• -Acide citrique monohydraté, tréhalose dihydraté, chlorhydrate de lysine, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (correspond à 1,5 mg de sodium maximum par flacon).
• -Solution stabilisatrice de BLINCYTO: acide citrique monohydraté, chlorhydrate de lysine, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (correspond à 18,35 mg de sodium maximum par flacon), eau pour préparations injectables.
• +Acide citrique monohydraté, tréhalose dihydraté, chlorhydrate de lysine, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (correspond à 1,5 mg de sodium maximum par flacon).
• +Solution stabilisatrice de BLINCYTO: acide citrique monohydraté, chlorhydrate de lysine, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (correspond à 18,35 mg de sodium maximum par flacon), eau pour préparations injectables.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre pour solution à diluer et solution stabilisatrice pour solution pour perfusion.
• +Poudre de BLINCYTO
• +Poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc cassé.
• +Chaque flacon contient 38,5 µg de blinatumomab. Après reconstitution avec 3 ml d'eau stérile sans conservateur pour préparations injectables, le volume total de la solution reconstituée est de 3,08 ml, chaque millilitre contenant 12,5 µg de blinatumomab.
• +Solution stabilisatrice de BLINCYTO
• +Solution limpide, incolore à légèrement jaune, de pH 7,0.
• -BLINCYTO est indiqué dans le traitement des patients présentant une LAL (leucémie aiguë lymphoblastique) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire.
• -BLINCYTO est indiqué dans le traitement des patients présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif, en rechute ou réfractaire, avec une résistance ou une intolérance aux traitements antérieurs, y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) (voir «Efficacité clinique»).
• -BLINCYTO peut être utilisé chez les patients présentant une LAL à précurseurs B en rémission complète avec MRD (minimal residual disease) ≥0,1%.
• -BLINCYTO peut être utilisé chez les patients adultes et pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif et CD19 positifs en phase de consolidation (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
• +BLINCYTO est indiqué dans le traitement des patients présentant une LAL (leucémie aiguë lymphoblastique) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire.
• +BLINCYTO est indiqué dans le traitement des patients présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif, en rechute ou réfractaire, avec une résistance ou une intolérance aux traitements antérieurs, y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) (voir "Efficacité clinique" ).
• +BLINCYTO peut être utilisé chez les patients présentant une LAL à précurseurs B en rémission complète avec MRD (minimal residual disease) ≥0,1%.
• +BLINCYTO peut être utilisé chez les patients adultes et pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif et CD19 positifs en phase de consolidation (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Efficacité clinique" ).
• -Pour l'instauration du traitement de la LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire, l'hospitalisation est recommandée au minimum pendant les 9 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle.
• -Pour le traitement de la LAL à précurseurs B avec MRD positive et durant la phase de consolidation, l'hospitalisation est recommandée au minimum pendant les 3 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle.
• -Pour l'instauration des cycles ultérieurs ainsi que la reprise du traitement (p.ex. si le traitement a été interrompu pendant 4 heures ou plus), la surveillance par un professionnel de santé ou une hospitalisation est recommandée.
• +Pour l'instauration du traitement de la LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire, l'hospitalisation est recommandée au minimum pendant les 9 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle.
• +Pour le traitement de la LAL à précurseurs B avec MRD positive et durant la phase de consolidation, l'hospitalisation est recommandée au minimum pendant les 3 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle.
• +Pour l'instauration des cycles ultérieurs ainsi que la reprise du traitement (p.ex. si le traitement a été interrompu pendant 4 heures ou plus), la surveillance par un professionnel de santé ou une hospitalisation est recommandée.
• -BLINCYTO est administré en perfusion intraveineuse continue, délivrée à un débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion. Les poches à perfusion ou cassettes pour pompe à perfusion de BLINCYTO doivent être préparées pour une perfusion d'une durée de 24 heures, 48 heures, 72 heures ou 96 heures (voir rubrique «Mode d'administration»).
• +BLINCYTO est administré en perfusion intraveineuse continue, délivrée à un débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion. Les poches à perfusion ou cassettes pour pompe à perfusion de BLINCYTO doivent être préparées pour une perfusion d'une durée de 24 heures, 48 heures, 72 heures ou 96 heures (voir rubrique "Mode d'administration" ).
• -LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire (LAL avec chromosome Philadelphie négatif et précurseurs B positifs)
• -Un cycle de traitement est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue. Les différents cycles de traitement sont séparés par une période sans traitement de 14 jours (2 semaines).
• -Les patients peuvent recevoir 2 cycles en traitement d'induction, puis 3 cycles supplémentaires par BLINCYTO en traitement de consolidation (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• -La dose journalière recommandée dépend du poids corporel du patient. Les patients présentant un poids corporel d'au moins 45 kg reçoivent une dose fixe. Chez les patients de moins de 45 kg, la dose est calculée en fonction de la surface corporelle (SC) du patient.
• -Tableau 1: Schéma posologique en fonction du poids corporel et du cycle de traitement
• -Poids corporel du patient Cycle 1 Période sans traitement de 14 jours (jours 29-42) Cycles ultérieurs Période sans traitement de 14 jours (jours 29-42)
• -Jours 1-7 Jours 8-28 Jours 1-28
• -Au moins 45 kg (dose fixe) 9 µg/jour en perfusion continue 28 µg/jour en perfusion continue 28 µg/jour en perfusion continue
• -Moins de 45 kg (dosage en fonction de la SC) 5 µg/m2/jour en perfusion continue (9 µg/jour maximum) 15 µg/m2/jour en perfusion continue (28 µg/jour maximum) 15 µg/m2/jour en perfusion continue (28 µg/jour maximum)
• +LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire (LAL avec chromosome Philadelphie négatif et précurseurs B positifs)
• +Un cycle de traitement est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue. Les différents cycles de traitement sont séparés par une période sans traitement de 14 jours (2 semaines).
• +Les patients peuvent recevoir 2 cycles en traitement d'induction, puis 3 cycles supplémentaires par BLINCYTO en traitement de consolidation (voir rubrique "Propriétés/Effets" ).
• +La dose journalière recommandée dépend du poids corporel du patient. Les patients présentant un poids corporel d'au moins 45 kg reçoivent une dose fixe. Chez les patients de moins de 45 kg, la dose est calculée en fonction de la surface corporelle (SC) du patient.
• +Tableau 1: Schéma posologique en fonction du poids corporel et du cycle de traitement
• +Poids corporel du Cycle 1 Période sans traitem Cycles ultérieurs Période sans traitem
• +patient ent de 14 jours(jour ent de 14 jours(jour
• + s 29-42) s 29-42)
• +Jours 1-7 Jours 8-28 Jours 1-28
• +Au moins 45 kg(dose 9 µg/jour en perfusi 28 µg/jour en 28 µg/jour en
• +fixe) on continue perfusion continue perfusion continue
• +Moins de 45 kg(dosag 5 µg/m2/jour en 15 µg/m2/jour en 15 µg/m2/jour en
• +e en fonction de la perfusion continue(9 perfusion continue(2 perfusion continue(2
• +SC) µg/jour maximum) 8 µg/jour maximum) 8 µg/jour maximum)
• + 
• +
• -Chez les patients adultes, une injection par voie intraveineuse de 20 mg de dexaméthasone doit être administrée une heure avant le début de chaque cycle de traitement par BLINCYTO.
• -Chez les patients pédiatriques, il faut administrer 10 mg/m2 (ne pas dépasser 20 mg) de dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse 6 à 12 heures avant le début du traitement par BLINCYTO (cycle 1, jour 1). Par la suite, administrer 5 mg/m2 de dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse dans les 30 minutes qui précèdent le début du traitement par BLINCYTO (cycle 1, jour 1).
• -L'administration d'un antipyrétique (p.ex. paracétamol) est recommandée afin de faire baisser la fièvre au cours des premières 48 heures de chaque cycle de traitement.
• +Chez les patients adultes, une injection par voie intraveineuse de 20 mg de dexaméthasone doit être administrée une heure avant le début de chaque cycle de traitement par BLINCYTO.
• +Chez les patients pédiatriques, il faut administrer 10 mg/m2 (ne pas dépasser 20 mg) de dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse 6 à 12 heures avant le début du traitement par BLINCYTO (cycle 1, jour 1). Par la suite, administrer 5 mg/m2 de dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse dans les 30 minutes qui précèdent le début du traitement par BLINCYTO (cycle 1, jour 1).
• +L'administration d'un antipyrétique (p.ex. paracétamol) est recommandée afin de faire baisser la fièvre au cours des premières 48 heures de chaque cycle de traitement.
• -Les patients ayant un taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ≥50% ou un taux de blastes leucémiques dans le sang périphérique > 15 000/µl doivent être traités par la dexaméthasone (sans dépasser 24 mg/jour).
• -LAL à précurseurs B avec MRD positive
• -Un cycle de traitement unique est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue. Les différents cycles de traitement sont séparés par une période sans traitement de 14 jours (2 semaines).
• -Les patients peuvent recevoir 1 cycle en traitement d'induction, puis 3 cycles supplémentaires de BLINCYTO en traitement de consolidation.
• -Tableau 2: Posologie recommandée pour la LAL à précurseurs B avec MRD positive
• -Poids corporel du patient Cycle(s) de traitement
• -Jours 1-28 Jours 29-42
• -Au moins 45 kg 28 µg/jour Période sans traitement de 14 jours
• -Moins de 45 kg (dosage en fonction de la SC) 15 µg/m2/jour (28 µg/jour maximum) Période sans traitement de 14 jours
• +Les patients ayant un taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ≥50% ou un taux de blastes leucémiques dans le sang périphérique > 15 000/µl doivent être traités par la dexaméthasone (sans dépasser 24 mg/jour).
• +LAL à précurseurs B avec MRD positive
• +Un cycle de traitement unique est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue. Les différents cycles de traitement sont séparés par une période sans traitement de 14 jours (2 semaines).
• +Les patients peuvent recevoir 1 cycle en traitement d'induction, puis 3 cycles supplémentaires de BLINCYTO en traitement de consolidation.
• +Tableau 2: Posologie recommandée pour la LAL à précurseurs B avec MRD positive
• +Poids corporel du patient Cycle(s) de traitement
• +Jours 1-28 Jours 29-42
• +Au moins 45 kg(dose fixe) 28 µg/jour Période sans traitement de
• + 14 jours
• +Moins de 45 kg (dosage en fonction 15 µg/m2/jour (28 µg/jour Période sans traitement de
• +de la SC) maximum) 14 jours
• + 
• +
• -Lors de chaque cycle, il conviendra d'administrer 100 mg de prednisone ou d'une préparation équivalente (p.ex. 16 mg de dexaméthasone) en prémédication, une heure avant l'administration de la première dose de BLINCYTO.
• -L'administration d'un antipyrétique (p.ex. paracétamol) est recommandée afin de faire baisser la fièvre au cours des premières 48 heures des différents cycles de traitement.
• +Lors de chaque cycle, il conviendra d'administrer 100 mg de prednisone ou d'une préparation équivalente (p.ex. 16 mg de dexaméthasone) en prémédication, une heure avant l'administration de la première dose de BLINCYTO.
• +L'administration d'un antipyrétique (p.ex. paracétamol) est recommandée afin de faire baisser la fièvre au cours des premières 48 heures des différents cycles de traitement.
• -Traitement de la LAL à précurseurs B en phase de consolidation
• -Un cycle de traitement est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue, suivis d'une période sans traitement de 14 jours (2 semaines).
• -Les patients peuvent recevoir jusqu'à 4 cycles de BLINCYTO dans le cadre d'un traitement de consolidation.
• -La dose quotidienne recommandée selon le poids du patient est indiquée dans le tableau ci-dessous. Les patients pesant au moins 45 kg reçoivent une dose fixe tandis que les patients de moins de 45 kg reçoivent une dose calculée en fonction de leur surface corporelle (SC).
• -Tableau 3: Posologie recommandée pour la LAL à précurseurs B en phase de consolidation
• -Poids corporel du patient Cycle(s) de traitement 1-4
• -Jours 1-28 Jours 29-42
• -Au moins 45 kg (dose fixe) 28 µg/jour Période sans traitement de 14 jours
• -Moins de 45 kg (dosage en fonction de la SC) 15 µg/m2/jour (28 µg/jour maximum) Période sans traitement de 14 jours
• +Traitement de la LAL à précurseurs B en phase de consolidation
• +Un cycle de traitement est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue, suivis d'une période sans traitement de 14 jours (2 semaines).
• +Les patients peuvent recevoir jusqu'à 4 cycles de BLINCYTO dans le cadre d'un traitement de consolidation.
• +La dose quotidienne recommandée selon le poids du patient est indiquée dans le tableau ci-dessous. Les patients pesant au moins 45 kg reçoivent une dose fixe tandis que les patients de moins de 45 kg reçoivent une dose calculée en fonction de leur surface corporelle (SC).
• +Tableau 3: Posologie recommandée pour la LAL à précurseurs B en phase de consolidation
• +Poids corporel du patient Cycle(s) de traitement 1-4
• +Jours 1-28 Jours 29-42
• +Au moins 45 kg(dose fixe) 28 µg/jour Période sans traitement de 14
• + jours
• +Moins de 45 kg(dosage en fonction de 15 µg/m2/jour(28 µg/jour Période sans traitement de 14
• +la SC) maximum) jours
• + 
• +
• -Chez les patients adultes, une injection par voie intraveineuse de 20 mg de dexaméthasone doit être administrée une heure avant le début de chaque cycle de traitement par BLINCYTO.
• -Chez les patients pédiatriques, il faut administrer 5 mg/m2 (maximum 20 mg) de dexaméthasone avant la première administration de BLINCYTO lors du cycle 1, avant une dose administrée lors d'une étape intermédiaire (p.ex. cycle 1, jour 8) et lors de la reprise de la perfusion après une interruption de 4 heures ou plus lors du cycle 1.
• -L'administration d'un antipyrétique (p.ex. paracétamol) est recommandée afin de faire baisser la fièvre au cours des premières 48 heures des différents cycles de traitement.
• +Chez les patients adultes, une injection par voie intraveineuse de 20 mg de dexaméthasone doit être administrée une heure avant le début de chaque cycle de traitement par BLINCYTO.
• +Chez les patients pédiatriques, il faut administrer 5 mg/m2 (maximum 20 mg) de dexaméthasone avant la première administration de BLINCYTO lors du cycle 1, avant une dose administrée lors d'une étape intermédiaire (p.ex. cycle 1, jour 8) et lors de la reprise de la perfusion après une interruption de 4 heures ou plus lors du cycle 1.
• +L'administration d'un antipyrétique (p.ex. paracétamol) est recommandée afin de faire baisser la fièvre au cours des premières 48 heures des différents cycles de traitement.
• -Si l'interruption du traitement après un événement indésirable n'excède pas 7 jours, le cycle doit être poursuivi jusqu'à un total de 28 jours de perfusion, en incluant les jours avant et après l'interruption de ce cycle. Si le traitement est interrompu pendant plus de 7 jours en raison d'un événement indésirable, démarrer un nouveau cycle.
• -Toxicité Grade* Conduite à tenir chez les patients pesant au moins 45 kg Conduite à tenir chez les patients pesant moins de 45 kg
• -Syndrome de libération de cytokines Grade 3 Interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à la résolution, puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 µg/jour. Augmenter la dose à 28 µg/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas. Interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à la résolution, puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 5 µg/m2/jour. Augmenter la dose à 15 µg/m2/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas.
• -Grade 4 Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO. Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO.
• -Événement neurologique, y compris syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS) Convulsions Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO en cas de survenue de plus d'une crise convulsive. Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO en cas de survenue de plus d'une crise convulsive.
• -Grade 2 ICANS Envisager l'administration de corticostéroïdes et/ou d'autres mesures conformément aux indications cliniques. Envisager l'administration de corticostéroïdes et/ou d'autres mesures conformément aux indications cliniques.
• -Grade 3 Événements neurologiques, y compris ICANS Interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à ce que la toxicité soit de grade ≤1 (légère) pendant au moins 3 jours, puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 µg/jour. Augmenter à 28 µg/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas. Pour la reprise du traitement, administrer 24 mg de dexaméthasone en prémédication, puis réduire progressivement la dose sur 4 jours. Des médicaments anticonvulsivants adaptés doivent être envisagés en prophylaxie secondaire. Si la toxicité est survenue à la dose de 9 µg/jour ou si elle n'est pas résolue en 7 jours, arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO. Interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à ce que la toxicité soit de grade ≤1 (légère) pendant au moins 3 jours, puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 5 µg/m2/jour. Augmenter à 15 µg/m2/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas. Si la toxicité est survenue à la dose de 5 µg/m2/jour ou si elle n'est pas résolue en 7 jours, arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO.
• -En plus, en cas d'ICANS, administrer des corticostéroïdes et prendre en charge conformément aux bonnes pratiques actuelles. En plus, en cas d'ICANS, administrer des corticostéroïdes et prendre en charge conformément aux bonnes pratiques actuelles.
• -Grade 4 Événements neurologiques, y compris ICANS Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO. Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO.
• -En plus, en cas d'ICANS, administrer des corticostéroïdes et prendre en charge conformément aux bonnes pratiques actuelles. En plus, en cas d'ICANS, administrer des corticostéroïdes et prendre en charge conformément aux bonnes pratiques actuelles.
• -Autres effets indésirables cliniquement significatifs Grade 3 Interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à ce que la toxicité soit de grade ≤1 (légère), puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 µg/jour. Augmenter à 28 µg/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas. Interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à ce que la toxicité soit de grade ≤1 (légère), puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 5 µg/m2/jour. Augmenter à 15 µg/m2/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas.
• - Grade 4 Envisager l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO. Envisager l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO.
• +Si l'interruption du traitement après un événement indésirable n'excède pas 7 jours, le cycle doit être poursuivi jusqu'à un total de 28 jours de perfusion, en incluant les jours avant et après l'interruption de ce cycle. Si le traitement est interrompu pendant plus de 7 jours en raison d'un événement indésirable, démarrer un nouveau cycle.
• +Toxicité Grade* Conduite à tenir chez les Conduite à tenir
• + patients pesant au moins chez les patients
• + 45 kg pesant moins de 45
• + kg
• +Syndrome de libérati Grade 3 Interrompre l'administratio Interrompre l'admini
• +on de cytokines n de BLINCYTO jusqu'à la stration de BLINCYTO
• +(SLC) résolution, puis reprendre jusqu'à la résoluti
• + le traitement par BLINCYTO on, puis reprendre
• + à la dose de 9 µg/jour. le traitement par
• + Augmenter la dose à 28 BLINCYTO à la dose
• + µg/jour après 7 jours si de 5 µg/m2/jour.
• + la toxicité ne réapparaît Augmenter la dose à
• + pas. 15 µg/m2/jour après
• + 7 jours si la
• + toxicité ne réappara
• + ît pas.
• +Grade 4 Arrêter définitivement le Arrêter définitivement le
• + traitement par BLINCYTO. traitement par BLINCYTO.
• +Événement neurologiq Convulsions Arrêter définitivement le Arrêter définitiveme
• +ue, y compris traitement par BLINCYTO en nt le traitement
• +syndrome de neurotox cas de survenue de plus par BLINCYTO en cas
• +icité lié aux d'une crise convulsive. de survenue de plus
• +cellules effectrices d'une crise convulsi
• + de l'immunité ve.
• +(ICANS)
• +Grade 2ICANS Envisager l'administration Envisager l'administration
• + de corticostéroïdes et/ou de corticostéroïdes et/ou
• + d'autres mesures conforméme d'autres mesures conforméme
• + nt aux indications nt aux indications
• + cliniques. cliniques.
• +Grade 3Événements Interrompre l'administratio Interrompre l'administratio
• +neurologiques, y n de BLINCYTO jusqu'à ce n de BLINCYTO jusqu'à ce
• +compris ICANS que la toxicité soit de que la toxicité soit de
• + grade ≤1 (légère) pendant grade ≤1 (légère) pendant
• + au moins 3 jours, puis au moins 3 jours, puis
• + reprendre le traitement reprendre le traitement
• + par BLINCYTO à la dose de par BLINCYTO à la dose de
• + 9 µg/jour. Augmenter à 28 5 µg/m2/jour. Augmenter à
• + µg/jour après 7 jours si 15 µg/m2/jour après 7
• + la toxicité ne réapparaît jours si la toxicité ne
• + pas. Pour la reprise du réapparaît pas. Si la
• + traitement, administrer 24 toxicité est survenue à la
• + mg de dexaméthasone en dose de 5 µg/m2/jour ou si
• + prémédication, puis elle n'est pas résolue en
• + réduire progressivement la 7 jours, arrêter définitive
• + dose sur 4 jours. Des ment le traitement par
• + médicaments anticonvulsivan BLINCYTO.
• + ts adaptés doivent être
• + envisagés en prophylaxie
• + secondaire. Si la toxicité
• + est survenue à la dose de
• + 9 µg/jour ou si elle n'est
• + pas résolue en 7 jours,
• + arrêter définitivement le
• + traitement par BLINCYTO.
• +En plus, en cas En plus, en cas d'ICANS,
• +d'ICANS, administrer administrer des corticostér
• + des corticostéroïde oïdes et prendre en charge
• +s et prendre en conformément aux bonnes
• +charge conformément pratiques actuelles.
• +aux bonnes pratiques
• + actuelles.
• +Grade 4Événements Arrêter définitivement le Arrêter définitivement le
• +neurologiques, y traitement par BLINCYTO. traitement par BLINCYTO.
• +compris ICANS
• +En plus, en cas En plus, en cas d'ICANS,
• +d'ICANS, administrer administrer des corticostér
• + des corticostéroïde oïdes et prendre en charge
• +s et prendre en conformément aux bonnes
• +charge conformément pratiques actuelles.
• +aux bonnes pratiques
• + actuelles.
• +Autres effets Grade 3 Interrompre l'administratio Interrompre l'admini
• +indésirables cliniqu n de BLINCYTO jusqu'à ce stration de BLINCYTO
• +ement significatifs que la toxicité soit de jusqu'à ce que la
• + grade ≤1 (légère), puis toxicité soit de
• + reprendre le traitement grade ≤1 (légère),
• + par BLINCYTO à la dose de puis reprendre le
• + 9 µg/jour. Augmenter à 28 traitement par
• + µg/jour après 7 jours si BLINCYTO à la dose
• + la toxicité ne réapparaît de 5 µg/m2/jour.
• + pas. Augmenter à 15
• + µg/m2/jour après 7
• + jours si la toxicité
• + ne réapparaît pas.
• + Grade 4 Envisager l'arrêt Envisager l'arrêt
• + définitif du traitement définitif du traitem
• + par BLINCYTO. ent par BLINCYTO.
• -* Selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du NCI, version 4.0. Un effet de grade 3 est sévère et un effet de grade 4 engage le pronostic vital.
• + 
• +* Selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du NCI, version 4.0. Un effet de grade 3 est sévère et un effet de grade 4 engage le pronostic vital.
• -LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire
• +LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire
• -Les données disponibles de 124 patients de moins de 18 ans, qui ont été traités par BLINCYTO, proviennent du plan d'investigation pédiatrique (PIP) en cours.
• -La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO n'ont pas encore été étudiées chez les patients pédiatriques de moins de 7 mois (voir rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• -LAL à précurseurs B avec MRD positive
• +Les données disponibles de 124 patients de moins de 18 ans, qui ont été traités par BLINCYTO, proviennent du plan d'investigation pédiatrique (PIP) en cours.
• +La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO n'ont pas encore été étudiées chez les patients pédiatriques de moins de 7 mois (voir rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés/Effets" ).
• +LAL à précurseurs B avec MRD positive
• -LAL à précurseurs B en phase de consolidation
• -Les recommandations posologiques pour les enfants ne diffèrent pas de celles des adultes. Voir les données disponibles à la rubrique «Propriétés/Effets».
• +LAL à précurseurs B en phase de consolidation
• +Les recommandations posologiques pour les enfants ne diffèrent pas de celles des adultes. Voir les données disponibles à la rubrique "Propriétés/Effets" .
• -Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été réalisée avec BLINCYTO chez des patients présentant une insuffisance hépatique. BLINCYTO étant une protéine et n'étant pas métabolisé par le foie, une insuffisance hépatique ne devrait avoir aucun effet sur l'exposition au médicament. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été réalisée avec BLINCYTO chez des patients présentant une insuffisance hépatique. BLINCYTO étant une protéine et n'étant pas métabolisé par le foie, une insuffisance hépatique ne devrait avoir aucun effet sur l'exposition au médicament. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• -Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été réalisée avec BLINCYTO chez des patients présentant une insuffisance rénale. D'après les analyses de pharmacocinétique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été réalisée avec BLINCYTO chez des patients présentant une insuffisance rénale. D'après les analyses de pharmacocinétique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans).
• -Les instructions concernant la manipulation et la préparation du médicament avant l'administration se trouvent dans la rubrique «Remarques particulières».
• -BLINCYTO est administré en perfusion intraveineuse continue à un débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion pendant une durée allant jusqu'à 24 heures, 48 heures, 72 heures ou 96 heures par poche à perfusion (voir débits ci-dessous).
• +Les instructions concernant la manipulation et la préparation du médicament avant l'administration se trouvent dans la rubrique "Remarques particulières" .
• +BLINCYTO est administré en perfusion intraveineuse continue à un débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion pendant une durée allant jusqu'à 24 heures, 48 heures, 72 heures ou 96 heures par poche à perfusion (voir débits ci-dessous).
• -·Débit de perfusion de 10 ml/h pendant une durée de 24 heures
• -·Débit de perfusion de 5 ml/h pendant une durée de 48 heures
• -·Débit de perfusion de 3,3 ml/h pendant une durée de 72 heures
• -·Débit de perfusion de 2,5 ml/h pendant une durée de 96 heures
• -La solution pour perfusion de BLINCYTO préparée et prête à l'emploi doit être administrée en utilisant une tubulure de perfusion intraveineuse équipée d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique, de 0,2 µm.
• +-Débit de perfusion de 10 ml/h pendant une durée de 24 heures
• +-Débit de perfusion de 5 ml/h pendant une durée de 48 heures
• +-Débit de perfusion de 3,3 ml/h pendant une durée de 72 heures
• +-Débit de perfusion de 2,5 ml/h pendant une durée de 96 heures
• +La solution pour perfusion de BLINCYTO préparée et prête à l'emploi doit être administrée en utilisant une tubulure de perfusion intraveineuse équipée d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique, de 0,2 µm.
• -Pour des raisons de stérilité, la poche à perfusion / cassette pour pompe doit être changée au moins toutes les 96 heures par un professionnel de santé.
• +Pour des raisons de stérilité, la poche à perfusion / cassette pour pompe doit être changée au moins toutes les 96 heures par un professionnel de santé.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir rubrique «Composition»).
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir rubrique "Composition" ).
• -Des événements neurologiques, y compris l'ICANS, ont été observés chez des patients ayant reçu BLINCYTO. Une surveillance clinique des signes et symptômes d'événements neurologiques, y compris d'ICANS, doit être mise en place chez les patients recevant BLINCYTO. La prise en charge de ces signes et symptômes peut nécessiter une interruption provisoire du traitement ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO et/ou du traitement par corticostéroïdes (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients ayant présenté un effet indésirable neurologique, le premier événement est apparu dans les deux premières semaines de traitement (délai médian). La majorité des patients se sont remis après un traitement adéquat et ces événements ont rarement conduit à l'interruption du traitement par BLINCYTO. Les événements neurologiques de grade 3 (CTCAE version 4.0) ou supérieur (sévères, engageant le pronostic vital ou d'issue fatale) survenus suite au début de l'administration de BLINCYTO incluaient: encéphalopathie, crises convulsives, troubles de l'élocution, troubles de la conscience, confusion et désorientation, et troubles de la coordination et de l'équilibre. Une issue fatale a été rapportée pour certains événements.
• -L'expérience acquise avec BLINCYTO chez les patients présentant une LAL active dans le système nerveux central (SNC) ou des antécédents d'événements neurologiques, y compris d'ICANS, est limitée (les patients présentant ou ayant des antécédents d'affections cliniquement significatives du système nerveux central étaient exclus des études cliniques). Les patients atteints de trisomie 21 peuvent présenter un risque accru de convulsions sous traitement par BLINCYTO; avant d'instaurer un traitement par BLINCYTO chez ces patients, il convient d'envisager une prophylaxie contre les convulsions.
• +Des événements neurologiques, y compris l'ICANS, ont été observés chez des patients ayant reçu BLINCYTO. Une surveillance clinique des signes et symptômes d'événements neurologiques, y compris d'ICANS, doit être mise en place chez les patients recevant BLINCYTO. La prise en charge de ces signes et symptômes peut nécessiter une interruption provisoire du traitement ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO et/ou du traitement par corticostéroïdes (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Chez les patients ayant présenté un effet indésirable neurologique, le premier événement est apparu dans les deux premières semaines de traitement (délai médian). La majorité des patients se sont remis après un traitement adéquat et ces événements ont rarement conduit à l'interruption du traitement par BLINCYTO. Les événements neurologiques de grade 3 (CTCAE version 4.0) ou supérieur (sévères, engageant le pronostic vital ou d'issue fatale) survenus suite au début de l'administration de BLINCYTO incluaient: encéphalopathie, crises convulsives, troubles de l'élocution, troubles de la conscience, confusion et désorientation, et troubles de la coordination et de l'équilibre. Une issue fatale a été rapportée pour certains événements.
• +L'expérience acquise avec BLINCYTO chez les patients présentant une LAL active dans le système nerveux central (SNC) ou des antécédents d'événements neurologiques, y compris d'ICANS, est limitée (les patients présentant ou ayant des antécédents d'affections cliniquement significatives du système nerveux central étaient exclus des études cliniques). Les patients atteints de trisomie 21 peuvent présenter un risque accru de convulsions sous traitement par BLINCYTO; avant d'instaurer un traitement par BLINCYTO chez ces patients, il convient d'envisager une prophylaxie contre les convulsions.
• -Des infections graves incluant sepsis, pneumonie, bactériémie, infections opportunistes et infections au niveau du site de perfusion, dont certaines engageant le pronostic vital ou d'issue fatale, ont été observées chez des patients recevant BLINCYTO. L'incidence des infections graves était plus élevée chez les patients adultes ayant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2 que chez les patients ayant un indice de performance ECOG < 2. L'expérience de l'utilisation de BLINCYTO chez les patients présentant une infection active non contrôlée est limitée.
• -Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'infection et traités de façon appropriée. La prise en charge des infections peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -BLINCYTO ne doit être préparé que par des personnes formées de manière appropriée à la manipulation de médicaments anticancéreux dans des conditions aseptiques. Les conditions aseptiques prescrites doivent être strictement respectées lors de la préparation de la solution pour perfusion (voir rubrique «Remarques particulières») et de l'entretien routinier du cathéter.
• +Des infections graves incluant sepsis, pneumonie, bactériémie, infections opportunistes et infections au niveau du site de perfusion, dont certaines engageant le pronostic vital ou d'issue fatale, ont été observées chez des patients recevant BLINCYTO. L'incidence des infections graves était plus élevée chez les patients adultes ayant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2 que chez les patients ayant un indice de performance ECOG < 2. L'expérience de l'utilisation de BLINCYTO chez les patients présentant une infection active non contrôlée est limitée.
• +Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'infection et traités de façon appropriée. La prise en charge des infections peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +BLINCYTO ne doit être préparé que par des personnes formées de manière appropriée à la manipulation de médicaments anticancéreux dans des conditions aseptiques. Les conditions aseptiques prescrites doivent être strictement respectées lors de la préparation de la solution pour perfusion (voir rubrique "Remarques particulières" ) et de l'entretien routinier du cathéter.
• -Un syndrome de libération de cytokines (SLC), pouvant engager le pronostic vital ou être fatal, a été rapporté chez des patients recevant BLINCYTO (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Les événements indésirables graves pouvant être associés à un SLC comprenaient: pyrexie, asthénie, céphalées, hypotension, augmentation de la bilirubine totale et nausées. Ces événements ont rarement entraîné l'arrêt du traitement par BLINCYTO. Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), un syndrome de fuite capillaire (SFC) et un syndrome d'activation macrophagique (SAM)/histiocytose hémophagocytaire ont été rapportés dans certains cas en lien avec un SLC (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de ces événements.
• -Afin de réduire le risque de SLC, il est important d'instaurer le traitement par BLINCYTO (cycle 1, jours 1 à 7) à la dose initiale recommandée figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». La prise en charge des événements liés à un SLC peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Un syndrome de libération de cytokines (SLC), pouvant engager le pronostic vital ou être fatal, a été rapporté chez des patients recevant BLINCYTO (voir rubrique "Effets indésirables" ).
• +Les événements indésirables graves pouvant être associés à un SLC comprenaient: pyrexie, asthénie, céphalées, hypotension, augmentation de la bilirubine totale et nausées. Ces événements ont rarement entraîné l'arrêt du traitement par BLINCYTO. Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), un syndrome de fuite capillaire (SFC) et un syndrome d'activation macrophagique (SAM)/lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) ont été rapportés dans certains cas en lien avec un SLC (voir rubrique "Effets indésirables" ). Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de ces événements.
• +Afin de réduire le risque de SLC, il est important d'instaurer le traitement par BLINCYTO (cycle 1, jours 1 à 7) à la dose initiale recommandée figurant à la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" . La prise en charge des événements liés à un SLC peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)/syndrome hémophagocytaire lié aux cellules effectrices de l'immunité (IEC-HS)
• +Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) et de syndrome hémophagocytaire lié aux cellules effectrices de l'immunité (IEC-HS), ayant engagé le pronostic vital pour certains, ont été observés chez des patients traités par BLINCYTO. Les signes et symptômes de LHH/IEC-HS peuvent inclure la fièvre, l'hyperferritinémie, la splénomégalie, la coagulopathie avec hypofibrinogénémie, l'hypertriglycéridémie, la cytopénie, les preuves d'hémophagocytose dans la moelle osseuse ou les tissus, et l'augmentation du taux de transaminases. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter ces signes ou symptômes et traités si besoin. La prise en charge de la LHH/du IEC-HS peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Il n'est pas toujours possible de distinguer cliniquement les réactions à la perfusion des manifestations du syndrome de libération de cytokines (SLC) (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter les réactions à la perfusion, en particulier pendant la première perfusion du premier cycle, et être traités le cas échéant de façon appropriée. La prise en charge des réactions liées à la perfusion peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il n'est pas toujours possible de distinguer cliniquement les réactions à la perfusion des manifestations du syndrome de libération de cytokines (SLC) (voir rubrique "Effets indésirables" ).
• +Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter les réactions à la perfusion, en particulier pendant la première perfusion du premier cycle, et être traités le cas échéant de façon appropriée. La prise en charge des réactions liées à la perfusion peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Des mesures prophylactiques appropriées incluant une hydratation doivent être prises pour prévenir un SLT pendant le traitement par BLINCYTO. Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes d'un SLT. La prise en charge de ces événements peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des mesures prophylactiques appropriées incluant une hydratation doivent être prises pour prévenir un SLT pendant le traitement par BLINCYTO. Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes d'un SLT. La prise en charge de ces événements peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Des erreurs médicamenteuses ont été observées lors du traitement par BLINCYTO. Il est très important de suivre scrupuleusement les instructions pour la préparation (y compris la reconstitution et la dilution) et l'administration afin d'éviter les erreurs médicamenteuses (incluant sous-dosage et surdosage) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des erreurs médicamenteuses ont été observées lors du traitement par BLINCYTO. Il est très important de suivre scrupuleusement les instructions pour la préparation (y compris la reconstitution et la dilution) et l'administration afin d'éviter les erreurs médicamenteuses (incluant sous-dosage et surdosage) (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Le traitement par BLINCYTO a été associé à des élévations transitoires des enzymes hépatiques. La majorité des événements a été observée au cours de la première semaine de traitement par BLINCYTO et n'a pas nécessité l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Les taux sanguins d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT), de gamma-glutamyltransférase (GGT) et de bilirubine totale doivent être contrôlés avant le début du traitement et pendant le traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le traitement par BLINCYTO a été associé à des élévations transitoires des enzymes hépatiques. La majorité des événements a été observée au cours de la première semaine de traitement par BLINCYTO et n'a pas nécessité l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique "Effets indésirables" ).
• +Les taux sanguins d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT), de gamma-glutamyltransférase (GGT) et de bilirubine totale doivent être contrôlés avant le début du traitement et pendant le traitement par BLINCYTO (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Les patients qui développent des signes et symptômes d'une pancréatite doivent faire l'objet d'un examen. La prise en charge d'une pancréatite peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif de BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients qui développent des signes et symptômes d'une pancréatite doivent faire l'objet d'un examen. La prise en charge d'une pancréatite peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif de BLINCYTO (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Une rechute de la LAL à précurseurs B CD19-négative a été observée chez des patients qui ont reçu BLINCYTO lors d'essais cliniques et après l'autorisation de mise sur le marché. BLINCYTO n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une maladie CD19-négative, y compris ceux qui ont connu une rechute CD19-négative après un traitement anti-CD19 antérieur. Il convient d'être particulièrement prudent lors de l'évaluation de l'expression des CD19 au moment de l'examen de la moelle osseuse.
• -Changement de lignée («Lineage Switch») de la LAL à la leucémie myéloïde aiguë (LMA)
• -Un passage de la lignée de la LAL à la LMA a été signalé chez des patients qui ont reçu BLINCYTO lors d'essais cliniques et après l'autorisation de mise sur le marché. Les patients ayant reçu un diagnostic initial de LAL à précurseurs B et présentant des anomalies immunophénotypiques et/ou cytogénétiques doivent être suivis de près pour détecter l'apparition d'une LMA, car ils sont prédisposés à un changement de lignée.
• +Une rechute de la LAL à précurseurs B CD19-négative a été observée chez des patients qui ont reçu BLINCYTO lors d'essais cliniques et après l'autorisation de mise sur le marché. BLINCYTO n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une maladie CD19-négative, y compris ceux qui ont connu une rechute CD19-négative après un traitement anti-CD19 antérieur. Il convient d'être particulièrement prudent lors de l'évaluation de l'expression des CD19 au moment de l'examen de la moelle osseuse.
• +Changement de lignée ( "Lineage Switch" ) de la LAL à la leucémie myéloïde aiguë (LMA)
• +Un passage de la lignée de la LAL à la LMA a été signalé chez des patients qui ont reçu BLINCYTO lors d'essais cliniques et après l'autorisation de mise sur le marché. Les patients ayant reçu un diagnostic initial de LAL à précurseurs B et présentant des anomalies immunophénotypiques et/ou cytogénétiques doivent être suivis de près pour détecter l'apparition d'une LMA, car ils sont prédisposés à un changement de lignée.
• -La sécurité de vaccinations avec des vaccins à virus vivant pendant ou après le traitement par BLINCYTO n'a pas été étudiée. Les vaccinations avec des vaccins à virus vivant ne sont pas recommandées pendant au moins les 2 semaines précédant le début du traitement par BLINCYTO, pendant le traitement et jusqu'à la récupération d'un taux normal de lymphocytes B après le dernier cycle de traitement par BLINCYTO.
• +La sécurité de vaccinations avec des vaccins à virus vivant pendant ou après le traitement par BLINCYTO n'a pas été étudiée. Les vaccinations avec des vaccins à virus vivant ne sont pas recommandées pendant au moins les 2 semaines précédant le début du traitement par BLINCYTO, pendant le traitement et jusqu'à la récupération d'un taux normal de lymphocytes B après le dernier cycle de traitement par BLINCYTO.
• -Les groupes de patients suivants ont été exclus des études cliniques avec BLINCYTO: adultes avec ECOG ≥2 et patients pédiatriques avec un score de Karnofsky < 50% (pour les patients ≥16 ans) et un score de Lansky < 50% (pour les patients < 16 ans). En outre, les conditions et traitements suivants ont servi à l'exclusion de patients: pathologie du SNC cliniquement pertinente dans les antécédents, LAL active du SNC ou des testicules, maladie auto-immune existante ou antérieure avec atteinte du SNC, CSH autologue dans les 6 semaines précédant BLINCYTO, CSH allogénique dans les 3 mois précédant BLINCYTO, maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) (aiguë ou chronique active) et/ou traitement, chimiothérapie antérieure dans les 2 semaines avant BLINCYTO (chimiothérapie intrathécale et dexaméthasone autorisées), radiothérapie dans les 2 semaines avant BLINCYTO, immunothérapie dans les 4 semaines avant BLINCYTO, hypersensibilité aux immunoglobulines ou aux composants de BLINCYTO, valeurs de laboratoire anormales pour la fonction rénale (créatinine ≥1,5 × LSN, clairance de la créatinine < 50 ml/min) et fonction hépatique (ASAT/ALAT et AP ≥5 × LSN), Hb ≤9 g/dl, bilirubine totale ≥1,5 × LSN (sauf pour le syndrome de Gilbert ou de Meulengracht), antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le début de BLINCYTO (sauf carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde de la peau et carcinome épidermoïde in situ du col de l'utérus), infection active non contrôlée ou maladie concomitante affectant le déroulement de l'étude, affaiblissement du système immunitaire (p.ex. infection au VIH), infection chronique par le virus de l'hépatite B (HBsAg positif) ou de l'hépatite C (anti-VHC positif), antécédents de traitement par BLINCYTO ou anti-CD19.
• +Les groupes de patients suivants ont été exclus des études cliniques avec BLINCYTO: adultes avec ECOG ≥2 et patients pédiatriques avec un score de Karnofsky < 50% (pour les patients ≥16 ans) et un score de Lansky < 50% (pour les patients < 16 ans). En outre, les conditions et traitements suivants ont servi à l'exclusion de patients: pathologie du SNC cliniquement pertinente dans les antécédents, LAL active du SNC ou des testicules, maladie auto-immune existante ou antérieure avec atteinte du SNC, CSH autologue dans les 6 semaines précédant BLINCYTO, CSH allogénique dans les 3 mois précédant BLINCYTO, maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) (aiguë ou chronique active) et/ou traitement, chimiothérapie antérieure dans les 2 semaines avant BLINCYTO (chimiothérapie intrathécale et dexaméthasone autorisées), radiothérapie dans les 2 semaines avant BLINCYTO, immunothérapie dans les 4 semaines avant BLINCYTO, hypersensibilité aux immunoglobulines ou aux composants de BLINCYTO, valeurs de laboratoire anormales pour la fonction rénale (créatinine ≥1,5 × LSN, clairance de la créatinine < 50 ml/min) et fonction hépatique (ASAT/ALAT et AP ≥5 × LSN), Hb ≤9 g/dl, bilirubine totale ≥1,5 × LSN (sauf pour le syndrome de Gilbert ou de Meulengracht), antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le début de BLINCYTO (sauf carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde de la peau et carcinome épidermoïde in situ du col de l'utérus), infection active non contrôlée ou maladie concomitante affectant le déroulement de l'étude, affaiblissement du système immunitaire (p.ex. infection au VIH), infection chronique par le virus de l'hépatite B (HBsAg positif) ou de l'hépatite C (anti-VHC positif), antécédents de traitement par BLINCYTO ou anti-CD19.
• -Ce médicament délivre moins de 1 mmol (23 mg) de sodium au cours d'une perfusion de 24 heures, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament délivre moins de 1 mmol (23 mg) de sodium au cours d'une perfusion de 24 heures, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Les résultats d'un test in vitro sur des hépatocytes humains indiquent que le blinatumomab n'a pas d'effet direct sur l'activité des enzymes du CYP450.
• -L'instauration du traitement par BLINCYTO entraîne toutefois la libération transitoire de cytokines pouvant inhiber les enzymes du CYP450. Le risque d'interaction médicamenteuse est le plus élevé pendant les 9 premiers jours du premier cycle et pendant les 2 premiers jours du deuxième cycle chez les patients simultanément exposés à des substrats de CYP450, en particulier ceux ayant une marge thérapeutique étroite. La toxicité (p.ex. warfarine) ou les concentrations de principe actif (p.ex. cyclosporine) de ces médicaments doivent être surveillées chez ces patients. La dose du médicament concomitant doit être adaptée si besoin.
• +Les résultats d'un test in vitro sur des hépatocytes humains indiquent que le blinatumomab n'a pas d'effet direct sur l'activité des enzymes du CYP450.
• +L'instauration du traitement par BLINCYTO entraîne toutefois la libération transitoire de cytokines pouvant inhiber les enzymes du CYP450. Le risque d'interaction médicamenteuse est le plus élevé pendant les 9 premiers jours du premier cycle et pendant les 2 premiers jours du deuxième cycle chez les patients simultanément exposés à des substrats de CYP450, en particulier ceux ayant une marge thérapeutique étroite. La toxicité (p.ex. warfarine) ou les concentrations de principe actif (p.ex. cyclosporine) de ces médicaments doivent être surveillées chez ces patients. La dose du médicament concomitant doit être adaptée si besoin.
• -Il n'existe pas de données ou seulement des données limitées concernant l'emploi du blinatumomab chez la femme enceinte. Une étude de toxicité sur le développement, réalisée chez la souris à l'aide d'une molécule murine de substitution, n'a révélé aucun signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité (voir rubrique «Données précliniques»). Les déplétions attendues en cellules B et T ont été observées chez les souris gestantes, mais les effets hématologiques sur les fœtus n'ont pas été évalués. Il n'existe pas d'expérimentations animales sur la toxicité de reproduction du blinatumomab.
• -On ignore si le blinatumomab peut nuire au fœtus humain. En raison du mécanisme d'action de la déplétion en lymphocytes B périphériques, BLINCYTO ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par BLINCYTO et pour au moins 48 heures après l'arrêt du traitement.
• -Compte tenu de la possibilité de déplétion en lymphocytes B chez les nouveau-nés en cas d'exposition à BLINCYTO pendant la grossesse, le taux de lymphocytes B des nouveau-nés doit être contrôlé avant de leur administrer un vaccin à virus vivant. Les vaccinations avec des vaccins à virus vivant peuvent être réalisées lorsque le taux de lymphocytes B s'est normalisé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Il n'existe pas de données ou seulement des données limitées concernant l'emploi du blinatumomab chez la femme enceinte. Une étude de toxicité sur le développement, réalisée chez la souris à l'aide d'une molécule murine de substitution, n'a révélé aucun signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité (voir rubrique "Données précliniques" ). Les déplétions attendues en cellules B et T ont été observées chez les souris gestantes, mais les effets hématologiques sur les fœtus n'ont pas été évalués. Il n'existe pas d'expérimentations animales sur la toxicité de reproduction du blinatumomab.
• +On ignore si le blinatumomab peut nuire au fœtus humain. En raison du mécanisme d'action de la déplétion en lymphocytes B périphériques, BLINCYTO ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par BLINCYTO et pour au moins 48 heures après l'arrêt du traitement.
• +Compte tenu de la possibilité de déplétion en lymphocytes B chez les nouveau-nés en cas d'exposition à BLINCYTO pendant la grossesse, le taux de lymphocytes B des nouveau-nés doit être contrôlé avant de leur administrer un vaccin à virus vivant. Les vaccinations avec des vaccins à virus vivant peuvent être réalisées lorsque le taux de lymphocytes B s'est normalisé (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par BLINCYTO et pendant au moins 48 heures après celui-ci.
• +L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par BLINCYTO et pendant au moins 48 heures après celui-ci.
• -Aucune étude évaluant les effets du blinatumomab sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. Les études de toxicité menées avec la molécule murine de substitution n'ont pas mis en évidence d'effets sur les organes reproducteurs des souris mâles ou femelles (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Aucune étude évaluant les effets du blinatumomab sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. Les études de toxicité menées avec la molécule murine de substitution n'ont pas mis en évidence d'effets sur les organes reproducteurs des souris mâles ou femelles (voir rubrique "Données précliniques" ).
• -Cette rubrique décrit les effets indésirables identifiés, toutes sources confondues: des patients traités par BLINCYTO au cours d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B (n = 1 192) et/ou dans le cadre de l'expérience post-commercialisation ou dans la littérature (le plus jeune enfant traité dans les études cliniques était âgé de 5 mois).
• +Cette rubrique décrit les effets indésirables identifiés, toutes sources confondues: des patients traités par BLINCYTO au cours d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B (n = 1 192) et/ou dans le cadre de l'expérience post-commercialisation ou dans la littérature (le plus jeune enfant traité dans les études cliniques était âgé de 5 mois).
• -Les effets indésirables les plus graves qui peuvent survenir pendant le traitement par BLINCYTO sont les suivants: infections, neutropénie/neutropénie fébrile, événements neurologiques, syndrome de libération de cytokines et syndrome de lyse tumorale.
• +Les effets indésirables les plus graves qui peuvent survenir pendant le traitement par BLINCYTO sont les suivants: infections, neutropénie/neutropénie fébrile, événements neurologiques, syndrome de libération de cytokines, lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)/syndrome hémophagocytaire lié aux cellules effectrices de l'immunité (IEC-HS) et syndrome de lyse tumorale.
• -Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut rapporté pour chaque effet indésirable chez les patients traités par BLINCYTO dans le cadre d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B et en phase de consolidation (n = 1 192) ou de l'expérience postcommercialisation. Les effets indésirables sont répertoriés dans chaque classe de systèmes d'organes par degré de sévérité décroissant.
• -La classification suivante a été utilisée: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10) et occasionnels (≥1/1 000, < 1/100).
• +Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut rapporté pour chaque effet indésirable chez les patients traités par BLINCYTO dans le cadre d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B et en phase de consolidation (n = 1 192) ou de l'expérience postcommercialisation. Les effets indésirables sont répertoriés dans chaque classe de systèmes d'organes par degré de sévérité décroissant.
• +La classification suivante a été utilisée: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10) et occasionnels (≥1/1 000, < 1/100).
• -Très fréquents: infections sans précision de l'agent pathogène (41,4%), infections bactériennes (14,1%), infections virales (13,3%).
• +Très fréquents: infections sans précision de l'agent pathogène (41,4%), infections bactériennes (14,1%), infections virales (13,3%).
• -7 La diminution de la concentration en immunoglobulines comprend la diminution de la concentration en immunoglobulines A dans le sang, la diminution de la concentration en immunoglobulines G dans le sang, la diminution de la concentration en immunoglobulines M dans le sang, la diminution de la concentration en globulines, l'hypogammaglobulinémie, l'hypoglobulinémie et la diminution de la concentration en immunoglobulines.
• +7 La diminution de la concentration en immunoglobulines comprend la diminution de la concentration en immunoglobulines A dans le sang, la diminution de la concentration en immunoglobulines G dans le sang, la diminution de la concentration en immunoglobulines M dans le sang, la diminution de la concentration en globulines, l'hypogammaglobulinémie, l'hypoglobulinémie et la diminution de la concentration en immunoglobulines.
• -21 Les douleurs thoraciques comprennent les douleurs au niveau du thorax, les douleurs thoraciques musculosquelettiques et les douleurs thoraciques non cardiaques.
• -22 Le terme réactions liées à la perfusion est un terme générique qui englobe les réactions liées à la perfusion et les événements suivants survenus dans les 48 heures suivant la perfusion et ayant duré ≤2 jours: lésions rénales aiguës, syndrome de libération de cytokines, œdème facial, hypertension, hypotension, myalgie, pyrexie, éruption cutanée, éruption érythémateuse, gonflement facial, tachypnée.
• +21 Les douleurs thoraciques comprennent les douleurs au niveau du thorax, les douleurs thoraciques musculo squelettiques et les douleurs thoraciques non cardiaques.
• +22 Le terme réactions liées à la perfusion est un terme générique qui englobe les réactions liées à la perfusion et les événements suivants survenus dans les 48 heures suivant la perfusion et ayant duré ≤2 jours: lésions rénales aiguës, syndrome de libération de cytokines, œdème facial, hypertension, hypotension, myalgie, pyrexie, éruption cutanée, éruption érythémateuse, gonflement facial, tachypnée.
• -Pendant le traitement par BLINCYTO lors d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B (n = 843), un ou plusieurs effets indésirables neurologiques (incluant des affections psychiatriques) sont survenus chez 65% des patients, impliquant essentiellement le système nerveux central. Des effets indésirables neurologiques graves et de grade ≥3 ont été observés respectivement chez 13,8% et 13,3% des patients, les plus fréquemment survenus étant une encéphalopathie, des tremblements, une aphasie et des convulsions. Un cas d'encéphalopathie fatale a été rapporté dans l'étude clinique de phase II à un bras, et 13 autres cas sans issue fatale dans l'étude de phase III randomisée (en tout, 14 cas = 3,1%). Le premier événement neurologique est survenu dans le délai médian des deux premières semaines de traitement. La majorité des effets indésirables neurologiques (83,8%) ont été cliniquement réversibles. Pour la prise en charge clinique des événements neurologiques, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Chez les patients âgés (≥65 ans), des effets indésirables du SNC sont survenus plus fréquemment.
• -Le terme «ICANS» n'était pas largement reconnu au cours des premières études sur le blinatumomab; cependant, sur la base d'un examen des données cliniques, certains des événements rapportés peuvent être révélateurs d'un ICANS.
• +Pendant le traitement par BLINCYTO lors d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B (n = 843), un ou plusieurs effets indésirables neurologiques (incluant des affections psychiatriques) sont survenus chez 65% des patients, impliquant essentiellement le système nerveux central. Des effets indésirables neurologiques graves et de grade ≥3 ont été observés respectivement chez 13,8% et 13,3% des patients, les plus fréquemment survenus étant une encéphalopathie, des tremblements, une aphasie et des convulsions. Un cas d'encéphalopathie fatale a été rapporté dans l'étude clinique de phase II à un bras, et 13 autres cas sans issue fatale dans l'étude de phase III randomisée (en tout, 14 cas = 3,1%). Le premier événement neurologique est survenu dans le délai médian des deux premières semaines de traitement. La majorité des effets indésirables neurologiques (83,8%) ont été cliniquement réversibles. Pour la prise en charge clinique des événements neurologiques, voir rubrique "Mises en garde et précautions" .
• +Chez les patients âgés (≥65 ans), des effets indésirables du SNC sont survenus plus fréquemment.
• +Le terme "ICANS" n'était pas largement reconnu au cours des premières études sur le blinatumomab; cependant, sur la base d'un examen des données cliniques, certains des événements rapportés peuvent être révélateurs d'un ICANS.
• -Des infections fongiques, bactériennes et virales engageant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été rapportées chez des patients traités par BLINCYTO. De plus, dans l'étude clinique de phase II chez des adultes présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire, des réactivations d'infections à virus JC et BK ont été observées. L'incidence des infections graves était plus élevée chez les patients adultes ayant un indice de performance ECOG ≥2 que chez les patients ayant un indice de performance ECOG < 2. Pour la prise en charge clinique des infections, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Des infections fongiques, bactériennes et virales engageant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été rapportées chez des patients traités par BLINCYTO. De plus, dans l'étude clinique de phase II chez des adultes présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire, des réactivations d'infections à virus JC et BK ont été observées. L'incidence des infections graves était plus élevée chez les patients adultes ayant un indice de performance ECOG ≥2 que chez les patients ayant un indice de performance ECOG < 2. Pour la prise en charge clinique des infections, voir rubrique "Mises en garde et précautions" .
• -Chez les patients traités par BLINCYTO lors d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), des réactions sévères de SLC ont été rapportées chez 2,8% des patients adultes, le délai médian de survenue étant de 2 jours. Pour la prise en charge clinique d'un SLC, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Chez les patients traités par BLINCYTO lors d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), des réactions sévères de SLC ont été rapportées chez 2,8% des patients adultes, le délai médian de survenue étant de 2 jours. Pour la prise en charge clinique d'un SLC, voir rubrique "Mises en garde et précautions" .
• -Dans le cadre d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), des élévations des enzymes hépatiques et des signes et symptômes associés ont été rapportés chez 21,2% des patients traités par BLINCYTO. Des effets indésirables graves et de grade ≥3, tels qu'une augmentation des taux sanguins d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine, ont été observés respectivement chez 1,9% et 13,3% des patients. Le premier événement est survenu dans un délai médian de 3 jours à compter du début du traitement par BLINCYTO et n'a pas nécessité d'interruption ou d'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO. Les effets indésirables hépatiques ont été généralement de courte durée avec résolution rapide et souvent sans interruption du traitement par BLINCYTO. Pour la prise en charge clinique de l'élévation des enzymes hépatiques, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Dans le cadre d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), des élévations des enzymes hépatiques et des signes et symptômes associés ont été rapportés chez 21,2% des patients traités par BLINCYTO. Des effets indésirables graves et de grade ≥3, tels qu'une augmentation des taux sanguins d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine, ont été observés respectivement chez 1,9% et 13,3% des patients. Le premier événement est survenu dans un délai médian de 3 jours à compter du début du traitement par BLINCYTO et n'a pas nécessité d'interruption ou d'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO. Les effets indésirables hépatiques ont été généralement de courte durée avec résolution rapide et souvent sans interruption du traitement par BLINCYTO. Pour la prise en charge clinique de l'élévation des enzymes hépatiques, voir rubrique "Mises en garde et précautions" .
• -Dans le cadre d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), une hypersensibilité a été rapportée chez 1,3% des patients traités par BLINCYTO. Des effets indésirables graves et de grade ≥3 ont été observés chez 0,5% des patients dans les deux études (voir rubrique «Contreindications»).
• +Dans le cadre d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), une hypersensibilité a été rapportée chez 1,3% des patients traités par BLINCYTO. Des effets indésirables graves et de grade ≥3 ont été observés chez 0,5% des patients dans les deux études (voir rubrique "Contreindications" ).
• -Des cas de pancréatite mettant en jeu le pronostic vital ou ayant une issue fatale ont été rapportés chez moins de 1% des patients qui ont reçu BLINCYTO dans des études cliniques ou après l'autorisation de mise sur le marché. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une pancréatite a été de 7,5 jours. Pour la prise en charge clinique d'une pancréatite, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Des cas de pancréatite mettant en jeu le pronostic vital ou ayant une issue fatale ont été rapportés chez moins de 1% des patients qui ont reçu BLINCYTO dans des études cliniques ou après l'autorisation de mise sur le marché. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une pancréatite a été de 7,5 jours. Pour la prise en charge clinique d'une pancréatite, voir rubrique "Mises en garde et précautions" .
• -Dans les études cliniques portant sur des patients adultes atteints de LAL et traités par blinatumomab, moins de 1% des participants avaient des anticorps anti-blinatumomab. Six de ces patients avaient des anticorps anti-blinatumomab présentant une activité neutralisante in vitro. Chez les 75 patients pédiatriques de l'étude MT103-205, dont les échantillons ont été testés, aucun anticorps antiblinatumomab n'a pu être détecté.
• +Dans les études cliniques portant sur des patients adultes atteints de LAL et traités par blinatumomab, moins de 1% des participants avaient des anticorps anti-blinatumomab. Six de ces patients avaient des anticorps anti-blinatumomab présentant une activité neutralisante in vitro. Chez les 75 patients pédiatriques de l'étude MT103-205, dont les échantillons ont été testés, aucun anticorps antiblinatumomab n'a pu être détecté.
• -Dans le cadre d'une étude à un bras (MT103-205), 70 patients pédiatriques âgés de 7 mois à 17 ans ont été traités avec le schéma posologique recommandé.
• +Dans le cadre d'une étude à un bras (MT103-205), 70 patients pédiatriques âgés de 7 mois à 17 ans ont été traités avec le schéma posologique recommandé.
• -BLINCYTO a été en outre examiné dans une étude de phase III randomisée contrôlée, en ouvert (20120215) chez des patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B en première rechute à haut risque, dans laquelle 54 patients âgés de 1 à 18 ans ont été traités avec le schéma posologique recommandé pour la LAL à précurseurs B en première rechute à haut risque. Le profil de sécurité de BLINCYTO dans le cadre de l'étude 20120215 correspond à celui qui a été démontré pour la population pédiatrique avec la LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire.
• -BLINCYTO a été en outre examiné dans le cadre d'une étude de phase III randomisée contrôlée, en ouvert (AALL1331) chez des patients pédiatriques présentant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B de l'enfant en première rechute. Au total, 215 patients (âgés de ≥1 à < 18 ans) ont reçu BLINCYTO. Les résultats de sécurité étaient cohérents avec le profil de sécurité connu de BLINCYTO et aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié.
• +BLINCYTO a été en outre examiné dans une étude de phase III randomisée contrôlée, en ouvert (20120215) chez des patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B en première rechute à haut risque, dans laquelle 54 patients âgés de 1 à 18 ans ont été traités avec le schéma posologique recommandé pour la LAL à précurseurs B en première rechute à haut risque. Le profil de sécurité de BLINCYTO dans le cadre de l'étude 20120215 correspond à celui qui a été démontré pour la population pédiatrique avec la LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire.
• +BLINCYTO a été en outre examiné dans le cadre d'une étude de phase III randomisée contrôlée, en ouvert (AALL1331) chez des patients pédiatriques présentant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B de l'enfant en première rechute. Au total, 215 patients (âgés de ≥1 à < 18 ans) ont reçu BLINCYTO. Les résultats de sécurité étaient cohérents avec le profil de sécurité connu de BLINCYTO et aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié.
• -De manière générale, la sécurité et l'efficacité étaient comparables chez les patients âgés (≥65 ans) et chez les patients de moins de 65 ans traités par BLINCYTO. Cependant, des événements neurologiques graves tels que troubles cognitifs, encéphalopathie et confusion ont été observés plus souvent chez les patients âgés.
• +De manière générale, la sécurité et l'efficacité étaient comparables chez les patients âgés (≥65 ans) et chez les patients de moins de 65 ans traités par BLINCYTO. Cependant, des événements neurologiques graves tels que troubles cognitifs, encéphalopathie et confusion ont été observés plus souvent chez les patients âgés.
• -Des cas de surdosage ont été observés, dont un cas chez un patient qui a reçu sur une courte durée une dose représentant 133 fois la dose thérapeutique recommandée de BLINCYTO. Les surdosages ont entraîné des effets indésirables qui étaient cohérents avec les réactions observées à la dose thérapeutique recommandée. Ceux-ci comprenaient notamment de la fièvre, des tremblements et des céphalées. En cas de surdosage, la perfusion doit être interrompue temporairement et le patient doit être surveillé. La reprise du traitement par BLINCYTO à la dose thérapeutique correcte doit être envisagée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas de surdosage ont été observés, dont un cas chez un patient qui a reçu sur une courte durée une dose représentant 133 fois la dose thérapeutique recommandée de BLINCYTO. Les surdosages ont entraîné des effets indésirables qui étaient cohérents avec les réactions observées à la dose thérapeutique recommandée. Ceux-ci comprenaient notamment de la fièvre, des tremblements et des céphalées. En cas de surdosage, la perfusion doit être interrompue temporairement et le patient doit être surveillé. La reprise du traitement par BLINCYTO à la dose thérapeutique correcte doit être envisagée (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Le blinatumomab est un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T (BiTE® Bispecific Tcell engager). Il se lie sélectivement au CD19 exprimé à la surface des cellules de lignée B et au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T. Il active les lymphocytes T endogènes en liant le CD3 dans le complexe TCR (Tcell receptor) et le CD19 présent sur les cellules B saines et malignes. L'activité antitumorale de l'immunothérapie par le blinatumomab ne dépend pas des lymphocytes T portant un TCR spécifique ou des peptides antigéniques présentés par les cellules cancéreuses, mais est de nature polyclonale et indépendante des molécules HLA (human leukocyte antigen) présentes sur les cellules cibles. Le blinatumomab induit la formation d'une synapse cytolytique entre le lymphocyte T et la cellule tumorale libérant des enzymes protéolytiques pour tuer les cellules cibles en prolifération et quiescentes. Le blinatumomab est associé à une régulation positive transitoire des molécules d'adhérence cellulaire, la synthèse de protéines cytolytiques, la libération de cytokines inflammatoires et la prolifération des lymphocytes T, et entraîne l'élimination des cellules CD19+.
• +Le blinatumomab est un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T (BiTE® Bispecific Tcell engager). Il se lie sélectivement au CD19 exprimé à la surface des cellules de lignée B et au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T. Il active les lymphocytes T endogènes en liant le CD3 dans le complexe TCR (Tcell receptor) et le CD19 présent sur les cellules B saines et malignes. L'activité antitumorale de l'immunothérapie par le blinatumomab ne dépend pas des lymphocytes T portant un TCR spécifique ou des peptides antigéniques présentés par les cellules cancéreuses, mais est de nature polyclonale et indépendante des molécules HLA (human leukocyte antigen) présentes sur les cellules cibles. Le blinatumomab induit la formation d'une synapse cytolytique entre le lymphocyte T et la cellule tumorale libérant des enzymes protéolytiques pour tuer les cellules cibles en prolifération et quiescentes. Le blinatumomab est associé à une régulation positive transitoire des molécules d'adhérence cellulaire, la synthèse de protéines cytolytiques, la libération de cytokines inflammatoires et la prolifération des lymphocytes T, et entraîne l'élimination des cellules CD19+.
• -Des réponses pharmacodynamiques immunitaires uniformes ont été observées chez les patients étudiés. Pendant la perfusion intraveineuse continue de 4 semaines, la réponse pharmacodynamique a été caractérisée par une activation et une redistribution initiale des lymphocytes T, une déplétion rapide en cellules B périphériques et une élévation transitoire de la concentration de cytokines.
• -La redistribution des lymphocytes T périphériques (c.-àd. l'adhésion des lymphocytes T à l'endothélium vasculaire et/ou la transmigration dans les tissus) est survenue après le début de la perfusion de BLINCYTO ou après une augmentation de la dose. Les taux de lymphocytes T ont d'abord diminué pendant 1 à 2 jours, puis sont revenus aux valeurs initiales dans les 7 à 14 jours chez la majorité des patients.
• -Chez la majorité des patients, le taux de cellules B périphériques a diminué rapidement à une valeur indétectable pendant le traitement aux doses ≥5 µg/m2/jour ou ≥9 µg/jour. Aucune récupération des taux de cellules B périphériques n'a été observée pendant la période de repos de 2 semaines entre les cycles de traitement par BLINCYTO.
• -Les taux de cytokines incluant IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNFα et IFNγ ont été mesurés et l'IL-6, l'IL-10 et l'IFNγ étaient les plus élevés. Une élévation transitoire des taux de cytokines a été observée au cours des deux premiers jours suivant le début de la perfusion de BLINCYTO. Les taux élevés de cytokines sont revenus aux valeurs initiales pendant la perfusion dans les 24 à 48 heures. Lors des cycles suivants, une élévation des cytokines est survenue chez un nombre plus faible de patients, et avec une intensité moindre que pendant les 48 heures initiales du premier cycle de traitement.
• +Des réponses pharmacodynamiques immunitaires uniformes ont été observées chez les patients étudiés. Pendant la perfusion intraveineuse continue de 4 semaines, la réponse pharmacodynamique a été caractérisée par une activation et une redistribution initiale des lymphocytes T, une déplétion rapide en cellules B périphériques et une élévation transitoire de la concentration de cytokines.
• +La redistribution des lymphocytes T périphériques (c.-àd. l'adhésion des lymphocytes T à l'endothélium vasculaire et/ou la transmigration dans les tissus) est survenue après le début de la perfusion de BLINCYTO ou après une augmentation de la dose. Les taux de lymphocytes T ont d'abord diminué pendant 1 à 2 jours, puis sont revenus aux valeurs initiales dans les 7 à 14 jours chez la majorité des patients.
• +Chez la majorité des patients, le taux de cellules B périphériques a diminué rapidement à une valeur indétectable pendant le traitement aux doses ≥5 µg/m2/jour ou ≥9 µg/jour. Aucune récupération des taux de cellules B périphériques n'a été observée pendant la période de repos de 2 semaines entre les cycles de traitement par BLINCYTO.
• +Les taux de cytokines incluant IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNFα et IFNγ ont été mesurés et l'IL-6, l'IL-10 et l'IFNγ étaient les plus élevés. Une élévation transitoire des taux de cytokines a été observée au cours des deux premiers jours suivant le début de la perfusion de BLINCYTO. Les taux élevés de cytokines sont revenus aux valeurs initiales pendant la perfusion dans les 24 à 48 heures. Lors des cycles suivants, une élévation des cytokines est survenue chez un nombre plus faible de patients, et avec une intensité moindre que pendant les 48 heures initiales du premier cycle de traitement.
• -LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire
• -Au total, 456 patients âgés de 18 ans et plus et présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ont été traités par BLINCYTO lors des études cliniques de phases II et III décrites ci-après.
• -La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées par rapport à une « chimiothérapie de référence » dans le cadre d'une étude de phase III randomisée multicentrique, en ouvert (TOWER). Les patients éligibles pour cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire (taux de blastes médullaires > 5% et rechute à un quelconque moment après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), première rechute non traitée après une première rémission d'une durée < 12 mois, après une rechute ultérieure ou maladie réfractaire au dernier traitement).
• -Les patients répartis par randomisation selon un rapport de 2:1 ont reçu soit BLINCYTO, soit un des quatre protocoles chimiothérapeutiques de référence définis au préalable, selon le choix du médecin investigateur. La randomisation a été stratifiée sur l'âge (< 35 ans vs ≥35 ans), le traitement de rattrapage antérieur (oui vs non) et l'allogreffe de CSH antérieure (oui vs non) au moment du consentement. Les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les deux bras de traitement.
• -BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors du premier cycle, la dose initiale était de 9 µg/jour pendant la semaine 1 et de 28 µg/jour pendant les 3 semaines suivantes. La dose cible de 28 µg/jour était administrée lors du deuxième cycle et des cycles suivants en commençant le jour 1 de chaque cycle. Une adaptation posologique était possible en cas d'effets indésirables. Le nombre moyen de cycles complets de traitement était de 2,0 chez les 267 patients sous BLINCYTO tandis que chez les 109 patients ayant bénéficié d'une chimiothérapie de référence, le nombre moyen de cycles était de 1,3.
• -Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG). L'étude a révélé une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients traités par BLINCYTO par rapport à ceux traités par une chimiothérapie de référence (voir tableau 4). Des résultats de SG concordants ont été constatés pour tous les facteurs de randomisation.
• -Le bénéfice en termes de SG était similaire dans une analyse comportant une censure des patients allogreffés ultérieurement: des résultats concordants ont été obtenus après censure à la date de l'allogreffe de CSH, sachant que la proportion de participants ayant subi une allogreffe ultérieure était similaire dans les deux groupes thérapeutiques; La SG médiane, censurée à la date de l'allogreffe de CSH, s'élevait à 6,9 mois (IC 95%: 5,3; 8,8) dans le groupe blinatumomab et 3,9 mois (IC 95%: 2,8; 4,9) dans le groupe chimiothérapie de référence (HR 0,66; IC 95%: 0,50 jusqu'à 0,88; p = 0,004). Le tableau 4 répertorie également les résultats d'efficacité pour d'autres critères d'évaluation importants.
• -Tableau 4: Résultats d'efficacité chez des patients ≥18 ans présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire (TOWER)
• - BLINCYTO (N = 271) Chimiothérapie de référence (N = 134)
• +LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire
• +Au total, 456 patients âgés de 18 ans et plus et présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ont été traités par BLINCYTO lors des études cliniques de phases II et III décrites ci-après.
• +La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées par rapport à une "chimiothérapie de référence" dans le cadre d'une étude de phase III randomisée multicentrique, en ouvert (TOWER). Les patients éligibles pour cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire (taux de blastes médullaires > 5% et rechute à un quelconque moment après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), première rechute non traitée après une première rémission d'une durée < 12 mois, après une rechute ultérieure ou maladie réfractaire au dernier traitement).
• +Les patients répartis par randomisation selon un rapport de 2:1 ont reçu soit BLINCYTO, soit un des quatre protocoles chimiothérapeutiques de référence définis au préalable, selon le choix du médecin investigateur. La randomisation a été stratifiée sur l'âge (< 35 ans vs ≥35 ans), le traitement de rattrapage antérieur (oui vs non) et l'allogreffe de CSH antérieure (oui vs non) au moment du consentement. Les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les deux bras de traitement.
• +BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors du premier cycle, la dose initiale était de 9 µg/jour pendant la semaine 1 et de 28 µg/jour pendant les 3 semaines suivantes. La dose cible de 28 µg/jour était administrée lors du deuxième cycle et des cycles suivants en commençant le jour 1 de chaque cycle. Une adaptation posologique était possible en cas d'effets indésirables. Le nombre moyen de cycles complets de traitement était de 2,0 chez les 267 patients sous BLINCYTO tandis que chez les 109 patients ayant bénéficié d'une chimiothérapie de référence, le nombre moyen de cycles était de 1,3.
• +Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG). L'étude a révélé une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients traités par BLINCYTO par rapport à ceux traités par une chimiothérapie de référence (voir tableau 4). Des résultats de SG concordants ont été constatés pour tous les facteurs de randomisation.
• +Le bénéfice en termes de SG était similaire dans une analyse comportant une censure des patients allogreffés ultérieurement: des résultats concordants ont été obtenus après censure à la date de l'allogreffe de CSH, sachant que la proportion de participants ayant subi une allogreffe ultérieure était similaire dans les deux groupes thérapeutiques; La SG médiane, censurée à la date de l'allogreffe de CSH, s'élevait à 6,9 mois (IC 95%: 5,3 jusqu'à 8,8) dans le groupe blinatumomab et 3,9 mois (IC 95%: 2,8 à 4,9) dans le groupe chimiothérapie de référence (HR 0,66; IC 95%: 0,50 jusqu'à 0,88; p = 0,004). Le tableau 4 répertorie également les résultats d'efficacité pour d'autres critères d'évaluation importants.
• +Tableau 4: Résultats d'efficacité chez des patients ≥18 ans présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire (TOWER)
• + BLINCYTO(N = 271) Chimiothérapie de
• + référence(N = 134)
• -Médiane, mois [IC 95%] 7,7 [5,6; 9,6] 4,0 [2,9; 5,3]
• -HR [IC 95%] 0,71 [0,55; 0,93]
• -Valeur p 0,012
• +Médiane, mois [IC 95%] 7,7 [5,6; 9,6] 4,0 [2,9; 5,3]
• +HR [IC 95%] 0,71 [0,55; 0,93]
• +Valeur p 0,012
• -RCa/RCh*b/RCic, n (%) [IC 95%] 119 (43,9) [37,9; 50,0] 33 (24,6) [17,6; 32,8]
• -Différence entre les traitements % [IC 95%] 19,3 [9,9; 28,7]
• -Valeur p < 0,001
• -RC, n (%) [IC 95%] 91 (33,6) [28,0; 39,5] 21 (15,7) [10,0; 23,0]
• -Différence entre les traitements % [IC 95%] 17,9 [9,6; 26,2]
• -Valeur p < 0,001
• +RCa/RCh*b/RCic, n (%) [IC 95%] 119 (43,9) [37,9; 33 (24,6) [17,6;
• + 50,0] 32,8]
• +Différence entre les traitements % [IC 95%] 19,3 [9,9; 28,7]
• +Valeur p < 0,001
• +RC, n (%) [IC 95%] 91 (33,6) [28,0; 21 (15,7) [10,0;
• + 39,5] 23,0]
• +Différence entre les traitements % [IC 95%] 17,9 [9,6; 26,2]
• +Valeur p < 0,001
• -Estimation à 6 mois % [IC 95%] 30,7 [25,0; 36,5] 12,5 [7,2; 19,2]
• -HR [IC 95%] 0,55 [0,43; 0,71]
• +Estimation à 6 mois % [IC 95%] 30,7 [25,0; 36,5] 12,5 [7,2; 19,2]
• +HR [IC 95%] 0,55 [0,43; 0,71]
• -Patients avec MRD évaluable, n/N (%) [IC 95%]f 74/97 (76,3) [66,6; 84,3] 16/33 (48,5) [30,8; 66,5]
• +Patients avec MRD évaluable, n/N (%) [IC 95%]f 74/97 (76,3) [66,6; 16/33 (48,5) [30,8;
• + 84,3] 66,5]
• -Allogreffe de CSH après RC/RCh*/RCi dans les 12 semaines après l'instauration, sans traitement antitumoral avant l'allogreffe, n (%) [IC 95%] 38 (14,0) [10,1; 18,7] 12 (9,0) [4,7; 15,1]
• -Différence entre les traitements % [IC 95%] 5,1 [-1,3; 11,4]
• -
• -a La RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération complète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 100 000/µl et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles [NAN] > 1 000/µl).
• -b La RCh* (rémission complète avec récupération hématologique partielle) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération partielle des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 50 000/µl et NAN > 500/µl).
• -c La RCi (rémission complète avec récupération hématologique incomplète) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération incomplète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 100 000/µl ou NAN > 1 000/µl).
• -d La durée de survie sans événement a été calculée comme le temps entre la randomisation et la constatation d'une rechute après RC/RCh*/RCi à l'examen de contrôle, ou le décès, selon l'événement survenant en premier. Les participants qui n'avaient pas connu de RC/RCh*/RCi dans les 12 semaines suivant l'instauration du traitement ont été considérés en échec de traitement et se sont vu affecter une durée de survie sans événement de 1 jour.
• -e La réponse MRD (maladie résiduelle minimale) était définie comme une MRD par PCR ou cytométrie en flux < 1 × 10-4.
• -f N = nombre de patients ayant connu une RC/RCh*/RCi et un contrôle de la MRD évaluable après le début de l'étude. n = nombre de patients ayant obtenu une RC/RCh*/RCi et une réponse MRD.
• -BLINCYTO a également été évalué dans le cadre d'une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras (MT103-211). Les patients éligibles pour cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire (en rechute avec une première rémission d'une durée ≤12 mois lors du premier traitement de rattrapage, ou en rechute ou réfractaire après le premier traitement de rattrapage, ou en rechute dans les 12 mois suivant une allogreffe de CSH, et avec un taux de blastes médullaires ≥10%).
• -La prémédication, le nombre de doses de BLINCYTO par cycle de traitement et la voie d'administration étaient les mêmes que dans l'étude de phase III. La population traitée incluait 189 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO. Le nombre moyen de cycles de traitement était de 1,9 (ET 1,18). Les patients qui avaient répondu à BLINCYTO, mais chez lesquels une récidive était survenue ultérieurement, avaient la possibilité d'être traités à nouveau par BLINCYTO. L'âge médian des patients traités était de 39 ans (intervalle: 18 à 79 ans), 64 des 189 (33,9%) patients avaient reçu une greffe de CSH avant le traitement par BLINCYTO et 32 des 189 (16,9%) patients avaient reçu antérieurement plus de 2 traitements de rattrapage.
• -Le critère d'évaluation principal était le taux de RC/RCh* au cours de 2 cycles de traitement par BLINCYTO. 81 des 189 (42,9%) patients ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement, parmi lesquels 63 patients (33,3%) une RC, la majorité des réponses (64 sur 81; 79,0%) ayant été observée pendant le premier cycle de traitement. 32 des 189 (17%) patients ont reçu une allogreffe de CSH pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO.
• +Allogreffe de CSH après RC/RCh*/RCi dans les 12 38 (14,0) [10,1; 12 (9,0) [4,7; 15,1]
• +semaines après l'instauration, sans traitement 18,7]
• +antitumoral avant l'allogreffe, n (%) [IC 95%]
• +Différence entre les traitements % [IC 95%] 5,1 [-1,3; 11,4]
• +
• + 
• +a La RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération complète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 100 000/µl et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles [NAN] > 1 000/µl).
• +b La RCh* (rémission complète avec récupération hématologique partielle) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération partielle des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 50 000/µl et NAN > 500/µl).
• +c La RCi (rémission complète avec récupération hématologique incomplète) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération incomplète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 100 000/µl ou NAN > 1 000/µl).
• +d La durée de survie sans événement a été calculée comme le temps entre la randomisation et la constatation d'une rechute après RC/RCh*/RCi à l'examen de contrôle, ou le décès, selon l'événement survenant en premier. Les participants qui n'avaient pas connu de RC/RCh*/RCi dans les 12 semaines suivant l'instauration du traitement ont été considérés en échec de traitement et se sont vu affecter une durée de survie sans événement de 1 jour.
• +e La réponse MRD (maladie résiduelle minimale) était définie comme une MRD par PCR ou cytométrie en flux < 1 × 10-4.
• +f N = nombre de patients ayant connu une RC/RCh*/RCi et un contrôle de la MRD évaluable après le début de l'étude. n = nombre de patients ayant obtenu une RC/RCh*/RCi et une réponse MRD.
• +BLINCYTO a également été évalué dans le cadre d'une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras (MT103-211). Les patients éligibles pour cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire (en rechute avec une première rémission d'une durée ≤12 mois lors du premier traitement de rattrapage, ou en rechute ou réfractaire après le premier traitement de rattrapage, ou en rechute dans les 12 mois suivant une allogreffe de CSH, et avec un taux de blastes médullaires ≥10%).
• +La prémédication, le nombre de doses de BLINCYTO par cycle de traitement et la voie d'administration étaient les mêmes que dans l'étude de phase III. La population traitée incluait 189 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO. Le nombre moyen de cycles de traitement était de 1,9 (ET 1,18). Les patients qui avaient répondu à BLINCYTO, mais chez lesquels une récidive était survenue ultérieurement, avaient la possibilité d'être traités à nouveau par BLINCYTO. L'âge médian des patients traités était de 39 ans (intervalle: 18 à 79 ans), 64 des 189 (33,9%) patients avaient reçu une greffe de CSH avant le traitement par BLINCYTO et 32 des 189 (16,9%) patients avaient reçu antérieurement plus de 2 traitements de rattrapage.
• +Le critère d'évaluation principal était le taux de RC/RCh* au cours de 2 cycles de traitement par BLINCYTO. 81 des 189 (42,9%) patients ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement, parmi lesquels 63 patients (33,3%) une RC, la majorité des réponses (64 sur 81; 79,0%) ayant été observée pendant le premier cycle de traitement. 32 des 189 (17%) patients ont reçu une allogreffe de CSH pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO.
• -Dans une analyse exploratoire prédéfinie, 60 des 73 patients présentant une RC/RCh* (82%), chez lesquels la maladie résiduelle minimale (MRD) était évaluable, ont également obtenu une réponse MRD (définie comme une MRD par PCR < 1 × 10-4).
• -LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif, récidivante ou réfractaire
• -La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été étudiées lors d'une étude à phase II multicentrique, à un bras, menée en mode ouvert (ALCANTARA). Les patients éligibles pour cette étude étaient âgés de ≥18 ans, présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif qui avaient fait une rechute ou étaient réfractaires à au moins un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) de deuxième génération (dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib); OU intolérants à un ITK de deuxième génération et intolérants ou réfractaires au mésylate d'imatinib.
• -BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Dans le premier cycle, la dose initiale était de 9 µg/jour pendant la première semaine, puis de 28 µg/jour pendant les trois semaines restantes. La dose cible de 28 µg/jour a été administrée au cours du deuxième cycle et des cycles suivants, à partir du premier jour de chaque cycle. En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La population traitée comprenait 45 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO; le nombre médian de cycles de traitement était de 2,2.
• -Le principal critère d'évaluation était le taux de RC/RCh* dans les deux cycles de traitement avec BLINCYTO. 16 des 45 (35,6%) patients ont présenté une RC/RCh* au cours des deux premiers cycles de traitement. Sur les 16 patients avec une RC/RCh* au cours des deux premiers cycles, 12 des 14 (85,7%) patients avec une RC et 2 des 2 (100%) patients avec une RCh* ont également présenté une réponse MRD complète (voir tableau 5). Deux patients ont présenté une RCi (4,4%), deux patients ont présenté une rémission partielle (4,4%) et 3 patients ont présenté une hypoplasie ou une aplasie sans blastes de la moelle osseuse (6,7%).
• -Deux patients ont présenté une RC au cours des cycles suivants, ce qui a donné un taux de RC cumulé de 35,6% (16 sur 45; IC 95%: 21,9; 51,2). Chez 5 des 16 patients (31,3%), une CSH allogénique a été réalisée pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO.
• -Tableau 5: Résultats d'efficacité chez les patients âgés de ≥18 ans présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif, en rechute ou réfractaire (ALCANTARA)
• - N = 45
• -Rémission complète (RC)a/rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh*)b en 2 cycles de traitement, n (%) [IC 95%] - critère d'évaluation primaire 16 (35,6) [21,9; 51,2]
• -Réponse MRD complètec, en 2 cycles de traitement, n (%) [IC 95%] 18d (40,0) [25,7; 55,7]
• -Survie médiane sans rechutee (survie sans rechute, SSR) pour RC/RCh* [IC 95%] 6,7 mois [4,4; NEf]
• -Survie globale médiane [IC 95%] 7,1 mois [5,6; NEf]
• -
• -a La RC a été définie comme suit: ≤5% de blastes dans la moelle osseuse, aucun signe de maladie et récupération complète de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 100 000/µl et numération absolue des neutrophiles [NAN] > 1 000/µl).
• -b La RCh* a été définie comme suit: ≤5% de blastes dans la moelle osseuse, aucun signe de maladie et récupération partielle de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 50 000/µl et NAN > 500/µl).
• +Dans une analyse exploratoire prédéfinie, 60 des 73 patients présentant une RC/RCh* (82%), chez lesquels la maladie résiduelle minimale (MRD) était évaluable, ont également obtenu une réponse MRD (définie comme une MRD par PCR < 1 × 10-4).
• +LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif, récidivante ou réfractaire
• +La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été étudiées lors d'une étude à phase II multicentrique, à un bras, menée en mode ouvert (ALCANTARA). Les patients éligibles pour cette étude étaient âgés de ≥18 ans, présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif qui avaient fait une rechute ou étaient réfractaires à au moins un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) de deuxième génération (dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib); OU intolérants à un ITK de deuxième génération et intolérants ou réfractaires au mésylate d'imatinib.
• +BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Dans le premier cycle, la dose initiale était de 9 µg/jour pendant la première semaine, puis de 28 µg/jour pendant les trois semaines restantes. La dose cible de 28 µg/jour a été administrée au cours du deuxième cycle et des cycles suivants, à partir du premier jour de chaque cycle. En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La population traitée comprenait 45 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO; le nombre médian de cycles de traitement était de 2,2.
• +Le principal critère d'évaluation était le taux de RC/RCh* dans les deux cycles de traitement avec BLINCYTO. 16 des 45 (35,6%) patients ont présenté une RC/RCh* au cours des deux premiers cycles de traitement. Sur les 16 patients avec une RC/RCh* au cours des deux premiers cycles, 12 des 14 (85,7%) patients avec une RC et 2 des 2 (100%) patients avec une RCh* ont également présenté une réponse MRD complète (voir tableau 5). Deux patients ont présenté une RCi (4,4%), deux patients ont présenté une rémission partielle (4,4%) et 3 patients ont présenté une hypoplasie ou une aplasie sans blastes de la moelle osseuse (6,7%).
• +Deux patients ont présenté une RC au cours des cycles suivants, ce qui a donné un taux de RC cumulé de 35,6% (16 sur 45; IC 95%: 21,9; 51,2). Chez 5 des 16 patients (31,3%), une CSH allogénique a été réalisée pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO.
• +Tableau 5: Résultats d'efficacité chez les patients âgés de ≥18 ans présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif, en rechute ou réfractaire (ALCANTARA)
• + N = 45
• +Rémission complète (RC)a/rémission complète avec récupération hématologique 16 (35,6) [21,9;
• +partielle (RCh*)b en 2 cycles de traitement, n (%) [IC 95%] - critère 51,2]
• +d'évaluation primaire
• +Réponse MRD complètec, en 2 cycles de traitement, n (%) [IC 95%] 18d (40,0) [25,7;
• + 55,7]
• +Survie médiane sans rechutee (survie sans rechute, SSR) pour RC/RCh* [IC 95%] 6,7 mois [4,4; NEf]
• +Survie globale médiane [IC 95%] 7,1 mois [5,6; NEf]
• +
• + 
• +a La RC a été définie comme suit ≤5% de blastes dans la moelle osseuse, aucun signe de maladie et récupération complète de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 100 000/µl et numération absolue des neutrophiles [NAN] > 1 000/µl).
• +b La RCh* a été définie comme suit ≤5% de blastes dans la moelle osseuse, aucun signe de maladie et récupération partielle de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 50 000/µl et NAN > 500/µl).
• -d La réponse MRD comprend les patients présentant une RCi (n = 1) et une hypoplasie ou aplasie sans blastes de la moelle osseuse (n = 3).
• -e La rechute a été définie comme une rechute hématologique (> 5% de blastes dans la moelle osseuse après une RC) ou rechute extramédullaire.
• -f NE = non estimable (not estimable).
• +d La réponse MRD comprend les patients présentant une RCi (n = 1) et une hypoplasie ou aplasie sans blastes de la moelle osseuse (n = 3).
• +e La rechute a été définie comme une rechute hématologique (> 5% de blastes dans la moelle osseuse après une RC) ou rechute extramédullaire.
• +f NE = non estimable (not estimable).
• -LAL à précurseurs B avec MRD positive
• -La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO chez les patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec MRD positive ont été étudiées lors d'une étude de phase II multicentrique, à un bras, menée en mode ouvert (BLAST). Les patients éligibles pour cette étude étaient âgés de ≥18 ans, avaient reçu au moins 3 blocs d'un traitement d'induction standard contre la LAL, présentaient une rémission hématologique complète (définie comme un taux de blastes médullaires < 5%, un nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/µl, des thrombocytes ≥50 000/µl et un taux d'hémoglobine ≥9 g/dl) et avaient subi une persistance de la MRD ou une rechute moléculaire (définie comme une MRD ≥10-3).
• -BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors de tous les cycles de traitement, les patients ont reçu BLINCYTO à une posologie constante de 15 µg/m2/jour (conformément à la posologie recommandée de 28 µg/jour). Les patients ont reçu jusqu'à 4 cycles de traitement. En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La population traitée comprenait 116 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO. Le nombre médian de cycles de traitement était de 2 (intervalle: 1 à 4).
• -Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse MRD complète lors d'un cycle de traitement par BLINCYTO. 88 des 113 (77,9%) patients présentaient une réponse MRD complète après un cycle de traitement. Deux autres patients présentaient une réponse MRD après 2 cycles de traitement et aucun patient après 3 ou 4 cycles de traitement. Les taux de réponse MRD dans les sous-groupes définis en fonction de l'âge et du niveau de MRD en début d'étude étaient cohérents avec les résultats de la population totale.
• -La survie sans récidive de 110 patients présentant une maladie à chromosome Philadelphie négatif et un taux de blastes médullaires inférieur à 5% au début de l'étude était après 18 mois (avec ou sans censure au moment de la greffe de CSH ou de la chimiothérapie après BLINCYTO) de 54% (33%, 70%). La survie médiane estimée était de 36,5 mois, la survie à long terme (5 ans) n'ayant toutefois pas été démontrée.
• -LAL à précurseurs B en phase de consolidation
• -La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée, contrôlée, de phase III (E1910 [20129152]) chez des patients adultes ayant reçu un nouveau diagnostic de LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif. Les patients éligibles pour cette étude ont reçu une chimiothérapie d'induction. Après l'induction, les patients présentant une rémission hématologique complète (RC) ou une RC avec récupération hématologique incomplète (RCi) dans le sang périphérique ont été inclus dans l'étude et ont reçu une chimiothérapie d'intensification. Après la chimiothérapie d'intensification, 286 patients ont reçu, après randomisation ou attribution, BLINCYTO en alternance avec la chimiothérapie (n = 152) ou uniquement la chimiothérapie de consolidation de référence (n = 134). Dans chaque bras, les patients ont reçu la même chimiothérapie d'entretien. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'état de la MRD (négativité de la MRD définie comme < 1 × 10-4), l'âge (< 55 ans vs ≥55 ans), l'état des CD20, l'emploi de rituximab et l'intention d'administration d'une allogreffe de cellules souches (SCT).
• -Le bras BLINCYTO de l'étude a consisté en 2 cycles de BLINCYTO (chaque cycle était constitué de 28 µg de BLINCYTO par jour, administré en perfusion intraveineuse continue pendant 28 jours, avec une période sans traitement de 14 jours entre les cycles), suivis de 3 cycles de chimiothérapie de consolidation, d'un autre cycle de BLINCYTO (troisième cycle de BLINCYTO), suivis d'un autre cycle de chimiothérapie de consolidation et enfin d'un quatrième cycle de BLINCYTO. Le bras chimiothérapie de référence de l'étude a consisté en 4 cycles de chimiothérapie de consolidation. Dans chaque bras, les patients ont reçu le même nombre de cycles et de doses de chimiothérapie de consolidation. Les patients affectés dans le bras chimiothérapie de référence après randomisation pouvaient passer directement à l'allogreffe de cellules souches ou à la chimiothérapie de consolidation. Les patients affectés dans le bras BLINCYTO après randomisation ou affectation ont reçu 2 cycles de BLINCYTO et ont pu ensuite passer à l'allogreffe de cellules souches ou poursuivre l'étude en recevant 2 autres cycles de BLINCYTO.
• -Les caractéristiques et données démographiques initiales étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. Le bras de traitement chimiothérapie de référence plus blinatumomab et le bras de traitement chimiothérapie de référence comptaient respectivement 45,4% et 52,2% d'hommes et 54,6% et 47,8% de femmes. Les âges médians à l'inclusion étaient respectivement de 51 ans et 50,5 ans. En tout, 58,7% des patients avaient moins de 55 ans et 41,3% des patients avaient plus de 55 ans. Dans le bras de traitement chimiothérapie de référence plus blinatumomab et dans le bras de traitement chimiothérapie de référence, les patients pour lesquels les appartenances ethniques étaient indiquées comptaient respectivement 77,0% et 82,15% de personnes blanches, 7,9% et 3,7% de personnes noires ou afro-américaines, 2,6% et 1,5% de personnes asiatiques, 1,3% et 0,7% de personnes autochtones d'Amérique ou d'Alaska et 0,7% et 0,0% de personnes autochtones d'Hawaï et d'autres états insulaires du Pacifique. Parmi les patients ayant indiqué leur origine ethnique, 82,2% et 82,8% étaient respectivement non hispano-américains ou latinos et 13,8% et 11,2% étaient respectivement hispano-américains ou latinos. En tout, le pourcentage médian de blastes dans la moelle osseuse était de 1,0%. Pour la plupart des patients, l'indice de performance ECOG était de 0 (37,1%) ou 1 (58,7%).
• +LAL à précurseurs B avec MRD positive
• +La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO chez les patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec MRD positive ont été étudiées lors d'une étude de phase II multicentrique, à un bras, menée en mode ouvert (BLAST). Les patients éligibles pour cette étude étaient âgés de ≥18 ans, avaient reçu au moins 3 blocs d'un traitement d'induction standard contre la LAL, présentaient une rémission hématologique complète (définie comme un taux de blastes médullaires < 5%, un nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/µl, des thrombocytes ≥50 000/µl et un taux d'hémoglobine ≥9 g/dl) et avaient subi une persistance de la MRD ou une rechute moléculaire (définie comme une MRD ≥10-3).
• +BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors de tous les cycles de traitement, les patients ont reçu BLINCYTO à une posologie constante de 15 µg/m2/jour (conformément à la posologie recommandée de 28 µg/jour). Les patients ont reçu jusqu'à 4 cycles de traitement. En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La population traitée comprenait 116 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO. Le nombre médian de cycles de traitement était de 2 (intervalle: 1 à 4).
• +Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse MRD complète lors d'un cycle de traitement par BLINCYTO. 88 des 113 (77,9%) patients présentaient une réponse MRD complète après un cycle de traitement. Deux autres patients présentaient une réponse MRD après 2 cycles de traitement et aucun patient après 3 ou 4 cycles de traitement. Les taux de réponse MRD dans les sous-groupes définis en fonction de l'âge et du niveau de MRD en début d'étude étaient cohérents avec les résultats de la population totale.
• +La survie sans récidive de 110 patients présentant une maladie à chromosome Philadelphie négatif et un taux de blastes médullaires inférieur à 5% au début de l'étude était après 18 mois (avec ou sans censure au moment de la greffe de CSH ou de la chimiothérapie après BLINCYTO) de 54% (33%, 70%). La survie médiane estimée était de 36,5 mois, la survie à long terme (5 ans) n'ayant toutefois pas été démontrée.
• +LAL à précurseurs B en phase de consolidation
• +La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée, contrôlée, de phase III (E1910 [20129152]) chez des patients adultes ayant reçu un nouveau diagnostic de LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif. Les patients éligibles pour cette étude ont reçu une chimiothérapie d'induction. Après l'induction, les patients présentant une rémission hématologique complète (RC) ou une RC avec récupération hématologique incomplète (RCi) dans le sang périphérique ont été inclus dans l'étude et ont reçu une chimiothérapie d'intensification. Après la chimiothérapie d'intensification, 286 patients ont reçu, après randomisation ou attribution, BLINCYTO en alternance avec la chimiothérapie (n = 152) ou uniquement la chimiothérapie de consolidation de référence (n = 134). Dans chaque bras, les patients ont reçu la même chimiothérapie d'entretien. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'état de la MRD (négativité de la MRD définie comme < 1 × 10-4), l'âge (< 55 ans vs ≥55 ans), l'état des CD20, l'emploi de rituximab et l'intention d'administration d'une allogreffe de cellules souches (SCT).
• +Le bras BLINCYTO de l'étude a consisté en 2 cycles de BLINCYTO (chaque cycle était constitué de 28 µg de BLINCYTO par jour, administré en perfusion intraveineuse continue pendant 28 jours, avec une période sans traitement de 14 jours entre les cycles), suivis de 3 cycles de chimiothérapie de consolidation, d'un autre cycle de BLINCYTO (troisième cycle de BLINCYTO), suivis d'un autre cycle de chimiothérapie de consolidation et enfin d'un quatrième cycle de BLINCYTO. Le bras chimiothérapie de référence de l'étude a consisté en 4 cycles de chimiothérapie de consolidation. Dans chaque bras, les patients ont reçu le même nombre de cycles et de doses de chimiothérapie de consolidation. Les patients affectés dans le bras chimiothérapie de référence après randomisation pouvaient passer directement à l'allogreffe de cellules souches ou à la chimiothérapie de consolidation. Les patients affectés dans le bras BLINCYTO après randomisation ou affectation ont reçu 2 cycles de BLINCYTO et ont pu ensuite passer à l'allogreffe de cellules souches ou poursuivre l'étude en recevant 2 autres cycles de BLINCYTO.
• +Les caractéristiques et données démographiques initiales étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. Le bras de traitement chimiothérapie de référence plus blinatumomab et le bras de traitement chimiothérapie de référence comptaient respectivement 45,4% et 52,2% d'hommes et 54,6% et 47,8% de femmes. Les âges médians à l'inclusion étaient respectivement de 51 ans et 50,5 ans. En tout, 58,7% des patients avaient moins de 55 ans et 41,3% des patients avaient plus de 55 ans. Dans le bras de traitement chimiothérapie de référence plus blinatumomab et dans le bras de traitement chimiothérapie de référence, les patients pour lesquels les appartenances ethniques étaient indiquées comptaient respectivement 77,0% et 82,15% de personnes blanches, 7,9% et 3,7% de personnes noires ou afro-américaines, 2,6% et 1,5% de personnes asiatiques, 1,3% et 0,7% de personnes autochtones d'Amérique ou d'Alaska et 0,7% et 0,0% de personnes autochtones d'Hawaï et d'autres états insulaires du Pacifique. Parmi les patients ayant indiqué leur origine ethnique, 82,2% et 82,8% étaient respectivement non hispano-américains ou latinos et 13,8% et 11,2% étaient respectivement hispano-américains ou latinos. En tout, le pourcentage médian de blastes dans la moelle osseuse était de 1,0%. Pour la plupart des patients, l'indice de performance ECOG était de 0 (37,1%) ou 1 (58,7%).
• -L'étude a montré une amélioration de la SG. Les Hazard Ratios stratifiés et les estimations de Kaplan-Meier à 5 ans pour la SG chez les patients négatifs pour la MRD sont indiqués dans le tableau 6.
• -Tableau 6: Survie globale chez les patients MRD négatifs
• - Bras BLINCYTO Bras chimiothérapie de référence
• -MRD négatifs
• -Nombre de patients 112 112
• -Durée médiane de suivi (années)a, b 4,5 4,5
• +L'étude a montré une amélioration de la SG. Les Hazard Ratios stratifiés et les estimations de Kaplan-Meier à 5 ans pour la SG chez les patients négatifs pour la MRD sont indiqués dans le tableau 6.
• +Tableau 6: Survie globale chez les patients MRD négatifs
• + Bras BLINCYTO Bras chimiothérapie de référence
• +MRD négatifs
• +Nombre de patients 112 112
• +Durée médiane de suivi (années)a, b 4,5 4,5
• -Estimation à 5 ans de Kaplan-Meier (%) [IC 95%] 82,4 [73,7; 88,4] 62,5 [52,0; 71,3]
• -Hazard Ratio [IC 95%]c 0,44 [0,25; 0,76]
• -Valeur p 0,003
• +Estimation à 5 ans de Kaplan-Meier (%)[IC 95%] 82,4 [73,7; 88,4] 62,5 [52,0; 71,3]
• +Hazard Ratio [IC 95%]c 0,44 [0,25; 0,76]
• +Valeur p 0,003
• + 
• +
• -La négativité de la MRD est définie comme une valeur de MRD < 1 × 10-4.
• +La négativité de la MRD est définie comme une valeur de MRD < 1 × 10-4.
• -c Les estimations du Hazard Ratio ont été obtenues au moyen d'un modèle de régression de Cox stratifié au moment de la troisième analyse intermédiaire. Un Hazard Ratio < 1,0 indique un taux de mortalité moyen plus bas et une survie plus longue chez les patients du bras BLINCYTO par rapport à ceux du bras chimiothérapie de référence.
• -Efficacité en pédiatrie (LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire et LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en phase de consolidation)
• -La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées par rapport à une « chimiothérapie de référence » dans le cadre d'une étude randomisée multicentrique, contrôlée et en ouvert (20120215). Les patients éligibles pour cette étude étaient âgés de 28 jours à 18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en première rechute à haut risque et avec un taux de blastes médullaires < 25%. Les patients ont été inclus dans l'étude après une induction et 2 blocs d'une chimiothérapie de consolidation.
• -Les patients ont été répartis par randomisation selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit BLINCYTO, soit un troisième bloc de chimiothérapie de référence. Les patients dans le bras BLINCYTO ont reçu un cycle de BLINCYTO administré en perfusion intraveineuse continue à la dose de 15 µg/m2/jour sur 4 semaines (la dose journalière maximale ne devait pas dépasser 28 µg/jour). En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La randomisation a été stratifiée sur l'âge (1 à 9 ans, < 1 an et > 9 ans), l'état de la moelle osseuse à la fin du deuxième bloc de chimiothérapie et l'état de la MRD à la fin de l'induction. Les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les deux bras.
• +c Les estimations du Hazard Ratio ont été obtenues au moyen d'un modèle de régression de Cox stratifié au moment de la troisième analyse intermédiaire. Un Hazard Ratio < 1,0 indique un taux de mortalité moyen plus bas et une survie plus longue chez les patients du bras BLINCYTO par rapport à ceux du bras chimiothérapie de référence.
• +Efficacité en pédiatrie (LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire et LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en phase de consolidation)
• +La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées par rapport à une "chimiothérapie de référence" dans le cadre d'une étude randomisée multicentrique, contrôlée et en ouvert (20120215). Les patients éligibles pour cette étude étaient âgés de 28 jours à 18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en première rechute à haut risque et avec un taux de blastes médullaires < 25%. Les patients ont été inclus dans l'étude après une induction et 2 blocs d'une chimiothérapie de consolidation.
• +Les patients ont été répartis par randomisation selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit BLINCYTO, soit un troisième bloc de chimiothérapie de référence. Les patients dans le bras BLINCYTO ont reçu un cycle de BLINCYTO administré en perfusion intraveineuse continue à la dose de 15 µg/m2/jour sur 4 semaines (la dose journalière maximale ne devait pas dépasser 28 µg/jour). En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La randomisation a été stratifiée sur l'âge (1 à 9 ans, < 1 an et > 9 ans), l'état de la moelle osseuse à la fin du deuxième bloc de chimiothérapie et l'état de la MRD à la fin de l'induction. Les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les deux bras.
• -Environ la moitié des patients étaient des filles (52,3%) et la majeure partie des patients étaient blancs (86,5%). L'âge médian (plage) était de 5,0 ans (1; 17) et la majorité des patients se trouvaient dans la tranche d'âge de 1 à 9 ans (72,1%). Les caractéristiques initiales importantes de la maladie, y compris la cytogénétique favorable et défavorable, la durée entre le diagnostic et la rechute, la charge tumorale de la moelle osseuse, l'évaluation de la MRD par PCR et cytométrie en flux, et le nombre de globules blancs, étaient comparables dans les deux bras de traitement.
• -Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement (SSE). L'étude a révélé une amélioration statistiquement significative de la SSE chez les patients qui ont été traités par BLINCYTO, par rapport à la chimiothérapie de référence. La durée médiane de suivi global de la SSE était de 51,9 mois (IC 95%: 47,2 jusqu'à 62,1 mois). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie de référence, la SSE estimée à 5 ans selon Kaplan-Meier était de 27,6% (IC 95%: 16,2%, 40,3%), comparée à 57,8% (IC 95%: 42,5% jusqu'à 70,4%) chez les patients ayant reçu BLINCYTO. Le Hazard Ratio de la SSE selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,35 (IC 95%: 0,20; 0,61). Les effets du traitement dans les sous-groupes (p.ex. l'âge, la charge tumorale/l'état de la MRD, la durée entre le diagnostic initial et la rechute) s'accordaient dans l'ensemble avec les résultats dans la population globale. Les résultats d'efficacité de l'étude 6 sont répertoriés dans le tableau 7.
• -Tableau 7: Résultats d'efficacité chez les patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B en première rechute à haut risque (20120215)
• - BLINCYTO (N = 54) Chimiothérapie de référence (N = 57)
• +Environ la moitié des patients étaient des filles (52,3%) et la majeure partie des patients étaient blancs (86,5%). L'âge médian (plage) était de 5,0 ans (1; 17) et la majorité des patients se trouvaient dans la tranche d'âge de 1 à 9 ans (72,1%). Les caractéristiques initiales importantes de la maladie, y compris la cytogénétique favorable et défavorable, la durée entre le diagnostic et la rechute, la charge tumorale de la moelle osseuse, l'évaluation de la MRD par PCR et cytométrie en flux, et le nombre de globules blancs, étaient comparables dans les deux bras de traitement.
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement (SSE). L'étude a révélé une amélioration statistiquement significative de la SSE chez les patients qui ont été traités par BLINCYTO, par rapport à la chimiothérapie de référence. La durée médiane de suivi global de la SSE était de 51,9 mois (IC 95%: 47,2 jusqu'à 62,1 mois). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie de référence, la SSE estimée à 5 ans selon Kaplan-Meier était de 27,6% (IC 95%: 16,2%, 40,3%), comparée à 57,8% (IC 95%: 42,5% jusqu'à 70,4%) chez les patients ayant reçu BLINCYTO. Le Hazard Ratio de la SSE selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,35 (IC 95%: 0,20; 0,61). Les effets du traitement dans les sous-groupes (p.ex. l'âge, la charge tumorale/l'état de la MRD, la durée entre le diagnostic initial et la rechute) s'accordaient dans l'ensemble avec les résultats dans la population globale. Les résultats d'efficacité de l'étude 6 sont répertoriés dans le tableau 7.
• +Tableau 7: Résultats d'efficacité chez les patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B en première rechute à haut risque (20120215)
• + BLINCYTO(N = 54) Chimiothérapie de référence(N = 57)
• -Événements, n (%) 21 (38,9) 37 (64,9)
• -Médiane, mois [IC 95%]a NEb [24,8; NEb] 7,8 [5,8; 13,4]
• -Estimation KM à 5 ans (%) [IC 95%]a 57,8 [42,5; 70,4] 27,6 [16,2; 40,3]
• -Hazard Ratio [IC 95%]b, c 0,35 [0,20; 0,61]
• -Valeur pd < 0,001
• +Événements, n (%) 21 (38,9) 37 (64,9)
• +Médiane, mois [IC 95%]a NEb [24,8; NEb] 7,8 [5,8; 13,4]
• +Estimation KM à 5 ans (%) [IC 95%]a 57,8 [42,5; 70,4] 27,6 [16,2; 40,3]
• +Hazard Ratio [IC 95%]b, c 0,35 [0,20; 0,61]
• +Valeur pd < 0,001
• -Remarque: Résultats d'efficacité de l'analyse finale (21 novembre 2022).
• + 
• +Remarque: Résultats d'efficacité de l'analyse finale (21 novembre 2022).
• -b Les facteurs de stratification étaient: l'âge (1 à 9 ans vs autres [< 1 an et > 9 ans]) et l'état de la moelle osseuse/MRD (M1 avec taux de MRD < 10-3 vs M1 avec taux de MRD ≥10-3 vs M2).
• -c Les estimations du Hazard Ratio ont été obtenues avec le modèle des risques proportionnels de Cox. Un Hazard Ratio < 1,0 indiquait un taux d'événement moyen plus bas et une SSE plus longue avec BLINCYTO par rapport à la chimiothérapie de référence.
• -d La valeur p est dérivée à l'aide du test du log-rank stratifié.
• -La durée médiane de suivi du critère d'évaluation secondaire SG dans la population globale était de 55,2 mois. Le Hazard Ratio de SG d'après un modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,33 (IC 95%: 0,16 à 0,66). La SG médiane était de 25,6 mois (IC 95%: 17,5 mois jusqu'à NE) dans le bras chimiothérapie de référence et n'a pas été atteinte dans le bras BLINCYTO. L'estimation de la survie à 5 ans d'après Kaplan-Meier était de 41,4% (IC 95%: 26,3% à 55,9%) dans le bras chimiothérapie de référence et 78,4% (IC 95%: 64,2% à 87,4%) dans le bras de consolidation BLINCYTO.
• -La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont également été étudiées lors d'une étude multicentrique à un bras, menée en mode ouvert auprès de 93 patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire (deuxième rechute dans la moelle osseuse ou rechute médullaire ultérieure, rechute médullaire après allogreffe de CSH ou patients réfractaires à d'autres traitements ainsi qu'un taux de blastes médullaires > 25%) (MT103-205). Cette étude comportait un volet de recherche de dose avec des analyses pharmacocinétiques afin de déterminer la dose appropriée, suivie d'un volet de phase II au cours de laquelle ce schéma posologique a été appliqué.
• -BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. La dose recommandée était de 5 µg/m2/jour aux jours 1-7 et de 15 µg/m2/jour (max. 28 µg/jour) aux jours 8-28 lors du cycle 1, ainsi que de 15 µg/m2/jour (max. 28 µg/jour) aux jours 1-28 lors des cycles suivants.
• -La population traitée (dans le cadre du volet de recherche de dose et du volet de phase II) comprenait 70 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO à la dose recommandée. Le nombre médian de cycles de traitement était de 1 (intervalle: 1-5). L'étude incluait 20 patients âgés de 12 à < 18 ans, 20 patients âgés de 6 à < 12 ans, 20 patients âgés de 2 à < 6 ans et 10 patients âgés de < 2 ans. Le patient le plus jeune était âgé de 7 mois. Chez 40 des 70 (57,1%) patients, une allogreffe de CSH avait été effectuée avant l'administration de BLINCYTO et chez 39 des 70 (55,7%) patients, la maladie était réfractaire. La plupart des patients présentaient une charge tumorale élevée au début de l'étude (taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ≥50%); le taux médian de blastes médullaires était de 75,5%.
• -Chez 23 des 70 (32,9%) patients, une RC/RCh*1 a été obtenue au cours des 2 premiers cycles de traitement; chez 17 des 23 (73,9%) patients, ce phénomène a été observé dès le premier cycle de traitement. Chez 4 patients, une moelle osseuse M1 a pu être obtenue, mais ces patients ne remplissaient pas les critères de récupération de la formule sanguine périphérique pour une RC ou une RCh*; une moelle osseuse hypoplasique ou aplasique sans blastes a été obtenue chez 2 patients (2,9%) et une rémission partielle chez 4 patients (5,7%). Onze des 23 (47,8%) patients ayant présenté une RC/RCh* ont reçu une allogreffe de CSH. La fréquence d'une RC/RCh* était de 50% (5/10) chez les patients de moins de 2 ans, de 35,0% (7/20) chez les patients âgés de 2 à 6 ans et de 27,5% (11/40) chez les patients âgés de 7 à 17 ans. La survie sans rechute (SSR) médiane était de 6,0 mois (IC 95%: 1,4;12,0 mois) et 12 des 23 patients présentant une RC/RCh* (52,2%), chez lesquels la MRD était évaluable, ont également obtenu une réponse MRD (définie comme une MRD par PCR < 1 × 10-4).
• -1 Une RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération complète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 100 000/microlitre et nombre absolu de neutrophiles [NAN] > 1 000/microlitre). Une RCh* (rémission complète avec récupération hématologique partielle) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération partielle des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 50 000/microlitre et NAN > 500/microlitre).
• -La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été en outre examinées dans une étude de phase III randomisée, en ouvert (AALL1331 [20139021]) chez des patients pédiatriques et jeunes adultes (âgés de ≥1 à < 31 ans) présentant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B (LAL à précurseurs B) avec chromosome Philadelphie négatif en première rechute. Les patients inclus ont reçu une chimiothérapie de réinduction et ont été classés comme présentant un risque élevé, un risque intermédiaire ou un risque faible de rechute ou d'échec du traitement à la fin de l'étude. La stratification du risque était basée sur le site de récidive, le délai avant récidive, la morphologie de la moelle osseuse à la fin de la réinduction et les niveaux de MRD. Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie (SSM) et les critères d'évaluation secondaires incluaient entre autres la survie globale et la tolérance. BLINCYTO a été administré par perfusion intraveineuse continue à une dose de 15 µg/m2/jour. Chaque cycle de BLINCYTO a duré 5 semaines (perfusion intraveineuse continue de 28 jours, suivie d'un intervalle sans traitement de 7 jours).
• -Dans le groupe à risque élevé/risque intermédiaire, 103 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie et 105 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir 2 cycles de BLINCYTO. La durée médiane de suivi de la SSM dans le groupe à risque élevé/risque intermédiaire était de 5,2 ans pour le bras BLINCYTO. Le taux de SSM à 5 ans était de 49,4% (IC 95%: 39,5%, 58,5%) dans le bras BLINCYTO et de 38,5% (IC 95%: 29,0%, 48,0%) dans le bras chimiothérapie (valeur p unilatérale = 0,064). Le Hazard Ratio de la SSM selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,75 (IC 95%: 0,52; 1,09).
• -Dans le groupe à risque faible, 128 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie et 127 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir 3 cycles de BLINCYTO en alternance avec la chimiothérapie. La durée médiane de suivi de la SSM dans le groupe à risque faible était de 4,6 ans pour le bras BLINCYTO. Le taux de SSM à 5 ans était de 59,7% (IC 95%: 49,6%, 68,4%) dans le bras BLINCYTO et de 43,2% (IC 95%: 33,7%, 52,2%) dans le bras chimiothérapie (valeur p unilatérale = 0,020). Le Hazard Ratio de la SSM selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,68 (IC 95%: 0,47; 0,99).
• +b Les facteurs de stratification étaient: l'âge (1 à 9 ans vs autres [< 1 an et > 9 ans]) et l'état de la moelle osseuse/MRD (M1 avec taux de MRD < 10-3 vs M1 avec taux de MRD ≥10-3 vs M2).
• +c Les estimations du Hazard Ratio ont été obtenues avec le modèle des risques proportionnels de Cox. Un Hazard Ratio < 1,0 indiquait un taux d'événement moyen plus bas et une SSE plus longue avec BLINCYTO par rapport à la chimiothérapie de référence.
• +d La valeur p est dérivée à l'aide du test du log-rank stratifié.
• +La durée médiane de suivi du critère d'évaluation secondaire SG dans la population globale était de 55,2 mois. Le Hazard Ratio de SG d'après un modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,33 (IC 95%: 0,16 à 0,66). La SG médiane était de 25,6 mois (IC 95%: 17,5 mois jusqu'à NE) dans le bras chimiothérapie de référence et n'a pas été atteinte dans le bras BLINCYTO. L'estimation de la survie à 5 ans d'après Kaplan-Meier était de 41,4% (IC 95%: 26,3% à 55,9%) dans le bras chimiothérapie de référence et 78,4% (IC 95%: 64,2% à 87,4%) dans le bras de consolidation BLINCYTO.
• +La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont également été étudiées lors d'une étude multicentrique à un bras, menée en mode ouvert auprès de 93 patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire (deuxième rechute dans la moelle osseuse ou rechute médullaire ultérieure, rechute médullaire après allogreffe de CSH ou patients réfractaires à d'autres traitements ainsi qu'un taux de blastes médullaires > 25%) (MT103-205). Cette étude comportait un volet de recherche de dose avec des analyses pharmacocinétiques afin de déterminer la dose appropriée, suivie d'un volet de phase II au cours de laquelle ce schéma posologique a été appliqué.
• +BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. La dose recommandée était de 5 µg/m2/jour aux jours 1-7 et de 15 µg/m2/jour (max. 28 µg/jour) aux jours 8-28 lors du cycle 1, ainsi que de 15 µg/m2/jour (max. 28 µg/jour) aux jours 1-28 lors des cycles suivants.
• +La population traitée (dans le cadre du volet de recherche de dose et du volet de phase II) comprenait 70 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO à la dose recommandée. Le nombre médian de cycles de traitement était de 1 (intervalle: 1-5). L'étude incluait 20 patients âgés de 12 à < 18 ans, 20 patients âgés de 6 à < 12 ans, 20 patients âgés de 2 à < 6 ans et 10 patients âgés de < 2 ans. Le patient le plus jeune était âgé de 7 mois. Chez 40 des 70 (57,1%) patients, une allogreffe de CSH avait été effectuée avant l'administration de BLINCYTO et chez 39 des 70 (55,7%) patients, la maladie était réfractaire. La plupart des patients présentaient une charge tumorale élevée au début de l'étude (taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ≥50%); le taux médian de blastes médullaires était de 75,5%.
• +Chez 23 des 70 (32,9%) patients, une RC/RCh*1 a été obtenue au cours des 2 premiers cycles de traitement; chez 17 des 23 (73,9%) patients, ce phénomène a été observé dès le premier cycle de traitement. Chez 4 patients, une moelle osseuse M1 a pu être obtenue, mais ces patients ne remplissaient pas les critères de récupération de la formule sanguine périphérique pour une RC ou une RCh*; une moelle osseuse hypoplasique ou aplasique sans blastes a été obtenue chez 2 patients (2,9%) et une rémission partielle chez 4 patients (5,7%). Onze des 23 (47,8%) patients ayant présenté une RC/RCh* ont reçu une allogreffe de CSH. La fréquence d'une RC/RCh* était de 50% (5/10) chez les patients de moins de 2 ans, de 35,0% (7/20) chez les patients âgés de 2 à 6 ans et de 27,5% (11/40) chez les patients âgés de 7 à 17 ans. La survie sans rechute (SSR) médiane était de 6,0 mois (IC 95%: 1,4;12,0 mois) et 12 des 23 patients présentant une RC/RCh* (52,2%), chez lesquels la MRD était évaluable, ont également obtenu une réponse MRD (définie comme une MRD par PCR < 1 × 10-4).
• +1 Une RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération complète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 100 000/µl et nombre absolu de neutrophiles [NAN] > 1 000/µl). Une RCh* (rémission complète avec récupération hématologique partielle) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération partielle des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 50 000/µl et NAN > 500/µl).
• +La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été en outre examinées dans une étude de phase III randomisée, en ouvert (AALL1331 [20139021]) chez des patients pédiatriques et jeunes adultes (âgés de ≥1 à < 31 ans) présentant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B (LAL à précurseurs B) avec chromosome Philadelphie négatif en première rechute. Les patients inclus ont reçu une chimiothérapie de réinduction et ont été classés comme présentant un risque élevé, un risque intermédiaire ou un risque faible de rechute ou d'échec du traitement à la fin de l'étude. La stratification du risque était basée sur le site de récidive, le délai avant récidive, la morphologie de la moelle osseuse à la fin de la réinduction et les niveaux de MRD. Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie (SSM) et les critères d'évaluation secondaires incluaient entre autres la survie globale et la tolérance. BLINCYTO a été administré par perfusion intraveineuse continue à une dose de 15 µg/m2/jour. Chaque cycle de BLINCYTO a duré 5 semaines (perfusion intraveineuse continue de 28 jours, suivie d'un intervalle sans traitement de 7 jours).
• +Dans le groupe à risque élevé/risque intermédiaire, 103 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie et 105 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir 2 cycles de BLINCYTO. La durée médiane de suivi de la SSM dans le groupe à risque élevé/risque intermédiaire était de 5,2 ans pour le bras BLINCYTO. Le taux de SSM à 5 ans était de 49,4% (IC 95%: 39,5%, 58,5%) dans le bras BLINCYTO et de 38,5% (IC 95%: 29,0%, 48,0%) dans le bras chimiothérapie (valeur p unilatérale = 0,064). Le Hazard Ratio de la SSM selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,75 (IC 95%: 0,52; 1,09).
• +Dans le groupe à risque faible, 128 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie et 127 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir 3 cycles de BLINCYTO en alternance avec la chimiothérapie. La durée médiane de suivi de la SSM dans le groupe à risque faible était de 4,6 ans pour le bras BLINCYTO. Le taux de SSM à 5 ans était de 59,7% (IC 95%: 49,6%, 68,4%) dans le bras BLINCYTO et de 43,2% (IC 95%: 33,7%, 52,2%) dans le bras chimiothérapie (valeur p unilatérale = 0,020). Le Hazard Ratio de la SSM selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,68 (IC 95%: 0,47; 0,99).
• -Chez les patients adultes, la pharmacocinétique du blinatumomab était linéaire sur l'intervalle de doses allant de 5 à 90 µg/m2/jour (soit environ 9 - 162 µg/jour). Après une perfusion intraveineuse continue, la concentration sérique à l'état d'équilibre (Css) était atteinte en un jour et était restée stable au cours du temps. L'augmentation des valeurs moyennes de la Css était à peu près proportionnelle à la dose sur l'intervalle des doses testées. Aux doses cliniques de 9 µg/jour et de 28 µg/jour dans le traitement de la LAL en rechute ou réfractaire, la Css moyenne (ET) était respectivement de 228 (356) pg/ml et 616 (537) pg/ml. La pharmacocinétique du blinatumomab chez les patients adultes atteints d'une LAL à précurseurs B avec MRD positive et chez les patients adultes atteints d'une LAL à précurseurs B en phase de consolidation était comparable à celle des patients adultes atteints d'une LAL en rechute ou réfractaire.
• +Chez les patients adultes, la pharmacocinétique du blinatumomab était linéaire sur l'intervalle de doses allant de 5 à 90 µg/m2/jour (soit environ 9 - 162 µg/jour). Après une perfusion intraveineuse continue, la concentration sérique à l'état d'équilibre (Css) était atteinte en un jour et était restée stable au cours du temps. L'augmentation des valeurs moyennes de la Css était à peu près proportionnelle à la dose sur l'intervalle des doses testées. Aux doses cliniques de 9 µg/jour et de 28 µg/jour dans le traitement de la LAL en rechute ou réfractaire, la Css moyenne (ET) était respectivement de 228 (356) pg/ml et 616 (537) pg/ml. La pharmacocinétique du blinatumomab chez les patients adultes atteints d'une LAL à précurseurs B avec MRD positive et chez les patients adultes atteints d'une LAL à précurseurs B en phase de consolidation était comparable à celle des patients adultes atteints d'une LAL en rechute ou réfractaire.
• -Le volume de distribution moyen (ET) estimé sur la base de la phase terminale était de 5,27 (4,37) l lors de la perfusion intraveineuse continue de blinatumomab.
• +Le volume de distribution moyen (ET) estimé sur la base de la phase terminale était de 5,27 (4,37) l lors de la perfusion intraveineuse continue de blinatumomab.
• -La clairance systémique moyenne (ET) estimée chez les patients ayant reçu le blinatumomab en perfusion intraveineuse continue dans les études cliniques était de 3,10 (2,94) l/heure. La demi-vie moyenne (ET) était de 2,20 (1,34) heures. Des quantités négligeables de blinatumomab ont été excrétées dans les urines aux doses cliniques testées.
• +La clairance systémique moyenne (ET) estimée chez les patients ayant reçu le blinatumomab en perfusion intraveineuse continue dans les études cliniques était de 3,10 (2,94) l/heure. La demi-vie moyenne (ET) était de 2,20 (1,34) heures. Des quantités négligeables de blinatumomab ont été excrétées dans les urines aux doses cliniques testées.
• -Aucune différence cliniquement significative n'a été constatée à propos de la pharmacocinétique du blinatumomab en raison de l'âge (0,6 à 80 ans), du sexe, de l'appartenance ethnique (72% de personnes blanches, 17% de personnes asiatiques, 3% de personnes noires ou d'origine africaine) ou du statut du chromosome Philadelphie. L'effet d'autres appartenances ethniques sur la pharmacocinétique du blinatumomab n'est pas connu.
• -La surface corporelle (de 0,4 à 2,9 m2) a un effet sur la pharmacocinétique du blinatumomab, ce qui justifie l'adaptation de la posologie en fonction de la SC chez les patients de moins de 45 kg.
• +Aucune différence cliniquement significative n'a été constatée à propos de la pharmacocinétique du blinatumomab en raison de l'âge (0,6 à 80 ans), du sexe, de l'appartenance ethnique (72% de personnes blanches, 17% de personnes asiatiques, 3% de personnes noires ou d'origine africaine) ou du statut du chromosome Philadelphie. L'effet d'autres appartenances ethniques sur la pharmacocinétique du blinatumomab n'est pas connu.
• +La surface corporelle (de 0,4 à 2,9 m2) a un effet sur la pharmacocinétique du blinatumomab, ce qui justifie l'adaptation de la posologie en fonction de la SC chez les patients de moins de 45 kg.
• -L'effet d'un trouble de la fonction hépatique sur la clairance du blinatumomab a été étudié par une analyse pharmacocinétique de population chez des patients présentant un trouble léger (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [Upper Limit of Normal, ULN] et AST > ULN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 × ULN et toute valeur d'AST, n = 275) et modéré (bilirubine totale > 1,5 à 3 × ULN et toute valeur d'AST, n = 11) de la fonction hépatique par rapport à la fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement significative de la clairance du blinatumomab n'a été constatée entre les patients présentant un trouble léger à modéré de la fonction hépatique et les patients ayant une fonction hépatique normale. L'effet d'un trouble sévère de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du blinatumomab n'a pas été étudié.
• +L'effet d'un trouble de la fonction hépatique sur la clairance du blinatumomab a été étudié par une analyse pharmacocinétique de population chez des patients présentant un trouble léger (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [Upper Limit of Normal, ULN] et AST > ULN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 × ULN et toute valeur d'AST, n = 275) et modéré (bilirubine totale > 1,5 à 3 × ULN et toute valeur d'AST, n = 11) de la fonction hépatique par rapport à la fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement significative de la clairance du blinatumomab n'a été constatée entre les patients présentant un trouble léger à modéré de la fonction hépatique et les patients ayant une fonction hépatique normale. L'effet d'un trouble sévère de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du blinatumomab n'a pas été étudié.
• -Les analyses pharmacocinétiques ont montré une différence dans les valeurs moyennes de la clairance du blinatumomab d'un facteur 2 environ entre les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 59 ml/min, n = 49) et ceux ayant une fonction rénale normale (ClCr > 90 ml/min, n = 674). Cependant, une variabilité interindividuelle élevée a été mise en évidence (CV% allant jusqu'à 98,4%) et chez les patients présentant une insuffisance rénale, les valeurs de la clairance étaient pour l'essentiel dans l'intervalle observé chez les patients ayant une fonction rénale normale. La fonction rénale ne devrait pas avoir d'effet cliniquement significatif sur les résultats cliniques.
• +Les analyses pharmacocinétiques ont montré une différence dans les valeurs moyennes de la clairance du blinatumomab d'un facteur 2 environ entre les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 59 ml/min, n = 49) et ceux ayant une fonction rénale normale (ClCr > 90 ml/min, n = 674). Cependant, une variabilité interindividuelle élevée a été mise en évidence (CV% allant jusqu'à 98,4%) et chez les patients présentant une insuffisance rénale, les valeurs de la clairance étaient pour l'essentiel dans l'intervalle observé chez les patients ayant une fonction rénale normale. La fonction rénale ne devrait pas avoir d'effet cliniquement significatif sur les résultats cliniques.
• -Chez les patients pédiatriques, la pharmacocinétique du blinatumomab semble linéaire sur l'intervalle de doses allant de 5 à 30 µg/m2/jour. Aux doses recommandées de 5 et 15 µg/m2/jour, la concentration moyenne (ET) à l'état d'équilibre (Css) était respectivement de 162 (179) et 533 (392) pg/ml. Le volume de distribution moyen (ET) estimé (Vz), la clairance (CL) et la demi-vie terminale (t1/2,z) étaient respectivement de 4,14 (3,32) l/m2, 1,65 (1,62) l/h/m2 et de 2,14 (1,44) heures. La pharmacocinétique du blinatumomab en phase de consolidation chez les patients pédiatriques avec LAL à précurseurs B, y compris chez les patients avec une première rechute de LAL, était similaire à celle des patients avec une LAL en rechute ou réfractaire.
• +Chez les patients pédiatriques, la pharmacocinétique du blinatumomab semble linéaire sur l'intervalle de doses allant de 5 à 30 µg/m2/jour. Aux doses recommandées de 5 et 15 µg/m2/jour, la concentration moyenne (ET) à l'état d'équilibre (Css) était respectivement de 162 (179) et 533 (392) pg/ml. Le volume de distribution moyen (ET) estimé (Vz), la clairance (CL) et la demi-vie terminale (t1/2,z) étaient respectivement de 4,14 (3,32) l/m2, 1,65 (1,62) l/h/m2 et de 2,14 (1,44) heures. La pharmacocinétique du blinatumomab en phase de consolidation chez les patients pédiatriques avec LAL à précurseurs B, y compris chez les patients avec une première rechute de LAL, était similaire à celle des patients avec une LAL en rechute ou réfractaire.
• -Les études de toxicité par administration répétée menées avec le blinatumomab et avec l'anticorps murin de substitution ont confirmé les effets pharmacologiques attendus (y compris une libération de cytokines, une diminution des taux de leucocytes, une déplétion en cellules B, une diminution des lymphocytes T et une diminution de la cellularité dans les tissus lymphoïdes). Ces modifications ont été réversibles à l'arrêt du traitement.
• +Les études de toxicité par administration répétée menées avec le blinatumomab et avec l'anticorps murin de substitution ont confirmé les effets pharmacologiques attendus (y compris une libération de cytokines, une diminution des taux de leucocytes, une déplétion en cellules B, une diminution des lymphocytes T et une diminution de la cellularité dans les tissus lymphoïdes). Ces modifications ont été réversibles à l'arrêt du traitement.
• -Une étude de toxicité sur le développement réalisée chez la souris à l'aide de la molécule murine de substitution n'a montré aucun signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité. La molécule murine de substitution a traversé la barrière placentaire et les fœtus ont été exposés à des concentrations faibles, mais encore potentiellement actives sur le plan pharmacologique. Les déplétions attendues en cellules B et T ont été observées chez les souris gestantes. Les effets hématologiques n'ont cependant pas été évalués chez les fœtus. Aucune étude évaluant les effets du blinatumomab sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. Les études de toxicité de 13 semaines menées avec la molécule murine de substitution n'ont pas mis en évidence d'effets sur les organes reproducteurs des souris mâles ou femelles.
• +Une étude de toxicité sur le développement réalisée chez la souris à l'aide de la molécule murine de substitution n'a montré aucun signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité. La molécule murine de substitution a traversé la barrière placentaire et les fœtus ont été exposés à des concentrations faibles, mais encore potentiellement actives sur le plan pharmacologique. Les déplétions attendues en cellules B et T ont été observées chez les souris gestantes. Les effets hématologiques n'ont cependant pas été évalués chez les fœtus. Aucune étude évaluant les effets du blinatumomab sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. Les études de toxicité de 13 semaines menées avec la molécule murine de substitution n'ont pas mis en évidence d'effets sur les organes reproducteurs des souris mâles ou femelles.
• -Les flacons de BLINCYTO et de la solution stabilisatrice de BLINCYTO ne doivent pas être utilisés au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Après la sortie du réfrigérateur, les flacons non ouverts de BLINCYTO et de la solution stabilisatrice de BLINCYTO peuvent être conservés jusqu'à 8 heures dans leur emballage d'origine à une température maximale de 27 °C (ne pas congeler).
• +Les flacons de BLINCYTO et de la solution stabilisatrice de BLINCYTO ne doivent pas être utilisés au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• +Après la sortie du réfrigérateur, les flacons non ouverts de BLINCYTO et de la solution stabilisatrice de BLINCYTO peuvent être conservés jusqu'à 8 heures dans leur emballage d'origine à une température maximale de 27 °C (ne pas congeler).
• -Durée maximale de conservation de BLINCYTO après reconstitution* Durée maximale de conservation de la poche à perfusion préparée contenant la solution pour perfusion de BLINCYTO
• -Conserver à une température max. de 27 °C** 2 °C - 8 °C Conserver à une température max. de 27 °C** 2 °C - 8 °C
• -4 heures 24 heures 96 heures*** 10 jours***
• -* Conserver BLINCYTO et la solution stabilisatrice de BLINCYTO à l'abri de la lumière. ** Ne pas congeler. *** Si la poche à perfusion contenant la solution pour perfusion de BLINCYTO n'est pas administrée dans les délais indiqués pour la température correspondante, elle doit être jetée. Elle ne doit pas être remise au réfrigérateur.
• +Durée maximale de conservation Durée maximale de
• +de BLINCYTO après reconstitution* conservation de la
• + poche à perfusion
• + préparée contenant
• + la solution pour
• + perfusion de BLINCYTO
• +Conserver à une température max. 2 °C - 8 °C Conserver à une 2 °C - 8 °C
• +de 27 °C** température max. de
• + 27 °C**
• +4 heures 24 heures 96 heures*** 10 jours***
• +* Conserver BLINCYTO et la
• +solution stabilisatrice de
• +BLINCYTO à l'abri de la
• +lumière.** Ne pas congeler.***
• +Si la poche à perfusion
• +contenant la solution pour
• +perfusion de BLINCYTO n'est pas
• +administrée dans les délais
• +indiqués pour la température
• +correspondante, elle doit être
• +jetée. Elle ne doit pas être
• +remise au réfrigérateur.
• + 
• +
• -Les flacons de BLINCYTO et de la solution stabilisatrice de BLINCYTO doivent être conservés au réfrigérateur (2 °C - 8 °C) dans leur emballage d'origine pour les protéger de la lumière. Ne pas congeler.
• -Pour l'utilisation à domicile, stocker et transporter le produit dans un emballage à température contrôlée (2 °C - 8 °C). Ne pas congeler.
• -Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir rubrique «Stabilité».
• +Les flacons de BLINCYTO et de la solution stabilisatrice de BLINCYTO doivent être conservés au réfrigérateur (2 °C - 8 °C) dans leur emballage d'origine pour les protéger de la lumière. Ne pas congeler.
• +Pour l'utilisation à domicile, stocker et transporter le produit dans un emballage à température contrôlée (2 °C - 8 °C). Ne pas congeler.
• +Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir rubrique "Stabilité" .
• -·Reconstituez la poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec l'eau pour préparations injectables. Ne reconstituez pas la poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec la solution stabilisatrice.
• -·Utilisez uniquement la solution dans la poche pour purger la tubulure de perfusion intraveineuse qui contient la solution pour perfusion PRÊTE À L'EMPLOI de BLINCYTO. Ne la purgez pas avec la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• -·Le volume total de la solution reconstituée et diluée de BLINCYTO est supérieur au volume qui doit être administré au patient (240 ml), afin de compenser le volume mort de la tubulure de perfusion et garantir que le patient recevra la dose complète de BLINCYTO.
• +-Reconstituez la poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec l'eau pour préparations injectables. Ne reconstituez pas la poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec la solution stabilisatrice.
• +-Utilisez uniquement la solution dans la poche pour purger la tubulure de perfusion intraveineuse qui contient la solution pour perfusion PRÊTE À L'EMPLOI de BLINCYTO. Ne la purgez pas avec la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• +-Le volume total de la solution reconstituée et diluée de BLINCYTO est supérieur au volume qui doit être administré au patient (240 ml), afin de compenser le volume mort de la tubulure de perfusion et garantir que le patient recevra la dose complète de BLINCYTO.
• -·BLINCYTO est compatible avec les poches à perfusion/cassettes pour pompe en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (sans DEHP) ou en éthylène-acétate de vinyle (EVA).
• -·À la fin de la perfusion, tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
• +-BLINCYTO est compatible avec les poches à perfusion/cassettes pour pompe en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (sans DEHP) ou en éthylène-acétate de vinyle (EVA).
• +-À la fin de la perfusion, tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
• -·Seringues stériles à usage unique
• -·Aiguille(s) 21-23 G (recommandées)
• -·Eau stérile pour préparations injectables sans conservateurs
• -·Poche à perfusion de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%;
• -·Pour réduire le plus possible le nombre de transferts aseptiques, il est recommandé d'utiliser une poche à perfusion préremplie de 250 ml. Les poches à perfusion préremplies de 250 ml contiennent généralement un volume total légèrement plus important, compris entre 265 et 275 ml. Les calculs de la dose de BLINCYTO sont basés sur un volume initial de 265 à 275 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour la préparation en poches à perfusion de 250 ml.
• -·Utilisez uniquement des poches à perfusion/cassettes pour pompe en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (DEHP) ou en éthylène-acétate de vinyle (EVA).
• -·Tubulure pour perfusion en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (DEHP) ou en EVA équipée d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique, de 0,2 µm.
• -·Assurez-vous que la tubulure est compatible avec la pompe à perfusion.
• +-Seringues stériles à usage unique
• +-Aiguille(s) 21-23 G (recommandées)
• +-Eau stérile pour préparations injectables sans conservateurs
• +-Poche à perfusion de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%;
• +-Pour réduire le plus possible le nombre de transferts aseptiques, il est recommandé d'utiliser une poche à perfusion préremplie de 250 ml. Les poches à perfusion préremplies de 250 ml contiennent généralement un volume total légèrement plus important, compris entre 265 et 275 ml. Les calculs de la dose de BLINCYTO sont basés sur un volume initial de 265 à 275 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour la préparation en poches à perfusion de 250 ml.
• +-Utilisez uniquement des poches à perfusion/cassettes pour pompe en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (DEHP) ou en éthylène-acétate de vinyle (EVA).
• +-Tubulure pour perfusion en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (DEHP) ou en EVA équipée d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique, de 0,2 µm.
• +-Assurez-vous que la tubulure est compatible avec la pompe à perfusion.
• -2.Reconstituez chaque flacon de poudre pour solution à diluer de BLINCYTO, en utilisant une seringue contenant 3 ml d'eau pour préparations injectables. Faites passer l'eau pour préparations injectables le long des parois du flacon de BLINCYTO sans l'injecter directement sur la poudre lyophilisée.
• -·Ne reconstituez pas la poudre pour solution à diluer BLINCYTO avec la solution stabilisatrice.
• -·Après avoir ajouté l'eau pour préparations injectables à la poudre pour solution à diluer, le volume total obtenu est de 3,08 ml pour une concentration finale en BLINCYTO de 12,5 µg/ml.
• +2.Reconstituez chaque flacon de poudre pour solution à diluer de BLINCYTO, en utilisant une seringue contenant 3 ml d'eau pour préparations injectables. Faites passer l'eau pour préparations injectables le long des parois du flacon de BLINCYTO sans l'injecter directement sur la poudre lyophilisée.
• +-Ne reconstituez pas la poudre pour solution à diluer BLINCYTO avec la solution stabilisatrice.
• +-Après avoir ajouté l'eau pour préparations injectables à la poudre pour solution à diluer, le volume total obtenu est de 3,08 ml pour une concentration finale en BLINCYTO de 12,5 µg/ml.
• -·Ne pas agiter le flacon.
• -4.Pendant la reconstitution et avant la préparation de la poche à perfusion, examinez la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune.
• -·La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou contient un précipité.
• +-Ne pas agiter le flacon.
• +4.Pendant la reconstitution, avant la préparation de la poche à perfusion et avant l'administration, examinez la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune.
• +-La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou contient un précipité.
• -Vérifiez la dose et la durée de perfusion prescrites pour chaque poche à perfusion BLINCYTO. Afin de minimiser les erreurs, utilisez les volumes respectifs pour la préparation des poches à perfusion BLINCYTO indiqués dans les tableaux 8 et 9.
• -·Tableau 8 pour les patients présentant un poids corporel ≥45 kg
• -·Tableau 9 pour les patients présentant un poids corporel < 45 kg
• -1.Utilisez une poche à perfusion préremplie avec 250 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables, qui contient habituellement un volume total compris entre 265 et 275 ml (volume de surremplissage habituel).
• -2.Afin de tapisser l'intérieur de la poche à perfusion, utilisez une seringue pour transférer en conditions aseptiques, 5,5 ml de solution stabilisatrice dans la poche à perfusion. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion afin d'éviter la formation de mousse. Éliminez le reste de la solution stabilisatrice.
• -3.À l'aide d'une seringue, transférez en conditions aseptiques la quantité nécessaire de solution de BLINCYTO reconstituée dans la poche à perfusion qui contient la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) et la solution stabilisatrice. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse.
• -·Le volume spécifique de solution reconstituée de BLINCYTO pour les patients présentant un poids corporel ≥45 kg se trouve dans le tableau 8.
• -·Le volume spécifique de solution reconstituée de BLINCYTO pour les patients présentant un poids corporel < 45 kg (dosage en fonction de la SC) est indiqué dans le tableau 9.
• -·Éliminez le flacon contenant la solution reconstituée de BLINCYTO non utilisée.
• +Vérifiez la dose et la durée de perfusion prescrites pour chaque poche à perfusion BLINCYTO. Afin de minimiser les erreurs, utilisez les volumes respectifs pour la préparation des poches à perfusion BLINCYTO indiqués dans les tableaux 8 et 9.
• +1.Tableau 8 pour les patients présentant un poids corporel ≥45 kg
• +2.Tableau 9 pour les patients présentant un poids corporel < 45 kg
• +3.Utilisez une poche à perfusion préremplie avec 250 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables, qui contient habituellement un volume total compris entre 265 et 275 ml (volume de surremplissage habituel).
• +2.Afin de tapisser l'intérieur de la poche à perfusion, utilisez une seringue pour transférer en conditions aseptiques, 5,5 ml de solution stabilisatrice dans la poche à perfusion. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion afin d'éviter la formation de mousse. Éliminez le reste de la solution stabilisatrice.
• +3.À l'aide d'une seringue, transférez en conditions aseptiques la quantité nécessaire de solution de BLINCYTO reconstituée dans la poche à perfusion qui contient la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) et la solution stabilisatrice. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse.
• +-Le volume spécifique de solution reconstituée de BLINCYTO pour les patients présentant un poids corporel ≥45 kg se trouve dans le tableau 8.
• +-Le volume spécifique de solution reconstituée de BLINCYTO pour les patients présentant un poids corporel < 45 kg (dosage en fonction de la SC) est indiqué dans le tableau 9.
• +-Éliminez le flacon contenant la solution reconstituée de BLINCYTO non utilisée.
• -5.En conditions aseptiques, fixez la tubulure de perfusion équipée du filtre en ligne stérile de 0,2 µm à la poche à perfusion. Assurez-vous que la tubulure est compatible avec la pompe à perfusion.
• +5.En conditions aseptiques, fixez la tubulure de perfusion équipée du filtre en ligne stérile de 0,2 µm à la poche à perfusion. Assurez-vous que la tubulure est compatible avec la pompe à perfusion.
• -7.Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez-la entre 2 °C - 8 °C au réfrigérateur.
• -Tableau 8: Pour les patients pesant au moins 45 kg, volumes pour la solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), la solution stabilisatrice et la solution de BLINCYTO reconstituée à ajouter à la poche à perfusion
• -Solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (volume initial) 250 ml (volume de surremplissage habituel de 265 à 275 ml)
• -Solution stabilisatrice (volumes fixes pour des durées de perfusion de 24, 48, 72 et 96 heures) 5,5 ml
• -Durée de la perfusion Dose Débit de perfusion BLINCYTO reconstitué
• -Volumes Flacons
• -24 heures 9 µg/jour 10 ml/heure 0,83 ml 1
• -28 µg/jour 10 ml/heure 2,6 ml 1
• -48 heures 9 µg/jour 5 ml/heure 1,7 ml 1
• -28 µg/jour 5 ml/heure 5,2 ml 2
• -72 heures 9 µg/jour 3,3 ml/heure 2,5 ml 1
• -28 µg/jour 3,3 ml/heure 8 ml 3
• -96 heures 9 µg/jour 2,5 ml/heure 3,3 ml 2
• -28 µg/jour 2,5 ml/heure 10,7 ml 4
• +7.Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez-la entre 2 °C - 8 °C au réfrigérateur.
• +Tableau 8: Pour les patients pesant au moins 45 kg, volumes pour la solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), la solution stabilisatrice et la solution de BLINCYTO reconstituée à ajouter à la poche à perfusion
• +Solution pour 250 ml(volume de
• +perfusion de chlorur surremplissage
• +e de sodium à 9 habituel de 265 à
• +mg/ml (0,9%) (volume 275 ml)
• + initial)
• +Solution stabilisatr 5,5 ml
• +ice (volumes fixes
• +pour des durées de
• +perfusion de 24,
• +48, 72 et 96 heures)
• +Durée de la perfusio Dose Débit de perfusion BLINCYTO reconstitué
• +n
• +Volumes Flacons
• +24 heures 9 µg/jour 10 ml/heure 0,83 ml 1
• +28 µg/jour 10 ml/heure 2,6 ml 1
• +48 heures 9 µg/jour 5 ml/heure 1,7 ml 1
• +28 µg/jour 5 ml/heure 5,2 ml 2
• +72 heures 9 µg/jour 3,3 ml/heure 2,5 ml 1
• +28 µg/jour 3,3 ml/heure 8 ml 3
• +96 heures 9 µg/jour 2,5 ml/heure 3,3 ml 2
• +28 µg/jour 2,5 ml/heure 10,7 ml 4
• -Tableau 9: Pour les patients pesant moins de 45 kg, volumes de la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), de la solution stabilisatrice et de la solution de BLINCYTO reconstituée à ajouter à la poche à perfusion
• + 
• +Tableau 9: Pour les patients pesant moins de 45 kg, volumes de la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), de la solution stabilisatrice et de la solution de BLINCYTO reconstituée à ajouter à la poche à perfusion
• -Solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (volume initial) 250 ml (volume de surremplissage habituel de 265 à 275 ml)
• -Solution stabilisatrice (volumes fixes pour des durées de perfusion de 24, 48, 72 et 96 heures) 5,5 ml
• -Durée de la perfusion Dose Débit de perfusion SC* (m2) BLINCYTO reconstitué
• -Volumes Flacons
• -24 heures 5 µg/m2/jour 10 ml/heure 1,5 - 1,59 0,7 ml 1
• -1,4 - 1,49 0,66 ml 1
• -1,3 - 1,39 0,61 ml 1
• -1,2 - 1,29 0,56 ml 1
• -1,1 - 1,19 0,52 ml 1
• -1 - 1,09 0,47 ml 1
• -0,9 - 0,99 0,43 ml 1
• -0,8 - 0,89 0,38 ml 1
• -0,7 - 0,79 0,33 ml 1
• -0,6 - 0,69 0,29 ml 1
• -0,5 - 0,59 0,24 ml 1
• -0,4 - 0,49 0,2 ml 1
• -24 heures 15 µg/m2/jour 10 ml/heure 1,5 - 1,59 2,1 ml 1
• -1,4 - 1,49 2 ml 1
• -1,3 - 1,39 1,8 ml 1
• -1,2 - 1,29 1,7 ml 1
• -1,1 - 1,19 1,6 ml 1
• -1 - 1,09 1,4 ml 1
• -0,9 - 0,99 1,3 ml 1
• -0,8 - 0,89 1,1 ml 1
• -0,7 - 0,79 1 ml 1
• -0,6 - 0,69 0,86 ml 1
• -0,5 - 0,59 0,72 ml 1
• -0,4 - 0,49 0,59 ml 1
• -48 heures 5 µg/m2/jour 5 ml/heure 1,5 - 1,59 1,4 ml 1
• -1,4 - 1,49 1,3 ml 1
• -1,3 - 1,39 1,2 ml 1
• -1,2 - 1,29 1,1 ml 1
• -1,1 - 1,19 1 ml 1
• -1 - 1,09 0,94 ml 1
• -0,9 - 0,99 0,85 ml 1
• -0,8 - 0,89 0,76 ml 1
• -0,7 - 0,79 0,67 ml 1
• -0,6 - 0,69 0,57 ml 1
• -0,5 - 0,59 0,48 ml 1
• -0,4 - 0,49 0,39 ml 1
• -48 heures 15 µg/m2/jour 5 ml/heure 1,5 - 1,59 4,2 ml 2
• -1,4 - 1,49 3,9 ml 2
• -1,3 - 1,39 3,7 ml 2
• -1,2 - 1,29 3,4 ml 2
• -1,1 - 1,19 3,1 ml 2
• -1 - 1,09 2,8 ml 1
• -0,9 - 0,99 2,6 ml 1
• -0,8 - 0,89 2,3 ml 1
• -0,7 - 0,79 2 ml 1
• -0,6 - 0,69 1,7 ml 1
• -0,5 - 0,59 1,4 ml 1
• -0,4 - 0,49 1,2 ml 1
• -72 heures 5 µg/m2/jour 3,3 ml/heure 1,5 - 1,59 2,1 ml 1
• -1,4 - 1,49 2 ml 1
• -1,3 - 1,39 1,8 ml 1
• -1,2 - 1,29 1,7 ml 1
• -1,1 - 1,19 1,6 ml 1
• -1 - 1,09 1,4 ml 1
• -0,9 - 0,99 1,3 ml 1
• -0,8 - 0,89 1,1 ml 1
• -0,7 - 0,79 1 ml 1
• -0,6 - 0,69 0,86 ml 1
• -0,5 - 0,59 0,72 ml 1
• -0,4 - 0,49 0,59 ml 1
• -72 heures 15 µg/m2/jour 3,3 ml/heure 1,5 - 1,59 6,3 ml 3
• -1,4 - 1,49 5,9 ml 3
• -1,3 - 1,39 5,5 ml 2
• -1,2 - 1,29 5,1 ml 2
• -1,1 - 1,19 4,7 ml 2
• -1 - 1,09 4,2 ml 2
• -0,9 - 0,99 3,8 ml 2
• -0,8 - 0,89 3,4 ml 2
• -0,7 - 0,79 3 ml 2
• -0,6 - 0,69 2,6 ml 1
• -0,5 - 0,59 2,2 ml 1
• -0,4 - 0,49 1,8 ml 1
• -96 heures 5 µg/m2/jour 2,5 ml/heure 1,5 - 1,59 2,8 ml 1
• -1,4 - 1,49 2,6 ml 1
• -1,3 - 1,39 2,4 ml 1
• -1,2 - 1,29 2,3 ml 1
• -1,1 - 1,19 2,1 ml 1
• -1 - 1,09 1,9 ml 1
• -0,9 - 0,99 1,7 ml 1
• -0,8 - 0,89 1,5 ml 1
• -0,7 - 0,79 1,3 ml 1
• -0,6 - 0,69 1,2 ml 1
• -0,5 - 0,59 0,97 ml 1
• -0,4 - 0,49 0,78 ml 1
• -96 heures 15 µg/m2/jour 2,5 ml/heure 1,5 - 1,59 8,4 ml 3
• -1,4 - 1,49 7,9 ml 3
• -1,3 - 1,39 7,3 ml 3
• -1,2 - 1,29 6,8 ml 3
• -1,1 - 1,19 6,2 ml 3
• -1 - 1,09 5,7 ml 3
• -0,9 - 0,99 5,1 ml 2
• -0,8 - 0,89 4,6 ml 2
• -0,7 - 0,79 4 ml 2
• -0,6 - 0,69 3,4 ml 2
• -0,5 - 0,59 2,9 ml 1
• -0,4 - 0,49 2,3 ml 1
• -
• -SC = surface corporelle
• -* La sécurité et l'efficacité de l'administration de BLINCYTO pour une SC inférieure à 0,4 m2 n'ont pas été établies.
• -Pour les instructions concernant l'administration, voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• -Préparation de la solution pour perfusion BLINCYTO en cassette de 250 ml
• -Vérifiez la dose et la durée de perfusion prescrites pour chaque cassette de BLINCYTO. Afin de minimiser les erreurs, utilisez les volumes respectifs pour la préparation de la cassette de BLINCYTO indiqués dans les tableaux 10 et 11.
• -·Tableau 10 pour les patients présentant un poids corporel ≥45 kg
• -·Tableau 11 pour les patients présentant un poids corporel < 45 kg
• -1.Transférez en conditions aseptiques de la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% dans la cassette. Le volume à transférer doit être égal à 250 ml moins 5 ml de solution stabilisatrice et le BLINCYTO reconstitué à ajouter. Par exemple: pour une cassette servant à administrer 9 µg/jour sur une durée de 96 heures, transférez 242 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% dans la cassette (250 ml moins 5 ml de solution stabilisatrice, moins 3 ml de BLINCYTO reconstitué, soit un volume total de 242 ml). Le volume final de la solution doit être de 250 ml.
• -2.Transférez 5 ml de solution stabilisatrice dans la cassette. Mélangez doucement le contenu de la cassette pour éviter la formation de mousse. Éliminez le flacon contenant le reste de la solution stabilisatrice.
• -3.Les tableaux 10 et 11 permettent de déterminer le nombre de flacons de BLINCYTO requis pour la dose et la durée de perfusion données. À l'aide d'une seringue, reconstituez le contenu de chaque flacon de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Lors de la reconstitution, orientez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur le long des parois latérales du flacon. Faites tourner doucement le contenu du flacon pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter.
• -·Ne pas reconstituer BLINCYTO avec la solution stabilisatrice.
• -·Après ajout d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur à la poudre lyophilisée, le volume total est de 3,08 ml, pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 µg/ml.
• +Solution pour 250 ml(volume de
• +perfusion de chlorur surremplissage
• +e de sodium à 9 habituel de 265 à
• +mg/ml (0,9%) (volume 275 ml)
• + initial)
• +Solution stabilisatr 5,5 ml
• +ice (volumes fixes
• +pour des durées de
• +perfusion de 24,
• +48, 72 et 96 heures)
• +Durée de la perfusio Dose Débit de perfusion SC* (m2) BLINCYTO reconstitué
• +n
• +Volumes Flacons
• +24 heures 5 µg/m2/jour 10 ml/heure 1,5 - 1,59 0,7 ml 1
• +1,4 - 1,49 0,66 ml 1
• +1,3 - 1,39 0,61 ml 1
• +1,2 - 1,29 0,56 ml 1
• +1,1 - 1,19 0,52 ml 1
• +1 - 1,09 0,47 ml 1
• +0,9 - 0,99 0,43 ml 1
• +0,8 - 0,89 0,38 ml 1
• +0,7 - 0,79 0,33 ml 1
• +0,6 - 0,69 0,29 ml 1
• +0,5 - 0,59 0,24 ml 1
• +0,4 - 0,49 0,2 ml 1
• +0,35 - 0,39 0,17 ml 1
• +0,3 - 0,34 0,15 ml 1
• +0,25 - 0,29 0,12 ml 1
• +0,2 - 0,24 0,1 ml 1
• +24 heures 15 µg/m2/jour 10 ml/heure 1,5 - 1,59 2,1 ml 1
• +1,4 - 1,49 2 ml 1
• +1,3 - 1,39 1,8 ml 1
• +1,2 - 1,29 1,7 ml 1
• +1,1 - 1,19 1,6 ml 1
• +1 - 1,09 1,4 ml 1
• +0,9 - 0,99 1,3 ml 1
• +0,8 - 0,89 1,1 ml 1
• +0,7 - 0,79 1 ml 1
• +0,6 - 0,69 0,86 ml 1
• +0,5 - 0,59 0,72 ml 1
• +0,4 - 0,49 0,59 ml 1
• +0,35 - 0,39 0,51 ml 1
• +0,3 - 0,34 0,44 ml 1
• +0,25 - 0,29 0,37 ml 1
• +0,2 - 0,24 0,3 ml 1
• +48 heures 5 µg/m2/jour 5 ml/heure 1,5 - 1,59 1,4 ml 1
• +1,4 - 1,49 1,3 ml 1
• +1,3 - 1,39 1,2 ml 1
• +1,2 - 1,29 1,1 ml 1
• +1,1 - 1,19 1 ml 1
• +1 - 1,09 0,94 ml 1
• +0,9 - 0,99 0,85 ml 1
• +0,8 - 0,89 0,76 ml 1
• +0,7 - 0,79 0,67 ml 1
• +0,6 - 0,69 0,57 ml 1
• +0,5 - 0,59 0,48 ml 1
• +0,4 - 0,49 0,39 ml 1
• +0,35 - 0,39 0,34 ml 1
• +0,3 - 0,34 0,29 ml 1
• +0,25 - 0,29 0,25 ml 1
• +0,2 - 0,24 0,20 ml 1
• +48 heures 15 µg/m2/jour 5 ml/heure 1,5 - 1,59 4,2 ml 2
• +1,4 - 1,49 3,9 ml 2
• +1,3 - 1,39 3,7 ml 2
• +1,2 - 1,29 3,4 ml 2
• +1,1 - 1,19 3,1 ml 2
• +1 - 1,09 2,8 ml 1
• +0,9 - 0,99 2,6 ml 1
• +0,8 - 0,89 2,3 ml 1
• +0,7 - 0,79 2 ml 1
• +0,6 - 0,69 1,7 ml 1
• +0,5 - 0,59 1,4 ml 1
• +0,4 - 0,49 1,2 ml 1
• +0,35 - 0,39 1 ml 1
• +0,3 - 0,34 0,88 ml 1
• +0,25 - 0,29 0,75 ml 1
• +0,2 - 0,24 0,61 ml 1
• +72 heures 5 µg/m2/jour 3,3 ml/heure 1,5 - 1,59 2,1 ml 1
• +1,4 - 1,49 2 ml 1
• +1,3 - 1,39 1,8 ml 1
• +1,2 - 1,29 1,7 ml 1
• +1,1 - 1,19 1,6 ml 1
• +1 - 1,09 1,4 ml 1
• +0,9 - 0,99 1,3 ml 1
• +0,8 - 0,89 1,1 ml 1
• +0,7 - 0,79 1 ml 1
• +0,6 - 0,69 0,86 ml 1
• +0,5 - 0,59 0,72 ml 1
• +0,4 - 0,49 0,59 ml 1
• +0,35 - 0,39 0,51 ml 1
• +0,3 - 0,34 0,45 ml 1
• +0,25 - 0,29 0,37 ml 1
• +0,2 - 0,24 0,31 ml 1
• +72 heures 15 µg/m2/jour 3,3 ml/heure 1,5 - 1,59 6,3 ml 3
• +1,4 - 1,49 5,9 ml 3
• +1,3 - 1,39 5,5 ml 2
• +1,2 - 1,29 5,1 ml 2
• +1,1 - 1,19 4,7 ml 2
• +1 - 1,09 4,2 ml 2
• +0,9 - 0,99 3,8 ml 2
• +0,8 - 0,89 3,4 ml 2
• +0,7 - 0,79 3 ml 2
• +0,6 - 0,69 2,6 ml 1
• +0,5 - 0,59 2,2 ml 1
• +0,4 - 0,49 1,8 ml 1
• +0,35 - 0,39 1,6 ml 1
• +0,3 - 0,34 1,3 ml 1
• +0,25 - 0,29 1,1 ml 1
• +0,2 - 0,24 0,92 ml 1
• +96 heures 5 µg/m2/jour 2,5 ml/heure 1,5 - 1,59 2,8 ml 1
• +1,4 - 1,49 2,6 ml 1
• +1,3 - 1,39 2,4 ml 1
• +1,2 - 1,29 2,3 ml 1
• +1,1 - 1,19 2,1 ml 1
• +1 - 1,09 1,9 ml 1
• +0,9 - 0,99 1,7 ml 1
• +0,8 - 0,89 1,5 ml 1
• +0,7 - 0,79 1,3 ml 1
• +0,6 - 0,69 1,2 ml 1
• +0,5 - 0,59 0,97 ml 1
• +0,4 - 0,49 0,78 ml 1
• +0,35 - 0,39 0,68 ml 1
• +0,3 - 0,34 0,59 ml 1
• +0,25 - 0,29 0,50 ml 1
• +0,2 - 0,24 0,40 ml 1
• +96 heures 15 µg/m2/jour 2,5 ml/heure 1,5 - 1,59 8,4 ml 3
• +1,4 - 1,49 7,9 ml 3
• +1,3 - 1,39 7,3 ml 3
• +1,2 - 1,29 6,8 ml 3
• +1,1 - 1,19 6,2 ml 3
• +1 - 1,09 5,7 ml 3
• +0,9 - 0,99 5,1 ml 2
• +0,8 - 0,89 4,6 ml 2
• +0,7 - 0,79 4 ml 2
• +0,6 - 0,69 3,4 ml 2
• +0,5 - 0,59 2,9 ml 1
• +0,4 - 0,49 2,3 ml 1
• +0,35 - 0,39 2,1 ml 1
• +0,3 - 0,34 1,8 ml 1
• +0,25 - 0,29 1,5 ml 1
• +0,2 - 0,24 1,2 ml 1
• +
• + 
• +SC = surface corporelle
• +Pour les instructions concernant l'administration, voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" .
• +Préparation de la solution pour perfusion BLINCYTO en cassette de 250 ml
• +Vérifiez la dose et la durée de perfusion prescrites pour chaque cassette de BLINCYTO. Afin de minimiser les erreurs, utilisez les volumes respectifs pour la préparation de la cassette de BLINCYTO indiqués dans les tableaux 10 et 11.
• +-Tableau 10 pour les patients présentant un poids corporel ≥45 kg
• +-Tableau 11 pour les patients présentant un poids corporel < 45 kg
• +1.Transférez en conditions aseptiques de la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% dans la cassette. Le volume à transférer doit être égal à 250 ml moins 5 ml de solution stabilisatrice et le BLINCYTO reconstitué à ajouter. Par exemple: pour une cassette servant à administrer 9 µg/jour sur une durée de 96 heures, transférez 242 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% dans la cassette (250 ml moins 5 ml de solution stabilisatrice, moins 3 ml de BLINCYTO reconstitué, soit un volume total de 242 ml). Le volume final de la solution doit être de 250 ml.
• +2.Transférez 5 ml de solution stabilisatrice dans la cassette. Mélangez doucement le contenu de la cassette pour éviter la formation de mousse. Éliminez le flacon contenant le reste de la solution stabilisatrice.
• +3.Les tableaux 10 et 11 permettent de déterminer le nombre de flacons de BLINCYTO requis pour la dose et la durée de perfusion données. À l'aide d'une seringue, reconstituez le contenu de chaque flacon de BLINCYTO avec 3 ml d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur. Lors de la reconstitution, orientez l'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur le long des parois latérales du flacon. Faites tourner doucement le contenu du flacon pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter.
• +-Ne pas reconstituer BLINCYTO avec la solution stabilisatrice.
• +-Après ajout d'eau stérile pour préparations injectables sans conservateur à la poudre lyophilisée, le volume total est de 3,08 ml, pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 µg/ml.
• -5.À l'aide d'une seringue de la taille adaptée, transférez en conditions aseptiques le volume nécessaire de solution de BLINCYTO reconstituée (voir tableaux 10 et 11) dans la cassette. Mélangez à nouveau doucement le contenu de la cassette pour éviter la formation de mousse.
• -6.Extrayez à nouveau 10 ml de liquide de la cassette à l'aide de la seringue, puis réinjectez-le dans la cassette afin de vous assurer qu'il ne reste pas de BLINCYTO dans la ligne de la cassette. Mélangez à nouveau doucement le contenu.
• -7.À l'aide d'une seringue, retirez tout reste d'air éventuel dans la cassette; fixez la tubulure de perfusion équipée du filtre en ligne stérile de 0,2 µm à la cassette.
• +5.À l'aide d'une seringue de la taille adaptée, transférez en conditions aseptiques le volume nécessaire de solution de BLINCYTO reconstituée (voir tableaux 10 et 11) dans la cassette. Mélangez à nouveau doucement le contenu de la cassette pour éviter la formation de mousse.
• +6.Extrayez à nouveau 10 ml de liquide de la cassette à l'aide de la seringue, puis réinjectez-le dans la cassette afin de vous assurer qu'il ne reste pas de BLINCYTO dans la ligne de la cassette. Mélangez à nouveau doucement le contenu.
• +7.À l'aide d'une seringue, retirez tout reste d'air éventuel dans la cassette; fixez la tubulure de perfusion équipée du filtre en ligne stérile de 0,2 µm à la cassette.
• -9.Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez-la entre 2 °C - 8 °C au réfrigérateur.
• -Tableau 10: Pour les patients pesant 45 kg ou plus: volume de solution de BLINCYTO reconstitué requis pour une cassette de 250 ml
• -Durée d'utilisation des cassettes Dose BLINCYTO reconstitué Nombre de flacons de BLINCYTO nécessaires*
• -24 heures 9 µg/jour 0,75 ml 1
• -28 µg/jour 2,3 ml 1
• -48 heures 9 µg/jour 1,5 ml 1
• -28 µg/jour 4,7 ml 2
• -72 heures 9 µg/jour 2,25 ml 1
• -28 µg/jour 7 ml 3
• -96 heures 9 µg/jour 3 ml 2
• -28 µg/jour 9,3 ml 4
• -
• -* La quantité extractible par flacon est de 35 µg dans un volume de 2,8 ml de solution reconstituée.
• -Tableau 11: Pour les patients pesant moins de 45 kg: volume de solution de BLINCYTO reconstitué requis pour une cassette de 250 ml
• -Durée d'utilisation des cassettes Dose SC (m2)# Volume de BLINCYTO reconstitué Nombre de flacons de BLINCYTO nécessaires*
• -24 heures 5 µg/m2/jour 1,5 – 1,59 0,65 ml 1
• -1,4 – 1,49 0,6 ml 1
• -1,3 – 1,39 0,56 ml 1
• -1,2 – 1,29 0,52 ml 1
• -1,1 – 1,19 0,48 ml 1
• -1 – 1,09 0,44 ml 1
• -0,9 – 0,99 0,39 ml 1
• -0,8 – 0,89 0,35 ml 1
• -0,7 – 0,79 0,31 ml 1
• -0,6 – 0,69 0,27 ml 1
• -0,5 – 0,59 0,23 ml 1
• -0,4 – 0,49 0,19 ml 1
• -15 µg/m2/jour 1,5 – 1,59 1,9 ml 1
• -1,4 – 1,49 1,8 ml 1
• -1,3 – 1,39 1,7 ml 1
• -1,2 – 1,29 1,6 ml 1
• -1,1 – 1,19 1,4 ml 1
• -1 – 1,09 1,3 ml 1
• -0,9 – 0,99 1,2 ml 1
• -0,8 – 0,89 1,1 ml 1
• -0,7 – 0,79 0,93 ml 1
• -0,6 – 0,69 0,81 ml 1
• -0,5 – 0,59 0,68 ml 1
• -0,4 – 0,49 0,56 ml 1
• -48 heures 5 µg/m2/jour 1,5 – 1,59 1,3 ml 1
• -1,4 – 1,49 1,2 ml 1
• -1,3 – 1,39 1,1 ml 1
• -1,2 – 1,29 1 ml 1
• -1,1 – 1,19 0,95 ml 1
• -1 – 1,09 0,87 ml 1
• -0,9 – 0,99 0,79 ml 1
• -0,8 – 0,89 0,7 ml 1
• -0,7 – 0,79 0,62 ml 1
• -0,6 – 0,69 0,54 ml 1
• -0,5 – 0,59 0,45 ml 1
• -0,4 – 0,49 0,37 ml 1
• -15 µg/m2/jour 1,5 – 1,59 3,9 ml 2
• -1,4 – 1,49 3,6 ml 2
• -1,3 – 1,39 3,4 ml 2
• -1,2 – 1,29 3,1 ml 2
• -1,1 – 1,19 2,9 ml 2
• -1 – 1,09 2,6 ml 1
• -0,9 – 0,99 2,4 ml 1
• -0,8 – 0,89 2,1 ml 1
• -0,7 – 0,79 1,9 ml 1
• -0,6 – 0,69 1,6 ml 1
• -0,5 – 0,59 1,4 ml 1
• -0,4 – 0,49 1,1 ml 1
• -72 heures 5 µg/m2/jour 1,5 – 1,59 1,9 ml 1
• -1,4 – 1,49 1,8 ml 1
• -1,3 – 1,39 1,7 ml 1
• -1,2 – 1,29 1,6 ml 1
• -1,1 – 1,19 1,4 ml 1
• -1 – 1,09 1,3 ml 1
• -0,9 – 0,99 1,2 ml 1
• -0,8 – 0,89 1,1 ml 1
• -0,7 – 0,79 0,93 ml 1
• -0,6 – 0,69 0,81 ml 1
• -0,5 – 0,59 0,68 ml 1
• -0,4 – 0,49 0,56 ml 1
• -15 µg/m2/jour 1,5 – 1,59 5,8 ml 3
• -1,4 – 1,49 5,4 ml 2
• -1,3 – 1,39 5 ml 2
• -1,2 – 1,29 4,7 ml 2
• -1,1 – 1,19 4,3 ml 2
• -1 – 1,09 3,9 ml 2
• -0,9 – 0,99 3,5 ml 2
• -0,8 – 0,89 3,2 ml 2
• -0,7 – 0,79 2,8 ml 1
• -0,6 – 0,69 2,4 ml 1
• -0,5 – 0,59 2 ml 1
• -0,4 – 0,49 1,7 ml 1
• -96 heures 5 µg/m2/jour 1,5 – 1,59 2,6 ml 1
• -1,4 – 1,49 2,4 ml 1
• -1,3 – 1,39 2,2 ml 1
• -1,2 – 1,29 2,1 ml 1
• -1,1 – 1,19 1,9 ml 1
• -1 – 1,09 1,7 ml 1
• -0,9 – 0,99 1,6 ml 1
• -0,8 – 0,89 1,4 ml 1
• -0,7 – 0,79 1,2 ml 1
• -0,6 – 0,69 1,1 ml 1
• -0,5 – 0,59 0,91 ml 1
• -0,4 – 0,49 0,74 ml 1
• -15 µg/m2/jour 1,5 – 1,59 7,7 ml 3
• -1,4 – 1,49 7,2 ml 3
• -1,3 – 1,39 6,7 ml 3
• -1,2 – 1,29 6,2 ml 3
• -1,1 – 1,19 5,7 ml 3
• -1 – 1,09 5,2 ml 2
• -0,9 – 0,99 4,7 ml 2
• -0,8 – 0,89 4,2 ml 2
• -0,7 – 0,79 3,7 ml 2
• -0,6 – 0,69 3,2 ml 2
• -0,5 – 0,59 2,7 ml 1
• -0,4 – 0,49 2,2 ml 1
• -
• -* La quantité extractible par flacon est de 35 µg dans un volume de 2,8 ml de solution reconstituée.
• -# La sécurité de l'administration de BLINCYTO chez les patients ayant une SC inférieure à 0,4 m2 n'a pas été étudiée.
• +9.Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez-la entre 2 °C - 8 °C au réfrigérateur.
• +Tableau 10: Pour les patients pesant 45 kg ou plus: volume de solution de BLINCYTO reconstitué requis pour une cassette de 250 ml
• +Durée d'utilisation des Dose BLINCYTO reconstitué Nombre de flacons de
• +cassettes BLINCYTO nécessaires*
• +24 heures 9 µg/jour 0,75 ml 1
• +28 µg/jour 2,3 ml 1
• +48 heures 9 µg/jour 1,5 ml 1
• +28 µg/jour 4,7 ml 2
• +72 heures 9 µg/jour 2,25 ml 1
• +28 µg/jour 7 ml 3
• +96 heures 9 µg/jour 3 ml 2
• +28 µg/jour 9,3 ml 4
• +
• + 
• +* La quantité extractible par flacon est de 35 µg dans un volume de 2,8 ml de solution reconstituée.
• +Tableau 11: Pour les patients pesant moins de 45 kg: volume de solution de BLINCYTO reconstitué requis pour une cassette de 250 ml
• +(Les volumes de solution de BLINCYTO reconstituée indiqués ici sont donnés uniquement à titre d'orientation. La reconstitution doit être effectuée sur la base de la surface corporelle précise du patient).
• +Durée d'utilisation Dose SC (m2)# Volume de BLINCYTO Nombre de flacons
• +des cassettes reconstitué de BLINCYTO nécessai
• + res*
• +24 heures 5 µg/m2/jour 1,5 – 1,59 0,65 ml 1
• +1,4 – 1,49 0,6 ml 1
• +1,3 – 1,39 0,56 ml 1
• +1,2 – 1,29 0,52 ml 1
• +1,1 – 1,19 0,48 ml 1
• +1 – 1,09 0,44 ml 1
• +0,9 – 0,99 0,39 ml 1
• +0,8 – 0,89 0,35 ml 1
• +0,7 – 0,79 0,31 ml 1
• +0,6 – 0,69 0,27 ml 1
• +0,5 – 0,59 0,23 ml 1
• +0,4 – 0,49 0,19 ml 1
• +0,35 – 0,39 0,15 ml 1
• +0,3 – 0,34 0,13 ml 1
• +0,25 – 0,29 0,11 ml 1
• +0,2 – 0,24 0,09 ml 1
• +15 µg/m2/jour 1,5 – 1,59 1,9 ml 1
• +1,4 – 1,49 1,8 ml 1
• +1,3 – 1,39 1,7 ml 1
• +1,2 – 1,29 1,6 ml 1
• +1,1 – 1,19 1,4 ml 1
• +1 – 1,09 1,3 ml 1
• +0,9 – 0,99 1,2 ml 1
• +0,8 – 0,89 1,1 ml 1
• +0,7 – 0,79 0,93 ml 1
• +0,6 – 0,69 0,81 ml 1
• +0,5 – 0,59 0,68 ml 1
• +0,4 – 0,49 0,56 ml 1
• +0,35 – 0,39 0,46 ml 1
• +0,3 – 0,34 0,4 ml 1
• +0,25 – 0,29 0,34 ml 1
• +0,2 – 0,24 0,28 ml 1
• +48 heures 5 µg/m2/jour 1,5 – 1,59 1,3 ml 1
• +1,4 – 1,49 1,2 ml 1
• +1,3 – 1,39 1,1 ml 1
• +1,2 – 1,29 1 ml 1
• +1,1 – 1,19 0,95 ml 1
• +1 – 1,09 0,87 ml 1
• +0,9 – 0,99 0,79 ml 1
• +0,8 – 0,89 0,7 ml 1
• +0,7 – 0,79 0,62 ml 1
• +0,6 – 0,69 0,54 ml 1
• +0,5 – 0,59 0,45 ml 1
• +0,4 – 0,49 0,37 ml 1
• +0,35 – 0,39 0,31 ml 1
• +0,3 – 0,34 0,27 ml 1
• +0,25 – 0,29 0,23 ml 1
• +0,2 – 0,24 0,18 ml 1
• +15 µg/m2/jour 1,5 – 1,59 3,9 ml 2
• +1,4 – 1,49 3,6 ml 2
• +1,3 – 1,39 3,4 ml 2
• +1,2 – 1,29 3,1 ml 2
• +1,1 – 1,19 2,9 ml 2
• +1 – 1,09 2,6 ml 1
• +0,9 – 0,99 2,4 ml 1
• +0,8 – 0,89 2,1 ml 1
• +0,7 – 0,79 1,9 ml 1
• +0,6 – 0,69 1,6 ml 1
• +0,5 – 0,59 1,4 ml 1
• +0,4 – 0,49 1,1 ml 1
• +0,35 – 0,39 0,93 ml 1
• +0,3 – 0,34 0,8 ml 1
• +0,25 – 0,29 0,68 ml 1
• +0,2 – 0,24 0,55 ml 1
• +72 heures 5 µg/m2/jour 1,5 – 1,59 1,9 ml 1
• +1,4 – 1,49 1,8 ml 1
• +1,3 – 1,39 1,7 ml 1
• +1,2 – 1,29 1,6 ml 1
• +1,1 – 1,19 1,4 ml 1
• +1 – 1,09 1,3 ml 1
• +0,9 – 0,99 1,2 ml 1
• +0,8 – 0,89 1,1 ml 1
• +0,7 – 0,79 0,93 ml 1
• +0,6 – 0,69 0,81 ml 1
• +0,5 – 0,59 0,68 ml 1
• +0,4 – 0,49 0,56 ml 1
• +0,35 – 0,39 0,46 ml 1
• +0,3 – 0,34 0,4 ml 1
• +0,25 – 0,29 0,34 ml 1
• +0,2 – 0,24 0,28 ml 1
• +15 µg/m2/jour 1,5 – 1,59 5,8 ml 3
• +1,4 – 1,49 5,4 ml 2
• +1,3 – 1,39 5 ml 2
• +1,2 – 1,29 4,7 ml 2
• +1,1 – 1,19 4,3 ml 2
• +1 – 1,09 3,9 ml 2
• +0,9 – 0,99 3,5 ml 2
• +0,8 – 0,89 3,2 ml 2
• +0,7 – 0,79 2,8 ml 1
• +0,6 – 0,69 2,4 ml 1
• +0,5 – 0,59 2 ml 1
• +0,4 – 0,49 1,7 ml 1
• +0,35 – 0,39 1,4 ml 1
• +0,3 – 0,34 1,2 ml 1
• +0,25 – 0,29 1 ml 1
• +0,2 – 0,24 0,83 ml 1
• +96 heures 5 µg/m2/jour 1,5 – 1,59 2,6 ml 1
• +1,4 – 1,49 2,4 ml 1
• +1,3 – 1,39 2,2 ml 1
• +1,2 – 1,29 2,1 ml 1
• +1,1 – 1,19 1,9 ml 1
• +1 – 1,09 1,7 ml 1
• +0,9 – 0,99 1,6 ml 1
• +0,8 – 0,89 1,4 ml 1
• +0,7 – 0,79 1,2 ml 1
• +0,6 – 0,69 1,1 ml 1
• +0,5 – 0,59 0,91 ml 1
• +0,4 – 0,49 0,74 ml 1
• +0,35 – 0,39 0,62 ml 1
• +0,3 – 0,34 0,53 ml 1
• +0,25 – 0,29 0,45 ml 1
• +0,2 – 0,24 0,37 ml 1
• +15 µg/m2/jour 1,5 – 1,59 7,7 ml 3
• +1,4 – 1,49 7,2 ml 3
• +1,3 – 1,39 6,7 ml 3
• +1,2 – 1,29 6,2 ml 3
• +1,1 – 1,19 5,7 ml 3
• +1 – 1,09 5,2 ml 2
• +0,9 – 0,99 4,7 ml 2
• +0,8 – 0,89 4,2 ml 2
• +0,7 – 0,79 3,7 ml 2
• +0,6 – 0,69 3,2 ml 2
• +0,5 – 0,59 2,7 ml 1
• +0,4 – 0,49 2,2 ml 1
• +0,35 – 0,39 1,9 ml 1
• +0,3 – 0,34 1,6 ml 1
• +0,25 – 0,29 1,4 ml 1
• +0,2 – 0,24 1,1 ml 1
• +
• + 
• +* La quantité extractible par flacon est de 35 µg dans un volume de 2,8 ml de solution reconstituée.
• +# La sécurité de l'administration de BLINCYTO chez les patients ayant une SC inférieure à 0,4 m2 n'a pas été étudiée.
• -65654 (Swissmedic)
• +65654 (Swissmedic)
• -1 emballage contient 1 flacon de BLINCYTO (38,5 µg/flacon) et 1 flacon de solution stabilisatrice de BLINCYTO (10 ml). [A]
• +1 emballage contient 1 flacon de BLINCYTO (38,5 µg/flacon) et 1 flacon de solution stabilisatrice de BLINCYTO (10 ml). [A]
• -Amgen Switzerland AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• +Amgen Switzerland SA, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Juin 2025
• -Version #100225
• +Septembre 2025
• +Version #220525