• -Poudre pour solution pour perfusion. Poudre lyophilisée de couleur allant de blanc à blanc cassé.
• +Poudre pour solution pour perfusion. Poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc cassé.
• -La dose est calculée en fonction de la surface corporelle du patient avant le traitement. Les patients présentant une surface corporelle de plus de 2,2 m2 doivent recevoir une dose basée sur une surface corporelle de 2,2 m2. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en cas de variations du poids de jusqu'à 20%.
• +La dose est calculée en fonction de la surface corporelle du patient avant le traitement. Les patients présentant une surface corporelle de plus de 2,2 m2 doivent recevoir une dose basée sur une surface corporelle de 2,2 m2. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en cas de variations du poids inférieures ou égales à 20%.
• -Kyprolis est administré à une dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale de 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 56 mg/m2 (dose maximale de 123 mg) le jour 8 du cycle 1.
• +Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m2 (dose maximale de 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 56 mg/m2 (dose maximale de 123 mg) le jour 8 du cycle 1.
• -·Nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement. ·En cas de récupération à ≥0,5× 109/l, poursuivre le traitement avec la même dose. ·En cas de nouvelle diminution à <0,5× 109/l, suivre les recommandations ci-dessus et envisager de diminuer la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.a
• -·Neutropénie fébrile Nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l et température orale >38,5 °C ou deux mesures consécutives >38,0 °C sur une durée de 2 heures ·Suspendre le traitement. ·Si le nombre absolu de neutrophiles revient à la valeur initiale et si la fièvre disparaît, poursuivre le traitement avec la même dose.
• -·Nombre de thrombocytes <10× 109/l ou signes d'hémorragie avec thrombocytopénie (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement. ·En cas de récupération à ≥10× 109/l, et/ou d’hémorragie maîtrisée, poursuivre le traitement avec la même dose. ·En cas de diminution ultérieure à <10× 109/l, suivre les recommandations ci-dessus et envisager de diminuer la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.a
• +·Nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l (voir «Mises en garde et précautions») ·Arrêter le traitement. ·En cas de récupération à ≥0,5× 109/l, poursuivre le traitement avec la même dose. ·En cas de diminution ultérieure à <0,5× 109/l, suivre les recommandations ci-dessus et envisager de diminuer la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.a
• +·Neutropénie fébrile Nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l et température orale >38,5 °C ou deux mesures consécutives >38,0 °C sur une durée de 2 heures ·Arrêter le traitement. ·Si le nombre absolu de neutrophiles revient à la valeur initiale et si la fièvre disparaît, poursuivre le traitement avec la même dose.
• +·Nombre de thrombocytes <10× 109/l ou signes d'hémorragie avec thrombocytopénie (voir «Mises en garde et précautions») ·Arrêter le traitement. ·En cas de récupération à ≥10× 109/l, et/ou d’hémorragie maîtrisée, poursuivre le traitement avec la même dose. ·En cas de diminution ultérieure à <10× 109/l, suivre les recommandations ci-dessus et envisager de diminuer la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.a
• -·Créatininémie égale ou supérieure à 2× la valeur initiale, ou ·Clairance de la créatinine <15 ml/min (ou diminution de la clairance de la créatinine à ≤50% de la valeur initiale) ou nécessité de dialyse (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement et continuer de surveiller la fonction rénale (créatininémie ou clairance de la créatinine). ·Reprendre le traitement par Kyprolis si la fonction rénale s’est rétablie (écart de max. 25% par rapport à la valeur initiale); ce faisant, réduire la dose d’un palier à la reprise du traitement.a ·Chez les patients dialysés, Kyprolis doit être administré après la dialyse.
• +·Créatininémie supérieure ou égale à 2× la valeur initiale, ou ·Clairance de la créatinine <15 ml/min (ou diminution de la clairance de la créatinine à ≤50% de la valeur initiale) ou nécessité de dialyse (voir «Mises en garde et précautions») ·Arrêter le traitement et continuer de surveiller la fonction rénale (créatininémie ou clairance de la créatinine). ·Reprendre le traitement par Kyprolis si la fonction rénale s’est rétablie (écart de max. 25% par rapport à la valeur initiale); ce faisant, réduire la dose d’un palier à la reprise du traitement.a ·Chez les patients dialysés, Kyprolis doit être administré après la dialyse.
• -·Toutes les autres toxicités non hématologiques de grade 3 ou 4 (voir «Mises en garde et précautions») ·Suspendre le traitement jusqu'à la disparition complète ou jusqu'au retour à l'état initial. ·Envisager une réduction de la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.a
• +·Toutes les autres toxicités non hématologiques de grade 3 ou 4 (voir «Mises en garde et précautions») ·Arrêter le traitement jusqu'à la disparition complète ou jusqu'au retour à l'état initial. ·Envisager de diminuer la dose d'un palier lors de la reprise du traitement par Kyprolis.a
• -a Si les symptômes ne diminuent pas, interrompre le traitement par Kyprolis.
• +a Si les symptômes ne disparaissent pas, interrompre le traitement par Kyprolis.
• -Aucune étude systématique n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»). Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées au début du traitement, puis tous les mois pendant le traitement par le carfilzomib, quelles que soient les valeurs initiales.
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ont été exclus des études associant Kyprolis au lénalidomide et à la dexaméthasone ou à la dexaméthasone seule.
• +Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La pharmacocinétique de Kyprolis n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»). Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées au début du traitement, puis tous les mois pendant le traitement par le carfilzomib, quelles que soient les valeurs initiales.
• -La ligne de perfusion intraveineuse doit être rincée avec une solution normale de chlorure de sodium ou avec une solution injectable de glucose à 5% immédiatement avant et après l'administration de Kyprolis.
• +La ligne de perfusion intraveineuse doit être rincée avec une solution physiologique de chlorure de sodium ou avec une solution injectable de glucose à 5% immédiatement avant et après l'administration de Kyprolis.
• -Une thromboprophylaxie est recommandée chez les patients traités par Kyprolis en association avec du lénalidomide et de la dexaméthasone ou avec de la dexaméthasone seule, celle-ci devant s'appuyer sur l'évaluation des risques sous-jacents et l'état clinique du patient. Concernant les autres médicaments concomitants éventuellement requis, comme l'utilisation prophylactique d'anti-acides, se référer aux informations professionnelles actuelles du lénalidomide et de la dexaméthasone.
• +Une thromboprophylaxie est recommandée chez les patients traités par Kyprolis en association avec du lénalidomide et de la dexaméthasone ou avec de la dexaméthasone seule, celle-ci devant s'appuyer sur l'évaluation des risques sous-jacents et l'état clinique du patient. Concernant les autres médicaments concomitants éventuellement requis, comme l'utilisation prophylactique d'antiacides, se référer aux informations professionnelles actuelles du lénalidomide et de la dexaméthasone.
• -Une hydratation adéquate est requise avant l'administration du traitement au cycle 1, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de syndrome de lyse tumorale ou de toxicité rénale. Tous les patients doivent être surveillés pour détecter des signes de surcharge hydrique et les apports en liquides doivent être adaptés aux besoins individuels des patients. Le volume total de liquides peut être ajusté en cas d'indication clinique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque préexistante ou un risque accru d'insuffisance cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Il convient de s'assurer que les patients sont suffisamment hydratés avant l'administration du traitement au cycle 1, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de syndrome de lyse tumorale ou de toxicité rénale. Tous les patients doivent être surveillés pour détecter des signes de surcharge hydrique et les apports en liquides doivent être adaptés aux besoins individuels des patients. Le volume total de liquides peut être ajusté en cas d'indication clinique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque préexistante ou un risque accru d'insuffisance cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des cas d'apparition ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque (p.ex. insuffisance cardiaque décompensée, Å“dème pulmonaire, diminution de la fraction d'éjection), d'une ischémie myocardique et d'un infarctus du myocarde ont été observés après l'administration de Kyprolis. Un décès dû à un arrêt cardiaque est survenu dans les 24 heures suivant l'administration de Kyprolis et des cas d'insuffisance cardiaque et d'infarctus du myocarde d'issue fatale ont été rapportés.
• -Bien qu'une hydratation adéquate soit nécessaire avant l'administration de la première dose du cycle 1, tous les patients doivent être surveillés pour détecter des signes de surcharge hydrique, en particulier les patients présentant un risque d'insuffisance cardiaque. Le volume total de liquides peut être ajusté en cas d'indication clinique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque préexistante ou un risque accru d'insuffisance cardiaque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas d'apparition ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque (p.ex. insuffisance cardiaque congestive, Å“dème pulmonaire, diminution de la fraction d'éjection), une ischémie myocardique et un infarctus du myocarde ont été observés après l'administration de Kyprolis. Un arrêt cardiaque mortel est survenu dans les 24 heures suivant l'administration de Kyprolis et des cas d'insuffisance cardiaque et d'infarctus du myocarde d'issue fatale ont été rapportés.
• +Bien qu'une hydratation adéquate soit nécessaire avant l'administration de la dose du cycle 1, tous les patients doivent être surveillés pour détecter des signes de surcharge hydrique, en particulier les patients présentant un risque d'insuffisance cardiaque. Le volume total de liquides peut être ajusté en cas d'indication clinique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque préexistante ou un risque accru d'insuffisance cardiaque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le risque d'insuffisance cardiaque est majoré chez les patients âgés (≥75 ans). Les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe III ou IV (selon le classement de la New York Heart Association – NYHA), ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde, ou présentant des troubles de la conduction cardiaque non contrôlés par des médicaments, étaient exclus des études cliniques. Le risque de complications cardiaques peut être majoré chez ces patients. Les patients présentant des signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA, des antécédents récents d'infarctus du myocarde (au cours des 4 derniers mois), et les patients présentant une angine de poitrine ou des arythmies non contrôlées, doivent faire l'objet d'une évaluation cardiologique complète, avant de commencer le traitement par Kyprolis. Cette évaluation a pour objectif d'optimiser l'état du patient, avec une attention particulière portée à la tension artérielle et la gestion de l'hydratation. Par la suite, les patients doivent être traités avec précaution et rester sous surveillance étroite.
• +Le risque d'insuffisance cardiaque est majoré chez les patients âgés (≥75 ans). Les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe III ou IV (selon le classement de la New York Heart Association – NYHA), ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde, ou présentant des troubles de la conduction cardiaque non contrôlés par des médicaments, étaient exclus des études cliniques. Le risque de complications cardiaques peut être majoré chez ces patients. Les patients présentant des signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA, des antécédents récents d'infarctus du myocarde (au cours des 4 derniers mois), et les patients présentant une angine de poitrine ou des arythmies non contrôlées, doivent faire l'objet d'un examen médical complet, avant le début du traitement par Kyprolis. Cet examen a pour objectif d'optimiser l'état du patient, avec une attention particulière portée à la tension artérielle et la gestion de l'hydratation. Par la suite, les patients doivent être traités avec précaution et rester sous surveillance étroite.
• -Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), d'insuffisance respiratoire aiguë et de maladies pulmonaires infiltratives diffuses aiguës, telles que pneumopathie et syndrome interstitiel pulmonaire, ont été observés chez les patients recevant Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Ces événements doivent être évalués et le traitement par Kyprolis doit être suspendu jusqu'à leur disparition. La reprise du traitement par Kyprolis peut être envisagée sur la base d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), d'insuffisance respiratoire aiguë et de pneumopathies infiltratives diffuses aiguës, telles que pneumopathie et syndrome interstitiel pulmonaire, ont été rapportés chez les patients recevant Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Ces évènements doivent être évalués et le traitement par Kyprolis doit être suspendu jusqu'à leur disparition. La reprise du traitement par Kyprolis peut être envisagée sur la base d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients qui recevaient Kyprolis. Une insuffisance rénale aiguë a été rapportée plus fréquemment chez les patients atteints d'un myélome multiple avancé en rechute ou réfractaire qui recevaient Kyprolis en monothérapie. Le risque était accru chez les patients ayant une clairance de la créatinine estimée faible (calculée selon la formule de Cockroft-Gault) avant l'administration de Kyprolis. La fonction rénale doit être surveillée tous les mois en mesurant la créatininémie et/ou en évaluant la clairance de la créatinine. Si nécessaire, la dose doit être réduite ou le traitement interrompu (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients qui recevaient Kyprolis. Une insuffisance rénale aiguë a été rapportée plus fréquemment chez les patients atteints d'un myélome multiple avancé en rechute ou réfractaire qui recevaient Kyprolis en monothérapie. Le risque était accru chez les patients ayant une clairance de la créatinine estimée faible (calculée selon la formule de Cockroft-Gault) avant l'administration de Kyprolis. La fonction rénale doit être surveillée tous les mois en mesurant la créatininémie et/ou en évaluant la clairance de la créatinine. Si nécessaire, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des réactions liées à la perfusion, dont certaines engageant le pronostic vital, ont été rapportées chez des patients qui recevaient Kyprolis. Les symptômes possibles sont les suivants: fièvre, frissons, arthralgies, myalgies, rougeur faciale, Å“dème du visage, vomissements, sensation de faiblesse, essoufflement, hypotension, syncopes, oppression thoracique ou angor. Ces réactions peuvent survenir immédiatement ou jusqu'à 24 heures après l'administration de Kyprolis. Une prémédication par dexaméthasone doit être administrée avant la perfusion de Kyprolis pour réduire l'incidence et la sévérité des réactions (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des réactions liées à la perfusion, dont certaines engageant le pronostic vital, ont été observées chez des patients qui recevaient Kyprolis. Les symptômes possibles sont les suivants: fièvre, frissons, arthralgies, myalgies, rougeur faciale, Å“dème du visage, vomissements, sensation de faiblesse, essoufflement, hypotension, syncopes, oppression thoracique ou angor. Ces réactions peuvent survenir immédiatement ou jusqu'à 24 heures après l'administration de Kyprolis. Une prémédication par dexaméthasone doit être administrée avant la perfusion de Kyprolis pour réduire l'incidence et la sévérité des réactions (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cas d'insuffisance hépatique, incluant des cas d'issue fatale, ont été rapportés. Kyprolis peut entraîner une élévation des transaminases sériques (voir «Effets indésirables»). Si nécessaire, la dose doit être réduite ou le traitement interrompu (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées à l'initiation du traitement et tous les mois pendant le traitement par le carfilzomib, quelles que soient les valeurs initiales.
• +Des cas d'insuffisance hépatique, incluant des cas d'issue fatale, ont été rapportés. Kyprolis peut entraîner une élévation des transaminases sériques (voir «Effets indésirables»). Si nécessaire, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées à l'instauration du traitement et tous les mois pendant le traitement par le carfilzomib, quelles que soient les valeurs initiales.
• -Des cas d'hémorragie (p.ex. hémorragie gastro-intestinale, pulmonaire, intracrânienne), souvent associés à une thrombocytopénie, ont été rapportés chez les patients traités par Kyprolis. Pour certains de ces événements, l'évolution a été fatale (voir «Effets indésirables»).
• -Kyprolis provoque une thrombocytopénie, les nadirs plaquettaires survenant au jour 8 ou au jour 15 de chaque cycle de 28 jours, avec retour à la valeur initiale au début du cycle suivant (voir «Effets indésirables»). La numération plaquettaire doit être surveillée régulièrement au cours du traitement par Kyprolis. Si nécessaire, la dose doit être réduite ou le traitement interrompu (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas d'hémorragie (p.ex. hémorragie gastro-intestinale, pulmonaire, intracrânienne), souvent associés à une thrombocytopénie, ont été rapportés chez les patients traités par Kyprolis. Certains de ces évènements ont eu une évolution fatale (voir «Effets indésirables»).
• +Kyprolis provoque une thrombocytopénie, les nadirs plaquettaires survenant au jour 8 ou au jour 15 de chaque cycle de 28 jours, avec retour à la valeur initiale au début du cycle suivant (voir «Effets indésirables»). La numération plaquettaire doit être surveillée régulièrement au cours du traitement par Kyprolis. Si nécessaire, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les études in vitro indiquent que le carfilzomib n'est pas un inducteur du CYP3A4 humain dans les hépatocytes frais mis en culture. Une étude clinique utilisant le midazolam oral comme substrat-test du CYP3A a montré que l'administration concomitante de carfilzomib ne modifie pas la pharmacocinétique du midazolam. Pour cette raison, le carfilzomib ne devrait pas inhiber le métabolisme des substrats de CYP3A4/5 ni induire le CYP3A4 chez l'homme. On ignore si le carfilzomib est un inducteur des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2B6 à des concentrations thérapeutiques. La prudence est recommandée lors de l'administration du carfilzomib en association avec des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes, comme des contraceptifs oraux. Des mesures efficaces afin d'éviter les grossesses doivent être prises (voir «Grossesse/Allaitement» ainsi que l'information professionnelle actuelle du lénalidomide). Une méthode alternative de contraception efficace doit être utilisée par la patiente si elle utilise des contraceptifs oraux.
• +Les études in vitro indiquent que le carfilzomib n'est pas un inducteur du CYP3A4 humain dans les hépatocytes frais mis en culture. Une étude clinique utilisant le midazolam oral comme substrat-test du CYP3A a montré que l'administration concomitante de carfilzomib ne modifie pas la pharmacocinétique du midazolam. Pour cette raison, le carfilzomib ne devrait pas inhiber le métabolisme des substrats de CYP3A4/5 ni induire le CYP3A4 chez l'homme. On ignore si le carfilzomib est un inducteur des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2B6 à des concentrations thérapeutiques. La prudence est recommandée lors de l'administration du carfilzomib en association avec des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes, comme des contraceptifs oraux. Des mesures efficaces afin d'éviter une grossesse doivent être prises (voir «Grossesse/Allaitement» ainsi que l'information professionnelle actuelle du lénalidomide). Une méthode alternative de contraception efficace doit être utilisée par la patiente si elle utilise des contraceptifs oraux.
• -Le carfilzomib est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Cependant, Kyprolis étant administré par voie intraveineuse et fortement métabolisé, il est peu probable que le profil pharmacocinétique du carfilzomib soit modifié par les inhibiteurs ou les inducteurs de la Pgp ou de la BCRP. In vitro, à des concentrations (3 µM) inférieures à celles attendues à la dose thérapeutique, le carfilzomib inhibe de 25% le transport d'efflux de digoxine, un substrat de la Pgp. La prudence est recommandée lors de l'association du carfilzomib à des substrats de la Pgp (digoxine, colchicine, p.ex.).
• +Le carfilzomib est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Cependant, Kyprolis étant administré par voie intraveineuse et fortement métabolisé, il est peu probable que le profil pharmacocinétique du carfilzomib soit modifié par les inhibiteurs ou les inducteurs de la Pgp ou de la BCRP. In vitro, à des concentrations (3 µM) inférieures à celles attendues à la dose thérapeutique, le carfilzomib inhibe de 25% le transport d'efflux de la digoxine, un substrat de la Pgp. La prudence est recommandée lors de l'association du carfilzomib à des substrats de la Pgp (digoxine, colchicine, p. ex.).
• -La fréquence est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100) et rares (≥1/10000, <1/1000).
• +La fréquence est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100) et rares (≥1/10'000, <1/1000).
• -Fréquents: épistaxis, douleur oro-pharyngée, dysphonie, Å“dème pulmonaire, embolie pulmonaire, sifflement respiratoire, hypertension pulmonaire.
• +Fréquents: épistaxis, douleur oropharyngée, dysphonie, Å“dème pulmonaire, embolie pulmonaire, sifflement respiratoire, hypertension pulmonaire.
• -Fréquents: éruption cutanée, prurit, érythème, transpiration excessive.
• +Fréquents: rash, prurit, érythème, transpiration excessive.
• -Fréquents: insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, diminution de la clairance de la créatinine, insuffisance rénale.
• +Fréquents: insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, diminution de la clairance de la créatinine, altération de la fonction rénale.
• -Dans les études cliniques avec Kyprolis, une insuffisance cardiaque a été observée chez environ 7% des patients (<5% des patients ont présenté des événements de grade ≥3), un infarctus du myocarde chez environ 2% des patients (<1,5% des patients ont présenté des événements de grade ≥3) et une ischémie myocardique chez environ 1% des patients (<1% des patients ont présenté des événements de grade ≥3). Ces événements sont survenus généralement au début du traitement par Kyprolis (<5 cycles). Pour la prise en charge clinique des affections cardiaques pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Dans les études cliniques avec Kyprolis, une insuffisance cardiaque a été observée chez environ 7% des patients (<5% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3), un infarctus du myocarde chez environ 2% des patients (<1,5% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3) et une ischémie myocardique chez environ 1% des patients (<1% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3). Ces événements sont survenus généralement au début du traitement par Kyprolis (<5 cycles). Pour la prise en charge clinique des affections cardiaques pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Une dyspnée a été rapportée chez environ 30% des patients dans les études cliniques avec Kyprolis. Dans la majorité des cas, les dyspnées ont été non graves (<5% des patients ont présenté des événements de grade ≥3), se sont résolues d'elles-mêmes, ont rarement entraîné l'arrêt du traitement et sont apparues au début de l'étude (<3 cycles). Pour la prise en charge clinique de la dyspnée pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Une dyspnée a été rapportée chez environ 30% des patients dans les études cliniques avec Kyprolis. La majorité de ces réactions indésirables à type de dyspnée ont été non graves (<5% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3), se sont résolues d'elles-mêmes, ont rarement entraîné l'arrêt du traitement et sont apparues au début de l'étude (<3 cycles). Pour la prise en charge clinique de la dyspnée pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Des crises hypertensives (urgence hypertensive) se sont produites à la suite de l'administration de Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Dans les études cliniques, les événements indésirables hypertensifs se sont produits chez environ 20% des patients et ces événements étaient de grade ≥3 chez environ 6% des patients. Toutefois, des crises hypertensives se sont produites chez moins de 0,5% des patients. L'incidence des événements indésirables hypertensifs était similaire entre les patients avec ou sans antécédents d'hypertension. Pour la prise en charge clinique de l'hypertension pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Des crises hypertensives (urgence hypertensive) se sont produites à la suite de l'administration de Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Dans les études cliniques, les événements indésirables hypertensifs se sont produits chez environ 20% des patients et ces événements étaient de grade ≥3 chez environ 6% des patients. Toutefois, des crises hypertensives se sont produites chez moins de 0,5% des patients. L'incidence des événements indésirables hypertensifs était similaire chez les patients avec ou sans antécédents d'hypertension. Pour la prise en charge clinique de l'hypertension pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Dans les études cliniques avec Kyprolis, une neuropathie périphérique a été rapportée chez environ 17% des patients (<2% des patients ont présenté des événements de grade ≥3). Au cours de l'étude clinique avec Kyprolis en association avec la dexaméthasone (Kd) versus bortézomib plus dexaméthasone (Vd), durant laquelle les événements de grade ≥2 d'une neuropathie périphérique ont été examinés comme critère d'évaluation secondaire, des cas de neuropathie périphérique de grade ≥2 sont apparus chez environ 6% des patients dans le bras Kd, contre 32% dans le bras Vd.
• +Dans les études cliniques avec Kyprolis, une neuropathie périphérique a été rapportée chez environ 17% des patients (<2% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3). Au cours de l'étude clinique avec Kyprolis en association avec la dexaméthasone (Kd) versus bortézomib plus dexaméthasone (Vd), durant laquelle les évènements de grade ≥2 d'une neuropathie périphérique ont été examinés comme critère d'évaluation secondaire, des cas de neuropathie périphérique de grade ≥2 sont apparus chez environ 6% des patients dans le bras Kd, contre 32% dans le bras Vd.
• -Le carfilzomib est un tétrapeptide époxycétone inhibiteur du protéasome qui se lie de façon sélective et irréversible aux sites actifs du protéasome 20S contenant une thréonine Nterminale, la particule du cÅ“ur protéolytique au sein du protéasome 26S. Le carfilzomib présente peu ou pas d'activité contre les autres classes de protéases. Le carfilzomib a présenté des effets antiprolifératifs et proapoptotiques dans les modèles précliniques d'hémopathies malignes. Chez l'animal, le carfilzomib a inhibé l'activité du protéasome dans le sang et les tissus et retardé la croissance tumorale dans des modèles de myélome multiple. In vitro, le carfilzomib a présenté une très faible neurotoxicité et une réaction minimale aux protéases non protéasomales.
• +Le carfilzomib est un tétrapeptide époxycétone inhibiteur du protéasome qui se lie de façon sélective et irréversible aux sites actifs du protéasome 20S contenant une thréonine Nterminale, la particule du cÅ“ur protéolytique au sein du protéasome 26S. Le carfilzomib présente peu ou pas d'activité contre les autres classes de protéases. Le carfilzomib a présenté des effets antiprolifératifs et proapoptotiques dans les modèles précliniques d'hémopathies malignes. Chez l'animal, le carfilzomib a inhibé l'activité du protéasome dans le sang et les tissus et retardé la croissance tumorale dans des modèles animaux de myélome multiple. In vitro, le carfilzomib a présenté une très faible neurotoxicité et une réaction minimale aux protéases non protéasomales.
• -Le carfilzomib administré par voie intraveineuse a inhibé l'activité chymotrypsine-like (CT-L) du protéasome, mesurée dans le sang une heure après la première dose. Les doses ≥15 mg/m2 ont induit uniformément une inhibition (≥80%) de l'activité CT-L du protéasome. De plus, l'administration de carfilzomib à la dose de 20 mg/m2 a entraîné une inhibition des sous-unités LMP2 (latent membrane protein 2) et MECL1 (multicatalytic endopeptidase complex-like 1) de l'immunoprotéasome allant respectivement de 26% à 32% et de 41% à 49%. L'inhibition du protéasome a été maintenue pendant au moins 48 heures après la première dose de carfilzomib pendant chaque semaine de traitement. L'administration en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone n'a pas modifié l'inhibition du protéasome.
• +Le carfilzomib administré par voie intraveineuse a inhibé l'activité chymotrypsine-like (CT-L) du protéasome, mesurée dans le sang une heure après la première dose. Les doses ≥15 mg/m2 ont induit uniformément une inhibition (≥80%) de l'activité CT-L du protéasome. De plus, l'administration de carfilzomib à la dose de 20 mg/m2 a entraîné une inhibition des sous-unités LMP2 (latent membrane protein 2) et MECL1 (multicatalytic endopeptidase complex-like 1) de l'immunoprotéasome allant respectivement de 26% à 32% et de 41% à 49%. L'inhibition du protéasome a été maintenue pendant au moins 48 heures après la première dose de carfilzomib pendant chaque semaine de traitement. L'administration en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone a semblé n'avoir aucune influence sur l'inhibition du protéasome.
• -Cette étude a évalué Kyprolis à une dose initiale de 20 mg/m2, augmentée à 27 mg/m2 le jour 8 du cycle 1 et administrée deux fois par semaine pendant 3 semaines sur 4 en perfusion de 10 minutes. Le traitement par Kyprolis était administré pendant 18 cycles au maximum, sauf en cas d'arrêt prématuré en raison d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. L'administration de lénalidomide et dexaméthasone pouvait être poursuivie jusqu'à la survenue d'une progression ou d'une toxicité inacceptable.
• -Les patients présentant l'un des critères suivants ont été exclus de l'étude: clairance de la créatinine <50 ml/min, insuffisance cardiaque décompensée de classe III ou IV de la NYHA ou infarctus du myocarde au cours des 4 mois précédents, progression de la maladie au cours d'un traitement comprenant du bortézomib, ou progression au cours des 3 premiers mois après l'instauration du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone, ou progression à tout moment au cours du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone s'il s'agissait de la ligne de traitement la plus récente du patient. Les patients inclus étaient définis comme réfractaires à un traitement s'ils répondaient à l'un des 3 critères suivants: absence de réponse (< réponse minimale) à l'un des traitements; progression au cours d'un des traitements; ou progression au cours des 60 jours suivant l'arrêt d'un des traitements.
• -Une population représentative de patients atteints de myélome multiple en rechute était incluse dans cette étude. Le statut de la maladie et les autres caractéristiques initiales étaient bien équilibrés entre les deux bras, y compris l'âge (64 ans, intervalle 31-91 ans), le sexe (56% d'hommes), l'indice de performance ECOG (48% avec un indice de performance de 1), les mutations génétiques à haut risque, constituées des sous-types génétiques t(4:14), t(14:16), ou de délétions chromosomiques 17p dans ≥60% des plasmocytes (13%), les mutations génétiques à risque non établi qui incluaient des patients avec des résultats non collectés ou non analysés (47%) et le stade III de la maladie (ISS) au début du traitement (20%). Les patients avaient reçu 1 à 3 traitements préalables (médiane = 2), y compris un traitement préalable par le bortézomib (66%), le thalidomide (44%) et le lénalidomide (20%). Dans les traitements préalables, 15% des patients étaient réfractaires au bortézomib et 7% étaient réfractaires au lénalidomide.
• +Cette étude a évalué Kyprolis à une dose initiale de 20 mg/m2, augmentée à 27 mg/m2 le jour 8 du cycle 1 et administrée deux fois par semaine pendant 3 semaines sur 4 en perfusion de 10 minutes. Le traitement par Kyprolis était administré pendant 18 cycles au maximum, sauf en cas d'arrêt prématuré en raison d'une progression de la maladie ou de la survenue d'une toxicité inacceptable. L'administration de lénalidomide et dexaméthasone pouvait être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Les patients présentant l'un des critères suivants ont été exclus de l'étude: clairance de la créatinine <50 ml/min, insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA ou infarctus du myocarde au cours des 4 mois précédents, progression de la maladie au cours d'un traitement comprenant du bortézomib, ou progression au cours des 3 premiers mois après l'instauration du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone, ou progression à tout moment au cours du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone s'il s'agissait de la ligne de traitement la plus récente du patient. Les patients inclus étaient définis comme réfractaires à un traitement s'ils répondaient à l'un des 3 critères suivants: absence de réponse (< réponse minimale) à l'un des traitements; progression au cours d'un des traitements; ou progression au cours des 60 jours suivant l'arrêt d'un des traitements.
• +Une population représentative de patients atteints de myélome multiple en rechute était incluse dans cette étude. Le statut de la maladie et les autres caractéristiques initiales étaient bien équilibrés entre les deux bras, y compris l'âge (64 ans, intervalle 31-91 ans), le sexe (56% d'hommes), l'indice de performance ECOG (48% avec un indice de performance de 1), les mutations génétiques à haut risque, constituées des sous-types génétiques t(4:14), t(14:16), ou de délétions chromosomiques 17p dans ≥60% des plasmocytes (13%), les mutations génétiques à risque non établi qui incluaient des patients avec des résultats non collectés ou non analysés (47%) et le stade III de la maladie (ISS) au début du traitement (20%). Les patients avaient reçu 1 à 3 traitements préalables (médiane = 2), y compris un traitement préalable par le bortézomib (66%), le thalidomide (44%) et le lénalidomide (20%). Dans toutes les lignes de traitement préalables, 15% des patients étaient réfractaires au bortézomib et 7% étaient réfractaires au lénalidomide.
• -IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; EBMT = European blood and marrow transplantation; HR = hazard ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone; NE = non estimée; TRG = taux de réponse global; SG = survie globale; SSP = survie sans progression; RP = réponse partielle; Rd = lénalidomide et dexaméthasone; RCs = réponse complète stringente; TBRP = très bonne réponse partielle
• +IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; EBMT = European society for Blood and Marrow Transplantation; HR = hazard ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone; NE = non estimable; TRG = taux de réponse global; SG = survie globale; SSP = survie sans progression; RP = réponse partielle; Rd = lénalidomide et dexaméthasone; RCs = réponse complète stringente; TBRP = très bonne réponse partielle
• -Kyprolis en monothérapie chez les patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire
• -Des données cliniques supplémentaires ont été générées avec Kyprolis en monothérapie chez des patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire. L'étude PX-171-011 était une étude de phase III randomisée en ouvert (N = 315; exposition à au moins trois traitements antérieurs requise). Les 315 patients inclus dans l'étude PX-171-011 étaient plus lourdement prétraités (médiane de 5 lignes de traitement préalables) et avaient des fonctions organiques et médullaire plus dégradées que les patients inclus dans l'étude PX-171-009. Dans l'étude PX-171-011, Kyprolis en monothérapie a été évalué par rapport à un groupe témoin (corticoïdes et cyclophosphamide). L'étude n'a pas atteint son critère d'efficacité principal. Celui-ci consistait à démontrer la supériorité de Kyprolis en monothérapie par rapport à un groupe témoin actif en termes de survie globale (HR = 0,975 [IC à 95%: 0,760-1,249]. La médiane de la survie globale était de 10,2 mois dans le bras Kyprolis et de 10,0 mois dans le groupe témoin.
• +Kyprolis en monothérapie chez les patients présentant un myélome multiple en rechute ou réfractaire
• +Des données cliniques supplémentaires ont été générées avec Kyprolis en monothérapie chez des patients présentant un myélome multiple en rechute ou réfractaire. L'étude PX-171-011 était une étude de phase III randomisée en ouvert (N = 315; exposition à au moins trois traitements antérieurs requise). Les 315 patients inclus dans l'étude PX-171-011 étaient plus lourdement prétraités (médiane de 5 lignes de traitement préalables) et avaient des fonctions organiques et médullaire plus dégradées que les patients inclus dans l'étude PX-171-009. Dans l'étude PX-171-011, Kyprolis en monothérapie a été évalué par rapport à un groupe témoin (corticoïdes et cyclophosphamide). L'étude n'a pas atteint son critère d'efficacité principal. Celui-ci consistait à démontrer la supériorité de Kyprolis en monothérapie par rapport à un groupe témoin actif en termes de survie globale (HR = 0,975 [IC à 95%: 0,760-1,249]. La médiane de la survie globale était de 10,2 mois dans le bras Kyprolis et de 10,0 mois dans le groupe témoin.
• -Métabolisme
• -Le carfilzomib est rapidement et fortement métabolisé. Les principaux métabolites mesurés dans l'urine et le plasma humains et formés in vitro par les hépatocytes humains sont des fragments peptidiques et le groupement diol du carfilzomib, ce qui indique que le clivage par une peptidase et l'hydrolyse de l'époxyde sont les principales voies métaboliques. Les mécanismes faisant intervenir le cytochrome P450 jouent globalement un rôle mineur dans le métabolisme du carfilzomib. Les métabolites n'ont pas d'activité biologique connue.
• +Biotransformation
• +Le carfilzomib a été rapidement et fortement métabolisé. Les principaux métabolites mesurés dans l'urine et le plasma humains et formés in vitro par les hépatocytes humains ont été des fragments peptidiques et le groupement diol du carfilzomib, ce qui indique que le clivage par une peptidase et l'hydrolyse de l'époxyde représentent les principales voies de dégradation. Les mécanismes faisant intervenir le cytochrome P450 jouent globalement un rôle mineur dans le métabolisme du carfilzomib. Les métabolites n'ont pas d'activité biologique connue.
• -Après administration par voie intraveineuse de doses ≥15 mg/m2, le carfilzomib est rapidement éliminé de la circulation systémique, avec une demi-vie ≤1 heure le jour 1 du cycle 1. L'élimination systémique a été de 151 à 263 litres/heure et supérieure au débit sanguin hépatique. Cela indique que le carfilzomib est éliminé en grande partie par voie extra-hépatique. Le carfilzomib est éliminé essentiellement par métabolisme, puis par excrétion de ses métabolites dans les urines.
• +Après administration par voie intraveineuse de doses ≥15 mg/m2, le carfilzomib a été rapidement éliminé de la circulation systémique, avec une demi-vie ≤1 heure le jour 1 du cycle 1. L'élimination systémique a été de 151 à 263 litres/heure et supérieure au débit sanguin hépatique. Cela indique que le carfilzomib est éliminé en grande partie par voie extra-hépatique. Le carfilzomib est éliminé essentiellement par métabolisme, puis par excrétion de ses métabolites dans les urines.
• -Aucune étude pharmacocinétique dédiée n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Après administration de doses uniques ou répétées allant jusqu'à 20 mg/m2, le statut de la fonction rénale n'a pas eu d'effet sur l'élimination ou l'exposition au carfilzomib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La pharmacocinétique du carfilzomib a été évaluée chez des patients atteints d'un cancer avancé, progressif ou en rechute et présentant une insuffisance hépatique chronique légère (n = 14) ou modérée (n = 9) en comparaison de celle chez des patients ayant une fonction hépatique normale (n = 10).
• +Aucune différence marquée d'exposition (ASC et Cmax) n'a été observée entre les patients ayant une fonction hépatique normale et ceux présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (les ratios de la moyenne géométrique de l'ASC24h pour les insuffisances légères et modérées par rapport à une fonction hépatique normale ont été respectivement de 144,4% et 126,1% pour la dose de 27 mg/m2 au jour 16 du cycle 1 et de 144,7% et 121,1% pour la dose de 56 mg/m2 au jour 1 du cycle 2). Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée au début du traitement. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée au début du traitement, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique, des évènements indésirables de grade ≥3 et des évènements indésirables sévères a été plus élevée que chez les patients ayant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La pharmacocinétique du carfilzomib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +La pharmacocinétique du carfilzomib a été évaluée chez des patients présentant une fonction rénale normale (n = 12), une insuffisance rénale légère (n = 12), une insuffisance rénale modérée (n = 10) et une insuffisance rénale sévère (n = 8) ainsi que chez des patients hémodialysés chroniques (n = 8). Par ailleurs, une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez des patients ayant une fonction rénale normale (n = 13) et chez des patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale chronique terminale (IRCT, n = 10). Les expositions au carfilzomib (ASC et Cmax) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère étaient comparables à celles chez les patients ayant une fonction rénale normale. Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, les patients hémodialysés en IRCT ont présenté une ASC du carfilzomib 33% plus élevée. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale au début du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -3.Tous les flacons doivent être reconstitués dans des conditions d'asepsie. A cet effet, injecter lentement 5 ml (pour un flacon de 10 mg), 15 ml (pour un flacon de 30 mg) ou 29 ml (pour un flacon de 60 mg) d'eau stérile pour préparations injectables à travers le bouchon en dirigeant le liquide VERS LA PAROI INTERNE DU FLACON afin de limiter la formation de mousse.
• +3.Seules des aiguilles d'un calibre d'au moins 21 gauges (aiguilles d'un diamètre extérieur maximal de 0,8 mm) peuvent être utilisées pour la reconstitution aseptique de tous les flacons. A cet effet, injecter lentement 5 ml (pour un flacon de 10 mg), 15 ml (pour un flacon de 30 mg) ou 29 ml (pour un flacon de 60 mg) d'eau stérile pour préparations injectables à travers le bouchon en dirigeant le liquide VERS LA PAROI INTERNE DU FLACON afin de limiter la formation de mousse.
• -8.En cas d'administration au moyen d'une poche de perfusion, prélever du flacon la dose calculée et la diluer dans une poche de perfusion (50 ml ou 100 ml) contenant une solution injectable de glucose à 5%.
• +8.En cas d'administration au moyen d'une poche de perfusion, seules des aiguilles d'un calibre d'au moins 21 gauges (aiguilles d'un diamètre extérieur maximal de 0,8 mm) peuvent être utilisées pour prélever du flacon la dose calculée et la diluer dans une poche de perfusion (50 ml ou 100 ml) contenant une solution injectable de glucose à 5%.
• -Février 2017.
• -Version #291116
• +Août 2017.
• +Version #190717