• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre à inhaler en doses unitaires
• +Une dose unitaire d'Arnuity Ellipta 46 contient 50 µg de furoate de fluticasone. La dose administrée (libérée par l'embout buccal de l'inhalateur Ellipta) est de 46 µg de furoate de fluticasone.
• +Une dose unitaire d'Arnuity Ellipta 90 contient 100 µg de furoate de fluticasone. La dose administrée (libérée par l'embout buccal de l'inhalateur Ellipta) est de 90 µg de furoate de fluticasone.
• +Une dose unitaire d'Arnuity Ellipta 182 contient 200 µg de furoate de fluticasone. La dose administrée (libérée par l'embout buccal de l'inhalateur Ellipta) est de 182 µg de furoate de fluticasone.
• -Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour ce groupe de patients (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour ce groupe de patients (cf. "Pharmacocinétique" ).
• -Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour ce groupe de patients (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour ce groupe de patients (cf. "Pharmacocinétique" ).
• -Une exposition systémique accrue au furoate de fluticasone (Cmax et AUC), pouvant aller jusqu'au triple, a été observée dans le cadre d'études chez des patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Une exposition systémique accrue au furoate de fluticasone (Cmax et AUC), pouvant aller jusqu'au triple, a été observée dans le cadre d'études chez des patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (cf. "Pharmacocinétique" ).
• -Chez les patients âgés de 12 ans et plus présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la dose maximale autorisée est d'une inhalation d'Arnuity Ellipta 90 une fois par jour. Arnuity n'a pas été étudié chez les enfants âgés de 5 à 11 ans présentant une insuffisance hépatique.
• +Chez les patients âgés de 12 ans et plus présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la dose maximale autorisée est d'une inhalation d'Arnuity Ellipta 90 une fois par jour. Arnuity n'a pas été étudié chez les enfants âgés de 5 à 11 ans présentant une insuffisance hépatique.
• -Arnuity Ellipta est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au furoate de fluticasone, à un autre composant ou présentant une allergie sévère aux protéines du lait (cf. «Composition»).
• +Arnuity Ellipta est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au furoate de fluticasone, à un autre composant ou présentant une allergie sévère aux protéines du lait (cf. "Composition" ).
• -Tous les corticostéroïdes inhalés peuvent provoquer des effets systémiques, surtout lors de la prescription à long terme d'une dose élevée. La probabilité d'une survenue de tels effets reste cependant plus faible qu'avec les corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques possibles englobent une suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), une réduction de la densité minérale osseuse, un retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent (cf. «Propriétés/Effets»), une cataracte et un glaucome ou des maladies rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC).
• +Tous les corticostéroïdes inhalés peuvent provoquer des effets systémiques, surtout lors de la prescription à long terme d'une dose élevée. La probabilité d'une survenue de tels effets reste cependant plus faible qu'avec les corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques possibles englobent une suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), une réduction de la densité minérale osseuse, un retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent (cf. "Propriétés/Effets" ), une cataracte et un glaucome ou des maladies rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC).
• -L'administration simultanée avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir ou médicaments contenant du cobicistat) peut accroître l'exposition aux corticostéroïdes et ainsi augmenter le risque d'effets indésirables des corticostéroïdes systémiques. L'administration simultanée doit être évitée à moins que le bénéfice attendu l'emporte sur le risque accru d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés quant aux effets indésirables des corticostéroïdes systémiques (cf. «Pharmacocinétique»).
• +L'administration simultanée avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir ou médicaments contenant du cobicistat) peut accroître l'exposition aux corticostéroïdes et ainsi augmenter le risque d'effets indésirables des corticostéroïdes systémiques. L'administration simultanée doit être évitée à moins que le bénéfice attendu l'emporte sur le risque accru d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés quant aux effets indésirables des corticostéroïdes systémiques (cf. "Pharmacocinétique" ).
• -Les données humaines disponibles sur l'exposition pendant la grossesse sont limitées. Des expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction après l'administration de corticostéroïdes (cf. «Données précliniques»).
• +Les données humaines disponibles sur l'exposition pendant la grossesse sont limitées. Des expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction après l'administration de corticostéroïdes (cf. "Données précliniques" ).
• -Les fréquences des effets indésirables en rapport avec Arnuity Ellipta ont été déterminées à partir des données de grandes études cliniques sur l'asthme. Le programme de développement clinique pour le traitement de l'asthme chez l'adulte et l'adolescent (dès 12 ans) a inclus les données de plus de 6000 patients dans une analyse intégrée des effets indésirables; plus de 1600 patients ont été traités par le furoate de fluticasone à la dose de 100 µg et plus de 600 patients ont reçu la dose de 200 µg.
• +Les fréquences des effets indésirables en rapport avec Arnuity Ellipta ont été déterminées à partir des données de grandes études cliniques sur l'asthme. Le programme de développement clinique pour le traitement de l'asthme chez l'adulte et l'adolescent (dès 12 ans) a inclus les données de plus de 6000 patients dans une analyse intégrée des effets indésirables; plus de 1600 patients ont été traités par le furoate de fluticasone à la dose de 100 µg et plus de 600 patients ont reçu la dose de 200 µg.
• -Les effets indésirables sont rangés par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les réactions indésirables sont indiquées par ordre décroissant de leur degré de sévérité.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000), "fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les réactions indésirables sont indiquées par ordre décroissant de leur degré de sévérité.
• -Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures, bronchite, symptômes grippaux, candidose oropharyngée.
• +Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures, bronchite, symptômes grippaux, candidose oropharyngée.
• -Très fréquents: céphalées (7-14%).
• +Très fréquents: céphalées (7-14%).
• -Très fréquents: rhinopharyngite (9-11%).
• -Fréquents: douleurs oropharyngées, sinusite, pharyngite, toux.
• +Très fréquents: rhinopharyngite (9-11%).
• +Fréquents: douleurs oropharyngées, sinusite, pharyngite, toux.
• -Fréquents: douleurs dorsales.
• -Le programme de développement du furoate de fluticasone dans l'asthme pédiatrique a comporté une étude clinique menée auprès de 593 patients âgés de 5 à 12 ans. Les participants ont été traités avec des doses situées entre 25 µg et 100 µg de furoate de fluticasone une fois par jour; 120 de ces participants ont reçu 50 µg de furoate de fluticasone. Les effets indésirables ont été comparables à ceux observés chez les adultes et les adolescents. Les effets indésirables survenant sous furoate de fluticasone 50 µg avec une fréquence minimum de 3 % et plus fréquemment que sous placebo ont été la bronchite, la pharyngite et les infections virales. Tous ces effets ont été classés dans la catégorie «fréquents».
• +Fréquents: douleurs dorsales.
• +Le programme de développement du furoate de fluticasone dans l'asthme pédiatrique a comporté une étude clinique menée auprès de 593 patients âgés de 5 à 12 ans. Les participants ont été traités avec des doses situées entre 25 µg et 100 µg de furoate de fluticasone une fois par jour; 120 de ces participants ont reçu 50 µg de furoate de fluticasone. Les effets indésirables ont été comparables à ceux observés chez les adultes et les adolescents. Les effets indésirables survenant sous furoate de fluticasone 50 µg avec une fréquence minimum de 3 % et plus fréquemment que sous placebo ont été la bronchite, la pharyngite et les infections virales. Tous ces effets ont été classés dans la catégorie "fréquents" .
• -Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, rash et urticaire.
• +Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, rash et urticaire.
• -Fréquence inconnue: dysphonie.
• +Fréquence inconnue: dysphonie.
• -Un surdosage d'Arnuity Ellipta (furoate de fluticasone) peut causer des signes et symptômes correspondant aux effets de classe connus des corticostéroïdes inhalés (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Un surdosage d'Arnuity Ellipta (furoate de fluticasone) peut causer des signes et symptômes correspondant aux effets de classe connus des corticostéroïdes inhalés (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -Une étude randomisée, en double aveugle, avec groupes parallèles, menée chez des patients asthmatiques âgés de 5 à 12 ans (n = 104) traités avec du furoate de fluticasone 50 µg une fois par jour, a montré un rapport logarithmique de 1,06 en ce qui concerne les valeurs moyennes de cortisol sérique (0–24 h) après et avant le traitement de six semaines; sous placebo, ce rapport était de 0,97.
• +Une étude randomisée, en double aveugle, avec groupes parallèles, menée chez des patients asthmatiques âgés de 5 à 12 ans (n = 104) traités avec du furoate de fluticasone 50 µg une fois par jour, a montré un rapport logarithmique de 1,06 en ce qui concerne les valeurs moyennes de cortisol sérique (0–24 h) après et avant le traitement de six semaines; sous placebo, ce rapport était de 0,97.
• -Dans une étude croisée à deux permutations, 60 enfants âgés de 5 à 11 ans (♀ en pré-ménarche) souffrant d'asthme persistant ont été traités à chaque fois pendant 2 semaines avec un placebo ou avec le furoate de fluticasone 50 µg. Le critère d'évaluation a été la vitesse moyenne de croissance (mm/semaine) mesurée au niveau de la cuisse (knémométrie). Elle s'est élevée en moyenne à 0,37 mm/semaine sous placebo et à 0,30 mm/semaine sous furoate de fluticasone 50 µg. Ces résultats se sont situés dans une fourchette attendue sous traitement avec des corticostéroïdes inhalés. Ils ne permettent toutefois pas d'évaluer définitivement l'inhibition de la croissance sous traitement prolongé. Cet aspect est examiné dans une étude de 12 mois sur la croissance.
• -Efficacité clinique
• -Trois études randomisées de huit semaines avec des patients asthmatiques, réalisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont évalué huit doses de furoate de fluticasone allant de 25 à 800 µg une fois par jour. Lors de leur inclusion, les patients des trois études étaient insuffisamment contrôlés par leur traitement en cours, comprenant des agonistes bêta-2-adrénergiques à courte durée d'action et/ou des corticostéroïdes non inhalés (étude FFA109687), des corticostéroïdes inhalés à faible dose (étude FFA109685) ou des corticostéroïdes inhalés à dose moyenne (étude FFA109684). Au bout de huit semaines, une augmentation dose-dépendante du VEMS mesuré au moment de la concentration sanguine minimale (critère primaire) a été observée chez les patients recevant des doses de 25 à 200 µg. Aucun bénéfice systématique supplémentaire n'a été constaté aux doses supérieures à 200 µg.
• -La fréquence d'administration a été évaluée dans une étude séparée, dans laquelle l'administration de 200 µg de furoate de fluticasone une fois par jour a été comparée avec l'administration de 100 µg deux fois par jour. Les résultats n'ont révélé aucune différence en défaveur de l'administration une fois par jour.
• -Adultes et adolescents (dès 12 ans)
• -L'efficacité de 100 µg et de 200 µg de furoate de fluticasone (FF) dans le traitement de l'asthme a été examinée dans 5 études cliniques randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, de 8 à 24 semaines (FFA109687, FFA112059, HZA106827, HZA106829 et FFA114496), auprès de patients d'au moins 12 ans atteints d'asthme persistant. Les études étaient conçues pour examiner l'efficacité de 100 µg et de 200 µg de FF administré une fois par jour, le soir, pour améliorer la fonction pulmonaire chez les patients non contrôlés par leur traitement non corticostéroïdien en cours (p.ex. agonistes bêta-2-adrénergiques à courte durée d'action [SABA], modificateurs des leucotriènes), par des corticostéroïdes inhalés ou par un traitement associant un corticostéroïde inhalé et un agoniste bêta-2-adrénergique à longue durée d'action (LABA).
• -Trois de ces études (FFA109687, FFA112059 et HZA106829) incluaient aussi un groupe traité par un agent de comparaison afin d'évaluer le bénéfice relatif sous FF par rapport au propionate de fluticasone (PF), un corticostéroïde inhalé qui a fait ses preuves.
• -Études avec des patients déjà traités sans corticostéroïdes
• -L'étude FFA109687, d'une durée de 8 semaines, a examiné l'efficacité du FF aux doses de 25 à 200 µg versus placebo sur la fonction pulmonaire de personnes asthmatiques. Le traitement actif de comparaison était le PF inhalé (100 µg deux fois par jour). L'étude a inclus une phase préliminaire de 4 semaines, pendant laquelle les participants souffraient de symptômes de l'asthme sous leur traitement habituel sans corticostéroïdes. Le critère primaire était défini comme la différence atteinte entre le début de l'étude et 8 semaines plus tard pour le VEMS mesuré au moment de la concentration sanguine minimale.
• -En comparaison avec les patients sous placebo, les patients ayant reçu 100 µg ou 200 µg de FF une fois par jour ont atteint, par rapport au début de l'étude, des différences nettement plus prononcées du VEMS mesuré au moment du taux sanguin minimal. Au bout de 8 semaines, la variation du VEMS mesuré au moment du taux sanguin minimal chez les patients sous FF 100 µg une fois par jour était supérieure de 204 ml par rapport aux patients sous placebo. Ce résultat montre que le FF 100 µg est approprié pour traiter les patients souffrant de symptômes sous un traitement sans corticostéroïdes.
• -Les résultats sous FF 100 µg et 200 µg contre placebo dans l'étude FFA109687 sont résumés dans le tableau suivant:
• -VEMS (ml) aux concentrations minimales à 8 semaines Placebo (n = 93) FF 100 µg 1x par jour (n = 109) FF 200 µg 1x par jour (n = 94)
• -Moyenne (méthode des moindres carrés) 2515 2719 2745
• -Variation de la moyenne versus valeur initiale (erreur type) 137 (42,8) 341 (39,6) 367 (42,8)
• -Comparaison vs placebo
• -Différence --- 204 230
• -IC à 95% --- (89; 319) (111; 349)
• -Valeur p --- <0,001 <0,001
• -
• -Analyse de la covariance (ANCOVA) avec les co-variables suivantes: valeur initiale, région, sexe, âge et traitement
• -Études avec des patients déjà traités par des corticostéroïdes inhalés ou par une association de médicaments
• -L'étude FFA112059, d'une durée de 24 semaines, a examiné l'efficacité de 100 µg de FF une fois par jour et de 250 µg de PF deux fois par jour contre placebo sur la fonction pulmonaire de personnes asthmatiques. L'étude a compris une phase préliminaire de 4 semaines pendant laquelle les participants présentaient des symptômes sous leur traitement habituel par un corticostéroïde inhalé à faible ou moyenne dose (100 à 500 µg de PF par jour ou équivalent). Le critère primaire était défini comme la différence atteinte entre le début de l'étude et 24 semaines plus tard pour le VEMS mesuré au moment de la concentration sanguine minimale.
• -Par rapport aux patients sous placebo, les patients ayant reçu 100 µg de FF une fois par jour ou 250 µg de PF deux fois par jour ont atteint pendant toute la durée de l'étude de plus fortes variations du VEMS mesuré au moment du taux sanguin minimal, par rapport au début de l'étude.
• -Les résultats de l'étude FFA112059 sont résumés dans le tableau suivant:
• -VEMS (ml) aux concentrations minimales à 24 semaines Placebo (n = 113) FF 100 µg 1x par jour (n = 111) PF 250 µg 2x par jour (n = 107)
• -Moyenne (méthode des moindres carrés) 2372 2519 2517
• -Variation de la moyenne versus valeur initiale (erreur type) 15 (39,4) 161 (39,8) 159 (40,6)
• -Comparaison vs placebo
• -Différence --- 146 145
• -IC à 95% --- (36; 257) (33; 257)
• -Valeur p --- 0,009 0,011
• -
• -Analyse de la covariance (ANCOVA) avec les co-variables suivantes: valeur initiale, région, sexe, âge et traitement
• -L'étude HZA106827, d'une durée de 12 semaines, a examiné l'efficacité de 100 µg de FF une fois par jour, le soir, contre placebo sur la fonction pulmonaire de personnes asthmatiques. L'étude a compris une phase préliminaire de 4 semaines pendant laquelle les participants présentaient des symptômes sous leur traitement habituel par un corticostéroïde inhalé à faible ou moyenne dose (200 à 500 µg de PF par jour ou équivalent). L'administration de LABA a été arrêtée dans la phase préliminaire. En tant que critères co-primaires, on a examiné les variations du VEMS aux concentrations sanguines minimales au bout de 12 semaines et les variations du VEMS moyen pondéré (0-24 h) le dernier jour de la phase de traitement de 12 semaines versus valeurs initiales.
• -Pendant toute la durée de l'étude, les variations atteintes versus valeurs initiales sous FF 100 µg une fois par jour étaient supérieures à celles atteintes sous placebo. La variation atteinte à 12 semaines versus valeur initiale pour le VEMS mesuré lors des concentrations sanguines minimales était significativement plus élevée sous FF 100 µg une fois par jour que sous placebo; les améliorations de la fonction pulmonaire étaient maintenues sur 24 h. À 12 semaines, la variation du VEMS moyen pondéré versus valeur initiale était significativement plus élevée sous FF 100 µg que sous placebo.
• -Les résultats de l'étude HZA106827 sont résumés dans les tableaux suivants:
• -VEMS (ml) aux concentrations minimales à 12 semaines Placebo (n = 193) FF 100 µg 1x par jour (n = 203)
• -Moyenne (méthode des moindres carrés) 2525 2661
• -Variation de la moyenne versus valeur initiale (erreur type) 196 (31,0) 332 (30,2)
• -Comparaison vs placebo
• -Différence --- 136
• -IC à 95% --- (51; 222)
• -Valeur p --- 0,002
• -
• -Analyse de la covariance (ANCOVA) avec les co-variables suivantes: valeur initiale, région, sexe, âge et traitement
• -VEMS moyen pondéré (0-24 h, en ml) à 12 semaines Placebo (n = 95) FF 100 µg 1x par jour (n = 106)
• -Moyenne (méthode des moindres carrés) 2542 2728
• -Variation de la moyenne versus valeur initiale (erreur type) 212 (45,6) 398 (43,2)
• -Comparaison vs placebo
• -Différence --- 186
• -IC à 95% --- (62; 310)
• -Valeur p --- 0,003
• -
• -Analyse de la covariance (ANCOVA) avec les co-variables suivantes: valeur initiale, région, sexe, âge et traitement
• -L'étude FFA11496, d'une durée de 24 semaines, a examiné l'efficacité relative de 100 µg de FF par rapport à 200 µg de FF sur la fonction pulmonaire de personnes asthmatiques. L'étude a compris une phase préliminaire de 4 semaines pendant laquelle les participants présentaient des symptômes sous leur traitement habituel par un corticostéroïde inhalé à moyenne ou haute dose (250 à 1000 µg de propionate de fluticasone par jour ou équivalent). L'administration de LABA a été arrêtée dans la phase préliminaire. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la différence atteinte entre le début de l'étude et 24 semaines plus tard pour le VEMS mesuré au moment de la concentration sanguine minimale.
• -Pendant toute la durée de l'étude, le groupe sous FF 200 µg a atteint numériquement de plus fortes variations versus valeurs initiales que le groupe sous FF 100 µg. À 24 semaines, la variation versus valeurs initiales du VEMS mesuré au moment des concentrations sanguines minimales était de 208 ml sous FF 100 µg et de 284 ml sous FF 200 µg avec une différence de 77 ml, IC à 95%: (-39; 192). Dans le cadre d'une analyse prédéfinie, la différence entre les patients sous FF 100 µg une fois par jour et les patients sous FF 200 µg une fois par jour en ce qui concerne les variations moyennes atteintes versus valeurs initiales pour le VEMS mesuré au moment des concentrations sanguines minimales était plus élevée dans le sous-groupe précédemment traité par des corticostéroïdes inhalés à haute dose (132 ml, IC à 95%: -124; 388) que dans le sous-groupe précédemment traité par des corticostéroïdes inhalés à moyenne dose (63 ml, IC à 95%: -70; 195).
• -L'étude HZA106829, d'une durée de 24 semaines, a examiné l'efficacité de 200 µg de FF une fois par jour le soir et de 500 µg de PF deux fois par jour sur la fonction pulmonaire de personnes asthmatiques. L'étude a compris une phase préliminaire de 4 semaines pendant laquelle les participants présentaient des symptômes sous leur traitement habituel par un corticostéroïde inhalé à moyenne ou haute dose (500 à 1000 µg de propionate de fluticasone par jour ou équivalent). L'administration de LABA a été arrêtée dans la phase préliminaire. Le pourcentage moyen du VEMS prédit était d'environ 67% dans les deux groupes. L'étude a évalué la non-infériorité du FF 200 µg une fois par jour par rapport au PF 500 µg deux fois par jour en ce qui concerne le VEMS mesuré lors des concentrations sanguines minimales à 24 semaines. Le critère co-primaire (VEMS moyen pondéré [0-24 h]) a également été analysé à la fin de la phase de traitement de 24 semaines.
• -Le FF 200 µg une fois par jour et le PF 500 µg deux fois par jour ont tous deux amélioré la fonction pulmonaire par rapport au début de l'étude. Le FF 200 µg une fois par jour n'a pas été inférieur au PF 500 µg deux fois par jour en ce qui concerne le VEMS mesuré lors des concentrations sanguines minimales, car la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% pour la différence entre les traitements était supérieure au seuil prédéfini de non-infériorité de -125 ml. Ainsi que l'a montré la variation du VEMS moyen pondéré, les améliorations de la fonction pulmonaire se sont maintenues sur 24 heures.
• -Les résultats de l'étude HZA106829 sont résumés dans les tableaux suivants:
• -VEMS (ml) aux concentrations minimales à 24 semaines FF 200 µg 1x par jour (n = 186) PF 500 µg 2x par jour (n = 190)
• -Moyenne (méthode des moindres carrés) 2358 2341
• -Variation de la moyenne versus valeur initiale (erreur type) 201 (30,3) 183 (30,0)
• -Comparaison versus PF 500 µg 2x par jour
• -Différence 18 ---
• -IC à 95% (-66; 102) ---
• -
• -Analyse de la covariance (ANCOVA) avec les co-variables suivantes: valeur initiale, région, sexe, âge et traitement
• -VEMS moyen pondéré (0-24 h, en ml) à 24 semaines FF 200 µg 1x par jour (n = 83) PF 500 µg 2x par jour (n = 86)
• -Moyenne (méthode des moindres carrés) 2532 2462
• -Variation de la moyenne versus valeur initiale (erreur type) 328 (49,3) 258 (48,3)
• -
• -Analyse de la covariance (ANCOVA) avec les co-variables suivantes: valeur initiale, région, sexe, âge et traitement
• -Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
• -Enfants âgés de 5 à 12 ans
• -Une étude de 12 semaines, contrôlée avec placebo et substance active, a examiné la sécurité et l'efficacité du furoate de fluticasone une fois par jour le soir (25, 50 ou 100 μg) en comparaison avec un placebo administré une fois par jour chez 593 patients asthmatiques âgés de 5 à 12 ans. À leur inclusion dans l'étude, tous les participants souffraient de symptômes, avaient une anamnèse d'asthme d'au moins six mois et recevaient une médication stable contre l'asthme depuis au moins quatre semaines avant la sélection. Les participants devaient avoir un débit expiratoire de pointe avant bronchodilatation (PEF) de 60% au minimum à 90% au maximum de leur meilleure valeur post bronchodilatation. Le critère primaire de cette étude était la variation moyenne, par rapport à la valeur initiale, du débit expiratoire de pointe matinal (AM PEF) dans le journal électronique du patient pendant la phase de traitement de 12 semaines. La variation du AM PEF journalier par rapport à la valeur initiale a été significativement plus forte avec toutes les trois doses de furoate de fluticasone que sous placebo. La variation du PEF par rapport à la valeur initiale est présentée dans le tableau ci-dessous.
• -Variation des moyennes des moindres carrés du PEF par rapport à la valeur initiale (Intent-to-treat-Population)
• - Placebo (n=119) Furoate de fluticasone 25 μg (n=118) Furoate de fluticasone 50 μg (n=120) Furoate de fluticasone 100 μg (n=118)
• -Critère primaire
• -AM PEF (l/min)a n=119 n=117 n=118 n=118
• -Moyenne LS (moindres carrés) 3,3 (2,63) 21,9 (2,66) 22,8 (2,65) 15,8 (2,64)
• -Différence vs placebo (IC à 95%) 18,6 (11,3, 26,0) 19,5 (12,1, 26,9) 12,5 (5,1, 19,8)
• -
• -a Valeur moyenne sur les semaines 1 à 12
• -PEF = Peak expiratory flow (débit expiratoire de pointe)
• -LS = Least Square (moindres carrés)
• -SE = erreur standard
• -IC = intervalle de confiance
• -Pharmacocinétique
• -Absorption
• -La biodisponibilité absolue du furoate de fluticasone administré par inhalation était en moyenne de 14%. La biodisponibilité orale du furoate de fluticasone était faible, en moyenne de 1,3%. En raison de cette faible biodisponibilité orale, l'exposition systémique au furoate de fluticasone après son administration par inhalation est due essentiellement à la résorption de la partie de la dose parvenue dans les poumons.
• -Distribution
• -Après administration intraveineuse, le furoate de fluticasone est distribué largement, avec des volumes de distribution moyens de 661 l à l'état d'équilibre.
• -Le furoate de fluticasone présente une faible association aux globules rouges. Des essais in vitro ont démontré une forte liaison du furoate de fluticasone aux protéines plasmatiques, atteignant en moyenne >99,6% dans le plasma humain.
• -Aucune réduction de la liaison aux protéines plasmatiques n'a été constatée in vitro chez les participants présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
• -Le furoate de fluticasone est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), mais une administration concomitante de furoate de fluticasone et d'inhibiteurs de la P-gp ne devrait guère influencer l'exposition systémique au furoate de fluticasone. Aucune étude de pharmacologie clinique n'a été effectuée avec des inhibiteurs spécifiques de la P-gp et le furoate de fluticasone.
• -Métabolisme
• -Les données in vitro permettent de conclure que la métabolisation du furoate de fluticasone s'effectue essentiellement par des voies réactionnelles dépendant du CYP3A4.
• -Le furoate de fluticasone est surtout dégradé par hydrolyse de la fonction S-fluorométhyl-carbothioate et transformé en métabolites présentant des effets corticostéroïdes significativement réduits.
• -Une étude d'interaction au niveau du CYP3A4 auprès de volontaires sains a été effectuée avec l'association furoate de fluticasone/vilantérol 200/25 µg et le kétoconazole (400 mg) – un inhibiteur puissant du CYP3A4 – lors d'administrations répétées. La co-administration a conduit à une augmentation de 36% de l'AUC(0-24) moyenne et de 33% de la Cmax moyenne du furoate de fluticasone. L'augmentation de l'exposition au furoate de fluticasone a été associée à une réduction de 27% de la valeur moyenne pondérée de cortisol sérique de 0 à 24 heures.
• -Élimination
• -Le furoate de fluticasone administré par voie orale chez l'être humain a été éliminé essentiellement sous forme de métabolites, presque exclusivement dans les selles; <1% de la dose radiomarquée a été retrouvée dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatique apparente du FF administré par inhalation de FF/VI a été de 24 heures en moyenne.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Des méta-analyses pharmacocinétiques de population ont été effectuées sur le furoate de fluticasone à partir des études de phase III auprès de patients asthmatiques. L'influence des co-variables démographiques (âge, sexe, poids, IMC, couleur de peau, origine ethnique) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone a été évaluée dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population.
• -Enfants et adolescents
• -Une analyse pharmacocinétique de population suggère qu'au steady-state, l'exposition systémique au furoate de fluticasone après la prise quotidienne de 100 µg une fois par jour chez des enfants (âgés de 5 à 12 ans ) est comparable à l'exposition systémique observée chez des adultes et des adolescents après une prise quotidienne de 100 µg une fois par jour.
• -La pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité d'Arnuity Ellipta n'ont pas été étudiées chez des patients de moins de 5 ans.
• -Patients âgés
• -Aucun indice suggérant une influence de l'âge (chez les patients jusqu'à 84 ans) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone chez les patients asthmatiques n'a été trouvé.
• -Troubles de la fonction rénale
• -Une étude sur la pharmacologie clinique du furoate de fluticasone en association avec le vilantérol indique qu'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) n'entraîne pas une exposition significativement accrue au furoate de fluticasone en comparaison avec les personnes sans insuffisance rénale et qu'elle ne provoque pas d'effets systémiques plus marqués du corticostéroïde.
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
• -Les effets de l'hémodialyse n'ont pas été étudiés.
• -Troubles de la fonction hépatique
• -Après l'administration répétée de furoate de fluticasone/vilantérol pendant 7 jours, les personnes atteintes d'une insuffisance hépatique âgées de 18 ans et plus (stades Child-Pugh A, B ou C) ont présenté une exposition systémique accrue au furoate de fluticasone (pouvant aller d'après l'AUC(0-24) jusqu'au triple) par rapport aux personnes sans insuffisance hépatique.
• -Chez les participants présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B), l'augmentation de l'exposition systémique au furoate de fluticasone sous furoate de fluticasone/vilantérol 200/25 µg était associée à une réduction de 34% en moyenne des concentrations sériques de cortisol par rapport aux personnes sans insuffisance hépatique. L'exposition systémique au furoate de fluticasone, normalisée en fonction de la dose, était similaire chez les participants présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (stades Child-Pugh B ou C).
• -Chez les patients de 12 ans et plus présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la dose maximale autorisée est d'une inhalation d'Arnuity Ellipta 90 une fois par jour.
• -Sexe, poids corporel et IMC
• -Dans une analyse pharmacocinétiques de population de données cliniques provenant d'études de phase III, aucun indice n'a suggéré une influence du sexe, du poids corporel ou de l'IMC (indice de masse corporelle) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone.
• -Un ajustement posologique en fonction du poids, du sexe ou de l'IMC n'est pas nécessaire.
• -Autres groupes particuliers de patients
• -Chez les patients asthmatiques, les valeurs estimées de l'AUC(0-24) du furoate de fluticasone chez les personnes originaires d'Asie de l'Est, du Japon et d'Asie du Sud-est étaient supérieures jusqu'à 43% à celles chez les personnes d'origine caucasienne. Aucun indice n'a toutefois suggéré que les expositions systémiques supérieures chez cette population soient associées à une influence importante sur la survenue d'effets indésirables (p.ex. une suppression de l'axe HHS).
• -Données précliniques
• -Les effets pharmacologiques et toxicologiques observés dans les études précliniques sous furoate de fluticasone correspondent aux effets caractéristiques des glucocorticoïdes.
• -Carcinogénicité, mutagénicité
• -Le furoate de fluticasone n'a montré aucune génotoxicité dans une série d'études standard sur des rats et des souris et n'a montré aucune carcinogénicité dans des études avec inhalation pendant la vie entière avec des expositions correspondant – d'après l'AUC – à la dose maximale recommandée chez l'homme.
• -Toxicité sur la reproduction
• -Le furoate de fluticasone n'a pas provoqué d'effets indésirables sur la fertilité ou le développement prénatal et postnatal chez le rat.
• -Le furoate de fluticasone n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Aux doses toxiques pour la mère, il a cependant provoqué des retards du développement chez le rat et des avortements chez le lapin. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal des rats n'a été observé à des expositions correspondant environ – d'après l'AUC – au quadruple de l'exposition humaine à la dose maximale recommandée.
• -Les événements observés chez les animaux juvéniles étaient généralement typiques d'un corticostéroïde, y compris effets sur les dents en cours de développement ou de croissance continue, et la plupart des événements ont aussi été observés dans les études de toxicité chez les animaux adultes. Ces observations suggèrent que les patients pédiatriques pourraient éventuellement être plus sensibles aux effets des corticostéroïdes inhalés et qu'une augmentation des anomalies dentaires ne peut donc pas être exclue.
• -Remarques particulières
• -Stabilité
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Stabilité après ouverture
• -Durée de conservation après ouverture de la barquette de protection: 6 semaines.
• -La date d'ouverture de la barquette de protection doit être inscrite sur l'étiquette de l'inhalateur dès que celui-ci a été retiré de la barquette de protection.
• -Remarques particulières concernant le stockage
• -Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Le film protecteur ne doit être retiré que juste avant la première utilisation de l'inhalateur.
• -Conserver hors de portée des enfants.
• -Remarques concernant la manipulation
• -Voir la notice d'emballage pour un mode d'emploi détaillé d'Arnuity Ellipta.
• -L'inhalateur Ellipta est fourni avec un sachet dessiccant dans une barquette en feuille composite. La barquette protège l'inhalateur de l'humidité et ne doit donc être ouverte que juste avant la première utilisation. Une fois que l'emballage a été ouvert, le sachet de dessiccant doit être jeté.
• -Lorsque l'inhalateur est sorti de son emballage, il est en position «fermé». Ne pas l'ouvrir avant d'être prêt(e) à inhaler une dose de médicament.
• -Si le couvercle de sécurité de l'inhalateur Ellipta est ouvert, puis refermé sans que le médicament soit inhalé, la dose sera perdue. Cette dose restera enfermée dans l'inhalateur en toute sécurité, mais ne pourra plus être inhalée. Ainsi, l'administration accidentelle d'une dose trop élevée ou d'une double dose en une seule inhalation est exclue.
• -Il n'est pas nécessaire de procéder à une vérification du fonctionnement correct ou à une préparation particulière de l'inhalateur Ellipta avant la première utilisation. 5
• -Remarque importante
• -Le compteur des doses indique le nombre de doses encore contenues dans le dispositif. Le compteur indique exactement 30 doses lors de la première utilisation de l'inhalateur. Il retire une unité du compte chaque fois que le couvercle a été ouvert. Lorsqu'il reste moins de 10 doses, la moitié du compteur devient rouge. Après l'utilisation de la dernière dose, la moitié du compteur de doses est rouge et le chiffre 0 apparaît. L'inhalateur est désormais vide. Si vous ouvrez à nouveau le couvercle, le compteur de doses à moitié rouge deviendra entièrement rouge.
• -Numéro d’autorisation
• -65707 (Swissmedic)
• -Présentation
• -Arnuity Ellipta 46
• -Emballage de 1 inhalateur Ellipta contenant 30 doses unitaires, B
• -Arnuity Ellipta 90
• -Emballage de 1 inhalateur Ellipta contenant 30 doses unitaires, B
• -Emballage de 3 inhalateurs Ellipta contenant chacun 30 doses unitaires, B
• -Arnuity Ellipta 182
• -Emballage de 1 inhalateur Ellipta contenant 30 doses unitaires, B
• -Emballage de 3 inhalateurs Ellipta contenant chacun 30 doses unitaires, B
• -Titulaire de l’autorisation
• -GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar
• -Mise à jour de l’information
• -Mai 2023
• +Dans une étude croisée à deux permutations, 60 enfants âgés de 5 à 11 ans (