierten Studien an schwangeren Frauen vorliegen. Glatiramyl ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Während der Anwendung von Glatiramyl bei Frauen im gebärfähigen Alter sollten zuverlässige kontrazeptive Massnahmen in Erwägung gezogen werden.
• -Glatiramyl soll nur mit allergrösster Vorsicht bei stillenden Frauen angewendet werden, da keine Angaben zur Passage von Glatirameracetat und seinen Metaboliten in die Muttermilch vorliegen. Zu erwartende Vorteile und Risiken für Mutter und Kind müssen gegeneinander abgewogen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Im Verlaufe der klinischen Entwicklung wurde Glatirameracetat rund 3500 Patienten und gesunden Probanden verabreicht.
• -Als häufigste unerwünschte Wirkung wurden Reaktionen an der Injektionsstelle, berichtet. (70% Verum vs. 37% Placebo). Die häufigsten lokalen Reaktionen, waren: Erythem, Schmerz, Quaddelbildung, Pruritus, Ödem, Entzündung und Überempfindlichkeit an der Injektionsstelle.
• -Unmittelbare Post-Injektions-Reaktionen innerhalb von Minuten nach der Injektion (Post- Injektion Reaktion) wurden in folgenden Symptomen beschrieben: Gefässerweiterung, Brustschmerz, Dyspnoe, Herzklopfen oder Tachykardie. (31% der Patienten, die mit Glatirameracetat behandelt wurden, gegenüber 13% der Patienten, die Placebo erhielten). In der Mehrzahl der Fälle waren diese Ereignisse vorübergehender Natur, klangen spontan ab und hinterliessen keine Folgen; sie erforderten keine spezifische Behandlung. Diese Effekte können sowohl zu Beginn der Behandlung wie auch nach mehreren Monaten auftreten; sie können sowohl einmalig als auch mehrfach bei demselben Patienten auftreten. Es liegen keine Daten vor, die die Identifikation spezieller Risikogruppen für diese Reaktionen erlauben würden.
• -Alle unerwünschten Ereignisse, die unter Glatirameracetat häufiger aufgetreten sind als unter Placebo (* mehr als 2% höhere Inzidenz unter Glatirameracetat als unter Placebo), sind in der untenstehenden Liste aufgeführt. Diese Daten stammen aus vier pivotalen, doppeltblinden, placebo-kontrollierten Studien, in denen insgesamt 512 Patienten mit Glatirameracetat und 509Patienten mit Placebo behandelt wurden (maximale Therapiedauer: 36 Monate). Drei dieser klinischen Studien umfassten insgesamt 269 Patienten mit schubförmig-remittierender MS (RRMS), welche mit Glatirameracetat behandelt wurden, und 271 RRMS Patienten, welche mit Placebo behandelt wurden (maximale Therapiedauer: 35 Monate). Die vierte Studie wurde bei Patienten, welche eine erste klinische Episode erlebt hatten und ein hohes Risiko für die Entwicklung einer klinisch definitiven MS aufwiesen, durchgeführt und umfasste 243 Patienten welche mit Glatirameracetat und 238 Patienten welche mit Placebo behandelt wurden (maximale Therapiedauer: 36 Monate).
• -Während der anschliessenden offenen Extension über bis zu fünf Jahren wurde keine Änderung des bereits bekannten Glatirameracetat-Risikoprofils festgestellt.
• -Es soll explizit darauf hingewiesen werden, dass die in der Liste aufgeführten Werte keine Rückschlüsse auf die Inzidenz der Nebenwirkungen in der täglichen Praxis zulassen.
• -Infektionen
• -Sehr häufig (>1/10): Infektion (31,8%), Influenza (15,4%).
• -Häufig (>1/100, ≤1/10): Bronchitis, Gastroenteritis, Herpes simplex, Otitis media, Rhinitis, Zahnabszess, Candida-Mykose der Vagina*.
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Abszess, Zellulitis, Furunkulose, Herpes zoster, Pyelonephritis.
• -Neoplasmen
• -Häufig (>1/100, ≤1/10): benigne Neoplasien der Haut, Neoplasien.
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Hautkarzinom.
• -Selten (>1/10'000, <1000): T-Zellen-Lymphom.
• -Störungen des Blut- und Lymph-Systems
• -Häufig (>1/100, ≤1/10): Lymphadenopathie*.
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Leukozytose, Leukopenie, Splenomegalie, Thrombozytopenie, abnormale Lymphozytenmorphologie.
• -Störungen des Immunsystems
• -Häufig (>1/100, ≤1/10): Hypersensibilität.
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Anaphylaxie.
• -Endokrine Störungen
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Struma, Hyperthyreose.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig (>1/100, ≤1/10): Anorexie, Gewichtszunahme*.
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Alkohol-Intoleranz, Gicht, Hyperlipidämie, erhöhtes Blutnatrium, reduziertes Serum-Ferritin.
• -Psychiatrische Störungen
• -Sehr häufig (>1/10): Angst (11,1%)*, Depression (13,1%).
• -Häufig (>1/100, ≤1/10): Nervosität.
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): abnorme Träume, Verwirrtheit, Euphorie, Halluzinationen, Feindseligkeit, manische Reaktionen, Persönlichkeitsstörung, Suizidversuch.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig (>1/10): Kopfschmerzen (30,9%).
• -Häufig (>1/100, ≤1/10): Geschmacksstörungen, spastisch erhöhter Muskeltonus, Migräne, Sprachstörungen, Synkope, Tremor*.
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Karpal-Tunnel-Syndrom, kognitive Störung, Konvulsion, Schreibstörung, Dyslexie, Dystonie, motorische Störung, Myoklonus, Neuritis, neuromuskuläre Sperre, Nystagmus, Lähmung, peroneale Nervenlähmung, Stupor, Gesichtsfeldstörungen, Aphasie.
• -Augen
• -Häufig (>1/100, ≤1/10): Diplopie, Funktionsstörungen der Augen*.
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Katarakt, Kornealäsionen, trockene Augen, Augenblutung, Ptosis, Mydriasis, Optikusatrophie.
• -Ohr und Innenohr
• -Häufig (>1/100, ≤1/10): Ohrenschmerzen.
• -Herz
• -Häufig (>1/100, ≤1/10): Herzklopfen*, Tachykardie*.
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Extrasystolen, Sinusbradykardie, paroxysmale Tachykardie.
• -Selten (>1/10'000, <1000): akutes Herzversagen.
• -Gefässe
• -Sehr häufig (>1/10): Vasodilatation (18,0%)*.
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Krampfadern.
• -Atmungsorgane
• -Sehr häufig (>1/10): Dyspnoe (13,3%)*.
• -Häufig (>1/100, ≤1/10): Husten, saisonale Rhinitis.
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Apnoe, Erstickungsgefühl, Nasenbluten, Hyperventilation, Laryngospasmus, Funktionsstörung der Lunge, Atmungsstörung.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig (>1/10): Übelkeit (14,5%)*.
• -Häufig (>1/100, ≤1/10): rektale Funktionsstörungen, Obstipation, Zahnkaries, Dyspepsie, Dysphagie, Darminkontinenz, Erbrechen*.
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Kolitis, Kolonpolyp, Enterokolitis, Aufstossen, ösophageales Geschwür, Periodontitis, rektale Blutung, Vergrösserung der Speicheldrüse.
• -Leber und Galle
• -Häufig (>1/100, ≤1/10): abnormaler Leberfunktionstest.
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Cholelithiasis, Hepatomegalie.
• -Haut
• -Sehr häufig (>1/10): Rash (13,7%)*.
• -Häufig (>1/100, ≤1/10): Ekchymose, Schwitzen, Juckreiz, Störung der Haut*, Urtikaria.
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Angioödem, Kontakt-Dermatitis, Erythema Nodosum, Hautknötchen.
• -Muskelskelettsystem:
• -Sehr häufig (>1/10): Arthralgien (10,4%), Rückenschmerzen (13,5%)*.
• -Häufig (>1/100, ≤1/10): Nackenschmerzen.
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Arthritis, Bursitis, Flankenschmerzen, Muskelatrophie, Osteoarthritis.
• -Nieren- und Harnwege
• -Häufig (>1/100, ≤1/10): Harndrang, häufiges Harnlassen, Harnretention.
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Hämaturie, Nephrolithiasis, Störungen des Harnapparates, Harnanomalie.
• -Schwangerschafts-, Wochenbett- und Perinatalbeschwerden
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Abort.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Brustschwellung, erektile Dysfunktion, Beckenprolaps, Priapismus, Funktionsstörungen der Prostata, abnormaler Ceravixabstrich, Störung der Testis, Vaginalblutung, Störung der Vulva und der Vagina.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig (>1/10): Asthenie (23,8%), Brustschmerzen (12,5%)*, Reaktionen an der Injektionsstelle*¹ (69,5%), Schmerzen (19,0%)*.
• -Häufig (>1/100, ≤1/10): Schüttelfrost*, Gesichtsödem*, Atrophie an der Injektionsstelle², lokale Reaktionen*, peripheres Ödem, Ödem, Fieber.
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Zyste, Katergefühl, allgemeine Unterkühlung, nicht näher beschriebene Entzündung, Nekrose an der Injektionsstelle, Schleimhautstörung.
• -Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen
• -Gelegentlich (>1/1000, ≤1/100): Post-Impfungs-Syndrom.
• -* Mehr als 2% (>2/100) höhere Inzidenz in der Glatirameracetat-Behandlungsgruppe als in der Placebo-Gruppe. Nebenwirkungen ohne das «*» Symbol stellen ein Unterschied von weniger als oder gleich 2% dar.
• -¹ Der Begriff «Reaktionen an der Injektionsstelle» (verschiedene Arten) umfasst alle unerwünschten Ereignisse an der Injektionsstelle, mit Ausnahme von Atrophie und Nekrose an der Injektionsstelle, die gesondert aufgelistet sind.
• -² Begriffe, welche sich auf lokalisierte Lipoatrophie an den Injektionsstellen beziehen, sind eingeschlossen.
• -Klinische Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Glatiramyl
• -Das Sicherheitsprofil von Glatiramyl scheint mit demjenigen von Copaxone vergleichbar zu sein, wobei bislang aussagekräftige Daten zur Immunogenität von Glatiramyl im Vergleich zu Copaxone fehlen.
• -Überdosierung
• -Im Falle von Überdosierung müssen die Patienten überwacht werden und es ist eine geeignete symptomatische oder ergänzende Behandlung einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L03AX13
• -Wirkungsmechanismus
• -Glatiramyl ist eine immunmodulierende Substanz und wird zur Behandlung der multiplen Sklerose eingesetzt.
• -Die Wirksubstanz von Glatiramyl, Glatirameracetat, ist das Salz eines synthetischen Polypeptides, das aus 4 natürlichen Aminosäuren besteht: L-Glutaminsäure, L-Alanin, L- Tyrosin und L-Lysin, mit relativen molaren Anteilen von 0,141, 0,427, 0,093 und 0,337. Das mittlere Molekulargewicht von Glatirameracetat liegt zwischen 5000 und 9000 Dalton.
• -In vorklinischen Studien wurde eine Wirkung von Glatirameracetat bei akuten und remittierenden Formen der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis (EAE) bei Maus, Ratte und Meerschweinchen (sowohl bei jungen als auch adulten Tieren), bei Kaninchen und Primaten (Rhesusaffe und Pavian) gezeigt.
• -Glatirameracetat induziert über Bindung am Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse II Molekül auf den Antigen-präsentierenden Zellen antigen-spezifische T-lymphozyten. Diese erkennen das basische Myelin-Protein, welches für die Auslösung der EAE verantwortlich ist.
• -Nach Durchquerung der Blut-Hirn-Schranke werden die T-Lymphozyten durch das MBP im Tiermodell reaktiviert und sezernieren entzündungshemmende Zytokine, welche für therapeutische Effekte im Zentralnervensystem verantwortlich sind.
• -Es sind keine Daten bekannt, die auf einen generellen immunsuppressiven Effekt von Glatirameracetat hinweisen.
• -Die Wirkung wurde durch zerebrale MRI-Untersuchungen gezeigt, bei welchen 2 Monate nach Beginn der Glatirameracetat-Behandlung eine Reduktion der Bildung neuer Läsionen beobachtet wurde (sowohl in T1- als auch T2-gewichteten Aufnahmen). Diese Beobachtung wurde mit der Wirkung auf die Aktivität der Krankheit und die Schübe der multiplen Sklerose in Verbindung gebracht.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Schubförmig-remittierende MS (RRMS)
• -Insgesamt wurden 269 Patienten mit schubförmig-remittierender MS, welche mindestens zwei Attacken neurologischer Funktionsstörungen (Exazerbationen) in den vorangegangenen zwei Jahren hatten, in drei kontrollierten Studien behandelt. Bei der ersten handelt es sich um eine Zwei-Jahres-Studie bei 50 Patienten (Glatirameracetat n= 25, Placebo n= 25). In der zweiten Studie wurden 251 Patienten über bis zu 35 Monate (Glatirameracetat n= 125, Placebo n= 126) behandelt. Bei der dritten Studie handelt es sich um eine Neun-Monate-Studie bei 239 Patienten (Glatirameracetat n= 119, Placebo n= 120). Hier musste zusätzlich eine Gadolinium anreichernde Läsion im MRI vorhanden sein.
• -Die Behandlung mit Glatirameracetat führte zu einer signifikanten Reduktion der Schubzahlen, einer Zunahme des Anteils der Patienten, welche keine Schübe erlitten sowie eine Verlängerung des zeitlichen Abstandes zwischen den Schüben. Ebenfalls konnten positive Auswirkungen auf die bei remittierenden Formen der MS relevanten MRI-Parameter gezeigt werden.
• -Während der gesamten Dauer der Behandlung war der Anteil der neurologisch stabilen oder gebesserten Patienten in der mit Glatirameracetat behandelten Gruppe höher als in der Placebo- Gruppe, und der Verlauf der Patientenscores auf der EDSS (Expanded Disability Status Scale) nach Kurtzke fiel ebenfalls zu Gunsten von Glatirameracetat aus.
• -Es liegen Daten zu dieser Therapie über eine Zeitspanne von mindestens 6 Jahren vor.
• -Klinische Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Glatiramyl
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Glatiramyl im Vergleich zum Referenzpräparat Copaxone wurde untersucht in einer klinischen Multi-Center-Studie mit einer 9-monatigen doppelblinden, randomisierten, Aktiv- und Placebo-kontrollierten Phase, gefolgt von einer 15-monatigen open-label-Phase durchgeführt. Insgesamt wurden 794 Patienten (Glatiramyl n=353, Copaxone n=357, Placebo n=84) mit schubförmig-remittierender MS (RRMS, revidierte McDonald Kriterien, 2010), EDSS 0.0 bis ≤5.5, mit mindestens 1 T1-GdE Läsion und maximal 15 (sofern keine immunmodulierende Therapie) bzw. 5 (mit bestehender immunmodulierender Therapie) T1-GdE Läsionen im MRI, behandelt. Während der doppelblinden Studiendauer erhielten die Patienten 1 mal täglich 20 mg Glatiramyl bzw. Copaxone oder Placebo. In der open-label Phase erhielten alle Studienteilnehmer 1 mal täglich 20 mg Glatiramyl.
• -Eine Assaysensitivität wurde gezeigt, indem beide aktiven Behandlungsarme sowohl kombiniert als auch einzeln betrachtet Placebo hinsichtlich der Anzahl an T1-Gadolinium aufnehmenden Läsionen überlegen waren. Das geometrische Mittel betrug bei kombinierter Betrachtung in der Full Analysis Population 0.488 [95% KI 0.365; 0.651] und in der Per Protocol Population 0.481 [95% KI 0.357; 0.647]. Unter Glatiramyl lag das geometrische Mittel bei 0.510 [95% KI 0.374; 0.696] und unter Copaxone bei 0.466 [95% KI 0.3426; 0.633].
• -Zur Bestimmung der therapeutischen Äquivalenz zwischen Glatiramyl und dem Referenzpräparat Copaxone wurde das geometrische Mittel-Verhältnis der log transformierten T1-Gadolinium aufnehmenden Läsionen während Monat 7, 8 und 9 im Vergleich zur Baseline herangezogen. Dies lag unter Glatiramyl bei 0.447 und unter Copaxone bei 0.407. Kombiniert lag dies in der Full Analysis Population bei 1.097 [95% KI 0.884; 1.362] und in der Per Protocol Population bei 1.099 [95% KI 0.881; 1.370]. Das 95% Konfidenzintervall war innerhalb der vordefinierten Grenzen [0.727; 1.375], so dass eine therapeutische Äquivalenz angenommen wurde.
• -Zusammenfassung wichtiger Wirksamkeitsparameter der doppelblinden, placebo-kontrollierten Phase:
• +Composition
• +Principe actif: Acétate de glatiramère.
• +Excipients: Mannitol, Aqua ad iniectabilia.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution injectable en seringues prêtes à l'emploi (1 ml): à 20 mg.
• +20 mg/ml d'acétate de glatiramère correspondant à 18 mg/ml de glatiramère base.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Glatiramyl est indiqué pour le traitement des patients présentant un premier symptôme clinique neurologique pouvant indiquer une sclérose en plaques («clinically isolated syndrome», CIS), et qui ont un risque élevé de développer une sclérose en plaque clinique définitive.
• +Glatiramyl est indiqué pour réduire la fréquence des poussées et pour ralentir la progression du handicap ainsi que l'intensité et la sévérité de la maladie chez les patients présentant une sclérose en plaques (SEP) rémittente avec un score ≤5 sur l'EDSS. Dans les études cliniques ceci a été démontré par au moins 2 poussées avec des troubles neurologiques pendant les deux dernières années (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +L'efficacité de Glatiramyl chez les patients atteints de SEP chronique progressive d'emblée ou secondairement progressive ainsi que de SEP secondairement progressive avec poussées superposées n'a pas été démontrée jusqu'à présent.
• +L'efficacité n'a pas été démontrée en dehors du groupe d'âge de 18 à 50 ans. Il manque aussi des expériences provenant d'études contrôlées menées sur plus de 3 ans.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +L'instauration et la reprise du traitement par Glatiramyl doivent être réalisées sous le contrôle d'un neurologue ou d'un médecin possédant une expérience dans le traitement de la sclérose en plaques.
• +Des données d'exposition à ce traitement provenant d'études non contrôlées sont disponibles avec un recul d'au moins 6 ans.
• +Les patients doivent être instruits sur les techniques d'auto-injection et la première auto-injection doit être réalisée sous la surveillance, pendant au moins 30 minutes, d'un professionnel de la santé.
• +Adultes: La posologie recommandée de Glatiramyl dans le traitement de la sclérose en plaques évoluant par poussées est une administration quotidienne de 20 mg de Glatiramyl en injection sous-cutanée. Un traitement à long terme est conseillé; il ne devrait être arrêté que sur recommandation du médecin traitant.
• +Si des poussées successives surviennent au cours du traitement avec Glatiramyl, le bénéfice de la poursuite du traitement n'est pas démontré.
• +Personnes âgées et insuffisants rénaux: Glatiramyl n'a pas été spécifiquement étudié dans ces populations.
• +Enfants et adolescents: Il n'existe aucune étude pharmacocinétique et aucune étude clinique prospective randomisée et contrôlée chez des enfants ou adolescents. Des données limitées provenant de publications suggèrent que le profil de sécurité et l'effet clinique de Glatiramyl sont similaires chez les adolescents (entre 12 et 18 ans) et les adultes. Glatiramyl ne doit pas être administré aux enfants de moins de 12 ans.
• +Site d'injection
• +Les sites d'injection sous-cutanée incluent les bras, l'abdomen, les fesses/hanches et les cuisses. Il est conseillé de changer chaque jour le lieu de l'injection pour éviter l'apparition d'irritations ou de douleurs consécutives à l'injection.
• +Contre-indications
• +Glatiramyl est contre-indiqué chez les patients avec antécédents d'hypersensibilité à l'acétate de glatiramère ou au mannitol.
• +De même, Glatiramyl est contre-indiqué chez les femmes enceintes.
• +Mises en garde et précautions
• +La seule voie d'administration recommandée est la voie sous-cutanée. Glatiramyl ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.
• +Les patients doivent être instruits sur les techniques d'auto-injection et la première auto-injection doit être réalisée sous la surveillance d'un professionnel de la santé pendant au moins 30 minutes au début ou en cas de reprise du traitement (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans les minutes qui suivent une injection de Glatiramyl, on observe éventuellement des réactions se manifestant par un ou plusieurs des symptômes suivants: vasodilatation (flush), douleurs thoraciques, dyspnée, palpitations ou tachycardie (cf. aussi le chapitre «Effets indésirables»). Le patient doit être informé par le médecin de la survenue possible de telles réactions, dont la majorité sont de courte durée et disparaissent spontanément sans laisser de séquelles. En cas de réaction indésirable grave, le patient interrompra immédiatement le traitement par Glatiramyl et avertira son médecin traitant ou un médecin urgentiste. Le médecin décidera s'il y a lieu d'introduire un traitement symptomatique.
• +On ne dispose d'aucune donnée suggérant l'existence d'un risque accru de telles réactions dans des groupes de patients particuliers. La prudence est malgré tout de mise lorsque Glatiramyl est administré à des patients souffrant d'une maladie cardiaque préexistante. Ces patients doivent être régulièrement contrôlés tout au long du traitement.
• +Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité graves (p.ex. bronchospasme, anaphylaxie ou urticaire) ont été rapportées. Lors de réactions sévères, le traitement adéquat sera instauré et l'administration de Glatiramyl devra être interrompue.
• +Rarement, des convulsions et/ou des réactions anaphylactoïdes ou allergiques ont été rapportées.
• +Chez les patients avec insuffisance rénale, il faut contrôler régulièrement la fonction rénale durant le traitement par Glatiramyl. Bien que l'on ne dispose d'aucune indication pour l'existence chez l'homme de dépôts de complexes immuns dans les glomérules, cette éventualité ne peut être entièrement exclue.
• +Interactions
• +Les interactions entre Glatiramyl et d'autres médicaments n'ont pas été évaluées de façon systématique.
• +L'administration concomitante de corticoïdes jusqu'à 28 jours chez des patients recevant du glatiramère a été bien tolérée.
• +Les données disponibles d'études in vitro suggèrent que l'acétate de glatiramère est fortement lié aux protéines plasmatiques, mais n'est pas déplacé par, et ne déplace pas, la phénytoïne ou la carbamazépine. Néanmoins, dans la mesure où Glatiramyl possède, théoriquement, la capacité d'affecter la distribution des molécules se liant fortement aux protéines plasmatiques, la coprescription de telles substances doit se faire sous stricte surveillance.
• +Grossesse/Allaitement
• +On ne dispose pas d'études suffisantes réalisées sur des animaux en ce qui concerne les effets sur la grossesse, le développement de l'embryon, le développement du fœtus et/ou le développement postnatal. Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu.
• +La sécurité d'emploi de Glatiramyl au cours de la grossesse n'a pas été établie, car on ne dispose pas d'études contrôlées chez la femme enceinte. Glatiramyl est contre-indiqué pendant la grossesse. Pendant l'emploi de Glatiramyl chez les femmes en âge de procréer, des mesures contraceptives efficaces doivent être envisagées.
• +Glatiramyl ne doit être administré à la femme qui allaite qu'avec la plus grande précaution, car aucune donnée n'est disponible concernant le passage de l'acétate de glatiramère ou de ses métabolites dans le lait maternel. Les bénéfices attendus et les risques relatifs chez la mère et l'enfant doivent être pris en considération.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation des machines n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +L'acétate de glatiramère a été administré à environ 3500 patients et volontaires sains pendant la période de développement clinique.
• +Des réactions au site d'injection étaient l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté (70% des patients recevant le médicament actif vs 37% des patients sous placebo). Les réactions locales les plus fréquentes étaient: érythème, douleur, apparition de plaques prurigineuses, prurit, œdème, inflammation et augmentation de la sensibilité au site d'injection.
• +Des réactions post-injection immédiates, apparues avec un ou plusieurs des symptômes suivants en l'espace de quelques minutes après l'injection, ont été rapportées: vasodilatation, douleur thoracique, dyspnée, palpitations ou tachycardie (31% des patients traités par l'acétate de glatiramère, contre 13% traités par placebo). Dans la plupart des cas, ces événements étaient de nature transitoire, ont disparu spontanément sans laisser de séquelles et n'ont pas exigé de traitement spécifique. Ces effets peuvent survenir au début du traitement comme après plusieurs mois; un patient peut en éprouver un épisode ou plusieurs. On ne dispose d'aucune information permettant d'identifier des groupes de patients à risque particulier pour ces réactions.
• +Tous les événements indésirables qui se sont manifestés avec une incidence plus élevée sous acétate de glatiramère que sous placebo (* incidence supérieure de plus de 2% sous acétate de glatiramère que sous placebo) sont repris dans la liste ci-dessous. Ces données proviennent de quatre études pivotales, menées en double aveugle et contrôlées par placebo, dans lesquelles 512 patients ont été traités par l'acétate de glatiramère et 509 patients par placebo (durée du traitement maximale: 36 mois). Trois de ces études cliniques ont inclus au total 269 patients présentant une sclérose en plaques de forme récurrente-rémittente (SEP RR) qui ont été traités par l'acétate de glatiramère et 271 patients présentant une SEP RR qui ont reçu un placebo (duré du traitement maximale: 35 mois). La quatrième étude a été effectuée chez des patients ayant vécu un premier épisode clinique et présentant un risque élevé de développer une SEP définitive; elle comprenait 243 patients traités par l'acétate de glatiramère et 238 patients traités par placebo (durée maximale du traitement: 36 mois).
• +Pendant l'étude d'extension réalisée en ouvert sur une période de 5 ans, le profil de risques connu de l'acétate de glatiramère est resté inchangé.
• +Il doit être indiqué explicitement que les valeurs énumérées dans la liste ne permettent pas de faire des déductions sur l'incidence des effets secondaires dans la pratique journalière.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents (>1/10): infections (31,8%), influenza (15,4%).
• +Fréquents (>1/100, ≤1/10): bronchite, gastro-entérite, infection par Herpes simplex, otite de l'oreille moyenne, rhinite, abcès dentaire, candidose vaginale*.
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): abcès, cellulite, furonculose, zona, pyélonéphrite.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Fréquents (>1/100, ≤1/10): néoplasme cutané bénin, néoplasmes.
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): cancer de la peau.
• +Rares (>1/10'000, ≤1/1000): lymphome à cellules T.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents (>1/100, ≤1/10): lymphadénopathie*.
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): leucocytose, leucopénie, splénomégalie, thrombocytopénie, morphologie lymphocytaire anormale.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents (>1/100, ≤1/10): hypersensibilité.
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): anaphylaxie.
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): goitre, hyperthyroïdie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents (>1/100, ≤1/10): anorexie, prise de poids*.
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): intolérance à l'alcool, goutte, hyperlipémie, sodium sanguin élevé, ferritine sérique abaissée.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents (>1/10): angoisse (11,1%)*, dépression (13,1%).
• +Fréquents (>1/100, ≤1/10): nervosité.
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): rêves anormaux, confusion, euphorie, hallucinations, animosité, réactions maniaques, troubles de la personnalité, tentative de suicide.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents (>1/10): céphalées (30,9%).
• +Fréquents (>1/100, ≤1/10): troubles du goût, tonus musculaire élevé spastique, migraine, troubles de la parole, syncope, tremblement*.
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): syndrome du tunnel carpien, troubles cognitifs, convulsions, troubles de l'écriture, dyslexie, dystonie, troubles moteurs, myoclonie, névrite, blocage neuro-musculaire, nystagmus, paralysie, paralysie du nerf péronier, état stuporeux, trouble du champ visuel, aphasie.
• +Affections oculaires
• +Fréquents (>1/100, ≤1/10): diplopie, troubles fonctionnels des yeux*.
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): cataracte, lésions de la cornée, œil sec, hémorragie ophtalmique, ptosis, mydriase, atrophie du nerf optique.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents (>1/100, ≤1/10): douleurs aux oreilles.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents (>1/100, ≤1/10): palpitations*, tachycardie*.
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): extrasystoles, bradycardie sinusale, tachycardie paroxystique.
• +Rares (>1/10'000, ≤1/1000): arrêt cardiaque subit.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents (>1/10): vasodilatation (18,0%)*.
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): varices.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents (>1/10): dyspnée (13,3%)*.
• +Fréquents (>1/100, ≤1/10): toux, rhinite saisonnière.
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): apnée, sensation d'étouffement, saignements du nez, hyperventilation, spasme du larynx, troubles fonctionnels des poumons, troubles de la respiration.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents (>1/10): nausée (14,5%)*.
• +Fréquents (>1/100, ≤1/10): troubles fonctionnels rectaux, constipation, caries dentaires, dyspepsie, dysphagie, incontinence fécale, vomissements*.
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): colite, polypes du colon, entérocolite, renvois, ulcère œsophagien, périodontite, saignement rectal, augmentation de la glande salivaire.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents (>1/100, ≤1/10): anomalies à l'exploration fonctionnelle hépatique.
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): cholélithiase, hépatomégalie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents (>1/10): rash (13,7%)*.
• +Fréquents (>1/100, ≤1/10): ecchymose, transpiration, prurit, trouble cutané*, urticaire.
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): angiœdème, dermatite de contact, érythème noueux, nodules cutanés.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents (>1/10): arthralgies (10,4%), douleurs dorsales (13,5%)*.
• +Fréquents (>1/100, ≤1/10): douleurs dans la nuque.
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): arthrite, bursite, douleur dans les flancs, atrophie musculaire, ostéoarthrite.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents (>1/100, ≤1/10): miction impérieuse, polyurie, rétention d'urine.
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): hématurie, néphrolithiase, troubles de l'appareil urinaire, anomalie urinaire.
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): avortement.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): gonflement des seins, dysfonction érectile, prolapsus pelvien, priapisme, troubles fonctionnels de la prostate, frottis cervical anormal, troubles testiculaires, hémorragie vaginale, trouble de la vulve et du vagin.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents (>1/10): asthénie (23,8%), douleurs thoraciques (12,5%)*, réactions au site d'injection*¹ (69,5%), douleurs (19,0%)*.
• +Fréquents (>1/100, ≤1/10): frissons*, œdème au niveau du visage*, atrophie au niveau du site d'injection², réactions locales*, œdème périphérique, œdème, fièvre.
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): kyste, sensation de gueule de bois, hypothermie, inflammation non spécifiée, nécrose au site d'injection, troubles des muqueuses.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Occasionnels (>1/1000, ≤1/100): syndrome post-vaccinal.
• +* Incidence supérieure de plus de 2% (>2/100) dans le groupe traité par l'acétate de glatiramère par rapport au groupe sous placebo. Pour les effets indésirables sans le symbole «*», la différence est inférieure ou égale à 2%.
• +¹ Le terme «réactions au site d'injection» (différents types) comprend tous les événements indésirables au site d'injection, à l'exception de l'atrophie et de la nécrose au site d'injection, qui sont mentionnées à part.
• +² Les notions se rapportant à la lipoatrophie localisée au site d'injection sont incluses.
• +Étude clinique sur la sécurité et l'efficacité de Glatiramyl
• +Le profil de sécurité de Glatiramyl semble être similaire à celui de Copaxone, mais on ne dispose pas encore de données comparatives solides sur l'immunogénicité de Glatiramyl par rapport à Copaxone.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, les patients doivent être suivis et un traitement symptomatique ou complémentaire approprié doit être institué.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L03AX13
• +Mécanisme d'action
• +Glatiramyl est un agent immunomodulateur utilisé dans le traitement de la sclérose en plaques.
• +L'acétate de glatiramère, principe actif de Glatiramyl, est le sel d'un polypeptide synthétique composé de 4 acides aminés naturels, acide L-glutamique, L-alanine, L-tyrosine et L-lysine, avec une fraction molaire moyenne de respectivement de 0,141, 0,427, 0,093 et 0,337. Le poids moléculaire moyen de l'acétate de glatiramère est compris entre 5000 et 9000 daltons.
• +Dans les études précliniques, il a été démontré que l'acétate de glatiramère était efficace en cas de formes aiguës et rémittentes de l'encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE) chez la souris, le rat, le cobaye (à la fois chez l'animal jeune et adulte), le lapin et les primates (singe Rhésus et babouin).
• +L'acétate de glatiramère induit, par la liaison à la molécule du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II des cellules présentatrices d'antigène, la production de lymphocytes T spécifiques à l'antigène. Ces lymphocytes reconnaissent la protéine basique de la myéline, qui est responsable du déclenchement de l'EAE.
• +Après avoir franchi la barrière hémato-encéphalique, les lymphocytes T dans le modèle animal sont réactivés par la PBM et sécrètent des cytokines anti-inflammatoires ayant des effets thérapeutiques au niveau du système nerveux central.
• +On ne connaît pas de données suggérant que l'acétate de glatiramère puisse posséder des propriétés globalement immunosuppressives.
• +Le mécanisme d'action a été corroboré par le suivi de l'IRM cérébrale, où une réduction de la formation de nouvelles lésions a été observée (à la fois en séquences pondérées T1 et T2) deux mois après le début du traitement par l'acétate de glatiramère. Cette observation a été mise en rapport avec les effets sur l'activité de la maladie et les poussées de sclérose en plaques.
• +Efficacité clinique
• +SEP de forme récurrente-rémittente (SEP RR)
• +Au total 269 patients présentant une SEP récurrente-rémittente, qui avaient eu au moins deux crises de troubles fonctionnels neurologiques (exacerbations) en l'espace des deux dernières années, ont été traités dans trois études contrôlées. La première étude était une étude portant sur deux ans avec 50 sujets (acétate de glatiramère n = 25, placebo n = 25). Dans la deuxième étude, 251 patients ont été traités durant 35 mois (acétate de glatiramère n = 125, placebo n = 126). La troisième étude était une étude portant sur 9 mois avec 239 patients (acétate de glatiramère n = 119, placebo n = 120). Dans celle-ci, une lésion accumulant le gadolinium devait également avoir été identifiée à l'IRM chez les patients.
• +Le traitement par l'acétate de glatiramère a causé une réduction significative du nombre de poussées, une augmentation du pourcentage de patients demeurant indemnes de poussées et une prolongation de l'intervalle entre les poussées. Des effets positifs ont également pu être observés sur les paramètres importants à l'IRM pour les formes rémittentes de la SEP.
• +Tout au long du traitement, les patients sous acétate de glatiramère ont été plus nombreux que ceux du groupe sous placebo à atteindre une stabilisation ou une amélioration sur le plan neurologique. À l'échelle d'évaluation du handicap EDSS (Expanded Disability Status Scale) selon Kurtzke, l'évolution moyenne des scores de patients versus valeur initiale a également été en faveur de l'acétate de glatiramère.
• +Des données d'exposition à ce traitement sont disponibles avec un recul d'au moins 6 années.
• +Étude clinique sur la sécurité et l'efficacité de Glatiramyl
• +L'efficacité et la sécurité de Glatiramyl ont été évaluées versus Copaxone (le médicament de référence) dans une étude clinique multicentrique comprenant une phase de 9 mois en double aveugle avec randomisation, contrôle versus traitement actif et contrôle versus placebo, puis une phase de 15 mois en ouvert. 794 patients atteints de SEP récurrente-rémittente (SEP RR, critères remaniés de McDonald, 2010), ayant un score EDSS de 0,0 à ≤5,5 et présentant à l'IRM au moins 1 lésion accumulant le gadolinium en séquence T1 (T1-gadolinium enhanced, T1-GdE) et au maximum 15 lésions T1-GdE (en l'absence d'un traitement immunomodulateur) ou 5 lésions T1-GdE (sous traitement immunomodulateur) ont été traités dans cette étude (Glatiramyl n = 353, Copaxone n = 357, placebo n = 84). Pendant la phase d'étude en double aveugle, les patients ont reçu 1 fois par jour 20 mg de Glatiramyl, 20 mg de Copaxone ou un placebo. Pendant la phase en ouvert, tous les patients ont reçu 1 fois par jour 20 mg de Glatiramyl.
• +La sensibilité de l'essai a été démontrée par la supériorité des effets des deux traitements actifs – ensemble et chacun individuellement – sur le nombre de lésions accumulant le gadolinium en séquence T1 versus placebo. La moyenne géométrique obtenue en considérant les deux traitements actifs ensemble était de 0,488 [IC à 95%: 0,365 à 0,651] pour la totalité de la population analysée et de 0,481 [IC à 95%: 0,357 à 0,647] pour la population de l'analyse selon le protocole. La moyenne géométrique était de 0,510 [IC à 95%: 0,374 à 0,696] sous Glatiramyl et de 0,466 [IC à 95%: 0,3426 à 0,633] sous Copaxone.
• +Pour déterminer le niveau d'équivalence thérapeutique entre Glatiramyl et le médicament de référence Copaxone, on a utilisé le rapport des moyennes géométriques, après transformation logarithmique, des nombres de lésions accumulant le gadolinium en séquence T1 à 7, 8 et 9 mois versus valeur initiale. Il était de 0,447 sous Glatiramyl et de 0,407 sous Copaxone. En combinant les deux, la valeur obtenue était de 1,097 [IC à 95%: 0,884 à 1,362] pour la totalité de la population analysée et de 1,099 [IC à 95%: 0,881 à 1,370] pour la population de l'analyse selon le protocole. Étant donné que l'intervalle de confiance à 95% était situé dans les limites prédéfinies [0,727 à 1,375], l'équivalence thérapeutique a été considérée comme établie.
• +Résumé de paramètres importants d'efficacité de la phase d'étude en double aveugle avec contrôle versus placebo:
• -Anzahl T1 GdE-Läsionen [FAS, Mean (SD)] Baseline 2.5 (3.49) 2.5 (3.91) 2.8 (4.09)
• -Monat 7 1.2 (2.62) 1.1 (2.50) 2.1 (3.05)
• -Monat 8 1.2 (2.55) 1.0 (2.21) 1.7 (2.29)
• -Monat 9 1.1 (2.81) 0.8 (1.44) 2.3 (2.87)
• -Anzahl T2 Läsionen, Veränderung zu Baseline [FAS, Mean (SD)] Monat 7 6.6 (9.19) 5.5 (7.31) 7.8 (9.61)
• -Monat 9 9.2 (13.94) 7.3 (9.43) 11.1 (11.39)
• -Kumulierte kombinierte einmalige aktive Läsionen [FAS, Mean (SD)]1 Monat 7-9 10.3 (14.95) 8.7 (11.01) 12.9 (13.51)
• -Brain Volume, Veränderung zu Baseline, Monat 9 [FAS, Mean (SD)] -0.5 (0.96) -0.6 (0.93) -0.6 (0.80)
• -Jährliche Schubrate, LS Mean [95%KI] 0.31 [0.20; 0.48] 0.41 [0.27; 0.63] 0.39 [0.22; 0.67]
• -EDSS, Veränderung zu Baseline, Monat 9 [FAS, Mean (SD)] 0.0 (0.49) 0.0 (0.61) 0.0 (0.55)
• +Nombre de lésions T1 GdE [échantillon complet, moyenne (ET)] Valeur initiale 2,5 (3,49) 2,5 (3,91) 2,8 (4,09)
• +Mois 7 1,2 (2,62) 1,1 (2,50) 2,1 (3,05)
• +Mois 8 1,2 (2,55) 1,0 (2,21) 1,7 (2,29)
• +Mois 9 1,1 (2,81) 0,8 (1,44) 2,3 (2,87)
• +Nombre des lésions en séquence T2, variation vs valeur initiale [échantillon complet, moyenne (ET)] Mois 7 6,6 (9,19) 5,5 (7,31) 7,8 (9,61)
• +Mois 9 9,2 (13,94) 7,3 (9,43) 11,1 (11,39)
• +Données cumulatives des lésions actives d'une seule fois [échantillon total, moyenne (ET)]1 Mois 7 à 9 10,3 (14,95) 8,7 (11,01) 12,9 (13,51)
• +Volume cérébral, variation à 9 mois vs valeur initiale [échantillon complet, moyenne (ET)] -0,5 (0,96) -0,6 (0,93) -0,6 (0,80)
• +Taux annuel de poussées, moyenne par MC [IC à 95%] 0,31 [0,20 à 0,48] 0,41 [0,27 à 0,63] 0,39 [0,22 à 0,67]
• +EDSS, variation à 9 mois vs valeur initiale [échantillon complet, moyenne (ET)] 0,0 (0,49) 0,0 (0,61) 0,0 (0,55)
• -1 beinhaltet neue T1-GdE Läsionen und neue oder sich vergrössernde T2 Läsionen.
• -Die Anzahl Patienten, welche Glatiramer-Antikörper aufwiesen, war in der Glatiramyl- und in der Copaxone-Gruppe vergleichbar (Monat 9: 92% respektive 90.8%, unter Placebo 14.8%). Qualitative immunologische Daten wie zum Beispiel Veränderungen im Isotypenverhältnis oder zum Phänotypenshift liegen nicht vor.
• -In der open-label Phase konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der Gruppe, welche schon in der doppelblinden Phase Glatiramyl erhalten hatte, und derjenigen, welche in der doppelblinden Phase mit Copaxone behandelt wurde, festgestellt werden. Die Glatiramer-Antikörper-Titer der betroffenen Patienten verhielten sich nach dem Wechsel in die open-label Phase konstant. Weitere immunologische Daten wurden auch in dieser Studienphase nicht erhoben.
• -Clinically Isolated Syndrom
• -Eine Placebo-kontrollierte Studie mit 481 Patienten (Glatirameracetat n= 243, Placebo n= 238) wurde bei Patienten mit einem gut definierten, einzelnen, unifokalen neurologischen Ereignis (CIS) und einem auffälligen MRI, (mindestens zwei cerebrale T2-gewichtete Läsionen über 6 mm Durchmesser), über 3 Jahre durchgeführt. Andere Krankheiten, mussten ausgeschlossen werden.
• -Während der offenen Extension für weitere 2 Jahre wurden 198/243 der Glatirameracetat Gruppe und 211/238 der Placebogruppe eingeschlossen.
• -Im Vergleich zu Placebo während des placebo-kontrollierten Behandlungszeitraums von bis zu drei Jahren, verzögerte Glatirameracetat das Fortschreiten vom ersten klinischen Ereignis zur klinisch definitiven Multiplen Sklerose (CMDS) (Hazard-Ratio = 0,55; 95% KI [0,40; 0,77], p-Wert = 0,0005). Glatirameracetat verlängerte die Zeit bis zur CDMS, von 336 Tage in der Placebo-Gruppe auf 722 Tage in der Glatirameracetat-Gruppe Die Anzahl der neuen T2-Läsion war statistisch signifikant tiefer für Patienten unter Glatirameracetat (p-Wert <0,0001), Das T2- Läsionsvolumen, zeigte eine statistisch signifikante Reduktion von 25% im T2-Läsions- Volumen (p-Wert = 0,0002). Der Anteil der Patienten, welche eine MS entwickelten, betrug (43% bei Placebo- und 25% bei Glatirameracetat (p-Wert <0,0001).
• -Das Risiko, innerhalb der nächsten drei Jahre in Abhängigkeit von der Ausgangssymptomatik eine CDMS zu entwickeln, war bei der Gruppe «cerebral» ausgeprägter als in der Gruppe «optic» oder «spinal».
• -Im Serum von Patienten, welche mit Glatirameracetat behandelt wurden, hat man Antikörper gegen Glatirameracetat festgestellt. Der maximale Antikörper-Titer wurde im Mittel nach 3–4 Monaten Therapie gemessen, anschliessend sank der Titer ab und stabilisierte sich auf einem gegenüber dem Basistiter leicht erhöhten Niveau. Die vorliegenden Studien lassen keinen Rückschluss auf eine neutralisierende Wirkung der Antikörper gegen Glatirameracetat, oder eine Beeinflussung der klinischen Wirksamkeit von Glatirameracetat zu.
• -Die während der Placebo-kontrollierten Phase erzielte Wirkung hielt auch während der Langzeitbeobachtungsphase von bis zu fünf Jahren an. Die Zeit bis zum Fortschreiten zur CDMS wurde durch eine frühzeitige Behandlung mit Glatirameracetat verlängert. Im Vergleich zu einer späteren Behandlung verringerte die Frühbehandlung das Risiko eines Fortschreitens zur CDMS gemessen an den Poser-Kriterien signifikant (p= 0,0005). Die günstige Wirkung einer Frühbehandlung mit Glatirameracetat im Vergleich zu einer späteren Behandlung konnte auch an Hand von MRI-Parametern belegt werden.
• -Pharmakokinetik
• -Pharmakokinetische Studien beim Menschen sind nicht durchgeführt worden. Man nimmt an, dass Glatirameracetat am Ort der subkutanen Injektion eine immunmodulierende Wirkung entfaltet. Die therapeutische Wirkung wird durch eine systemische Diffusion der lokal aktivierten T-Zellen vermittelt. Deshalb wären Blutspiegel von Glatirameracetat oder seiner Metaboliten, auch wenn sie messbar wären, in keiner Weise zur Vorhersage der therapeutischen Wirksamkeit geeignet.
• -In vivound in vitro-Studien, bei denen mit radioaktivem Iod markiertes Glatirameracetat bei Mäusen, Ratten und Affen verwendet wurde, haben gezeigt, dass die Substanz vollständig resorbiert und rasch zu kleinermolekularen Fragmenten abgebaut wurde, die rasch eliminiert wurden.
• -Bei wiederholter Verabreichung wurden die nach Gabe einer radioisotopenmarkierten Einzeldosis beobachteten pharmakokinetischen Basisparameter nicht verändert.
• -Präklinische Daten
• -Präklinische Daten aus Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität nach wiederholter Gabe, genetischen Toxizität oder Kanzerogenität erbrachten keine Hinweise auf eine spezielle Gefährdung von Menschen.
• -Bei Ratten und Affen liegen nach sechsmonatiger Behandlung Berichte über Immunkomplex-ablagerungen in den Glomeruli der Nieren vor.
• -Reproduktionsstudien sind unzureichend bezüglich der Auswirkung auf Embryonalfötale sowie postnatale Entwicklung.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten Fertigspritzen
• -Der Inhalt der Glatiramyl Fertigspritzen darf mit keinem anderen Arzneimittel gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Glatiramyl Fertigspritzen müssen vor Licht geschützt in der Originalverpackung im Kühlschrank zwischen 2 °C und 8 °C gelagert werden. Ausnahmsweise ist es möglich, Glatiramyl Fertigspritzen lichtgeschützt in der Originalverpackung während maximal einmal 1 Monat bei Raumtemperatur (zwischen 15 °C und 25 °C) zu lagern. Glatiramyl Fertigspritzen nicht einfrieren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Fertigspritzen sind ausschliesslich zur einmaligen Verwendung bestimmt.
• -Zulassungsnummer
• +1 Inclut les nouvelles lésions T1-GdE et les lésions T2 nouvelles ou agrandies
• +Le nombre de patients qui présentaient des anticorps dirigés contre le glatiramère étaient similaire dans le groupe sous Glatiramyl et le groupe sous Copaxone (à 9 mois, les pourcentages étaient de 92% et de 90,8% respectivement, par rapport à 14,8% sous placebo). On ne dispose pas de données immunologiques qualitatives (par exemple variations du rapport entre les isotypes ou glissement du phénotype).
• +Dans la phase en ouvert, aucune différence significative au plan statistique n'a été constatée entre le groupe ayant reçu Glatiramyl dès la phase en double aveugle et le groupe traité par Copaxone dans la phase en double aveugle. Le titre d'anticorps dirigés contre le glatiramère est resté constant chez les patients concernés après le passage à la phase en ouvert. D'autres données immunologiques n'ont pas été recueillies dans cette phase de l'étude.
• +Syndrome clinique isolé
• +Une étude contrôlée par placebo avec 481 patients (acétate de glatiramère n = 243, placebo n = 238) a été effectuée sur plus de 3 ans auprès de patients présentant un épisode singulier unifocal bien défini (SCI) et une IRM significative (au moins deux lésions cérébrales pondérées en T2 mesurant plus de 6 mm de diamètre). D'autres maladies devaient être exclues.
• +Durant l'extension ouverte sur 2 ans, 198/243 patients du groupe sous acétate de glatiramère et 211/238 du groupe sous placebo ont été inclus.
• +En comparaison avec le placebo durant la période de traitement allant jusqu'à trois ans, l'acétate de glatiramère a retardé la progression à partir du premier épisode clinique jusqu'à la SEP clinique définitive (SEP CD) (hazard ratio = 0,55; IC à 95% [0,40 à 0,77], valeur p = 0,0005). L'acétate de glatiramère a prolongé le délai jusqu'à l'apparition de la SEP clinique définitive; celui-ci était de 336 jours chez le groupe placebo et de 722 jours chez le groupe sous acétate de glatiramère. Le nombre de nouvelles lésions T2 était plus bas de manière statistiquement significative chez les patients sous acétate de glatiramère (valeur p <0,0001), le volume des lésions T2 a montré une réduction significative de 25% (valeur p = 0,0002). La proportion de patients ayant développé un SEP était de 43% avec le placebo et de 25% avec l'acétate de glatiramère (valeur p <0,0001).
• +Le risque de développer une SEP clinique définitive au cours des trois années suivantes en fonction des symptômes initiaux était plus prononcée dans le groupe «cérébral» que dans le groupe «optique» ou «spinal».
• +Des anticorps anti-acétate de glatiramère ont été détectés dans le sérum de patients sous traitement par l'acétate de glatiramère. Un titre maximal d'anticorps a été obtenu en moyenne après 3 à 4 mois de traitement, puis ce titre a décru et s'est stabilisé à un niveau légèrement supérieur à sa valeur de base. Les études disponibles ne permettent pas de suggérer que ces anticorps anti-acétate de glatiramère soient de type neutralisant ou que leur production puisse altérer l'efficacité clinique de l'acétate de glatiramère.
• +L'effet obtenu durant la phase contrôlée versus placebo s'est maintenu pendant la phase d'observation à long terme de 5 ans. Le délai jusqu'à la progression à une SEP clinique a été prolongé par un traitement précoce par l'acétate de glatiramère. En comparaison avec un traitement plus tardif, le traitement précoce a diminué significativement le risque de progression jusqu'à la SEP clinique selon des critères de Poser (p = 0,0005). L'effet bénéfique d'un traitement précoce par l'acétate de glatiramère par rapport à un traitement plus tardif a pu être prouvé aussi sur la base des paramètres d'IRM.
• +Pharmacocinétique
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez l'homme. On estime que l'acétate de glatiramère déclenche une action immunomodulatrice au site de l'injection sous-cutanée. Les effets thérapeutiques sont alors induits par une diffusion systémique des cellules T activées localement. Ainsi, même s'ils étaient détectables, les taux sanguins d'acétate de glatiramère ou de ses métabolites ne seraient d'aucune valeur prédictive de la réponse thérapeutique.
• +Les études réalisées in vivo et in vitro avec utilisation d'acétate de glatiramère marqué à l'iode radioactif chez la souris, le rat et le singe ont montré que la substance était complètement absorbée et rapidement dégradée en fragments de poids moléculaire plus petit permettant ainsi une élimination rapide.
• +Une administration réitérée n'a pas altéré les paramètres pharmacocinétiques de base observés après administration d'une dose unique radiomarquée.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques d'études de sécurité pharmacologique, de toxicité après exposition récurrente, de génotoxicité ou de carcinogénicité ne suggèrent aucun risque particulier pour l'homme.
• +Lors d'études menées chez les rats et les singes portant sur un traitement de 6 mois, des rapports ont établi la présence de dépôts de complexes immuns dans les glomérules des reins.
• +Les études menées sur la reproduction sont à ce jour insuffisantes en ce qui concerne les effets fœto-embryonnaires ou le développement post-natal.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités des seringues prêtes à l'emploi
• +Le contenu des seringues Glatiramyl prêtes à l'emploi ne doit être mélangé à aucun autre médicament.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Les seringues Glatiramyl prêtes à l'emploi doivent être conservées à l'abri de la lumière dans leur emballage original au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Exceptionnellement, il est possible de conserver les seringues Glatiramyl prêtes à l'emploi à l'abri de la lumière dans leur emballage original durant une période de 1 mois au maximum à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C). Ne pas congeler les seringues prêtes à l'emploi.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Les seringues prêtes à l'emploi sont destinées exclusivement à l'usage unique.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Glatiramyl Inj Lös 28 Fertigspritzen. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Glatiramyl sol inj, 28 ser prêtes. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2015.
• -[Version 101D]
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2015.
• +[Version 101 F]