• -Uptravi 200 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), cire de carnauba.
• -Uptravi 400 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), cire de carnauba.
• -Uptravi 600 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxydes de fer rouge et noir (E172), cire de carnauba.
• -Uptravi 800 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxydes de fer noir et jaune (E172), cire de carnauba.
• -Uptravi 1000 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxydes de fer rouge et jaune (E172), cire de carnauba.
• -Uptravi 1200 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxydes de fer rouge et noir (E172), cire de carnauba.
• -Uptravi 1400 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), cire de carnauba.
• -Uptravi 1600 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxydes de fer rouge, noir et jaune (E172), cire de carnauba.
• +Uptravi 200 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), cire de carnauba.
• +Uptravi 400 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), cire de carnauba.
• +Uptravi 600 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxydes de fer rouge et noir (E172), cire de carnauba.
• +Uptravi 800 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxydes de fer noir et jaune (E172), cire de carnauba.
• +Uptravi 1000 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxydes de fer rouge et jaune (E172), cire de carnauba.
• +Uptravi 1200 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxydes de fer rouge et noir (E172), cire de carnauba.
• +Uptravi 1400 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), cire de carnauba.
• +Uptravi 1600 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxydes de fer rouge, noir et jaune (E172), cire de carnauba.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 et 1600 µg.
• -La dose initiale recommandée pour Uptravi est de 200 µg deux fois par jour à intervalles d'environ 12 heures. La dose est normalement augmentée chaque semaine par paliers de 200 µg deux fois par jour jusqu'à l'apparition d'effets pharmacologiques indésirables, qui ne peuvent être tolérés ou traités médicalement, ou jusqu'à l'obtention de la dose maximale de 1600 µg deux fois par jour. Il est recommandé de ne pas interrompre le traitement en raison d'effets pharmacologiques indésirables attendus au cours de la phase de titration, car ces effets pharmacologiques sont habituellement transitoires ou traitables de manière symptomatique. Cependant, si le patient atteint une dose qu'il ne peut pas tolérer, la dose devra être réduite au palier posologique précédent.
• +La dose initiale recommandée pour Uptravi est de 200 µg deux fois par jour à intervalles d'environ 12 heures. La dose est normalement augmentée chaque semaine par paliers de 200 µg deux fois par jour jusqu'à l'apparition d'effets pharmacologiques indésirables, qui ne peuvent être tolérés ou traités médicalement, ou jusqu'à l'obtention de la dose maximale de 1600 µg deux fois par jour. Il est recommandé de ne pas interrompre le traitement en raison d'effets pharmacologiques indésirables attendus au cours de la phase de titration, car ces effets pharmacologiques sont habituellement transitoires ou traitables de manière symptomatique. Cependant, si le patient atteint une dose qu'il ne peut pas tolérer, la dose devra être réduite au palier posologique précédent.
• -En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8 (p.ex. clopidogrel, déférasirox, tériflunomide), Uptravi ne doit être administré qu'une fois par jour. À l'arrêt de l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8, Uptravi doit à nouveau être administré deux fois par jour (voir rubrique «Interactions»).
• +En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8 (p.ex. clopidogrel, déférasirox, tériflunomide), Uptravi ne doit être administré qu'une fois par jour. À l'arrêt de l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8, Uptravi doit à nouveau être administré deux fois par jour (voir rubrique "Interactions" ).
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'exposition au sélexipag et à son métabolite actif est augmentée (voir chapitre «Pharmacocinétique»). Chez ces patients, la dose initiale doit être de 200 µg une fois par jour. Cette dose devra ensuite être augmentée de 200 µg une fois par jour, en respectant des intervalles hebdomadaires, jusqu'à l'apparition d'effets pharmacologiques indésirables, qui ne peuvent être tolérés ou traités médicalement.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'exposition au sélexipag et à son métabolite actif est augmentée (voir chapitre "Pharmacocinétique" ). Chez ces patients, la dose initiale doit être de 200 µg une fois par jour. Cette dose devra ensuite être augmentée de 200 µg une fois par jour, en respectant des intervalles hebdomadaires, jusqu'à l'apparition d'effets pharmacologiques indésirables, qui ne peuvent être tolérés ou traités médicalement.
• -Si une prise est oubliée, elle doit être administrée dès que possible. La prise oubliée ne doit pas être administrée si la prise suivante est prévue approximativement dans les 6 prochaines heures.
• +Si une prise est oubliée, elle doit être administrée dès que possible. La prise oubliée ne doit pas être administrée si la prise suivante est prévue approximativement dans les 6 prochaines heures.
• -·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -·Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil) (voir rubrique «Interactions»).
• +-Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +-Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil) (voir rubrique "Interactions" ).
• -Le sélexipag exerce un effet vasodilatateur qui peut entraîner une diminution de la pression artérielle. La prescription d'Uptravi sera envisagée avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque d'hypotension induite par l'utilisation d'un vasodilatateur (par exemple: patients recevant un traitement antihypertenseur ou présentant une hypotension au repos, une hypovolémie, une cardiomyopathie obstructive gauche sévère, ou une dysfonction du système nerveux autonome) (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Le sélexipag exerce un effet vasodilatateur qui peut entraîner une diminution de la pression artérielle. La prescription d'Uptravi sera envisagée avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque d'hypotension induite par l'utilisation d'un vasodilatateur (par exemple: patients recevant un traitement antihypertenseur ou présentant une hypotension au repos, une hypovolémie, une cardiomyopathie obstructive gauche sévère, ou une dysfonction du système nerveux autonome) (voir rubrique "Effets indésirables" ).
• -Anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires: le sélexipag inhibe l'agrégation plaquettaire in vitro. Dans l'étude de phase 3, contrôlée contre placebo, conduite chez des patients atteints d'HTAP, un risque accru de saignements n'a pas été observé avec le sélexipag par rapport au placebo, y compris lorsque le sélexipag était administré avec des anticoagulants (tels que l'héparine ou les anticoagulants de type coumarine) ou avec des antiagrégants plaquettaires. Dans une étude avec des volontaires sains, le sélexipag (400 µg deux fois par jour) n'a pas modifié l'exposition à la warfarine-S (substrat du CYP2C9) ou à la warfarine-R (substrat du CYP3A4) après une dose unique de 20 mg de warfarine. Le sélexipag n'a pas modifié l'effet pharmacodynamique de la warfarine sur l'INR (International Normalized Ratio). La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif n'a pas été influencée par la warfarine.
• +Anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires: le sélexipag inhibe l'agrégation plaquettaire in vitro. Dans l'étude de phase 3, contrôlée contre placebo, conduite chez des patients atteints d'HTAP, un risque accru de saignements n'a pas été observé avec le sélexipag par rapport au placebo, y compris lorsque le sélexipag était administré avec des anticoagulants (tels que l'héparine ou les anticoagulants de type coumarine) ou avec des antiagrégants plaquettaires. Dans une étude avec des volontaires sains, le sélexipag (400 µg deux fois par jour) n'a pas modifié l'exposition à la warfarine-S (substrat du CYP2C9) ou à la warfarine-R (substrat du CYP3A4) après une dose unique de 20 mg de warfarine. Le sélexipag n'a pas modifié l'effet pharmacodynamique de la warfarine sur l'INR (International Normalized Ratio). La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif n'a pas été influencée par la warfarine.
• -Traitements de l'HTAP: dans l'étude de phase 3, contrôlée contre placebo, conduite chez des patients atteints d'HTAP, l'utilisation concomitante du sélexipag en association avec un ARE et d'un inhibiteur de la PDE-5 a entraîné une diminution de 30% de l'exposition au métabolite actif.
• -Inhibiteurs des transporteurs (lopinavir/ritonavir): en présence de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, un inhibiteur puissant de l'OATP (OATP1B1 et OATP1B3) et de la P-gp, l'exposition au sélexipag a approximativement doublé, tandis que l'exposition au métabolite actif du sélexipag n'a pas varié. Le métabolite actif étant en grande partie responsable de l'effet pharmacologique, cet effet n'est pas cliniquement pertinent.
• -Inhibiteurs puissants du CYP2C8: l'administration concomitante de sélexipag et de gemfibrozil, un inhibiteur puissant du CYP2C8, a provoqué une augmentation marquée (d'un facteur 11) de l'exposition au métabolite actif du sélexipag. L'administration concomitante d'Uptravi et d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil) est donc contre-indiquée.
• -Clopidogrel: l'administration concomitante d'Uptravi et de clopidogrel (dose initiale de 300 mg ou dose d'entretien de 75 mg une fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, n'a eu aucun effet pertinent sur l'exposition au sélexipag (augmentation de < 1,5 fois et ~1,1 fois après la dose initiale ou la dose d'entretien de clopidogrel) et a augmenté l'exposition au métabolite actif d'Uptravi d'environ 2,2 à 2,7 fois après la dose initiale ou la dose d'entretien.
• +Traitements de l'HTAP: dans l'étude de phase 3, contrôlée contre placebo, conduite chez des patients atteints d'HTAP, l'utilisation concomitante du sélexipag en association avec un ARE et d'un inhibiteur de la PDE-5 a entraîné une diminution de 30% de l'exposition au métabolite actif.
• +Inhibiteurs des transporteurs (lopinavir/ritonavir): en présence de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, un inhibiteur puissant de l'OATP (OATP1B1 et OATP1B3) et de la P-gp, l'exposition au sélexipag a approximativement doublé, tandis que l'exposition au métabolite actif du sélexipag n'a pas varié. Le métabolite actif étant en grande partie responsable de l'effet pharmacologique, cet effet n'est pas cliniquement pertinent.
• +Inhibiteurs puissants du CYP2C8: l'administration concomitante de sélexipag et de gemfibrozil, un inhibiteur puissant du CYP2C8, a provoqué une augmentation marquée (d'un facteur 11) de l'exposition au métabolite actif du sélexipag. L'administration concomitante d'Uptravi et d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil) est donc contre-indiquée.
• +Clopidogrel: l'administration concomitante d'Uptravi et de clopidogrel (dose initiale de 300 mg ou dose d'entretien de 75 mg une fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, n'a eu aucun effet pertinent sur l'exposition au sélexipag (augmentation de < 1,5 fois et ~1,1 fois après la dose initiale ou la dose d'entretien de clopidogrel) et a augmenté l'exposition au métabolite actif d'Uptravi d'environ 2,2 à 2,7 fois après la dose initiale ou la dose d'entretien.
• -Rifampicine: l'administration une fois par jour de 600 mg de rifampicine, un inducteur du CYP2C8 et des enzymes UGT, n'a pas modifié l'exposition au sélexipag, mais a diminué de moitié l'exposition au métabolite actif. Un ajustement de la dose d'Uptravi peut s'avérer nécessaire.
• +Rifampicine: l'administration une fois par jour de 600 mg de rifampicine, un inducteur du CYP2C8 et des enzymes UGT, n'a pas modifié l'exposition au sélexipag, mais a diminué de moitié l'exposition au métabolite actif. Un ajustement de la dose d'Uptravi peut s'avérer nécessaire.
• -Inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4: en présence de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'exposition au sélexipag a approximativement doublé, tandis que l'exposition au métabolite actif du sélexipag n'a pas varié. Le métabolite actif étant 37 fois plus puissant, cet effet n'est pas cliniquement pertinent. Le fait qu'un inhibiteur puissant du CYP3A4 n'ait pas affecté la pharmacocinétique du métabolite actif indique que la voie d'élimination par le CYP3A4 n'est pas importante dans l'élimination du métabolite actif. Aucun effet des inducteurs du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du métabolite actif n'est attendu.
• +Inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4: en présence de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'exposition au sélexipag a approximativement doublé, tandis que l'exposition au métabolite actif du sélexipag n'a pas varié. Le métabolite actif étant 37 fois plus puissant, cet effet n'est pas cliniquement pertinent. Le fait qu'un inhibiteur puissant du CYP3A4 n'ait pas affecté la pharmacocinétique du métabolite actif indique que la voie d'élimination par le CYP3A4 n'est pas importante dans l'élimination du métabolite actif. Aucun effet des inducteurs du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du métabolite actif n'est attendu.
• -Les études conduites chez l'animal n'ont pas montré d'effet toxique direct ou indirect sur les fonctions de reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Les études conduites chez l'animal n'ont pas montré d'effet toxique direct ou indirect sur les fonctions de reproduction (voir "Données précliniques" ).
• - Étude GRIPHON en double aveugle sur l'HTAP
• -Classe d'organes Sélexipag N = 575 Placebo N = 577 Catégorie de fréquences
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Anémie 8% (48) 5% (31) fréquent
• -Taux d'hémoglobine abaissés** 9% (48) 5% (28) fréquent
• + Étude GRIPHON en doubleaveu
• + gle sur l'HTAP
• +Classe d'organes SélexipagN = 575 PlaceboN = 577 Catégorie de fréquen
• + ces
• +Affections hématologiques
• +et du système lymphatique
• +Anémie 8% (48) 5% (31) fréquent
• +Taux d'hémoglobine 9% (48) 5% (28) fréquent
• +abaissés**
• +
• -Hyperthyroïdie 1% (8) (0) fréquent
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Diminution de l'appétit 6% (34) 3% (19) fréquent
• -Affections du système nerveux
• -Céphalées 65% (375) 32% (182) très fréquent
• +Hyperthyroïdie 1% (8) (0) fréquent
• +Troubles du métabolisme et
• +de la nutrition
• +Diminution de l'appétit 6% (34) 3% (19) fréquent
• +Affections du système
• +nerveux
• +Céphalées 65% (375) 32% (182) très fréquent
• -Flushs 12% (70) 5% (28) très fréquent
• -Hypotension 5% (29) 3% (18) fréquent
• -Affections gastro-intestinales
• -Diarrhées 42% (244) 18% (106) très fréquent
• -Nausées 33% (192) 18% (105) très fréquent
• -Vomissements 18% (104) 9% (49) très fréquent
• -Douleurs abdominales 8% (48) 6% (33) fréquent
• -Dyspepsie 4% (25) 2% (14) fréquent
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Éruptions cutanées 11% (64) 8% (48) très fréquent
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Douleurs maxillaires 26% (148) 6% (33) très fréquent
• -Douleurs des extrémités 17% (97) 8% (44) très fréquent
• -Myalgies 16% (92) 6% (34) très fréquent
• -Arthralgies 11% (62) 8% (44) très fréquent
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Douleurs 3% (18) 1% (3) fréquent
• +Flushs 12% (70) 5% (28) très fréquent
• +Hypotension 5% (29) 3% (18) fréquent
• +Affections gastro-intestina
• +les
• +Diarrhées 42% (244) 18% (106) très fréquent
• +Nausées 33% (192) 18% (105) très fréquent
• +Vomissements 18% (104) 9% (49) très fréquent
• +Douleurs abdominales 8% (48) 6% (33) fréquent
• +Dyspepsie 4% (25) 2% (14) fréquent
• +Affections de la peau et
• +du tissu sous-cutané
• +Éruptions cutanées 11% (64) 8% (48) très fréquent
• +Affections musculosqueletti
• +ques et du tissu conjonctif
• +Douleurs maxillaires 26% (148) 6% (33) très fréquent
• +Douleurs des extrémités 17% (97) 8% (44) très fréquent
• +Myalgies 16% (92) 6% (34) très fréquent
• +Arthralgies 11% (62) 8% (44) très fréquent
• +Troubles généraux et
• +anomalies au site
• +d'administration
• +Douleurs 3% (18) 1% (3) fréquent
• + 
• +
• -** % (n) des patients dont les taux d'hémoglobine annoncés sous traitement étaient inférieurs à 100 g/l.
• +** % (n) des patients dont les taux d'hémoglobine annoncés sous traitement étaient inférieurs à 100 g/l.
• -Dans une étude de phase 3 contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'HTAP, on a observé dans le groupe sélexipag lors de la plupart des visites une diminution de la concentration médiane de thyrotrophine (TSH) (jusqu'à −0,3 mU/l par rapport à une valeur initiale médiane de 2,5 mU/l). Dans le groupe placebo, seules des modifications mineures des valeurs médianes ont été observées. Des changements des taux de tri-iodothyronine et de thyroxine n'ont été observés dans aucun des deux groupes.
• +Dans une étude de phase 3 contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'HTAP, on a observé dans le groupe sélexipag lors de la plupart des visites une diminution de la concentration médiane de thyrotrophine (TSH) (jusqu'à −0,3 mU/l par rapport à une valeur initiale médiane de 2,5 mU/l). Dans le groupe placebo, seules des modifications mineures des valeurs médianes ont été observées. Des changements des taux de tri-iodothyronine et de thyroxine n'ont été observés dans aucun des deux groupes.
• -La sécurité du sélexipag associé au macitentan et au tadalafil chez des patients avec un premier diagnostic d'HTAP a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique à deux bras, en double aveugle, contrôlée contre placebo (TRITON). Tous les participants à l'étude ont d'abord commencé le traitement avec du macitentan 10 mg et du tadalafil 20 mg (augmentation de la posologie à 40 mg si le traitement est bien toléré) avant de recevoir en plus du sélexipag (N = 119) ou le placebo (N = 120) à partir du 15e jour. Par la suite, la dose de sélexipag a été ajustée conformément aux recommandations actuelles (voir Posologie/Mode d'emploi). L'exposition médiane au sélexipag était de 90 semaines (78 semaines pour le placebo).
• +La sécurité du sélexipag associé au macitentan et au tadalafil chez des patients avec un premier diagnostic d'HTAP a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique à deux bras, en double aveugle, contrôlée contre placebo (TRITON). Tous les participants à l'étude ont d'abord commencé le traitement avec du macitentan 10 mg et du tadalafil 20 mg (augmentation de la posologie à 40 mg si le traitement est bien toléré) avant de recevoir en plus du sélexipag (N = 119) ou le placebo (N = 120) à partir du 15e jour. Par la suite, la dose de sélexipag a été ajustée conformément aux recommandations actuelles (voir Posologie/Mode d'emploi). L'exposition médiane au sélexipag était de 90 semaines (78 semaines pour le placebo).
• -Les réactions indésirables qui sont survenues chez au moins 10% des patients du groupe traité par la triple association et dont la fréquence était au moins 5% plus élevée dans le cas de l'administration du sélexipag, du macitentan et du tadalafil que dans le cas de l'administration du placebo, du macitentan et du tadalafil sont indiquées dans le tableau 2.
• -Tableau 2: Réactions indésirables observées dans l'étude TRITON, qui sont survenues chez au moins 10% des patients et qui étaient plus fréquentes dans le cas de l'administration d'Uptravi + macitentan + tadalafil (≥5%) que dans le cas de l'administration du placebo + macitentan + tadalafil
• - Étude en double aveugle TRITON/AC-065A308 portant sur l'HTAP
• -Classe de système d'organes Traitement d'association avec Uptravi + macitentan + tadalafil N = 119 Traitement d'association avec le placebo + macitentan + tadalafil N = 120 Catégorie de fréquences
• -Affections du système nerveux
• -Céphalées 55,5% (66) 31,7% (38) Très fréquent
• -Affections gastro-intestinales
• -Diarrhées 49,6% (59) 26,7% (32) Très fréquent
• -Nausées 41,2% (49) 21,7% (26) Très fréquent
• -Vomissements 24,4% (29) 10,8% (13) Très fréquent
• -Dyspepsie 16,8% (20) 8,3% (10) Très fréquent
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Douleurs maxillaires 26,1% (31) 11,7% (14) Très fréquent
• -Douleurs des extrémités 23,5% (28) 11,7% (14) Très fréquent
• +Les réactions indésirables qui sont survenues chez au moins 10% des patients du groupe traité par la triple association et dont la fréquence était au moins 5% plus élevée dans le cas de l'administration du sélexipag, du macitentan et du tadalafil que dans le cas de l'administration du placebo, du macitentan et du tadalafil sont indiquées dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Réactions indésirables observées dans l'étude TRITON, qui sont survenues chez au moins 10% des patients et qui étaient plus fréquentes dans le cas de l'administration d'Uptravi + macitentan + tadalafil (≥5%) que dans le cas de l'administration du placebo + macitentan + tadalafil
• + Étude en double aveugle
• + TRITON/AC-065A308
• + portant sur l'HTAP
• +Classe de système Traitement d'association Traitement d'association Catégorie de fréquen
• +d'organes avec Uptravi + macitentan avec le placebo + ces
• + + tadalafilN = 119 macitentan + tadalafilN =
• + 120
• +Affections du système
• +nerveux
• +Céphalées 55,5% (66) 31,7% (38) Très fréquent
• +Affections gastro-intes
• +tinales
• +Diarrhées 49,6% (59) 26,7% (32) Très fréquent
• +Nausées 41,2% (49) 21,7% (26) Très fréquent
• +Vomissements 24,4% (29) 10,8% (13) Très fréquent
• +Dyspepsie 16,8% (20) 8,3% (10) Très fréquent
• +Affections musculosquel
• +ettiques et du tissu
• +conjonctif
• +Douleurs maxillaires 26,1% (31) 11,7% (14) Très fréquent
• +Douleurs des extrémités 23,5% (28) 11,7% (14) Très fréquent
• -Flushs 16,0% (19) 7,5% (9) Très fréquent
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Anémie 13,4% (16) 8,3% (10) Très fréquent
• +Flushs 16,0% (19) 7,5% (9) Très fréquent
• +Affections hématologiqu
• +es et du système
• +lymphatique
• +Anémie 13,4% (16) 8,3% (10) Très fréquent
• + 
• +
• -Tableau 3: Effets indésirables après la phase de commercialisation d'Uptravi
• -Classe d'organes Catégorie de fréquence calculée à partir des études cliniques avec Uptravi
• +Tableau 3: Effets indésirables après la phase de commercialisation d'Uptravi
• +Classe d'organes Catégorie de fréquence calculée à partir des études
• + cliniques avec Uptravi
• -Réactions d'hypersensibilité fréquent
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Urticaire fréquent
• -Oedème de Quincke fréquent
• +Réactions d'hypersensibilité fréquent
• +Affections de la peau et du tissu
• +sous-cutané
• +Urticaire fréquent
• +Oedème de Quincke fréquent
• + 
• +
• -Des cas isolés de surdosage jusqu'à 3200 µg ont été rapportés. Les seules conséquences rapportées ont été des nausées peu intenses et transitoires.
• +Des cas isolés de surdosage jusqu'à 3200 µg ont été rapportés. Les seules conséquences rapportées ont été des nausées peu intenses et transitoires.
• -Dans une étude complète du QT chez des volontaires sains, des doses répétées de 800 et 1600 µg de sélexipag deux fois par jour n'ont pas montré d'effets sur la repolarisation cardiaque (intervalle QTc) ni sur la conduction (intervalles PR et QRS), et ont eu un léger effet accélérateur sur la fréquence cardiaque.
• +Dans une étude complète du QT chez des volontaires sains, des doses répétées de 800 et 1600 µg de sélexipag deux fois par jour n'ont pas montré d'effets sur la repolarisation cardiaque (intervalle QTc) ni sur la conduction (intervalles PR et QRS), et ont eu un léger effet accélérateur sur la fréquence cardiaque.
• -Dans une étude clinique de phase 2 en double aveugle et contrôlée contre placebo, les paramètres hémodynamiques ont été examinés après 17 semaines de traitement chez des patients présentant une HTAP en classe fonctionnelle OMS II-III et recevant simultanément un ERA et/ou des inhibiteurs de la PDE-5. Les patients chez qui les doses de sélexipag ont été augmenté jusqu'à leur dose individuelle maximale tolérée (par paliers de 200 µg deux fois par jour jusqu'à une dose de 800 µg deux fois par jour; n = 33) ont présenté une diminution moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire de 30,3%, statistiquement significative (intervalle de confiance 95% [IC 95%] −44,7%, −12,2%; p = 0,0045) et une augmentation de l'indice cardiaque (effet traitement médian) de 0,41 l/min/m2 (IC 95%: 0,10, 0,71) versus placebo (n = 10).
• +Dans une étude clinique de phase 2 en double aveugle et contrôlée contre placebo, les paramètres hémodynamiques ont été examinés après 17 semaines de traitement chez des patients présentant une HTAP en classe fonctionnelle OMS II-III et recevant simultanément un ERA et/ou des inhibiteurs de la PDE-5. Les patients chez qui les doses de sélexipag ont été augmenté jusqu'à leur dose individuelle maximale tolérée (par paliers de 200 µg deux fois par jour jusqu'à une dose de 800 µg deux fois par jour; n = 33) ont présenté une diminution moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire de 30,3%, statistiquement significative (intervalle de confiance 95% [IC 95%] −44,7%, −12,2%; p = 0,0045) et une augmentation de l'indice cardiaque (effet traitement médian) de 0,41 l/min/m2 (IC 95%: 0,10, 0,71) versus placebo (n = 10).
• -L'efficacité du sélexipag sur la progression de l'HTAP a été démontrée dans une étude à long terme conduite en fonction de la survenue d'évènements, multicentrique, de phase 3, réalisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles (durée maximale d'exposition d'environ 4,2 ans) avec des groupes parallèles chez 1'156 patients atteints d'HTAP symptomatique (classe fonctionnelle (CF) OMS I-IV). Les patients ont été randomisés dans le groupe placebo (n = 582) ou dans le groupe sélexipag (n = 574) deux fois par jour. La dose a été augmentée toutes les semaines par paliers de 200 µg deux fois par jour afin de déterminer la dose individuelle d'entretien (200–1'600 µg deux fois par jour).
• -Le critère principal de l'étude était le délai de survenue du premier évènement de morbi-mortalité jusqu'à la fin de la période de traitement. Ce critère composite était défini comme un décès (toutes causes) ou une hospitalisation liée à l'HTAP ou une progression de l'HTAP entraînant le recours à une transplantation pulmonaire ou à une atrioseptostomie par ballonnet ou l'introduction d'un traitement par prostanoïdes parentéraux ou d'une oxygénothérapie au long cours ou d'autres événements liés à une progression de la maladie (chez les patients de la CF New York Heart Association [NYHA] modifiée/OMS II ou III au début de l'étude), confirmée par un raccourcissement de la 6-MWD versus valeur initiale (≥15%) et une péjoration de la CF NYHA/OMS ou (chez les patients de la CF NYHA modifiée/OMS III ou IV au début de l'étude) confirmée par une diminution de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes par rapport à la valeur initiale (≥15%) et par la nécessité d'instaurer un traitement spécifique de l'HTAP supplémentaire.
• +L'efficacité du sélexipag sur la progression de l'HTAP a été démontrée dans une étude à long terme conduite en fonction de la survenue d'évènements, multicentrique, de phase 3, réalisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles (durée maximale d'exposition d'environ 4,2 ans) avec des groupes parallèles chez 1'156 patients atteints d'HTAP symptomatique (classe fonctionnelle (CF) OMS I-IV). Les patients ont été randomisés dans le groupe placebo (n = 582) ou dans le groupe sélexipag (n = 574) deux fois par jour. La dose a été augmentée toutes les semaines par paliers de 200 µg deux fois par jour afin de déterminer la dose individuelle d'entretien (200–1'600 µg deux fois par jour).
• +Le critère principal de l'étude était le délai de survenue du premier évènement de morbi-mortalité jusqu'à la fin de la période de traitement. Ce critère composite était défini comme un décès (toutes causes) ou une hospitalisation liée à l'HTAP ou une progression de l'HTAP entraînant le recours à une transplantation pulmonaire ou à une atrioseptostomie par ballonnet ou l'introduction d'un traitement par prostanoïdes parentéraux ou d'une oxygénothérapie au long cours ou d'autres événements liés à une progression de la maladie (chez les patients de la CF New York Heart Association [NYHA] modifiée/OMS II ou III au début de l'étude), confirmée par un raccourcissement de la 6-MWD versus valeur initiale (≥15%) et une péjoration de la CF NYHA/OMS ou (chez les patients de la CF NYHA modifiée/OMS III ou IV au début de l'étude) confirmée par une diminution de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes par rapport à la valeur initiale (≥15%) et par la nécessité d'instaurer un traitement spécifique de l'HTAP supplémentaire.
• -La durée médiane du traitement en double aveugle était de 63,7 semaines dans le groupe placebo et de 70,7 semaines dans le groupe traité par le sélexipag.
• -Le traitement par le sélexipag 200 – 1'600 µg deux fois par jour a conduit à une diminution de 40% du risque de survenue d'un évènement de morbi-mortalité jusqu'à 7 jours après la dernière prise de traitement en double-aveugle par rapport au placebo (hazard ratio [HR] 0,60; IC 99% 0,46–0,78; test log-rank unilatéral: p <0,0001). L'effet bénéfique observé du traitement par le sélexipag a été principalement dû à la diminution des hospitalisations liées à l'HTAP et à la diminution des autres évènements de progression de l'HTAP. (Tableau 4)
• +La durée médiane du traitement en double aveugle était de 63,7 semaines dans le groupe placebo et de 70,7 semaines dans le groupe traité par le sélexipag.
• +Le traitement par le sélexipag 200 – 1'600 µg deux fois par jour a conduit à une diminution de 40% du risque de survenue d'un évènement de morbi-mortalité jusqu'à 7 jours après la dernière prise de traitement en double-aveugle par rapport au placebo (hazard ratio [HR] 0,60; IC 99% 0,46–0,78; test log-rank unilatéral: p <0,0001). L'effet bénéfique observé du traitement par le sélexipag a été principalement dû à la diminution des hospitalisations liées à l'HTAP et à la diminution des autres évènements de progression de l'HTAP. (Tableau 4)
• - Uptravi N=574 Placebo N=582 Hazard Ratio (IC 99%) Valeur de p
• - n % n %
• -Événements du critère principal jusqu'à la fin du traitement
• -Tous les événements contribuant au critère principal 155 27,0 242 41,6 0,60 [0,46;0,78] <0,0001
• -Comme premier événement:
• -·Hospitalisation liée à l'HTAP 78 13,6 109 18,7
• -·Autre progression de la maladie (diminution de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes plus péjoration de la classe fonctionnelle ou nécessité d'un autre traitement) 38 6,6 100 17,2
• -·Décès 28 4,9 18 3,1
• -·Prostanoïdes parentéraux ou oxygénothérapie au long cours 10 1,7 13 2,2
• -·Nécessité d'une greffe de poumon ou atrioseptostomie au ballonnet pour cause de péjoration de l'HTAP 1 0,2 2 0,3
• + UptraviN=574 PlaceboN=582 Hazard Ratio(IC 99%) Valeur de p
• + n % n %
• +Événements du
• +critère principal
• +jusqu'à la fin du
• +traitement
• +Tous les événements 155 27,0 242 41,6 0,60[0,46;0,78] <0,0001
• +contribuant au
• +critère principal
• +Comme premier
• +événement:
• +-Hospitalisation 78 13,6 109 18,7
• +liée à l'HTAP
• +-Autre progression 38 6,6 100 17,2
• +de la maladie
• +(diminution de la
• +distance parcourue
• +au test de marche
• +de 6 minutes plus
• +péjoration de la
• +classe fonctionnelle
• + ou nécessité d'un
• +autre traitement)
• +-Décès 28 4,9 18 3,1
• +-Prostanoïdes 10 1,7 13 2,2
• +parentéraux ou
• +oxygénothérapie au
• +long cours
• +-Nécessité d'une 1 0,2 2 0,3
• +greffe de poumon ou
• +atrioseptostomie au
• +ballonnet pour
• +cause de péjoration
• +de l'HTAP
• + 
• -DEI 200 à 400 µg deux fois par jour (23,2% des patients): HR 0,60 (IC 95%: 0,41, 0,88, test log-rank unilatéral: p = 0,0038).
• -DEI 600-1000 µg deux fois par jour (31,4% des patients): HR 0,53 (IC 95%: 0,38, 0,72, test log-rank unilatéral: p <0,0001).
• -DEI 1200-1600 µg deux fois par jour (42,9% des patients): HR 0,64 (IC 95%: 0,49, 0,82, test log-rank unilatéral: p = 0,0002).
• +DEI 200 à 400 µg deux fois par jour (23,2% des patients): HR 0,60 (IC 95%: 0,41, 0,88, test log-rank unilatéral: p = 0,0038).
• +DEI 600-1000 µg deux fois par jour (31,4% des patients): HR 0,53 (IC 95%: 0,38, 0,72, test log-rank unilatéral: p <0,0001).
• +DEI 1200-1600 µg deux fois par jour (42,9% des patients): HR 0,64 (IC 95%: 0,49, 0,82, test log-rank unilatéral: p = 0,0002).
• -Dans le bras Uptravi de l'étude réalisée en vue de l'autorisation (GRIPHON), 330 patients ont poursuivi ce traitement dans une phase d'extension ouverte. Sur la base de l'étude GRIPHON et du suivi ultérieur à long terme (durée médiane du traitement et de l'exposition à Uptravi: 4,5 et 3 ans), les estimations Kaplan-Meier de la survie après 1, 2, 5 et 7 ans de traitement par Uptravi étaient de 92%, 85%, 71% et 63%.
• +Dans le bras Uptravi de l'étude réalisée en vue de l'autorisation (GRIPHON), 330 patients ont poursuivi ce traitement dans une phase d'extension ouverte. Sur la base de l'étude GRIPHON et du suivi ultérieur à long terme (durée médiane du traitement et de l'exposition à Uptravi: 4,5 et 3 ans), les estimations Kaplan-Meier de la survie après 1, 2, 5 et 7 ans de traitement par Uptravi étaient de 92%, 85%, 71% et 63%.
• -La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif a été examinée essentiellement chez des sujets sains. La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif était proportionnelle à la dose, aussi bien après des doses uniques allant jusqu'à 800 µg qu'après l'administration répétée de doses allant jusqu'à 1800 µg deux fois par jour. Après des doses multiples, l'état d'équilibre du sélexipag et de son métabolite actif était atteint en l'espace de 3 jours. Après des doses multiples, aucune accumulation de la substance initiale ni de son métabolite actif n'a été observée.
• +La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif a été examinée essentiellement chez des sujets sains. La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif était proportionnelle à la dose, aussi bien après des doses uniques allant jusqu'à 800 µg qu'après l'administration répétée de doses allant jusqu'à 1800 µg deux fois par jour. Après des doses multiples, l'état d'équilibre du sélexipag et de son métabolite actif était atteint en l'espace de 3 jours. Après des doses multiples, aucune accumulation de la substance initiale ni de son métabolite actif n'a été observée.
• -Les concentrations plasmatiques maximales du sélexipag et de son métabolite actif ont été atteintes après administration orale entre 1-3 h et 3–4 h respectivement.
• -La biodisponibilité absolue du sélexipag est d'environ 49%. Lors de la prise concomitante de nourriture, l'exposition au sélexipag après une dose unique de 400 µg a été augmenté de 10% chez des sujets caucasiens, mais a été diminué de 15% chez des sujets japonais, tandis que l'exposition au métabolite actif a été diminuée de 27% (sujets caucasiens) et de 12% (sujets japonais). Un plus grand nombre de sujets a présenté des évènements indésirables lors d'une administration à jeun comparativement à une administration après un repas.
• +Les concentrations plasmatiques maximales du sélexipag et de son métabolite actif ont été atteintes après administration orale entre 1-3 h et 3–4 h respectivement.
• +La biodisponibilité absolue du sélexipag est d'environ 49%. Lors de la prise concomitante de nourriture, l'exposition au sélexipag après une dose unique de 400 µg a été augmenté de 10% chez des sujets caucasiens, mais a été diminué de 15% chez des sujets japonais, tandis que l'exposition au métabolite actif a été diminuée de 27% (sujets caucasiens) et de 12% (sujets japonais). Un plus grand nombre de sujets a présenté des évènements indésirables lors d'une administration à jeun comparativement à une administration après un repas.
• -Le volume de distribution du sélexipag à l'état d'équilibre est de 11,7 l.
• +Le volume de distribution du sélexipag à l'état d'équilibre est de 11,7 l.
• -L'élimination du sélexipag se fait de manière prédominante par métabolisation avec une demi-vie terminale moyenne de 0,8–2,5 h. Le métabolite actif a une demi-vie de 6,2–13,5 h. La clairance corporelle totale du sélexipag est de 17,9 l/h. L'excrétion était complète après 5 jours chez les sujets sains. Elle se produit principalement dans les fèces (pour environ 93% de la dose administrée) contre 12% par la voie urinaire.
• +L'élimination du sélexipag se fait de manière prédominante par métabolisation avec une demi-vie terminale moyenne de 0,8–2,5 h. Le métabolite actif a une demi-vie de 6,2–13,5 h. La clairance corporelle totale du sélexipag est de 17,9 l/h. L'excrétion était complète après 5 jours chez les sujets sains. Elle se produit principalement dans les fèces (pour environ 93% de la dose administrée) contre 12% par la voie urinaire.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), l'exposition au sélexipag après administration d'une dose unique de 400 µg de sélexipag était deux et quatre fois plus élevée respectivement que chez les sujets sains. L'exposition au métabolite actif est restée pratiquement inchangée chez les patients avec une insuffisance hépatique légère et elle était deux fois plus élevée chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Le sélexipag n'a été administré qu'à deux sujets avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). L'exposition au sélexipag et à son métabolite actif était similaire pour ces deux patients à celle des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), l'exposition au sélexipag après administration d'une dose unique de 400 µg de sélexipag était deux et quatre fois plus élevée respectivement que chez les sujets sains. L'exposition au métabolite actif est restée pratiquement inchangée chez les patients avec une insuffisance hépatique légère et elle était deux fois plus élevée chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Le sélexipag n'a été administré qu'à deux sujets avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). L'exposition au sélexipag et à son métabolite actif était similaire pour ces deux patients à celle des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B).
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimée < 30 ml/min/1,73 m2), on a observé une augmentation d'un facteur de 1,4 à 1,7 de l'exposition (concentration plasmatique maximale et aire sous la courbe concentration-temps) au sélexipag et à son métabolite actif.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimée < 30 ml/min/1,73 m2), on a observé une augmentation d'un facteur de 1,4 à 1,7 de l'exposition (concentration plasmatique maximale et aire sous la courbe concentration-temps) au sélexipag et à son métabolite actif.
• -Au cours des études de toxicité après administration à doses répétées chez des rongeurs, une diminution importante de la tension artérielle à la suite d'effets pharmacologiques excessifs a entraîné des signes cliniques transitoires, une consommation alimentaire réduite et une prise de poids réduite. Chez les chiens adultes et juvéniles, les intestins et les os/moelle osseuse ont été identifiés comme les principaux organes cibles après traitement par le sélexipag. Chez des chiens de moins d'un an d'âge, on a observé de façon sporadique des invaginations intestinales par suite des effets de la prostacycline sur la motilité intestinale. Cet effet est survenu après une exposition correspondant à cinq fois l'exposition chez l'homme (autrement dit corrigée pour la puissance; 415 fois sur la base de l'exposition totale) (métabolite actif). Le facteur de sécurité sur la base du No-Observed-Adverse-Effect-Levels (NOAEL) du métabolite actif, corrigé pour la différence de puissance au niveau du récepteur entre l'homme et le chien, correspondait au double (autrement dit corrigé pour la puissance; 180 fois sur la base de l'exposition totale) de l'exposition chez l'homme sous une dose de 1600 µg de sélexipag deux fois par jour. Ceci n'a pas été observé dans les études de toxicité chez des souris et des rats. Compte tenu de la sensibilité spécifique à l'espèce des chiens pour le développement d'invaginations intestinales et de la distance de sécurité, ces résultats ont été considérés comme non pertinents pour l'homme adulte.
• +Au cours des études de toxicité après administration à doses répétées chez des rongeurs, une diminution importante de la tension artérielle à la suite d'effets pharmacologiques excessifs a entraîné des signes cliniques transitoires, une consommation alimentaire réduite et une prise de poids réduite. Chez les chiens adultes et juvéniles, les intestins et les os/moelle osseuse ont été identifiés comme les principaux organes cibles après traitement par le sélexipag. Chez des chiens de moins d'un an d'âge, on a observé de façon sporadique des invaginations intestinales par suite des effets de la prostacycline sur la motilité intestinale. Cet effet est survenu après une exposition correspondant à cinq fois l'exposition chez l'homme (autrement dit corrigée pour la puissance; 415 fois sur la base de l'exposition totale) (métabolite actif). Le facteur de sécurité sur la base du No-Observed-Adverse-Effect-Levels (NOAEL) du métabolite actif, corrigé pour la différence de puissance au niveau du récepteur entre l'homme et le chien, correspondait au double (autrement dit corrigé pour la puissance; 180 fois sur la base de l'exposition totale) de l'exposition chez l'homme sous une dose de 1600 µg de sélexipag deux fois par jour. Ceci n'a pas été observé dans les études de toxicité chez des souris et des rats. Compte tenu de la sensibilité spécifique à l'espèce des chiens pour le développement d'invaginations intestinales et de la distance de sécurité, ces résultats ont été considérés comme non pertinents pour l'homme adulte.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Emballages de 60 ou 140 (emballage de titration) comprimés pelliculés à 200 µg [B].
• -Emballages de 60 comprimés pelliculés à 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 ou 1600 µg [B].
• +Emballages de 60 ou 140 (emballage de titration) comprimés pelliculés à 200 µg [B].
• +Emballages de 60 comprimés pelliculés à 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 ou 1600 µg [B].
• -Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil
• +Janssen-Cilag AG, Zug
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