• -Composition
• -Principe actif
• -Protéine de fusion recombinante consistant en facteur de coagulation IX recombinant associé à une albumine recombinante (rIX-FP), (Nom de fantaisie (DCI) = Albutrépénonacog alfa).
• -Excipients
• -Poudre: citrate trisodique, Polysorbate 80, mannitol, saccharose.
• -Solvant: Eau pour injection.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre et solvant pour la préparation d'une solution injectable destinée à l'administration intraveineuse.
• -Un flacon d'IDELVION contient 250, 500, 1000 ou 2000 unités internationales (UI) d'albutrépénonacog alfa.
• -Après la reconstitution avec 2.5 ml d'eau pour injection (250/500 ou1000 UI) la solution contient 100/200 ou 400 UI/ml de facteur IX recombinant.
• -Dans le cas de la reconstitution avec 5 ml d'eau pour injection (2000 UI) la solution contient 400 UI/ml de facteur IX recombinant.
• -Poudre jaune pâle à blanche et solvant limpide, incolore pour solution injectable.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Prophylaxie et thérapie d'hémorragies chez les patients traités précédemment et atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX) y compris la maîtrise et la prévention d'hémorragies survenant au cours d'interventions chirurgicales.
• -Posologie/Mode d’emploi
• -Posologie pour adultes et enfants
• -Le traitement par IDELVION doit être mis en place sous la surveillance d'un médecin ayant de l'expérience dans le traitement de l'hémophilie B.
• -La décision concernant un traitement d'hémorragies ou, respectivement, la prophylaxie d'hémorragies chez des patients atteints d'hémophilie B, à domicile, doit être prise individuellement pour chaque patient par le médecin traitant. Le médecin traitant doit s'assurer qu'une formation adéquate du patient est effectuée et que l'administration est contrôlée à intervalles réguliers.
• -La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de la localisation et de l'étendue de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique et de la réponse du patient.
• -Le nombre des unités de facteur IX administrées est exprimé en unités internationales (UI), qui correspondent à la norme actuelle de l'OMS pour les produits à base de facteur IX. Une unité internationale de l'activité du facteur IX correspond à la teneur en facteur IX de 1 ml de plasma humain normal d'individus sains. L'activité du facteur IX dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en unités internationales (sur la base d'une norme internationale du facteur IX dans le plasma).
• -Traitement à la demande
• -Le calcul de la dose requise de facteur IX repose sur l'expérience clinique montrant qu'une UI de facteur IX par kg de poids corporel augmente l'activité du facteur IX dans le plasma en moyenne de 1.3 UI/dl (1.3% de la valeur normale) chez les patients âgés de 12 ans ou plus et de 1.0 UI/dl (1.0% de la valeur normale) chez les patients âgés de moins de 12 ans. La dose requise est calculée à l'aide de la formule suivante:
• -Dose requise (UI) = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du facteur IX (% de la valeur normale ou UI/dl) × {Inverse de la récupération mesurée (UI/kg par UI/dl)}
• -Augmentation attendue du taux de facteur IX (UI/dl ou % de la valeur normale) = dose (UI) × récupération (UI/dl par UI/kg)/poids corporel (kg)
• -Pour la détermination d'une dose d'entretien adaptée, il faut tenir compte de la demi-vie prolongée du produit.
• -Chez chaque patient, la quantité et la fréquence doivent toujours être modelées sur l'efficacité clinique et le taux résiduel de Facteur IX chez chaque patient.
• -Enfants de moins de 12 ans
• -Pour une récupération progressive (taux de récupération) de 1 UI/dl par 1 UI/kg, la dose est calculée comme suit:
• -Dose (UI) = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du taux de facteur IX (UI/dl) × 1 dl/kg
• -Exemple:
• -1.Chez un patient de 20 kg et atteint d’hémophilie B sévère, un taux maximal de 50% est nécessaire. La dose correspondante serait: 20 kg × 50 UI/dl × 1 dl/kg = 1000 UI.
• -2.Une dose de 1000 UI d’IDELVION, administrée à un patient de 25 kg, devrait conduire après l’injection à une augmentation du taux de facteur IX de 1000 UI/25 kg × 1.0 (UI/dl par UI/kg) = 40 UI/dl (40% de la valeur normale).
• -Adolescents âgés de 12 ans ou plus
• -Pour une récupération progressive de 1.3 UI/dl par 1 UI/kg, la dose est calculée comme suit:
• -Dose (UI) = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du taux de facteur IX (UI/dl) × 0,77 dl/kg
• -Exemple:
• -3.Chez un patient de 80 kg atteint d’hémophilie B sévère, un taux maximal de 50% est nécessaire.La dose correspondante serait: 80 kg × 50 UI/dl × 0,77 dl/kg = 3080 UI.
• -4.Une dose de 2’000 UI d’IDELVION, administrée à un patient de 80 kg, devrait conduire après l’injection à une augmentation du taux de facteur IX de 2000 UI × 1.3 (UI/dl par UI/kg)/80 kg = 32.5 UI/dl (32.5% de la valeur normale).
• -Le tableau suivant peut être utilisé comme guide dans la détermination de la posologie pour la maîtrise et la prévention d'épisodes hémorragiques et en cas d'interventions chirurgicales:
• -La durée de la demi-vie d'IDELVION est plus longue, ce qui permet et exige une posologie différente en comparaison avec les produits de Faktor IX dont la durée de la demi-vie ne peut se prolonger aussi longtemps.
• -Sévérité de l'hémorragie/Type de l'intervention chirurgicale Taux de facteur IX-requis (%) (UI/dl) Fréquence des doses (heures)/Durée du traitement (jours)
• -Hémorragie Hémarthroses légères ou modérées, hémorragies musculaires (sauf muscle ilio-psoas) ou saignements dans la cavité buccale 30-60 Pour la majorité des hémorragies une seule dose devrait être suffisante. En cas de signes persistants d'hémorragies, une dose d'entretien après 48-72 heures
• -Hémorragies majeures Hémorragies mettant la vie en danger, hémorragies des muscles profonds, muscle ilio-psoas inclus 60-100 Répéter la dose toutes les 48–72 heures pendant la première semaine et ensuite dose d'entretien hebdomadaire jusqu'à l'arrêt des hémorragies et l'achèvement de la cicatrisation.
• -Interventions mineures par exemple (y compris extraction dentaire sans complication) 50–80 (dose initiale) Pour une majorité d'interventions mineures, une seule dose peut être suffisante. Éventuellement une dose d'entretien après 48-72 heures jusqu'à l'arrêt des hémorragies et l'achèvement de la cicatrisation.
• -Interventions majeures 60–100 (dose initiale) Répéter la dose toutes les 48–72 heures pendant la première semaine et ensuite dose d'entretien 1 ou 2 fois par semaine jusqu'à l'arrêt des hémorragies et l'achèvement de la cicatrisation.
• -
• -Prophylaxie
• -Dans la prophylaxie de routine destinée à éviter les hémorragies chez des patients adultes atteints d'hémophilie B, on recommande un schéma posologique soit de 25 à 40 UI/kg une fois par semaine. On peut traiter certains patients qui réagissent bien à la posologie hebdomadaire avec un dosage allant jusqu'à 75 UI/kg tous les 10 ou 14 jours. Le schéma posologique devrait être adapté à l'état clinique et à la réponse clinique du patient individuel. Chez les patients pédiatriques, un intervalle plus court entre chaque dosage doit être déterminé individuellement, en fonction du taux résiduel. Dans la prophylaxie de routine, les schémas posologiques recommandés pour les enfants et les adolescents correspondent aux schémas posologiques pour les adultes.
• -La posologie et le mode d'administration chez les sujets âgés (plus de 65 ans) n'ont pas étés examinés dans des études cliniques.
• -Patients non traités antérieurement
• -La sécurité et l'efficacité d'IDELVION chez des patients non traités antérieurement n'ont pas encore été étudiées.
• -Enfants et adolescents
• -Les données disponibles à ce jour sont décrites dans la rubrique «Pharmacocinétique».
• -Pour la prophylaxie de routine chez l'enfant et l'adolescent, la dose recommandée est la même que pour l'adulte (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Il faut adapter individuellement l'intervalle de dosage en raison du taux résiduel.
• -Sujets âgés
• -La posologie et la durée de l'administration chez les sujets âgés (plus de 65 ans) n'ont pas étés examinées dans des études cliniques.
• -Surveillance du développement d'inhibiteurs
• -Une surveillance des patients s'impose afin de déceler un développement d'anticorps contre le facteur IX (inhibiteurs). Voir également la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Débit de perfusion
• -La préparation reconstituée doit être injectée lentement par voie intraveineuse, à un débit ne causant pas d'inconfort au patient. Pour des directives relatives à la préparation du médicament avant l'administration, se rapporter à la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• -Il convient d'observer le patient pour déceler toutes réactions immédiates. S'il survient une réaction qui pourrait être mise en relation avec l'administration d'IDELVION, il faut, en fonction de l'état clinique du patient, réduire le débit de perfusion ou bien interrompre l'administration.
• -Contre-indications
• -IDELVION est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients et composants d'IDELVION et aux protéines de hamster (voir la rubrique «Composition»).
• -Mises en garde et précautions
• -Hypersensibilité
• -Des réactions d'hypersensibilité de type allergique peuvent se produire. Le produit contient des traces de protéines de hamster.
• -Si des symptômes d'une hypersensibilité apparaissent, il faut interrompre immédiatement l'administration du médicament et instaurer un traitement correspondant. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité, tels qu'éruptions papuleuses, urticaire généralisée, oppression thoracique, stridor, hypotension et anaphylaxie. Les patients doivent être informés qu'en cas d'apparition de ces symptômes ils doivent interrompre immédiatement l'administration d'IDELVION et consulter leur médecin.
• -Étant donné que pour tous les produits à base de facteur IX il y a le risque de réactions allergiques, les administrations initiales d'IDELVION devraient être faites, avec l'accord préalable du médecin traitant, sous surveillance médicale en un lieu où peut être garantie une prise en charge médicale appropriée de réactions allergiques.
• -Inhibiteurs
• -Dans le traitement de l'hémophilie B, la formation d'inhibiteurs du facteur IX au cours de la thérapie substitutive avec des préparations à base de facteur IX a été signalée. Les patients doivent par conséquent être surveillés afin de déceler le développement d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) au moyen de tests biologiques appropriés (exprimés en unités Bethesda (UB)).
• -Si les taux d'activité attendus du facteur IX plasmatique n'ont pas été atteints ou si l'hémorragie n'est pas maîtrisée avec la posologie ajustée, il convient d'effectuer un dosage mesurant la concentration d'inhibiteurs du facteur IX. Si l'hémorragie n'est pas maîtrisable ou lorsqu'il y a une suspicion du développement d'inhibiteurs, il est recommandé de transférer le patient dans un centre thérapeutique spécialisé dans le traitement de l'hémophilie.
• -Il existe dans la littérature des rapports qui font état d'une corrélation entre l'apparition d'un inhibiteur du facteur IX et des réactions allergiques. Les patients qui présentent des réactions allergiques doivent par conséquent être testés quant à la présence d'un inhibiteur. Il ne faut pas perdre de vue que chez des patients présentant des inhibiteurs du facteur IX il y a un plus grand risque de réactions anaphylactiques, avec une forte consommation de facteur IX qui en résulte.
• -La sécurité et l'efficacité de l'utilisation d'IDELVION sous forme de perfusion continue n'a pas été établie.
• -Pour les enfants en dessous de 6 ans, il existe des données limitées pour le besoin de traitement ou le traitement au moyen d'interventions chirurgicales avec IDELVION.
• -Thromboembolie
• -Comme il existe un risque potentiel de complications thrombotiques, on doit surveiller cliniquement les premiers signes d'une coagulopathie thrombotique ou d'une coagulation intravasculaire disséminée au moyen de tests biologiques appropriés. Ceci est valable avant tout lors de l'administration de la préparation dans les situations suivantes: pour des patients avec des maladies du foie, après des opérations, pour des nouveau-nés ou pour des patients présentant des risques de complications thrombotiques ou de coagulations intravasculaires disséminées. Dans chacun de ces cas, l'utilisation d'une thérapie avec IDELVION doit être considérée au risque de ces complications.
• -Tests de laboratoire pour la surveillance
• -Il faut surveiller l'activité du facteur IX plasmatique à l'aide du test de coagulation en une étape, afin de confirmer que les taux ajustés de facteur IX ont été atteints et sont maintenus. Les résultats des taux de facteur IX peuvent être affectés par la nature du réactif de TCA utilisé. Le dosage au moyen du test de coagulation en une étape à l'aide d'un réactif de TCA à base de kaolin ou d'un réactif de TCA Actin-FS conduira probablement à une sous-estimation du taux d'activité.
• -Enfants et adolescents
• -Les mises en garde et précautions indiquées sont valables aussi bien pour les adultes que pour les enfants et les adolescents.
• -Documentation concernant l'emploi
• -Il est fortement recommandé de consigner pour chaque administration d'IDELVION au patient le nom et le numéro de lot du médicament, afin de pouvoir établir une relation entre le patient et le lot d'IDELVION.
• -Interactions
• -Aucune interaction d'IDELVION avec d'autres produits médicaux n'a été rapportée.
• -Grossesse/Allaitement
• -Aucune étude sur la reproduction n'a été menée sur l'animal avec IDELVION. En raison de la rareté de l'hémophilie B chez la femme, on ne dispose pas de données sur l'emploi d'IDELVION pendant la grossesse et l'allaitement.
• -Par conséquent, lors de la grossesse et de l'allaitement, IDELVION ne doit être utilisé qu'en cas d'absolue nécessité.
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Aucun effet n'a été observé sur l'aptitude à la participation active à la circulation routière ou à l'utilisation de machines.
• -Effets indésirables
• -Récapitulatif du profil de sécurité
• -Des réactions d'hypersensibilité ou des réactions allergiques, qui peuvent également inclure angio-œdème, brûlures et picotements au site d'injection, frissons, bouffées de chaleur, urticaire généralisée, céphalées, éruptions papuleuses, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements ou stridor, ont été rarement observées avec l'administration de préparations contenant du facteur IX. Dans de rares cas ces réactions se sont développées en réactions anaphylactiques et elles sont apparues en étroite relation temporelle avec le développement d'inhibiteurs du facteur IX. Dans des études cliniques menées sur IDELVION avec 107 patients inclus, aucune réaction anaphylactiquen'a été observée.
• -Les patients atteints d'hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur IX. Lorsque de tels inhibiteurs apparaissent, l'état se manifeste sous forme d'une réponse clinique insuffisante. Dans de tels cas il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans l'hémophilie. Dans des études cliniques menées sur IDELVION avec 107 patients déjà traités, aucun inhibiteur n'a été observé. Dans une étude clinique en cours, on a rapporté un titre important d'inhibiteurs chez un patient qui n'a pas été traité précédemment.
• -Lorsque des préparations à base de facteur IX provenant de cellules CHO étaient utilisées, le développement d'anticorps contre des protéines de hamster a été observé dans de très rares cas. Dans des études cliniques menées sur IDELVION avec 107 patients inclus, de tels anticorps n'ont pas été détectés.
• -Dans les études cliniques menées sur IDELVION avec 107 patients, aucun évènement thrombotique n'a été rapporté.
• -Liste en forme de tableau des effets indésirables
• -Le tableau ci-dessous suit la classification de systèmes d'organes MedDRA (SOC et niveau de termes préférentiels).
• -Au cours des études cliniques maintenant terminées, ouvertes, non comparatives, avec IDELVION sur 107 patients traités antérieurement, 579 effets indésirables ont été signalés chez 94 patients sur 107 (87.9%) qui avaient reçu au total 6480 injections. Sur ces 579 évènements, 15 évènements chez 8 patients sur 107 (7.5%) ont été mis en relation causale avec l'administration d'IDELVION.
• -Les effets indésirables, dont la fréquence se base sur le pourcentage par patient et par injection, sont classés comme fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000) et très rares (<1/10'000). Les effets indésirables sur la base des études d'études cliniques sont présentés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes et la fréquence de l'apparition.
• -Classe normalisée de systèmes d'organes MedDRA Effets indésirables Fréquence par patient Fréquence par injection
• -Affections du système immunitaire Hypersensibilité occasionnelle rare
• -Affections du système nerveux Céphalées fréquentes rare
• - Vertiges occasionnels rare
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruptions occasionnelles rare
• -Eczéma occasionnel rare
• -
• -Dans une étude clinique ne cours, on a rapporté un titre important d'inhibiteurs chez un patient qui n'a pas été traité précédemment. Les données sont insuffisantes pour réaliser des conclusions concernant les incidences des inhibiteurs sur les patients non-traités précédemment.
• -Enfants et adolescents
• -La fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez l'enfant sont semblables à celles de l'adulte.
• -Déclaration de la suspicion d'effets secondaires
• -Après l'autorisation du médicament, la déclaration de la suspicion d'effets secondaires est d'une grande importance. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout cas de suspicion d'un effet indésirable.
• -Surdosage
• -Aucun symptôme de surdosage en relation avec IDELVION n'a été signalé.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC: B02BD04
• -Groupe pharmacothérapeutique: Antihémorragiques: Facteur de coagulation IX.
• -Protéine de fusion recombinante consistant en facteur de coagulation IX recombinant associé à une albumine recombinante
• -Mécanisme d'action
• -IDELVION (INN: albutrépénonacog alfa) est une protéine de fusion recombinante d'un facteur de coagulation IX recombinant avec une albumine recombinante.
• -IDELVION remplace efficacement le facteur de coagulation IX manquant qui est nécessaire pour l'hémostase, et permet de plus longs intervalles entre les doses. La prolongation de la demi-vie d'IDELVION et l'exposition systémique accrue sont réalisées par la fusion avec l'albumine humaine recombinante, qui a une longue demi-vie intrinsèque. L'albumine est une protéine porteuse inerte, naturelle dans le plasma, ayant une longue demi-vie d'environ 20 jours. Elle ne participe pas à la réponse immunitaire ni à la défense immunitaire. La fusion génétique de facteur de coagulation IX recombinant avec de l'albumine recombinante prolonge la demi-vie du facteur IX.
• -Pharmacodynamique
• -L'hémophilie B est une anomalie héréditaire de la coagulation sanguine, liée aux chromosomes sexuels, qui conduit à des taux réduits de facteur IX et donc à d'abondantes hémorragies dans les articulations, les muscles ou les organes internes, survenant soit spontanément, soit à la suite de traumatismes dus à des accidents ou à des interventions chirurgicales. Les taux plasmatiques de facteur IX sont accrus par la thérapie substitutive et permettent ainsi une correction temporaire du déficit en ce facteur et une correction des tendances aux hémorragies.
• -Le facteur IX est activé par le complexe facteur VIIa/facteur tissulaire dans la voie extrinsèque ainsi que par le facteur XIa dans la cascade intrinsèque de coagulation. En association avec le facteur VIII activé, le facteur IX activé active le facteur X. Ce résultat conduit finalement à la conversion de la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, de sorte qu'un caillot peut être formé. Chez des patients atteints d'hémophilie B l'activité facteur IX est absente ou fortement réduite, ce qui nécessite un traitement substitutif.
• -Efficacité clinique
• -Efficacité dans la prophylaxie de routine
• -Les résultats cliniques, qui montrent l'efficacité pour l'indication de la prophylaxie de routine, comprennent les taux annualisés (annuels) d'hémorragies spontanées (TAHs).
• -Taux annualisés d'hémorragies spontanées
• -Dans trois études (2004, 3001 et 3002) on a enregistré la survenue d'épisodes hémorragiques au cours de la période de traitement prophylactique et on a déterminé les TAHs.
• -Adultes et adolescents (≥12 à 65 ans):
• -Dans l'étude 3001, les patients (n = 19) qui participaient aussi bien au traitement à la demande qu'au traitement prophylactique ont montré une réduction statistiquement significative des taux d'épisodes hémorragiques spontanés ainsi que d'épisodes hémorragiques totaux, après le passage du traitement à la demande au traitement prophylactique.
• -Comparaison des taux annualisés d'hémorragies:
• -Étiologie des épisodes hémorragiques Traitement à la demande (n=19)* Prophylaxie hebdomadaire (n=19)* Réduction en pourcentage avec la prophylaxie (n=19)*
• -Spontanés
• -Moyenne (ET) 14.57 (8.421) 0.73 (1.171) 95.96 (5.539)
• -Médiane 15.43 0 100
• -IIQ 7.98, 17.96 0, 0.96 90.5, 100
• -Plage 2.0, 39.5 0, 4.2 82.8, 100
• -Totaux
• -Moyenne (ET) 20.78 (9.194) 2.87 (4.814) 88.80 (17.762)
• -Médiane 19.22 1.58 90.94
• -IIQ 16.70, 25.84 0, 4.06 81.19, 100
• -Plage 2.0, 46.1 0. 21.1 54.3, 100
• -
• -Basé sur un plan de «paires de patients» (matched pairs design)
• -IIQ = intervalle interquartile, défini pour le 25e et le 75e centile; ET = écart-type; les patients inclus dans l'étude de l'efficacité clinique sont des patients qui ont reçu au moins une dose du traitement à la demande et une dose pour le traitement prophylactique.
• -Au cours du traitement à la demande, les patients avaient un TAHs médian de 15.4 épisodes hémorragiques par an et par patient. Après le passage au traitement prophylactique hebdomadaire, le TAHs médian était de 0.00 (Range 0.0–4.2) épisode hémorragique par an et par patient. La réduction médiane et la réduction moyenne en pourcentage correspondantes du TAHs étaient de 100% et, respectivement, de 96.0% (P <0.0001).
• -Dans l'étude 3001, 26 patients sur 40 sont passés, après environ 26 semaines sous un schéma prophylactique de 7 jours, à un plus long intervalle de traitement prophylactique de soit 10, soit 14 jours. Sur la base d'un plan de paires de patients convenablement coordonné, le schéma de traitement prophylactique de 14 jours par IDELVION s'est avéré aussi efficace que le schéma de traitement prophylactique de 7 jours par IDELVION. Le TAHs médian de 0,00 (Range 0.0–4.5) pour les patients qui avaient reçu un traitement de 7 jours était le même que pour les patients à plus longs intervalles de traitement: schéma de 10 jours, 0.00 (Range 0.0–0.9); schéma de 14 jours, 0.00 (Range 0,0–7,3). La dose médiane pour le traitement prophylactique de 14 jours était de 74.2 UI/kg. La majorité des patients dans le traitement prophylactique avaient reçu avant le passage à un schéma de 14 jours une dose stable de 40 UI/kg ou moins (comme prévu dans le protocole de l'étude).
• -Dans l'étude 2004, les patients qui avaient reçu un traitement prophylactique hebdomadaire présentaient un TAHs plus faible (médiane: 1.13; n = 13) que les patients qui n'avaient reçu que le traitement à la demande (médiane: 22.2; n = 4).
• -Enfants (0 à <12 ans)
• -Dans l'étude 3002, les 27 patients ont tous reçu un traitement prophylactique de 7 jours. Le TAHs médian était de 0.00 hémorragie par an et par patient. En ce qui concerne l'efficacité d'un traitement prophylactique de routine de 7 jours par la dose médiane de 45.9 UI/kg d'IDELVION, on n'a pas constaté de différences entre les deux groupes d'âge (à savoir patients âgés de moins de 6 ans et patients âgés de 6 à moins de 12 ans). Ces résultats correspondent au TAHs rapporté pour la population adulte qui avait reçu un traitement prophylactique dans l'étude 3001.
• -Efficacité dans la maîtrise et la prévention d'épisodes hémorragiques
• -Les résultats cliniques, qui confirment l'indication pour la maîtrise et la prévention d'épisodes hémorragiques, comprenaient le nombre des injections pour le traitement d'une hémorragie et l'évaluation de l'efficacité par le médecin investigateur. Les preuves pour cette indication proviennent des études 2004, 3001 et 3002.
• -Adultes et adolescents (≥12 à 65 ans)
• -Dans les études 2004 et 3001, des épisodes hémorragiques ont été traités par IDELVION (traitement dit à la demande). Le traitement avec succès d'un épisode hémorragique était défini comme l'obtention d'une hémostase avec au maximum 2 injections. Une évaluation globale de l'efficacité hémostatique a été en outre effectuée par les médecins investigateurs à l'aide d'une échelle à 4 points.
• -Dans les deux études 2004 et 3001, 65 patients ont présenté au total 443 épisodes hémorragiques, qui ont été traités par IDELVION. Sur ces 443 épisodes hémorragiques, 412 (93%) ont été maîtrisés par une seule injection d'IDELVION et 26 autres (5.9%) par 2 injections. Cinq épisodes hémorragiques (1.1%) ont nécessité plus de 2 injections. La probabilité totale du traitement avec succès par au maximum 2 injections d'IDELVION était de 98,9% (IC à 95%: 96.9 à 99.6). Les médecins investigateurs ont évalué l'efficacité hémostatique d'IDELVION comme excellente pour 350 (79%) des 443 épisodes hémorragiques, comme bonne pour 69 (15,6%) des 443 épisodes hémorragiques, comme modérée pour 12 (2.7%) des 443 épisodes hémorragiques et comme mauvaise, soit aucune réponse, pour 1 (0.2%) des 443 épisodes hémorragiques. Les évaluations excellentes et bonnes additionnées représentaient 94.6% des épisodes hémorragiques des patients.
• -Enfants (0 à <12 ans)
• -Dans l'étude 3002, 23 patients sur 27 ont présenté au total 106 épisodes hémorragiques, qui ont été traités par IDELVION. La majorité des épisodes hémorragiques (103/106; 97.2%) ont été traités avec succès par 1 ou 2 injections d'IDELVION. Trois patients ont déclaré 3 épisodes hémorragiques qui ont nécessité plus de 2 injections pour le traitement. Aucun de ces évènements n'a été traité conformément au protocole (c'est-à-dire qu'ils ont été traités plus de 4 heures après le début de l'hémorragie). Pour la plupart des épisodes hémorragiques qui nécessitaient un traitement, l'efficacité hémostatique d'IDELVION a été évaluée par le médecin investigateur comme soit excellente (78/104 épisodes hémorragiques; 75.0%) soit bonne (22/104 épisodes hémorragiques; 21.2%). Ces résultats étaient consistants pour les deux groupes d'âge.
• -Efficacité dans la maîtrise et la prévention d'épisodes hémorragiques péri-opératoires
• -Dans le cadre des trois études cliniques, 13 patients ont reçu IDELVION pour le traitement péri-opératoire dans 15 interventions chirurgicales. Ces interventions chirurgicales comprenaient 12 opérations sur des adolescents et des adultes et 3 opérations sur des enfants de moins de 12 ans. Cinq des opérations étaient des opérations orthopédiques.
• -La substitution péri-opératoire du facteur IX par IDELVION a été effectuée exclusivement sous forme d'injection intraveineuse rapide. (La sécurité de la perfusion continue n'avait pas été évaluée.) L'hémostase a été estimée à l'aide de la cicatrisation immédiate (évaluation intra-opératoire), puis 72 heures après l'opération ou à la sortie du patient et en dernier lieu à la fin de l'étude, au moyen d'une échelle à 4 points (excellente, bonne, suffisante et absente) par les médecins investigateurs.
• -Pour 12 opérations sur 15, dans lesquelles la réponse hémostatique avait déjà été obtenue dans l'évaluation intra-opératoire, l'hémostase a été jugée «excellente» (n = 11) ou «bonne» (n = 1).
• -Après 72 heures ou à la sortie de l'hôpital, 9 patients sur 10 avaient la note «excellente» et 1 patient sur 10 avait la note «bonne». Aucun des patients n'a présenté de signes cliniques de complications thrombotiques.
• -Une seule dose d'IDELVION avant l'opération était suffisante pour maintenir l'hémostase pendant la durée de l'opération. La perte réelle de sang intra-opératoire observée correspondait à la perte de sang à attendre par le médecin investigateur pour des patients sans hémophilie B. Aucun patient n'a reçu de transfusions pendant ou après l'opération et aucun patient n'a eu besoin d'autres interventions hémostatiques au cours de l'opération.
• -Pharmacocinétique
• -Adultes
• -La pharmacocinétique (PC) d'IDELVION a été évaluée après l'injection intraveineuse d'une dose unique de 25, 50 et 75 UI/ kg. Les paramètres pharmacocinétiques (voir le tableau ci-dessous) étaient basés sur l'activité du facteur IX plasmatique, qui était dosée à l'aide d'un test de coagulation en une étape. Les échantillons de sang pour l'analyse PC ont été prélevés avant l'administration de la dose et jusqu'à 336 heures (14 jours) après l'administration de la dose. Les données pharmacocinétiques démontrent qu'IDELVION présente un profil pharmacocinétique nettement amélioré, incluant une demi-vie prolongée dans la circulation sanguine.
• -Paramètres pharmacocinétiques (moyenne arithmétique, CV en %) après une seule injection de 50 UI/kg d'IDELVION
• -Paramètre pharmacocinétique IDELVION 50 UI/kg (N=47)
• -RP (UI/dl)/(UI/kg) 1.30 (23.8)
• -Cmax (UI/dl) 66.6 (26.7)
• -ASC0-inf (h*UI/dl) 7482 (28.4)
• +Zusammensetzung
• +Wirkstoff
• +Rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX verbunden mit rekombinantem Albumin (rIX-FP), (Invented name (INN) = Albutrepenonacog alfa).
• +Hilfsstoffe
• +Pulver: Trinatriumcitrat, Polysorbat 80, Mannitol, Sucrose.
• +Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zur intravenösen Anwendung.
• +Eine Flasche IDELVION enthält 250, 500, 1000 oder 2000 Internationale Einheiten (I.E.) Albutrepenonacog alfa.
• +Nach der Rekonstitution mit 2.5 ml Wasser für Injektionszwecken (250/500 oder 1000 I.E.) enthält die Lösung 100/200 oder 400 I.E./ml rekombinanten Faktor IX.
• +Bei Rekonstitution mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke (2000 I.E.) enthält die Lösung 400 I.E./ml rekombinanten Faktor IX.
• +Blassgelbes bis weisses Pulver und klares, farbloses Lösungsmittel für die Injektionslösung.
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Prophylaxe und Therapie von Blutungen bei zuvor behandelten Patienten mit Hämophilie B (kongenitaler Faktor-IX-Mangel) einschliesslich der Kontrolle und Prävention von Blutungen während chirurgischer Eingriffe.
• +Dosierung/Anwendung
• +Dosierung für Erwachsene und Kinder
• +Die Behandlung mit IDELVION ist unter Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie B erfahrenen Arztes einzuleiten.
• +Die Entscheidung hinsichtlich einer Behandlung von Blutungen beziehungsweise zur Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B zu Hause muss durch den behandelnden Arzt individuell für jeden Patienten getroffen werden. Der behandelnde Arzt muss gewährleisten, dass eine entsprechende Schulung des Patienten erfolgt und die Anwendung in regelmässigen Intervallen überprüft wird.
• +Dosierung und Dauer der Substitutionsbehandlung richten sich nach dem Schweregrad des Faktor-IX-Mangels, nach Ort und Ausmass der Blutung und nach dem klinischen Zustand und Ansprechen des Patienten.
• +Die Anzahl der verabreichten Einheiten von Faktor IX wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, die dem gegenwärtigen WHO-Standard für Faktor-IX-Produkte entsprechen. Eine Internationale Einheit der Faktor-IX-Aktivität entspricht dem Faktor-IX-Gehalt von 1 ml normalem Humanplasma gesunder Menschen. Die Faktor-IX-Aktivität in Plasma wird entweder als Prozentsatz (in Bezug zu normalem Humanplasma) oder in Internationalen Einheiten (in Bezug zu einem internationalen Standard für Faktor IX in Plasma) angegeben.
• +Bedarfsbehandlung
• +Die Berechnung der benötigten Dosierung von Faktor IX beruht auf der klinischen Erfahrung, dass 1 I.E. Faktor IX pro kg Körpergewicht die Faktor-IX-Aktivität im Plasma durchschnittlich um 1.3 I.E./dl (1.3% des Normalwertes) bei Patienten ≥12 Jahren und um 1.0 I.E./dl (1.0% des Normalwertes) bei Patienten <12 Jahren anhebt. Die erforderliche Dosierung wird mit Hilfe der folgenden Formel berechnet:
• +Benötigte Dosierung (I.E.) = Körpergewicht (kg) × gewünschter Faktor-IX-Anstieg (% des Normalwerts oder I.E./dl) × {Kehrwert der gemessenen Recovery (I.E./kg pro I.E./dl)}
• +Erwarteter Faktor-IX-Anstieg (I.E./dl oder % des Normalwertes) = Dosierung (I.E.) × Recovery (I.E./dl pro I.E./kg)/Körpergewicht (kg)
• +Bei der Bestimmung einer angemessenen Erhaltungsdosis muss die verlängerte Halbwertzeit des Produktes berücksichtigt werden.
• +Die zu verabreichende Menge und Häufigkeit sollte sich immer an der klinischen Wirksamkeit und den Faktor IX Talspiegeln bei jedem einzelnen Patienten orientieren.
• +Kinder <12 Jahren
• +Für eine inkrementelle Recovery (Wiederfindungsrate) von 1 I.E./dl pro 1 I.E./kg wird die Dosierung wie folgt berechnet:
• +Dosierung (I.E.) = Körpergewicht (kg) × gewünschter Faktor-IX-Anstieg (I.E./dl) × 1 dl/kg
• +Beispiel:
• +1.Bei einem Patienten mit 20 kg und schwerer Hämophilie B wird ein Spitzenspiegel von 50% benötigt. Die entsprechende Dosierung würde 20 kg × 50 I.E./dl × 1 dl/kg = 1000 I.E. betragen.
• +2.Eine Dosierung von 1000 I.E. IDELVION, die einem Patienten mit 25 kg verabreicht wird, sollte zu einem Faktor-IX-Anstieg nach der Injektion von 1000 I.E./25 kg × 1.0 (I.E./dl pro I.E./kg) = 40 I.E./dl (40% des Normalwertes) führen.
• +Jugendliche ≥12 Jahren
• +Für eine inkrementelle Recovery von 1.3 I.E./dl pro 1 I.E./kg wird die Dosierung wie folgt berechnet:
• +Dosierung (I.E.) = Körpergewicht (kg) × gewünschter Faktor-IX-Anstieg (I.E./dl) × 0.77 dl/kg
• +Beispiel:
• +3.Bei einem Patienten mit 80 kg und schwerer Hämophilie B wird ein Spitzenspiegel von 50% benötigt.Die entsprechende Dosierung würde 80 kg × 50 I.E./dl × 0.77 dl/kg = 3080 I.E. betragen.
• +4.Eine Dosierung von 2000 I.E. IDELVION, die einem Patienten mit 80 kg verabreicht wird, sollte zu einem Faktor-IX-Anstieg nach der Injektion von 2000 I.E. × 1.3 (I.E./dl pro I.E./kg)/80 kg = 32.5 I.E./dl (32.5% des Normalwertes) führen.
• +Die folgende Tabelle kann als Richtlinie bei der Dosierung zur Kontrolle und Prävention von Blutungsepisoden und bei chirurgischen Eingriffen verwendet werden.
• +Die längere Halbwertszeit von IDELVION erlaubt und verlangt unterschiedliche Dosierungsregime im Vergleich zu nicht-halbwertszeitverlängerten Faktor IX Produkten.
• +Schweregrad der Blutung/Art des chirurgischen Eingriffs Benötigter Faktor-IX-Spiegel (%) (I.E./dl) Häufigkeit der Dosierungen (Stunden)/Dauer der Therapie (Tage)
• +Blutung Geringfügige oder mässige Hämarthrosen, Muskelblutungen (ausser M. iliopsoas) oder Blutungen in der Mundhöhle 30-60 Bei der Mehrheit der Blutungen sollte eine einzelne Dosis ausreichend sein. Bei weiteren Anzeichen von Blutungen eine Erhaltungsdosis nach 48–72 Stunden
• +Grössere Blutungen Lebensbedrohliche Blutungen, tiefe Muskelblutungen einschliesslich M. ilipsoas 60-100 Wiederholung der Dosis alle 48–72 Stunden in der ersten Woche und anschliessend wöchentliche Erhaltungsdosis bis zur Beendigung der Blutungen und zum Abschluss der Wundheilung.
• +Kleinere Eingriffe z.B. (einschliesslich unkomplizierter Zahnextraktion) 50–80 (Anfangsdosis) Bei einer Mehrheit kleinerer Eingriffe kann eine einzelne Dosis ausreichend sein. Gegebenenfalls Erhaltungsdosis nach 48–72 Stunden bis zur Beendigung der Blutungen und zum Abschluss der Wundheilung.
• +Grössere Eingriffe 60–100 (Anfangsdosis) Wiederholung der Dosis alle 48–72 Stunden in der ersten Woche und anschliessend Erhaltungsdosis 1 bis 2 Mal wöchentlich bis zur Beendigung der Blutungen und zum Abschluss der Wundheilung.
• +
• +Prophylaxe
• +Bei der Routineprophylaxe zur Vermeidung von Blutungen bei erwachsenen Patienten mit Hämophilie B wird ein Schema von 25 bis 40 I.E./kg einmal wöchentlich empfohlen. Einige Patienten, welche gut auf die wöchentliche Dosierung ansprechen, können mit bis zu 75 I.E./kg alle 10 oder 14 Tage behandelt werden. Das Dosierungsschema sollte an den klinischen Zustand und das klinische Ansprechen des einzelnen Patienten angepasst werden. Bei pädiatrischen Patienten muss ein kürzeres Dosierungsintervall individuell aufgrund der Talspiegel bestimmt werden. Bei der Routineprophylaxe entsprechen die empfohlenen Dosierungsschemata für Kinder und Jugendliche den Dosierungsschemata für Erwachsene.
• +Die Dosierung und Verabreichungsmethode bei älteren Menschen (>65 Jahre) ist in klinischen Studien nicht untersucht worden.
• +Zuvor unbehandelte Patienten
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von IDELVION in zuvor unbehandelten Patienten sind noch nicht untersucht.
• +Kinder und Jugendliche
• +Zurzeit vorliegende Daten sind in Kapitel «Pharmakokinetik» beschrieben.
• +Für Routineprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen ist die empfohlene Dosierung dieselbe wie für Erwachsene (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
• +Das Dosierungsintervall muss individuell aufgrund der Talspiegel angepasst werden.
• +Ältere Menschen
• +Die Dosierung und Dauer der Anwendung bei älteren Menschen (>65 Jahre) wurde nicht in klinischen Studien untersucht.
• +Überwachung von Inhibitorentwicklung
• +Patienten sollen bezüglich einer Entwicklung von Antikörpern gegen Faktor IX (Hemmkörper) überwacht werden. Siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Infusionsgeschwindigkeit
• +Das rekonstituierte Präparat muss langsam intravenös mit einer Geschwindigkeit, die für den Patienten angenehm ist, injiziert werden. Für Instruktionen zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Kapitel «Hinweise für die Handhabung».
• +Der Patient ist auf jegliche Sofortreaktionen zu beobachten. Tritt eine Reaktion auf, die mit der Verabreichung von IDELVION im Zusammenhang stehen könnte, muss in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten die Infusionsgeschwindigkeit verringert oder die Verabreichung abgebrochen werden.
• +Kontraindikationen
• +IDELVION ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der Hilfsstoffe und Bestandteile von IDELVION und Hamsterproteine kontraindiziert (siehe Kapitel «Zusammensetzung»).
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Überempfindlichkeit
• +Überempfindlichkeitsreaktionen allergischer Art können auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Hamsterproteinen.
• +Wenn Symptome einer Überempfindlichkeit auftreten, ist die Anwendung des Medizinprodukts sofort abzubrechen und eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Die Patienten sollen über Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen wie quaddelartiger Hautausschlag, generalisierte Nesselsucht, Engegefühl in der Brust, Stridor, Hypotonie und Anaphylaxie informiert werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, beim Auftreten dieser Symptome die Anwendung von IDELVION sofort zu unterbrechen und ihren Arzt aufzusuchen.
• +Da für alle Faktor-IX-Produkte das Risiko für allergische Reaktionen besteht, sollten die initialen Anwendungen von IDELVION, im vorausgehenden Einverständnis des behandelnden Arztes, unter ärztlicher Beobachtung dort durchgeführt werden, wo eine geeignete medizinische Versorgung allergischer Reaktionen sichergestellt werden kann.
• +Hemmkörper
• +Während der Substitutionstherapie mit Faktor-IX-Präparaten ist die Bildung von Faktor-IX-Hemmkörpern bei der Behandlung von Hämophilie B berichtet worden. Die Patienten sollen daher auf die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern (Hemmkörpern) hin mittels geeigneter biologischer Tests (bestimmt in Bethesda-Einheiten (BU)) überwacht werden.
• +Wenn die erwarteten Plasma-Faktor-IX-Aktivitätsspiegel nicht erreicht werden oder die Blutung mit der angemessenen Dosierung nicht kontrolliert wird, ist ein Assay durchzuführen, der die Faktor-IX-Hemmkörperkonzentration misst. Es wird empfohlen, den Patienten an ein auf Hämophilie-Behandlung spezialisiertes Therapiezentrum zu überweisen, wenn die Blutung nicht kontrolliert werden kann oder ein Verdacht auf die Entwicklung von Hemmkörpern besteht.
• +In der Literatur liegen Berichte über eine Korrelation zwischen dem Auftreten eines Faktor-IX-Hemmkörpers und allergischen Reaktionen vor. Daher sollen Patienten mit allergischen Reaktionen auf das Vorhandensein eines Hemmkörpers getestet werden. Es sollte beachtet werden, dass bei Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern ein höheres Risiko für anaphylaktische Reaktionen mit einem daraus resultierenden hohen Faktor-IX-Verbrauch besteht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von IDELVION als kontinuierliche Infusion ist nicht belegt.
• +Es gibt für Kinder im Alter unter 6 Jahren in begrenztem Umfang Daten zur Bedarfsbehandlung und Behandlung bei chirurgischen Eingriffen mit IDELVION.
• +Thromboembolien
• +Da ein potentielles Risiko von thrombotischen Komplikationen besteht, sollte eine klinische Überwachung auf Frühzeichen thrombotischer Koagulopathie bzw. Verbrauchskoagulopathie mittels geeigneter biologischer Tests erfolgen. Dies gilt vor allem bei der Gabe des Präparates in den folgenden Situationen: Patienten mit Lebererkrankungen, nach Operationen, bei Neugeborenen oder bei Patienten mit dem Risiko thrombotischer Ereignisse oder DIC. In jedem dieser Fälle sollte der Nutzen einer Therapie mit IDELVION gegen das Risiko dieser Komplikationen abgewogen werden.
• +Labortests zur Überwachung
• +Die Plasma-Faktor-IX-Aktivität ist mithilfe des einstufigen Gerinnungstests zu überwachen, um zu bestätigen, dass angemessene Faktor-IX-Spiegel erreicht worden sind und erhalten werden. Faktor-IX-Ergebnisse können von der Art des verwendeten aPTT-Reagenz beeinflusst werden. Die Messung mittels des einstufigen Gerinnungstests unter Verwendung eines Kaolin-basierten aPTT-Reagenz oder eines Actin-FS-aPTT-Reagenz wird wahrscheinlich zu einer Unterschätzung des Aktivitätsspiegels führen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder und Jugendliche.
• +Anwendungsdokumentation
• +Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von IDELVION am Patienten den Namen und die Chargennummer des Arzneimittels zu dokumentieren, um eine Verbindung zwischen dem Patienten und der Charge von IDELVION herstellen zu können.
• +Interaktionen
• +Es sind keine Interaktionen von IDELVION mit anderen Medizinprodukten berichtet worden.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Reproduktionsstudien am Tier wurden mit IDELVION nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Vorkommens der Hämophilie B bei Frauen liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von IDELVION während der Schwangerschaft und Stillzeit vor.
• +Daher soll IDELVION in der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei klarer Indikationsstellung angewendet werden.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Es wurden keine Auswirkungen auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beobachtet.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen, die auch Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Nesselsucht, Kopfschmerzen, quaddelartiger Hautausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbelgefühl, Erbrechen oder Stridor mit einschliessen können, wurden bei der Anwendung von Faktor-IX-haltigen Präparaten selten beobachtet. In seltenen Fällen entwickelten sich diese Reaktionen zur Anaphylaxie und sie traten im engen, zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor-IX-Hemmkörpern auf. In klinischen Studien zu IDELVION mit 107 eingeschlossenen Patienten wurden keine anaphylaktischen Reaktionen beobachtet.
• +Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) gegen Faktor IX entwickeln. Wenn solche Hemmkörper auftreten, manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort. In solchen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum zu kontaktieren. Für IDELVION wurden in klinischen Studien mit 107 bereits zuvor behandelten Patienten keine Hemmkörper beobachtet. Ein zuvor nicht behandelter Patient aus einer laufenden klinischen Studie berichtete einen tiefen Titer an Hemmkörpern.
• +Bei der Anwendung von Faktor-IX-Präparaten aus CHO-Zellen ist in sehr seltenen Fällen die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterprotein beobachtet worden. In klinischen Studien zu IDELVION mit 107 eingeschlossenen Patienten wurden keinerlei derartige Antikörper detektiert.
• +In den klinischen Studien zu IDELVION mit 107 Patienten wurden keine thrombotischen Ereignisse berichtet.
• +Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• +Die nachstehende Tabelle folgt der MedDRA-Systemorganklassenzuordnung (SOC und bevorzugter Terminologie-Level).
• +Während der abgeschlossenen unkontrollierten, offenen, klinischen Studien mit IDELVION an 107 zuvor behandelten Patienten wurden 579 unerwünschte Wirkungen bei 94/107 Patienten (87.9%) gemeldet, die insgesamt 6'480 Injektionen erhielten. Von diesen 579 Ereignissen wurden 15 Ereignisse bei 8/107 Patienten (7.5%) in kausalen Zusammenhang mit der Verabreichung von IDELVION gebracht.
• +Die unerwünschten Wirkungen, deren Häufigkeit auf dem prozentualen Anteil pro Patient und pro Injektion basiert, werden als häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000) kategorisiert. Die unerwünschten Wirkungen werden nachstehend anhand der Erfahrung aus klinischen Studien nach Systemorganklassen und Häufigkeit des Auftretens präsentiert.
• +MedDRA-Standard-Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Häufigkeit pro Patient Häufigkeit pro Injektion
• +Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit gelegentlich selten
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen häufig selten
• + Schwindelgefühl gelegentlich selten
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlag gelegentlich selten
• +Ekzem gelegentlich selten
• +
• +Ein zuvor nicht behandelter Patient aus der laufenden klinischen Studie berichtete einen tiefen Titer an Hemmkörpern. Die Daten sind unzureichend, um Angaben bezüglich der Hemmkörper-Inzidenz bei zuvor unbehandelten Patienten zu machen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Häufigkeit, Art und Schweregrad von unerwünschten Wirkungen bei Kindern sind ähnlich denen der Erwachsenen.
• +Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer unerwünschten Wirkung entsprechend zu melden.
• +Überdosierung
• +Im Zusammenhang mit IDELVION sind keine Symptome der Überdosierung gemeldet worden.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: B02BD04
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor IX.
• +Rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX verbunden mit rekombinanten Albumin
• +Wirkungsmechanismus
• +IDELVION (INN: albutrepenonacog alfa) ist ein rekombinantes Fusionsprotein von rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX mit rekombinantem Albumin. IDELVION ersetzt den fehlenden, für die Hämostase erforderlichen Blutgerinnungsfaktor IX wirkungsvoll und ermöglicht längere Dosierungsintervalle. Die Verlängerung der Halbwertzeit von IDELVION und die erhöhte systemische Exposition werden durch die Fusion mit dem rekombinanten humanen Albumin erzielt, das eine lange intrinsische Halbwertzeit besitzt. Albumin ist ein natürliches, inertes Trägerprotein im Plasma mit einer langen Halbwertzeit von etwa 20 Tagen. Es ist an der Immunantwort oder der Immunabwehr nicht beteiligt. Die genetische Fusion von rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX mit rekombinantem Albumin verlängert die Halbwertzeit von Faktor IX.
• +Pharmakodynamik
• +Hämophilie B ist eine Geschlechtschromosomen-gebundene Erbkrankheit der Blutgerinnung, die zu verringerten Faktor-IX-Spiegeln und damit zu übermässigen Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führt, entweder spontanerweise oder als eine Folge von Verletzungen durch Unfälle oder chirurgische Eingriffe. Die Plasmaspiegel von Faktor IX werden durch Ersatztherapie erhöht und ermöglichen dadurch eine vorübergehende Korrektur des Faktordefizits und eine Korrektur der Blutungsneigungen.
• +Faktor IX wird durch den Faktor VIIa/Gewebefaktorkomplex auf dem extrinsischen Weg sowie durch den Faktor XIa in der intrinsischen Gerinnungskaskade aktiviert. Aktivierter Faktor IX aktiviert in Kombination mit dem aktivierten Faktor VIII Faktor X. Dieses Ergebnis führt letztendlich zur Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin. Thrombin verwandelt anschliessend Fibrinogen in Fibrin, wodurch ein Gerinnsel gebildet werden kann. Faktor-IX-Aktivität ist bei Patienten mit Hämophilie B nicht vorhanden oder stark reduziert, sodass eine Ersatztherapie erforderlich wird.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Wirksamkeit bei der Routineprophylaxe
• +Die klinischen Ergebnisse, welche die Wirksamkeit für die Indikation der Routineprophylaxe belegen, umfassen die annualisierte (jährliche), spontane Blutungsrate (AsBR).
• +Annualisierte spontane Blutungsrate
• +In drei Studien (2004, 3001 und 3002) wurde das Auftreten von Blutungsepisoden während des Prophylaxe-Behandlungszeitraums aufgezeichnet und die AsBR bestimmt.
• +Erwachsene und Jugendliche (≥12 bis 65 Jahre):
• +In der Studie 3001 zeigten Patienten (n = 19), die sowohl an der Bedarfsbehandlung als auch an der Prophylaxe-Behandlung teilnahmen, eine statistisch signifikante Reduktion der Rate an Spontan- sowie Gesamtblutungsepisoden nach der Umstellung von Bedarfsbehandlung auf die Prophylaxe-Behandlung.
• +Vergleich der annualisierten Blutungsrate:
• +Etiologie der Blutungsepisoden Bedarfsbehandlung (n=19)* Wöchentliche Prophylaxe (n=19)* Prozentuale Reduktion mit Prophylaxe (n=19)*
• +Spontan (AsBR)
• +Mittel (SD) 14.57 (8.421) 0.73 (1.171) 95.96 (5.539)
• +Median 15.43 0 100
• +IQR 7.98, 17.96 0, 0.96 90.5, 100
• +Range 2.0, 39.5 0, 4.2 82.8, 100
• +Gesamt (ABR)
• +Mittel (SD) 20.78 (9.194) 2.87 (4.814) 88.80 (17.762)
• +Median 19.22 1.58 90.94
• +IQR 16.70, 25.84 0, 4.06 81.19, 100
• +Range 2.0, 46.1 0, 21.1 54.3, 100
• +
• +Basierend auf «Patientenpaar»-Design (matched pairs design)
• +IQR=interquartale Range, definiert für das 25. und 75. Perzentil; SD=Standardabweichung; Patienten einbezogen in Studie zur klinischen Wirksamkeit sind Patienten, die mindestens eine Dosis der Bedarfsbehandlung und eine Dosis zur Prophylaxe-Behandlung erhielten.
• +Während der Bedarfsbehandlung hatten die Patienten eine mediane AsBR von 15.4 Blutungsepisoden pro Jahr pro Patient. Nach der Umstellung auf wöchentliche Prophylaxe-Behandlung betrug die mediane AsBR 0.00 (Range 0.0-4.2) Blutungsepisoden pro Jahr pro Patient. Die zugehörige mediane und mittlere prozentuale Reduktion der AsBR betrug 100% bzw. 96.0% (P <0.0001).
• +In der Studie 3001 wurden 26 von 40 Patienten nach circa 26 Wochen mit einem 7-Tage-Prophylaxe-Schema auf ein längeres Prophylaxe-Behandlungsintervall von entweder 10 oder 14 Tagen umgestellt. Basierend auf entsprechendem abgestimmtem Patientenpaar-Design wurde das 14-Tage-Prophylaxe-Schemata mit IDELVION als gleichermassen effektiv wie das 7-Tage-Prophylaxe-Schema mit IDELVION dargelegt. Die mediane AsBR von 0.00 (Range 0.0-4.5) für Patienten, die eine 7-Tage-Behandlung erhielten, war die gleiche wie für Patienten mit längeren Behandlungsintervallen: 10-Tage-Schema, 0.00 (Range 0.0-0.9); 14-Tage-Schema, 0.00 (Range 0.0-7.3) . Die mediane Dosierung für die 14-Tage-Prophylaxe betrug 74.2 I.E./kg. Die Mehrheit der Prophylaxe-Patienten erhielt vor der Umstellung auf ein 14-Tage-Schema eine stabile Dosis von 40 I.E./kg oder weniger (wie im Studienprotokoll vorgesehen).
• +In der Studie 2004 hatten Patienten, die eine wöchentliche Prophylaxe-Behandlung erhielten, eine niedrigere AsBR (Median: 1.13; n = 13) als Patienten, die nur Bedarfsbehandlung erhielten (Median: 22.2; n = 4).
• +Kinder (0 bis <12 Jahre)
• +In der Studie 3002 erhielten alle 27 Patienten eine 7-Tage-Prophylaxe-Behandlung. Die mediane -AsBR betrug 0.00 Blutungen pro Jahr pro Patient. Hinsichtlich der Wirksamkeit einer 7-Tage-Routine-Prophylaxe-Behandlung mit der medianen Dosis von 45.9 I.E./kg IDELVION wurden keine Unterschiede zwischen den zwei Altersgruppen (d.h. Patienten <6 Jahren und Patienten von 6 bis <12 Jahren) festgestellt. Diese Ergebnisse entsprechen der AsBR, die für die erwachsene Population dokumentiert wurde, die eine Prophylaxe-Behandlung in der Studie 3001 erhielt.
• +Wirksamkeit bei der Kontrolle und Prävention von Blutungsepisoden
• +Klinische Ergebnisse, welche die Indikation für die Kontrolle und Prävention von Blutungsepisoden belegen, umfassten die Anzahl der Injektionen zur Behandlung einer Blutung und die Beurteilung der Wirksamkeit durch den Prüfarzt. Belege für diese Indikation stammen aus den Studien 2004, 3001 und 3002.
• +Erwachsene und Jugendliche (≥12 bis 65 Jahre)
• +In den Studien 2004 und 3001 wurden Blutungsepisoden mit IDELVION behandelt (sog. Bedarfsbehandlung). Die erfolgreiche Behandlung einer Blutungsepisode wurde als das Erreichen von Hämostase mit nicht mehr als 2 Injektionen definiert. Zusätzlich erfolgte eine Gesamtbeurteilung der hämostatischen Wirksamkeit durch die Prüfärzte mithilfe einer 4-Punkte-Skala.
• +In beiden Studien 2004 und 3001 hatten 65 Patienten insgesamt 443 Blutungsepisoden, die mit IDELVION behandelt wurden. Von diesen 443 Blutungsepisoden wurden 412 (93%) mit einer einzelnen IDELVION-Injektion und weitere 26 (5.9%) mit 2 Injektionen kontrolliert. 5 Blutungsepisoden (1.1%) erforderten mehr als 2 Injektionen. Die Gesamtwahrscheinlichkeit der erfolgreichen Behandlung mit nicht mehr als 2 IDELVION-Injektionen betrug 98.9% (95% CI: 96.9 bis 99.6). Die Prüfärzte beurteilten die hämostatische Wirksamkeit von IDELVION für 350 von 443 (79%) Blutungsepisoden als ausgezeichnet, für 69 von 443 (15.6%) Blutungsepisoden als gut, für 12 von 443 Blutungsepisoden (2.7%) als moderat und für 1 von 443 Blutungsepisoden (0.2%) als schlecht bzw. kein Ansprechen. Die kombinierten ausgezeichneten und guten Bewertungen summierten sich zu 94.6% der Blutungsepisoden der Patienten.
• +Kinder (0 bis <12 Jahre)
• +In der Studie 3002 hatten 23 von 27 Patienten insgesamt 106 Blutungsepisoden, die mit IDELVION behandelt wurden. Die Mehrheit der Blutungsepisoden (103/106; 97.2%) wurden mit 1 oder 2 Injektionen IDELVION erfolgreich behandelt. Drei Patienten meldeten 3 Blutungsepisoden, die mehr als 2 Injektionen zur Behandlung erforderten. Keines dieser Ereignisse wurde gemäss Protokoll behandelt (d.h. sie wurden mehr als 4 Stunden nach Beginn der Blutung behandelt). Für die meisten Blutungsepisoden, die eine Behandlung erforderten, wurde die hämostatische Wirksamkeit von IDELVION von dem Prüfarzt als entweder ausgezeichnet (78/104 Blutungsepisoden; 75.0%) oder gut (22/104 Blutungsepisoden; 21.2%) eingestuft. Diese Ergebnisse waren für beide Altersgruppen konsistent.
• +Wirksamkeit in der Kontrolle und Prävention von perioperativen Blutungsepisoden
• +Im Rahmen der drei klinischen Studien erhielten 13 Patienten IDELVION zur perioperativen Behandlung in 15 chirurgischen Eingriffen. Diese chirurgischen Eingriffe umfassten 12 Operationen bei Jugendlichen und Erwachsenen und 3 Operationen bei Kindern <12 Jahren. Fünf der Operationen waren orthopädische Operationen.
• +Die perioperative Faktor-IX-Substitution mit IDELVION wurde ausschliesslich als intravenöse Schnellinjektion durchgeführt. (Die Sicherheit der kontinuierlichen Infusion wurde nicht ausgewertet.) Die Blutstillung wurde anhand des unmittelbaren Wundverschlusses (intraoperative Beurteilung), anschliessend 72 Stunden nach der Operation oder bei der Entlassung des Patienten und zuletzt am Ende der Studie unter Verwendung einer 4-Punkte-Skala (ausgezeichnet, gut, ausreichend und fehlend) durch die Prüfärzte bewertet.
• +Bei 12 von 15 Operationen, bei denen bereits in der intraoperativen Beurteilung die hämostatische Antwort enthalten wurde, ist die Blutstillung als «ausgezeichnet» (n = 11) bzw. als «gut» bewertet (n = 1) worden.
• +Nach 72 Stunden oder bei der Entlassung aus dem Krankenhaus hatten 9 von 10 Patienten das Rating «ausgezeichnet» und 1 von 10 Patienten das Rating «gut». Es gab keine klinischen Anzeichen von thrombotischen Komplikationen in einem der Patienten.
• +Eine einzelne Dosis IDELVION vor der Operation genügte, um die Hämostase während des Operationszeitraums zu erhalten. Der intraoperative, geschätzte tatsächliche Blutverlust entsprach dem vom Prüfarzt zu erwartenden Blutverlust für Patienten ohne Hämophilie B. Kein Patient erhielt während oder nach der Operation Transfusionen und kein Patient benötigte andere hämostatische Interventionen während der Operation.
• +Pharmakokinetik
• +Erwachsene
• +Die Pharmakokinetik (PK) von IDELVION wurde nach der intravenösen Injektion einer einzelnen Dosis von 25, 50 und 75 I.E./kg bewertet. Die PK-Parameter (siehe nachstehende Tabelle) beruhten auf der Plasma-Faktor-IX-Aktivität, die mit einem einstufigen Gerinnungstests gemessen wurde. Blutproben für die PK-Analyse wurden vor der Dosisverabreichung und bis zu 336 Stunden (14 Tage) nach der Dosisverabreichung entnommen. Die PK-Daten demonstrieren, dass IDELVION ein deutlich verbessertes PK-Profil einschliesslich einer verlängerten Halbwertzeit im Blutkreislauf besitzt.
• +Pharmakokinetische Parameter (arithmetisches Mittel, CV %) nach einer einzelnen Injektion von 50 I.E./kg IDELVION
• +PK-Parameter IDELVION 50 I.E./kg (N=47)
• +IR (I.E./dl)/(I.E./kg) 1.30 (23.8)
• +Cmax (I.E./dl) 66.6 (26.7)
• +AUC0-inf (h*I.E./dl) 7482 (28.4)
• -TSM (h) 142.8 (22.7)
• +MRT (h) 142.8 (22.7)
• -Temps jusqu'à une activité du facteur IX de 1% (j)a 21.0
• -Temps jusqu'à une activité du facteur IX de 3% (j)a 15.5
• +Zeit bis 1% Faktor-IX-Aktivität (d)a 21.0
• +Zeit bis 3% Faktor-IX-Aktivität (d)a 15.5
• -a = temps estimé jusqu'à l'activité médiane du facteur IX au-dessus du pourcentage préétabli
• -RP = récupération progressive; Cmax = concentration maximale dans le sang;
• -ASC = aire sous la courbe de l'activité du facteur IX en fonction du temps; CL = clairance ajustée en fonction du poids corporel; Vss = volume de distribution à l'état d'équilibre, ajusté en fonction du poids corporel; t½ = demi-vie; TSM = temps de séjour moyen; Temps jusqu'à une activité du facteur IX de 1% = temps exprimé en jours, après administration de la dose, jusqu'à ce que l'activité du facteur IX ait chuté jusqu'à environ 1 UI/dl au-dessus de la valeur de base.
• -Les données pharmacocinétiques montrent qu'IDELVION présente une demi-vie prolongée dans la circulation sanguine, une aire plus étendue sous la courbe de l'activité du facteur IX en fonction du temps, une clairance moindre ainsi qu'une récupération progressive accrue.
• -Dans l'étude principale, la récupération progressive moyenne (CV%) d'IDELVION était de 1.30 (23.8%), qui est supérieure à la récupération (1.00 ± 25.7%) qui avait été atteinte avec le produit précédent à base de facteur IX (facteur IX recueilli de plasma ou facteur IX recombinant). Par conséquent, une UI/kg d'IDELVION conduit à une augmentation moyenne de 1.30 UI/dl du taux de facteur IX dans la circulation sanguine.
• -Une évaluation répétée de la PC pendant une durée de jusqu'à 30 semaines a donné un profil pharmacocinétique stable et la récupération progressive était constante avec le temps.
• -La PC a été établie après administration d'une dose unique de 75 UI/kg d'IDELVION chez 8 patients évaluables. L'activité moyenne du facteur IX au 14ème jour était de 6.65%. Selon des simulations pharmacocinétiques populationnelles, le temps estimé jusqu'à une activité du facteur IX de 1% était d'environ 27 jours après administration d'une dose unique de 75 UI/kg IDELVION.
• -La PC a été établie après administration d'une dose unique de 25 UI/kg d'IDELVION chez 7 patients évaluables. L'activité moyenne du facteur IX au 14ème jour était de 2.97%. Selon des simulations pharmacocinétiques populationnelles, le temps estimé jusqu'à une activité du facteur IX de 1% était d'environ 16.5 jours après administration d'une dose unique de 25 UI/kg d'IDELVION.
• -Enfants et adolescents
• -Les paramètres pharmacocinétiques d'IDELVION ont été évalués dans des études multicentriques ouvertes chez 8 adolescents (âgés de 12 à moins de 18 ans) et 27 enfants (de 1 à moins de 12 ans), après l'injection intraveineuse d'une dose unique de 50 UI/kg. Les échantillons pour analyses pharmacocinétiques ont été prélevés avant l'administration et à divers moments jusqu'à 336 heures (14 jours) après l'administration. Les paramètres pharmacocinétiques (présentés ci-après) ont été déterminés à l'aide du profil de l'activité du facteur IX plasmatique en fonction du temps.
• -Les paramètres pharmacocinétiques, qui ont été calculés à partir des données pédiatriques de 35 patients âgés de 1 à moins de 18 ans, sont récapitulés dans le tableau suivant. En comparaison avec les adultes, il semble que chez les enfants et les adolescents la récupération progressive soit légèrement plus faible et la clairance ajustée en fonction du poids corporel soit plus élevée.
• -Comparaison des paramètres pharmacocinétiques d'IDELVION selon la catégorie d'âge (moyenne arithmétique, CV en %) après une seule injection de 50 UI/kg d'IDELVION
• -Paramètre pharmacocinétique 1 à <6 ans (N=12) 6 à <12 ans (N=15) 12 à <18 ans (N=8)
• -RP (UI/dl)/(UI/kg) 0.951 (21.5) 1.06 (22.6) 1.11 (27.7)
• -Cmax (UI/dl) 48,3 (19.0) 52.9 (23.2) 55.3 (28.1)
• -ASC0-inf (h*UI/dl) 4583 (33.2) 4949 (30.6) 5347 (48.2)
• -t½(h) 89.6 (12.5) 92.0 (21.2) 87.3 (35.7)
• -TSM (h) 123 (14.2) 128 (19.7) 119 (31.2)
• +a = geschätzte Zeit bis zur medianen Faktor-IX-Aktivität über dem vorgegebenen %
• +IR = inkrementelle Recovery; Cmax = maximale Konzentration in Blut;
• +AUC = Fläche unter der Faktor-IX-Aktivität-Zeitkurve; CL = an das Körpergewicht angepasste Clearance; Vss = an das Körpergewicht angepasstes Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht; t½ = Halbwertzeit; MRT = mittlere Verweilzeit; Zeit bis 1% Faktor-IX-Aktivität = geschätzte Zeit in Tagen nach Dosisverabreichung, bis die Faktor-IX-Aktivität auf ungefähr 1 I.E./dl über dem Baseline-Wert abgeklungen ist.
• +Die PK-Daten zeigen, dass IDELVION eine verlängerte Halbwertzeit im Blutkreislauf, eine erhöhte Fläche unter der Faktor-IX-Aktivitäts-Zeitkurve, eine niedrigere Clearance sowie eine erhöhte inkrementelle Recovery besitzt.
• +In der Hauptstudie betrug die mittlere (CV %) inkrementelle Recovery von IDELVION 1.30 (23.8%), die höher als diejenige Recovery ist (1.00 ± 25.7%), die mit dem vorherigen Faktor-IX-Produkt (aus Plasma gewonnener Faktor IX oder rekombinanter Faktor IX) erzielt wurde. Daher führt eine I.E./kg IDELVION zu einen mittleren Anstieg von 1.30 I.E./dl des Faktor-IX-Spiegels im Blutkreislauf.
• +Eine wiederholte PK-Messung für bis zu 30 Wochen ergab ein stabiles PK-Profil und die inkrementelle Recovery war über die Zeit konsistent.
• +Die PK nach einer einzelnen Dosis von 75 I.E./kg IDELVION wurde mit 8 auswertbaren Patienten bestimmt. Die mittlere Faktor-IX-Aktivität am Tag 14 betrug 6.65%. Die geschätzte Zeit bis 1% Faktor-IX-Aktivität beträgt circa 27 Tage nach einer einzelnen Dosis von 75 I.E./kg IDELVION anhand von Populations-PK-Simulationen.
• +Die PK nach einer einzelnen Dosis von 25 I.E./kg IDELVION wurde mit 7 auswertbaren Patienten bestimmt. Die mittlere Faktor-IX-Aktivität am Tag 14 betrug 2.97%. Die geschätzte Zeit bis 1% Faktor-IX-Aktivität beträgt circa 16.5 Tage nach einer einzelnen Dosis von 25 I.E./kg IDELVION anhand von Populations-PK-Simulationen.
• +Kinder und Jugendliche
• +PK-Parameter von IDELVION wurden bei 8 Jugendlichen (12 bis <18 Jahre) und 27 Kindern (1 bis <12 Jahre) in offenen Multizenterstudien nach der intravenösen Injektion einer einzelnen Dosis von 50 I.E./kg ausgewertet. Die PK-Proben wurden vor der Dosierung und zu mehreren Zeitpunkten bis zu 336 Stunden (14 Tage) nach der Dosierung entnommen. Die PK-Parameter (nachstehend präsentiert) wurden anhand des Profils der Plasma-Faktor-IX-Aktivität über die Zeit geschätzt.
• +Die folgende Tabelle fasst die PK-Parameter zusammen, die aus den pädiatrischen Daten von 35 Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren berechnet wurden. Im Vergleich zu Erwachsenen scheint bei Kindern und Jugendlichen die inkrementelle Recovery etwas niedriger und die an das Körpergewicht angepasste Clearance höher zu sein.
• +Vergleich pharmakokinetischer Parameter von IDELVION nach Altersklasse (arithmetisches Mittel, CV %) nach einer einzelnen Injektion von 50 I.E./kg IDELVION
• +PK-Parameter 1 bis <6 Jahre (N=12) 6 bis <12 Jahre (N=15) 12 bis <18 Jahre (N=8)
• +IR (I.E./dl)/(I.E./kg) 0.951 (21.5) 1.06 (22.6) 1.11 (27.7)
• +Cmax (I.E./dl) 48.3 (19.0) 52.9 (23.2) 55.3 (28.1)
• +AUC0-inf (h*I.E./dl) 4583 (33.2) 4949 (30.6) 5347 (48.2)
• +t½ (h) 89.6 (12.5) 92.0 (21.2) 87.3 (35.7)
• +MRT (h) 123 (14.2) 128 (19.7) 119 (31.2)
• -a = temps estimé jusqu'à l'activité médiane du facteur IX au-dessus du pourcentage préétabli
• -RP = récupération progressive; Cmax = concentration maximale dans le sang; ASC = aire sous la courbe de l'activité du facteur IX en fonction du temps; CL = clairance ajustée en fonction du poids corporel; Vss = volume de distribution à l'état stationnaire, ajusté en fonction du poids corporel; t½ = demi-vie; TSM = temps de séjour moyen.
• -Données précliniques
• -Dans le cadre d'études traditionnelles de la pharmacologie de sécurité, de la toxicité de doses uniques et de doses répétées, de la génotoxicité, de la thrombogénicité et de la tolérance locale, les données précliniques acquises n'ont pas montré de risques particuliers pour les humains.
• -Aucune étude visant à évaluer la carcinogénicité et la toxicologie sur la reproduction n'a été effectuée.
• -Remarques particulières
• -Incompatibilités
• -Compte tenu de l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, diluants ou solvants, à l'exception des substances mentionnées dans la rubrique «Composition».
• -Stabilité
• -IDELVION ne doit être utilisé que jusqu'à la date d'expiration indiquée sous la mention «EXP» sur l'étiquette et la boîte.
• -Durée de conservation après ouverture de l'emballage:
• -Il a été démontré que la stabilité chimique et physique après reconstitution était de 8 heures à la température ambiante (jusqu'à 25 °C au maximum). Du point de vue microbiologique, le médicament devrait être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, ne pas le conserver plus de 4 heures à la température ambiante (jusqu'à 25 °C au maximum).
• -Remarques particulières concernant le stockage
• -Ne pas conserver à plus de 25 °C.
• -Ne pas congeler.
• -Conserver le flacon dans la boîte fermée afin de protéger de la lumière le contenu.
• -Tenir hors de la portée des enfants.
• -Remarques concernant la manipulation
• -Remarques générales
• -·La solution doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune. Après filtration/aspiration de la solution dans la seringue (voir ci-dessous) et avant l'administration, contrôler visuellement l'absence de particules et de colorations dans le produit reconstitué.
• -·Des solutions troubles ou contenant des particules ne doivent pas être utilisées.
• -·La reconstitution et l'aspiration doivent s'effectuer dans des conditions aseptiques.
• -Préparation
• -Porter le solvant à la température ambiante. Avant d'ouvrir le dispositif Mix2Vial, retirer les capsules amovibles des flacons de solvant et de produit, désinfecter les bouchons avec une solution antiseptique, puis laisser les sécher.
• - (image) 1. Ouvrez le dispositif Mix2Vial en retirant l'opercule. Ne retirez pas le Mix2Vial de l'emballage thermoformé!
• - (image) 2. Placer le flacon de solvant sur une surface plane et propre et maintenez-le fermement. Saisir le dispositif Mix2Vial avec l'emballage thermoformé et enfoncer la pointe de l'extrémité bleue de l'adaptateur tout droit vers le bas à travers le bouchon du flacon de solvant.
• - (image) 3. Retirer avec précaution l'emballage thermoformé du dispositif Mix2Vial en le tenant par le bord thermoformé et en le tirant verticalement vers le haut. Bien s'assurer que seul l'emballage thermoformé est enlevé et non le dispositif Mix2Vial.
• - (image) 4. Poser le flacon de poudre sur une surface plane et rigide. Retourner le flacon de solvant muni du dispositif Mix2Vial et enfoncer la pointe de l'extrémité transparente de l'adaptateur verticalement vers le bas dans le bouchon du flacon de poudre. Le solvant passe automatiquement dans le flacon de poudre.
• - (image) 5. Saisir d'une main le côté poudre et de l'autre le côté solvant du dispositif Mix2Vial et séparer les flacons en dévissant le dispositif dans le sens inverse des aiguilles d'une montre, avec précaution afin d'éviter une formation excessive de mousse lors de la dissolution du produit. Jeter le flacon de solvant sur lequel est fixée la partie bleue de l'adaptateur Mix2Vial.
• - (image) 6. Faire osciller avec précaution le flacon de produit sur lequel est attachée la partie transparente de l'adaptateur jusqu'à dissolution complète du produit. Ne pas secouer!
• - (image) 7. Aspirer de l'air dans une seringue stérile vide. Maintenir verticalement le flacon de produit, raccorder la seringue à l'embout Luer-Lock du dispositif Mix2Vial en vissant dans le sens des aiguilles d'une montre et injecter l'air dans le flacon de produit.
• -
• -Aspiration et administration
• - (image) 8. Maintenir le piston de la seringue enfoncé, retourner l'ensemble du système et aspirer lentement le produit dans la seringue en tirant le piston.
• - (image) 9. Une fois la solution entièrement transférée dans la seringue, saisir le corps de la seringue (en laissant le piston dirigé vers le bas) et séparer de la seringue l'adaptateur transparent du dispositif Mix2Vial en dévissant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.
• -
• -Pour la perfusion d'IDELVION seul le nécessaire d'administration fourni devrait être utilisé, sinon un sous-dosage est susceptible de se produire par suite de l'adhérence de facteur IX aux surfaces internes de certains matériaux utilisés pour la perfusion.
• -Il faut faire attention à ce que le sang n'atteigne pas le produit dans la seringue. Il existe un risque que le sang coagule dans la seringue et qu'un caillot de fibrine soit injecté au patient.
• -S'il est nécessaire d'administrer une plus grande quantité d'IDELVION, il est possible de réunir et d'injecter plusieurs flacons d'IDELVION à l'aide d'un nécessaire d'administration du commerce.
• -La solution d'IDELVION ne doit pas être diluée.
• -Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
• -Numéro d’autorisation
• +a = geschätzte Zeit bis zur medianen Faktor-IX-Aktivität über dem vorgegebenen %
• +IR = inkrementelle Recovery; Cmax = maximale Konzentration in Blut; AUC = Fläche unter der Faktor-IX-Aktivität-Zeitkurve; CL = an das Körpergewicht angepasste Clearance; Vss = an das Körpergewicht angepasstes Verteilungsvolumen in stationären Zustand; t½ = Halbwertzeit; MRT = mittlere Verweilzeit
• +Präklinische Daten
• +Im Rahmen von herkömmlichen Studien der Sicherheitspharmakologie, Toxizität einzelner und wiederholter Dosen, Genotoxizität, Thrombogenizität und lokaler Verträglichkeit erhobene präklinische Daten ergaben keine besonderen Gefahren für den Menschen.
• +Es sind keine Untersuchungen zur Karzinogenität und Reproduktionstoxikologie durchgeführt worden.
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten
• +Angesichts des Fehlens von Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln, Verdünnungsmitteln oder Lösungsmitteln, ausgenommen den in Kapitel «Zusammensetzung» erwähnten Stoffen, vermischt werden.
• +Haltbarkeit
• +IDELVION darf nur bis zu dem auf Etikette und Faltschachtel mit «EXP» angegebenen Verfalldatum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach dem Öffnen der Packung:
• +Die chemische und physikalische Stabilität nach Rekonstitution wurde für 8 Stunden bei Raumtemperatur (bis maximal 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden. Falls es nicht sofort angewendet wird, soll eine Aufbewahrung von 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis maximal 25 °C) nicht überschritten werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 25 °C lagern.
• +Nicht einfrieren.
• +Die Flasche in der geschlossenen Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Allgemeine Hinweise
• +·Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent, gelb bis farblos sein. Rekonstituiertes Produkt sollte nach der Filtrierung/Aufziehen der Lösung in die Spritze (siehe unten) und vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell überprüft werden.
• +·Trübe oder Teilchen-enthaltende Lösungen dürfen nicht verwendet werden.
• +·Rekonstitution und Aufziehen müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
• +Zubereitung
• +Erwärmen Sie das Lösungsmittel auf Raumtemperatur. Vor dem Öffnen der Mix2Vial™Packung entfernen Sie die Flip-Off-Kappen der Lösungsmittel- und Produktflaschen, behandeln Sie die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung und lassen Sie sie anschliessend trocknen.
• + (image) 1. Öffnen Sie die Mix2Vial Packung durch Abziehen des Deckpapiers. Das Mix2Vial dabei nicht aus dem Blister entnehmen!
• + (image) 2. Die Lösungsmittelflasche auf eine ebene, saubere Oberfläche stellen und festhalten. Das Mix2Vial zusammen mit dem Blister greifen und den Dorn des blauen Adapterendes gerade nach unten durch den Stopfen der Lösungsmittelflasche drücken.
• + (image) 3. Den Blister vorsichtig aus dem Mix2Vial Set entfernen, indem er am Siegelrand festgehalten und senkrecht nach oben gezogen wird. Stellen Sie sicher, dass nur der Blister und nicht das Mix2Vial Set entfernt wird.
• + (image) 4. Die Produktflasche auf eine ebene und feste Oberfläche stellen. Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten Mix2Vial Set herumdrehen und den Dorn des transparenten Adapterendes senkrecht nach unten in den Stopfen der Produktflasche einstechen. Das Lösungsmittel läuft automatisch in die Produktflasche über.
• + (image) 5. Mit der einen Hand die Produktseite und mit der anderen Hand die Lösungsmittelseite des Mix2Vial Set greifen und das Set vorsichtig gegen den Uhrzeigersinn auseinander schrauben, um eine übermässige Schaumbildung beim Auflösen des Produktes zu vermeiden. Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten blauen Mix2Vial Adapter entsorgen.
• + (image) 6. Die Produktflasche mit aufgesetztem transparentem Adapter vorsichtig schwenken, bis das Produkt vollständig aufgelöst ist. Nicht schütteln!
• + (image) 7. Luft in eine leere, sterile Spritze aufziehen. Die Produktflasche aufrecht halten, die Spritze durch Aufschrauben im Uhrzeigersinn mit dem Luer-Lock-Anschluss des Mix2Vial verbinden und die Luft in die Produktflasche injizieren.
• +
• +Aufziehen und Anwendung
• + (image) 8. Den Stempel der Spritze gedrückt halten, das gesamte System herumdrehen und das Produkt durch langsames Zurückziehen der Kolbenstange in die Spritze aufziehen.
• + (image) 9. Nachdem die Lösung vollständig in die Spritze überführt ist, den Spritzenzylinder fassen (dabei die Kolbenstange nach unten gerichtet lassen) und den transparenten Mix2Vial Set Adapter durch Abdrehen gegen den Uhrzeigersinn von der Spritze lösen.
• +
• +Zur Infusion von IDELVION sollten nur die bereitgestellten Verabreichungssets verwendet werden, da sonst eine Unterdosierung als Folge der Anhaftung von Faktor IX an den inneren Oberflächen einiger Infusionsmaterialien auftreten kann.
• +Es sollte darauf geachtet werden, dass kein Blut in die Spritze mit dem Produkt gelangt. Es besteht das Risiko, dass Blut in der Spritze gerinnt und Fibringerinnsel dem Patienten injiziert werden könnten.
• +Falls eine grössere Menge IDELVION erforderlich ist, können mehrere IDELVION Flaschen mithilfe eines handelsüblichen Verabreichungssets zusammengeführt und injiziert werden.
• +Die IDELVION-Lösung darf nicht verdünnt werden.
• +Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.
• +Zulassungsnummer
• -Présentation
• -Pour chaque flacon à:
• -250 UI substance sèche avec solvant (2.5 ml) (B)
• -500 UI substance sèche avec solvant (2.5 ml) (B)
• -1000 UI substance sèche avec solvant (2.5 ml) (B)
• -2000 UI substance sèche avec solvant (5 ml) (B)
• -Titulaire de l’autorisation
• -CSL Behring AG, Berne.
• -Mise à jour de l’information
• -Août 2016.
• +Packungen
• +Je 1 Flasche à:
• +250 I.E. Trockensubstanz mit Lösungsmittel (2.5 ml) (B)
• +500 I.E. Trockensubstanz mit Lösungsmittel (2.5 ml) (B)
• +1000 I.E. Trockensubstanz mit Lösungsmittel (2.5 ml) (B)
• +2000 I.E. Trockensubstanz mit Lösungsmittel (5 ml) (B)
• +Zulassungsinhaberin
• +CSL Behring AG, Bern.
• +Stand der Information
• +August 2016.