• -·Nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement.·En cas de récupération à ≥0,5× 109/l, poursuivre le traitement avec la même dose.·En cas de nouvelle diminution à <0,5× 109/l, suivre les recommandations ci-dessus et envisager de diminuer la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.
• -·Neutropénie fébrile·Nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l et température orale >38,5 °C ou deux mesures consécutives >38,0 °C sur une durée de 2 heures ·Suspendre le traitement.·Si le nombre absolu de neutrophiles revient à la valeur initiale et si la fièvre disparaît, poursuivre le traitement avec la même dose.
• -·Nombre de thrombocytes <10× 109/l ou signes d'hémorragie avec thrombocytopénie (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement.·En cas de récupération à ≥10× 109/l, et/ou d’hémorragie maîtrisée, poursuivre le traitement avec la même dose.·En cas de diminution ultérieure à <10× 109/l, suivre les recommandations ci-dessus et envisager de diminuer la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.
• +·Nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement. ·En cas de récupération à ≥0,5× 109/l, poursuivre le traitement avec la même dose. ·En cas de nouvelle diminution à <0,5× 109/l, suivre les recommandations ci-dessus et envisager de diminuer la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.
• +·Neutropénie fébrile ·Nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l et température orale >38,5 °C ou deux mesures consécutives >38,0 °C sur une durée de 2 heures ·Suspendre le traitement. ·Si le nombre absolu de neutrophiles revient à la valeur initiale et si la fièvre disparaît, poursuivre le traitement avec la même dose.
• +·Nombre de thrombocytes <10× 109/l ou signes d'hémorragie avec thrombocytopénie (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement. ·En cas de récupération à ≥10× 109/l, et/ou d’hémorragie maîtrisée, poursuivre le traitement avec la même dose. ·En cas de diminution ultérieure à <10× 109/l, suivre les recommandations ci-dessus et envisager de diminuer la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.
• -·Créatininémie égale ou supérieure à 2× la valeur initiale, ou·Clairance de la créatinine <15 ml/min (ou diminution de la clairance de la créatinine à ≤50% de la valeur initiale) ou nécessité de dialyse (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement et continuer de surveiller la fonction rénale (créatininémie ou clairance de la créatinine).·Reprendre le traitement par Kyprolis si la fonction rénale s’est rétablie (écart de max. 25% par rapport à la valeur initiale); ce faisant, réduire la dose d’un palier à la reprise du traitement.·Chez les patients dialysés, Kyprolis doit être administré après la dialyse.
• +·Créatininémie égale ou supérieure à 2× la valeur initiale, ou ·Clairance de la créatinine <15 ml/min (ou diminution de la clairance de la créatinine à ≤50% de la valeur initiale) ou nécessité de dialyse (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement et continuer de surveiller la fonction rénale (créatininémie ou clairance de la créatinine). ·Reprendre le traitement par Kyprolis si la fonction rénale s’est rétablie (écart de max. 25% par rapport à la valeur initiale); ce faisant, réduire la dose d’un palier à la reprise du traitement. ·Chez les patients dialysés, Kyprolis doit être administré après la dialyse.
• -·Toutes les autres toxicités non hématologiques de grade 3 ou 4 (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement jusqu'à la disparition complète ou jusqu'au retour à l'état initial.·Envisager une réduction de la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.
• +·Toutes les autres toxicités non hématologiques de grade 3 ou 4 (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement jusqu'à la disparition complète ou jusqu'au retour à l'état initial. ·Envisager une réduction de la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.
• -Thrombocytopénie
• -Kyprolis provoque une thrombocytopénie, le nadir plaquettaire ayant été observé entre les jours 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours, avec retour à la valeur initiale au début du cycle suivant (voir «Effets indésirables»). La numération plaquettaire doit être surveillée régulièrement au cours du traitement par Kyprolis. Si nécessaire, la dose doit être réduite ou le traitement interrompu (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Thrombose veineuse
• +Des cas d’événements thromboemboliques veineux, notamment de thromboses veineuses profondes et d’embolies pulmonaires d’issue fatale, ont été rapportés chez les patients traités par Kyprolis. Une thromboprophylaxie est recommandée sur la base d’une évaluation individuelle de la balance bénéfice/risque. Voir également le chapitre «Grossesse/Allaitement», contraception.
• +Hémorragie et thrombocytopénie
• +Des cas d’hémorragie (p.ex. hémorragie gastro-intestinale, pulmonaire, intracrânienne), souvent associés à une thrombocytopénie, ont été rapportés chez les patients traités par Kyprolis. Pour certains de ces évènements, l’évolution a été fatale (voir «Effets indésirables»).
• +Kyprolis provoque une thrombocytopénie, le nadir plaquettaire ayant été observé entre les jours 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours, avec retour à la valeur initiale au début du cycle suivant (voir «Effets indésirables»). La numération plaquettaire doit être surveillée régulièrement au cours du traitement par Kyprolis. Si nécessaire, la dose doit être réduite ou le traitement interrompu (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le carfilzomib est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Cependant, Kyprolis étant administré par voie intraveineuse et fortement métabolisé, il est peu probable que le profil pharmacocinétique du carfilzomib soit modifié par les inhibiteurs ou les inducteurs de la Pgp ou de la BCRP. In vitro, à des concentrations (3 µM) inférieures à celles attendues à la dose thérapeutique, le carfilzomib inhibe de 25% le transport d'efflux de digoxine, un substrat de la Pgp. La prudence est recommandée lors de l'association du carfilzomib à des substrats de la Pgp (digoxine, colchicine, p. ex.).
• +Le carfilzomib est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Cependant, Kyprolis étant administré par voie intraveineuse et fortement métabolisé, il est peu probable que le profil pharmacocinétique du carfilzomib soit modifié par les inhibiteurs ou les inducteurs de la Pgp ou de la BCRP. In vitro, à des concentrations (3 µM) inférieures à celles attendues à la dose thérapeutique, le carfilzomib inhibe de 25% le transport d'efflux de digoxine, un substrat de la Pgp. La prudence est recommandée lors de l'association du carfilzomib à des substrats de la Pgp (digoxine, colchicine, p.ex.).
• -Il ne peut être exclu que le traitement par le carfilzomib diminue l'efficacité des contraceptifs oraux (voir «Interactions»). De plus, en raison du risque accru d'événements thromboemboliques veineux associé au carfilzomib (voir «Effets indésirables»), les femmes doivent renoncer à utiliser des contraceptifs hormonaux associés à un risque de thrombose durant le traitement par le carfilzomib. Si une patiente utilise actuellement des contraceptifs oraux ou une méthode de contraception hormonale associée à un risque de thrombose, elle doit recourir à une autre méthode de contraception efficace.
• +Il ne peut être exclu que le traitement par le carfilzomib diminue l'efficacité des contraceptifs oraux (voir «Interactions»). De plus, en raison du risque accru d'événements thromboemboliques veineux associé au carfilzomib (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»), les femmes doivent renoncer à utiliser des contraceptifs hormonaux associés à un risque de thrombose durant le traitement par le carfilzomib. Si une patiente utilise actuellement des contraceptifs oraux ou une méthode de contraception hormonale associée à un risque de thrombose, elle doit recourir à une autre méthode de contraception efficace.
• -Occasionnels: apoplexie.
• +Occasionnels: hémorragie intracrânienne, apoplexie.
• -Occasionnels: crise hypertensive.
• +Occasionnels: crise hypertensive, hémorragie.
• -Occasionnels: SDRA, insuffisance respiratoire aiguë, syndrome interstitiel pulmonaire, pneumopathie.
• +Occasionnels: SDRA, insuffisance respiratoire aiguë, hémorragie pulmonaire, syndrome interstitiel pulmonaire, pneumopathie.
• -Occasionnels: perforation gastro-intestinale.
• +Occasionnels: hémorragie gastro-intestinale, perforation gastro-intestinale.
• -Fréquents: insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, diminution de la clairance de la créatinine.
• +Fréquents: insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, diminution de la clairance de la créatinine, insuffisance rénale.
• -Valeur p unilatéralec <0,0001 -
• +Valeur p unilatéraleb <0,0001 -
• -Novembre 2015.
• -Version #091015
• +Juin 2016.
• +Version #220616