• -Principes actifs: Elvitégravir, cobicistat, emtricitabine et ténofovir alafenamide (sous forme de fumarate).
• +Principes actifs: Elvitégravir, cobicistat, emtricitabine et ténofovir alafénamide (sous forme de fumarate).
• -Comprimés pelliculés à 150 mg d'elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafenamide (correspondant à 11 mg de fumarate de ténofovir alafenamide).
• +Comprimés pelliculés à 150 mg d'elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide (correspondant à 11 mg de fumarate de ténofovir alafénamide).
• -Genvoya est indiqué pour le traitement d'une infection au virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes et les adolescents de plus de 12 ans naïfs de tout traitement, ou en remplacement du traitement antirétroviral chez les patients:
• +Genvoya est indiqué pour le traitement d'une infection au virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus) naïfs de tout traitement, ou en remplacement du traitement antirétroviral actuel chez les patients:
• -·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antiviral stable, et
• +·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antiviral stable, et
• -Genvoya ne doit pas être initié chez les patients présentant une CrCl estimée <30 ml/min compte tenu de l'absence de données concernant l'utilisation de Genvoya pour ce groupe de patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Genvoya ne doit pas être initié chez les patients présentant une CrCl estimée <30 ml/min compte tenu des données limitées concernant l'utilisation de Genvoya pour ce groupe de patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -·anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, oxcarbazépine, topiramate
• +·anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, oxcarbazépine, topiramate
• +·antagonistes des récepteurs de l'endothéline: bosentan
• +·inhibiteurs directs de la thrombine par voie orale: dabigatran
• +
• -·inhibiteurs directs de la thrombine par voie orale: dabigatran
• -·antagonistes des récepteurs de l'endothéline: bosentan
• -Des cas d'insuffisance rénale, incluant des cas de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés lors de l'utilisation de promédicaments du ténofovir dans le cadre d'études expérimentales de toxicité chez des animaux ainsi que pendant des études chez l'homme. Lors des études cliniques de Genvoya, aucun cas de syndrome de Fanconi ni de tubulopathie rénale proximale n'a été observé. Dans les études cliniques de Genvoya incluant des patients naïfs de tout traitement et des patients virologiquement contrôlés passés à un traitement par Genvoya et présentant un DFGe >50 ml/min, moins de 1% des patients traités par Genvoya ont eu des événements indésirables rénaux graves ou ont dû interrompre le traitement en raison d'événements indésirables rénaux. Dans une étude de patients virologiquement contrôlés qui présentaient à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 69 ml/min et qui ont été traités avec Genvoya pendant une durée médiane de 48 semaines, Genvoya a été arrêté durablement chez trois des 80 patients (4%) présentant à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 50 ml/min en raison d'une détérioration de la fonction rénale (voir «Effets indésirables»). L'utilisation de Genvoya n'est pas recommandée chez les patients dont la CrCl estimée est inférieure à 30 ml/min compte tenu de l'absence de données suffisantes pour ce groupe de patients.
• +Des cas d'insuffisance rénale, incluant des cas de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés lors de l'utilisation de promédicaments du ténofovir dans le cadre d'études expérimentales de toxicité chez des animaux ainsi que pendant des études chez l'homme. Lors des études cliniques de Genvoya, aucun cas de syndrome de Fanconi ni de tubulopathie rénale proximale n'a été observé. Lors des études cliniques de Genvoya incluant des patients naïfs de tout traitement et des patients virologiquement contrôlés qui sont passés à un traitement par Genvoya et présentant un DFGe >50 ml/min, moins de 1% des patients traités par Genvoya ont eu des événements indésirables rénaux graves ou ont dû interrompre le traitement en raison d'événements indésirables rénaux. Dans une étude de patients virologiquement contrôlés qui présentaient à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 69 ml/min et qui ont été traités avec Genvoya pendant une durée médiane de 48 semaines, Genvoya a été arrêté durablement chez trois des 80 patients (4%) présentant à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 50 ml/min en raison d'une détérioration de la fonction rénale (voir «Effets indésirables»). L'utilisation de Genvoya n'est pas recommandée chez les patients dont la CrCl estimée est inférieure à 30 ml/min compte tenu de l'absence de données suffisantes pour ce groupe de patients.
• -Le traitement par Genvoya ne doit pas être initié chez les patients présentant une CrCl estimée inférieure à 30 ml/min. Genvoya doit être arrêté lorsque la CrCl chute en deçà de 30 ml/min ou en cas de syndrome de Fanconi.
• +Le traitement par Genvoya ne doit pas être initié chez les patients présentant une CrCl estimée inférieure à 30 ml/min. Genvoya doit être arrêté lorsque la CrCl chute en dessous de 30 ml/min ou en cas de syndrome de Fanconi.
• -Dans le cadre d'études de la toxicité chez l'animal et dans le cadre d'études cliniques chez l'homme, un lien a été établi entre le ténofovir alafenamide et le ténofovir d'une part et une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation du marqueur biochimique du métabolisme osseux d'autre part, suggérant une intensification du remodelage osseux. Une diminution significative de la DMO a été observée chez 15% des patients traités par Genvoya dans le cadre d'études cliniques chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement (voir «Effets indésirables»). L'effet clinique à long terme de ces modifications n'est pas connu. Une évaluation de la DMO doit être envisagée pour les patients adultes et pédiatriques traités par Genvoya et présentant un antécédent de fractures osseuses pathologiques ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose. L'administration de préparations de calcium et de vitamine D peut être utile pour tous les patients. Toute suspicion de lésions osseuses doit pousser à consulter un spécialiste.
• +Dans le cadre d'études de la toxicité chez l'animal et dans le cadre d'études cliniques chez l'homme, un lien a été établi entre le ténofovir alafénamide et le ténofovir d'une part et une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation du marqueur biochimique du métabolisme osseux d'autre part, suggérant une intensification du remodelage osseux. Une diminution significative de la DMO a été observée chez 15% des patients traités par Genvoya dans le cadre d'études cliniques chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement (voir «Effets indésirables »). L'effet clinique à long terme de ces modifications n'est pas connu. Une évaluation de la DMO doit être envisagée pour les patients adultes et pédiatriques traités par Genvoya et présentant des antécédents de fractures osseuses pathologiques ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose. L'administration de préparations de calcium et de vitamine D peut être utile pour tous les patients. Toute suspicion de lésions osseuses doit pousser à consulter un spécialiste.
• -Acidose lactique:
• -Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après l'administration d'analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent entre autres des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide ou profonde) ou neurologiques (incluant une faiblesse motrice). L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une défaillance hépatique ou une défaillance rénale. L'acidose lactique apparaît généralement après quelques voire plusieurs mois de traitement.
• -Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie progressive ou d'élévation rapide des transaminases.
• -L'administration d'analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique ou de stéatose hépatique (incluant la prise de certains médicaments ou d'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par l'interféron alpha et la ribavirine présentent vraisemblablement un risque accru. Les patients avec un risque élevé devront faire l'objet d'une surveillance étroite.
• -Les patients chez lesquels surviennent des symptômes tels que pancréatite, acidose lactique symptomatique et neuropathies associés à une faiblesse musculaire doivent également être étroitement surveillés pendant au moins un mois après l'arrêt de Genvoya afin de détecter une récidive de ces symptômes.
• -Lipodystrophie:
• -Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels du patient tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Des dosages à jeun des lipides sériques et de la glycémie doivent être envisagés. Si nécessaire, les troubles lipidiques devront être pris cliniquement en charge (voir «Effets indésirables»).
• -Dysfonctionnement mitochondrial:
• -Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont généralement transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique ainsi que d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial lors de tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission verticale du VIH.
• +Poids et paramètres métaboliques:
• +Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.
• +Dans les études chez les patients qui avaient reçu Genvoya, l'augmentation des taux de lipides sériques (cholestérol total, cholestérol HDL, cholestérol LDL et triglycérides et rapport cholestérol total sur cholestérol HDL) était plus importante que chez les patients ayant reçu Stribild (voir «Effets indésirables»).
• +Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial:
• +Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.
• -Une faiblesse motrice généralisée a été observé très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par ART avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage.
• -Coadministration d'autres médicaments:
• -Autres médicaments antirétroviraux
• +Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par ART avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage.
• +Coadministration de Genvoya avec d'autres médicaments:
• +La co-administration de Genvoya et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (p.ex. le proprionate de fluticasone ou d'autres corticostéroïdes pris par voie nasale ou en inhalation) peut augmenter le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes comme le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne. Le risque d'insuffisance surrénalienne aiguë/de défaillance surrénalienne peut également être accru après l'arrêt de l'association thérapeutique de Genvoya et de ces corticostéroïdes.
• +La co-administration de corticoïdes métabolisés par le CYP3A n'est pas recommandée à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs aux risques. Dans ce cas, les patients doivent être surveillés à la recherche d'éventuels effets systémiques des corticostéroïdes. D'autres corticostéroïdes dont le métabolisme est moins dépendant du CYP3A, par exemple la béclométhasone prise par voie intranasale ou en inhalation, doivent être envisagés, en particulier pour l'utilisation à long terme (voir «Interactions»).
• +Co-administration de Genvoya avec d'autres médicaments antirétroviraux
• -Étant donné que Genvoya contient de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir alafenamide, toutes les interactions qui ont été identifiées pour ces différents principes actifs peuvent aussi se produire avec Genvoya.
• +Étant donné que Genvoya contient de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide, toutes les interactions qui ont été identifiées pour ces différents principes actifs peuvent aussi se produire avec Genvoya.
• -Le ténofovir alafenamide est transporté par la Pgp. Les médicaments ayant une forte influence sur l'activité de la Pgp peuvent entraîner des modifications de la disponibilité du ténofovir alafenamide. La co-administration de cobicistat dans Genvoya entraîne déjà une inhibition de la Pgp par le cobicistat, produisant une augmentation de la disponibilité du ténofovir alafenamide permettant d'atteindre des expositions comparables à celles obtenues par l'administration de 25 mg de ténofovir alafenamide en monothérapie. On ne peut exclure que les expositions au ténofovir alafenamide après administration de Genvoya continueront d'augmenter en cas de co-administration avec d'autres inhibiteurs puissants de la Pgp.
• +Le ténofovir alafénamide est transporté par la Pgp. Les médicaments ayant une forte influence sur l'activité de la Pgp peuvent entraîner des modifications de la disponibilité du ténofovir alafénamide. La co-administration de cobicistat dans Genvoya entraîne déjà une inhibition de la Pgp par le cobicistat, produisant une augmentation de la disponibilité du ténofovir alafénamide permettant d'atteindre des expositions comparables à celles obtenues par l'administration de 25 mg de ténofovir alafénamide en monothérapie. On ne peut exclure que les expositions au ténofovir alafénamide après administration de Genvoya continueront d'augmenter en cas de co-administration avec d'autres inhibiteurs puissants de la Pgp.
• -Des études in vitro et des études cliniques des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques indiquent que le potentiel d'interactions liées au CYP entre le ténofovir alafenamide et d'autres médicaments est faible. Le ténofovir alafenamide est un faible inhibiteur du CYP3A4 in vitro.
• +Des études in vitro et des études cliniques des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques indiquent que le potentiel d'interactions liées au CYP entre le ténofovir alafénamide et d'autres médicaments est faible. Le ténofovir alafénamide est un faible inhibiteur du CYP3A4 in vitro.
• -Les interactions entre les principes actifs de Genvoya et des médicaments pouvant être co-administrés sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous (dans lequel l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés [geometric least-squares mean, GLSM] est inclus «↔», au-dessus «↑» ou en-dessous «↓» des limites d'équivalence préétablies, une valeur de 1,00 correspondant à aucune modification des paramètres pharmacocinétiques, et dans lequel «t.i.d.» signifie trois fois par jour, «b.i.d.» signifie deux fois par jour, «q.d.» signifie une fois par jour et «q.o.d.» signifie tous les 2 jours). Les interactions décrites reposent sur des études menées avec Genvoya ou les principes actifs de Genvoya (elvitégravir, cobicistat, emtricitabine et ténofovir alafenamide) administrés individuellement et/ou en association, ou constituent des interactions médicamenteuses potentielles pouvant se produire avec Genvoya.
• +Les interactions entre les principes actifs de Genvoya et des médicaments pouvant être co-administrés sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous (dans lequel l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés [geometric least-squares mean, GLSM] est inclus «↔», au-dessus «↑» ou en-dessous «↓» des limites d'équivalence préétablies, une valeur de 1,00 correspondant à aucune modification des paramètres pharmacocinétiques, et dans lequel «t.i.d.» signifie trois fois par jour, «b.i.d.» signifie deux fois par jour, «q.d.» signifie une fois par jour et «q.o.d.» signifie tous les 2 jours). Les interactions décrites reposent sur des études menées avec Genvoya ou les principes actifs de Genvoya (elvitégravir, cobicistat, emtricitabine et ténofovir alafénamide) administrés individuellement et/ou en association, ou constituent des interactions médicamenteuses potentielles pouvant se produire avec Genvoya.
• -Rifabutine (150 mg q.o.d.)/Elvitégravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.) La coadministration de rifabutine, un puissant inducteur du CYP3A et de la Pgp, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat, d'elvitégravir et de ténofovir alafenamide et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance. Rifabutine: ↔ ASC: 0,92 (0,83; 1,03) ↔ Cmin: 0,94 (0,85; 1,04) ↔ Cmax: 1,09 (0,98; 1,20) 25-O-désacétylrifabutine ↑ ASC: 6,25 (5,08; 7,69) ↑ Cmin: 4,94 (4,04; 6,04) ↑ Cmax: 4,84 (4,09; 5,74) Elvitégravir: ↓ ASC: 0,79 (0,74; 0,85) ↓ Cmin: 0,33 (0,27; 0,40) ↔ Cmax: 0,91 (0,84; 0,99) La coadministration de Genvoya et de rifabutine est contre-indiquée.
• -Rifampicine La coadministration de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A et de la Pgp, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat, d'elvitégravir et de ténofovir alafenamide et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance. La coadministration de Genvoya et de rifampicine est contre-indiquée.
• +Rifabutine (150 mg q.o.d.)/Elvitégravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.) La coadministration de rifabutine, un puissant inducteur du CYP3A et de la Pgp, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat, d'elvitégravir et de ténofovir alafénamide et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance. Rifabutine: ↔ ASC: 0,92 (0,83; 1,03) ↔ Cmin: 0,94 (0,85; 1,04) ↔ Cmax: 1,09 (0,98; 1,20) 25-O-désacétylrifabutine ↑ ASC: 6,25 (5,08; 7,69) ↑ Cmin: 4,94 (4,04; 6,04) ↑ Cmax: 4,84 (4,09; 5,74) Elvitégravir: ↓ ASC: 0,79 (0,74; 0,85) ↓ Cmin: 0,33 (0,27; 0,40) ↔ Cmax: 0,91 (0,84; 0,99) La coadministration de Genvoya et de rifabutine est contre-indiquée.
• +Rifampicine La coadministration de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A et de la Pgp, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat, d'elvitégravir et de ténofovir alafénamide et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance. La coadministration de Genvoya et de rifampicine est contre-indiquée.
• -Télaprévir (750 mg t.i.d.)/Elvitégravir (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)4 Télaprévir: ↔ ASC: 1,13 (1,00; 1,28) ↔ Cmin: 1,15 (1,05; 1,25) ↔ Cmax: 1,06 (0,96; 1,15) Elvitégravir: ↔ ASC: 0,84 (0,79; 0,89) ↑ Cmin: 1,29 (1,14; 1,46) ↔ Cmax: 0,79 (0,74; 0,85) Cobicistat: ↔ ASC: 1,02 (0,95; 1,09) ↑ Cmin: 3,32 (2,82; 3,92) ↔ Cmax: 0,87 (0,82; 0,93) La co-administration de télaprévir peut influencer l'activation intracellulaire et donc l'efficacité antivirale clinique du ténofovir alafenamide; la co-administration de Genvoya avec le télaprévir n'est donc pas recommandée.
• -Bocéprévir Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. La co-administration de bocéprévir peut influencer l'activation intracellulaire et donc l'efficacité antivirale clinique du ténofovir alafenamide; la co-administration de Genvoya avec le bocéprévir n'est donc pas recommandée.
• -Lédipasvir (90 mg q.d.)/Sofosbuvir (400 mg q.d.)/Elvitégravir (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)/Emtricitabine (200 mg q.d.)/Ténofovir alafenamide (10 mg q.d.) Lédipasvir: ↑ ASC: 1,79 (1,64; 1,96) ↑ Cmin: 1,93 (1,74; 2,15) ↑ Cmax: 1,65 (1,53; 1,78) Sofosbuvir: ↑ ASC: 1,46 (1,35; 1,59) Cmin: Non évaluée ↑ Cmax: 1,28 (1,12; 1,47) Métabolite du sofosbuvir, GS-566500: ↔ ASC: 1,12 (1,08; 1,16) ↔ Cmin ↔ Cmax: 1,08 (0,99; 1,17) Métabolite du sofosbuvir, GS-331007: ↑ ASC: 1,48 (1,43; 1,53) ↑ Cmin: 1,66 (1,60; 1,73) ↔ Cmax: 1,29 (1,24; 1,35) Elvitégravir: ↔ ASC: 1,11 (1,02; 1,19) ↑ Cmin: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ Cmax: 0,98 (0,90; 1,07) Cobicistat: ↑ ASC: 1,53 (1,45; 1,62) ↑ Cmin: 3,25 (2,88; 3,67) ↔ Cmax: 1,23 (1,15; 1,32) Emtricitabine: ↔ ASC: 0,97 (0,93; 1,00) ↔ Cmin: 0,95 (0,91; 0,99) ↔ Cmax: 1,03 (0,96; 1,11) Ténofovir alafenamide: ↔ ASC: 0,86 (0,78; 0,94) Cmin: Non évaluée ↔ Cmax: 0,90 (0,73; 1,11) Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas de co-administration de lédipasvir/sofosbuvir et de Genvoya.
• +Bocéprévir Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. La co-administration de bocéprévir peut influencer l'activation intracellulaire et donc l'efficacité antivirale clinique du ténofovir alafénamide; la co-administration de Genvoya avec le bocéprévir n'est donc pas recommandée.
• +Lédipasvir (90 mg q.d.)/Sofosbuvir (400 mg q.d.)/Elvitégravir (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)/Emtricitabine (200 mg q.d.)/Ténofovir alafénamide (10 mg q.d.)6 Lédipasvir: ↑ ASC: 1,79 (1,64; 1,96) ↑ Cmin: 1,93 (1,74; 2,15) ↑ Cmax: 1,65 (1,53; 1,78) Sofosbuvir: ↑ ASC: 1,47 (1,35; 1,59) Cmin: Non évaluée ↑ Cmax: 1,28 (1,12; 1,47) Métabolite du sofosbuvir, GS-331007: ↑ ASC: 1,48 (1,43; 1,53) ↑ Cmin: 1,66 (1,60; 1,73) ↔ Cmax: 1,29 (1,24; 1,35) Elvitégravir: ↔ ASC: 1,11 (1,02; 1,19) ↑ Cmin: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ Cmax: 0,98 (0,90; 1,07) Cobicistat: ↑ ASC: 1,53 (1,45; 1,62) ↑ Cmin: 3,25 (2,88; 3,67) ↔ Cmax: 1,23 (1,15; 1,32) Emtricitabine: ↔ ASC: 0,97 (0,93; 1,00) ↔ Cmin: 0,95 (0,91; 0,99) ↔ Cmax: 1,03 (0,96; 1,11) Ténofovir alafénamide: ↔ ASC: 0,86 (0,78; 0,94) Cmin: Non évaluée ↔ Cmax: 0,90 (0,73; 1,11) Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas de co-administration de lédipasvir/sofosbuvir et de Genvoya.
• -Dexaméthasone Fluticasone Budésonide Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. La coadministration de dexaméthasone, un inducteur du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat et d'elvitégravir et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance. ↓ Elvitégravir ↓ Cobicistat La coadministration de Genvoya et de dexaméthasone, inducteur du CYP3A, est contre-indiquée.
• - La coadministration de propionate de fluticasone, budésonide et Genvoya n'est pas recommandée à moins que, pour un patient donné, les bénéfices potentiels soient supérieurs aux risques d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes. ↑ Fluticason ↑ Budésonide L'utilisation d'autres corticostéroïdes doit être envisagée en cas de co-administration avec Genvoya. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés ou administrés par voie orale avec Genvoya n'est pas recommandée à moins que, pour un patient donné, les bénéfices potentiels soient supérieurs aux risques (y compris le syndrome de Cushing et la suppression surrénale).
• +Tous les corticoïdes à l'exception des produits à usage cutané
• +Dexaméthasone Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. La coadministration de dexaméthasone, un inducteur du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat et d'elvitégravir et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance. La coadministration de Genvoya et de dexaméthasone, inducteur du CYP3A, est contre-indiquée.
• +Corticostéroïdes principalement métabolisés par le CYP3A (notamment bétaméthosone, budésonide, fluticasone, mométasone, prednisone, triamcinolone) ↓ Elvitégravir ↓ Cobicistat Les interactions avec les principes actifs de Genvoya n'ont pas été étudiées. Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent augmenter s'ils sont administrés avec le cobicistat, ce qui peut probablement provoquer une suppression surrénalienne et une diminution de la concentration de cortisol sérique. L'administration concomitante de Genvoya et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (par exemple propionate de fluticasone ou autres corticostéroïdes pris en inhalation ou par voie nasale) peut augmenter le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes, notamment de syndrome de Cushing et de suppression surrénalienne. La co-administration avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n'est pas recommandée, à moins que, pour les patients, les bénéfices potentiels soient supérieurs aux risques; dans ce cas, les patients doivent être surveillés à la recherche d'éventuels effets systémiques des corticostéroïdes. D'autres corticostéroïdes dont le métabolisme est moins dépendant du CYP3A, par exemple la béclométhasone prise par voie intranasale ou en inhalation, doivent être envisagés, en particulier pour l'utilisation à long terme.
• -Sertraline (50 mg q.d.)/Genvoya (150/150/200/10 mg q.d.) Elvitégravir: ↔ ASC: 0,93 (0,89; 0,98) ↔ Cmin: 0,99 (0,93; 1,05) ↔ Cmax: 0,87 (0,82; 0,93) Ténofovir alafenamide: ↔ ASC: 0,96 (0,89; 1,02) ↔ Cmax: 1,00 (0,86; 1,16) Sertraline: ↔ ASC: 0,93 (0,77; 1,13) ↔ Cmax: 1,14 (0,94; 1,38) Les concentrations de sertraline ne sont que faiblement modifiées en cas de co-administration avec Genvoya. Aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire en cas de co-administration.
• +Sertraline (50 mg q.d.)/Elvitégravir (150 mg q.d.)/ Cobicistat (150 mg q.d.)/ Emtricitabine (200 mg q.d.)/ Ténofovir alafénamide (10 mg q.d.)6 Elvitégravir: ↔ ASC: 0,93 (0,89; 0,98) ↔ Cmin: 0,99 (0,93; 1,05) ↔ Cmax: 0,87 (0,82; 0,93) Ténofovir alafénamide: ↔ ASC: 0,96 (0,89; 1,02) ↔ Cmax: 1,00 (0,86; 1,16) Sertraline: ↔ ASC: 0,93 (0,77; 1,13) ↔ Cmax: 1,14 (0,94; 1,38) Les concentrations de sertraline ne sont que faiblement modifiées en cas de co-administration avec Genvoya. Aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire en cas de co-administration.
• +6 Ces études ont été réalisées avec Genvoya.
• +
• -Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de l'elvitégravir ou de l'emtricitabine, administrés séparément, sur la fertilité, la gestation, le développement fœtal, la parturition ou le développement post-natal. Des études réalisées sur des rats n'ont mis en évidence aucun effet néfaste du cobocistat, du ténofovir alafénamide ou du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) administrés séparément sur le développement du fœtus, ni aucun effet néfaste du TDF sur le développement péri-/postnatal, sauf dans des doses qui étaient toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»).
• +Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de l'elvitégravir ou de l'emtricitabine, administrés séparément, sur la fertilité, la grossesse, le développement fœtal, la parturition ou le développement post-natal. Des études réalisées sur des rats n'ont mis en évidence aucun effet néfaste du cobocistat, du ténofovir alafénamide ou du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) administrés séparément sur le développement du fœtus, ni aucun effet néfaste du TDF sur le développement péri-/postnatal, sauf dans des doses qui étaient toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»).
• -On ne sait pas si l'elvitégravir, le cobicistat ou le ténofovir alafenamide sont excrétés dans le lait maternel. L'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que l'elvitégravir, le cobicistat et le ténofovir sont excrétés dans le lait.
• +On ne sait pas si l'elvitégravir, le cobicistat ou le ténofovir alafénamide sont excrétés dans le lait maternel. L'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que l'elvitégravir, le cobicistat et le ténofovir sont excrétés dans le lait.
• -L'évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité d'emploi issues de l'ensemble des études de phases 2 et 3 au cours desquelles 2'396 patients ont reçu Genvoya. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques étaient des nausées (10%), des diarrhées (7%) et des céphalées (6%) (données combinées issues des études cliniques de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 menées chez des patients adultes naïfs de tout traitement pendant 48 semaines).
• -Dans une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0109), aucun nouvel effet indésirable de Genvoya n'a été identifié jusqu'à la semaine 48 chez des patients virologiquement contrôlés passés d'un traitement associé incluant du TDF à un traitement par Genvoya (n = 959).
• +L'évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité d'emploi issues de l'ensemble des études de phases 2 et 3 au cours desquelles 2'396 patients ont reçu Genvoya. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques pendant 96 semaines étaient des nausées (10%), des diarrhées (7%) et des céphalées (6%) (données combinées issues des études cliniques de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 menées chez 866 patients adultes naïfs de tout traitement qui ont reçu Genvoya pendant 96 semaines).
• +Dans une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0109), aucun nouvel effet indésirable de Genvoya n'a été identifié jusqu'à la semaine 96 chez des patients virologiquement contrôlés passés d'un traitement associé incluant du TDF à un traitement par Genvoya (n = 959).
• -Le cobicistat augmente la créatinine sérique en raison de l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale (voir «Pharmacocinétique»). Au cours des études cliniques relatives à Genvoya, des augmentations de la créatinine sérique se sont produites pendant les 2 premières semaines du traitement et se sont stabilisées jusqu'à la semaine 48.
• -Adultes naïfs de tout traitement: dans deux études randomisées contrôlées de 48 semaines incluant au total 1'733 adultes naïfs de tout traitement présentant un DFGe médian de 115 ml/min à l'inclusion, la créatinine sérique a augmenté de 0,1 mg/dl en moyenne dans les groupes Genvoya et Stribild entre le début de l'étude et la semaine 48. Le rapport protéinurie/créatininurie (RPC) médian dans le groupe Genvoya était de 44 mg/g à l'inclusion et à la semaine 48. Chez les patients traités par Stribild, le RPC médian était de 44 mg/g à l'inclusion et de 55 mg/g à la semaine 48.
• -Adultes virologiquement contrôlés: dans une étude incluant 1'436 adultes virologiquement contrôlés et traités par le TDF présentant un DFGe moyen de 112 ml/min à l'inclusion et randomisés pour poursuivre le traitement initial ou passer à Genvoya, la créatinine sérique moyenne à la semaine 48 a été similaire à la créatinine sérique moyenne à l'inclusion dans le groupe poursuivant le traitement initial et dans le groupe passant à Genvoya. Le RPC médian dans le groupe passé à Genvoya était de 61 mg/g à l'inclusion et de 46 mg/g à la semaine 48. Chez les patients poursuivant le traitement initial, le RPC médian était de 60 mg/g à l'inclusion et de 63 mg/g à la semaine 48.
• -Adultes atteints d'insuffisance rénale: dans une étude de 48 semaines incluant 248 patients atteints d'insuffisance rénale (DFGe à l'inclusion de 30 à 69 ml/min) recevant Genvoya, la créatinine sérique moyenne était de 1,5 mg/dl à l'inclusion et à la semaine 48. Le RPC médian était de 161 mg/g à l'inclusion et de 85 mg/g à la semaine 48.
• +Le cobicistat augmente la créatinine sérique en raison de l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale (voir «Pharmacocinétique»). Au cours des études cliniques relatives à Genvoya, des augmentations de la créatinine sérique se sont produites pendant les 2 premières semaines du traitement et se sont stabilisées jusqu'à la semaine 96.
• +Adultes naïfs de tout traitement: dans deux études randomisées contrôlées de 96 semaines incluant au total 1'733 adultes naïfs de tout traitement présentant un DFGe médian de 115 ml/min à l'inclusion, la créatinine sérique a augmenté de moins de 0,1 mg/dl dans le groupe Genvoya et de 0,1 mg/dl dans le groupe Stribild entre le début de l'étude et la semaine 96. Le rapport protéinurie/créatininurie (RPC) médian dans le groupe Genvoya était de 44 mg/g à l'inclusion et de 42 mg/g à la semaine 96. Chez les patients traités par Stribild, le RPC médian était de 44 mg/g à l'inclusion et de 54 mg/g à la semaine 96. Aucun cas de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) n'est survenu dans le groupe sous Genvoya à la semaine 96.
• +Adultes virologiquement contrôlés: dans une étude incluant 1'436 adultes virologiquement contrôlés et traités par le TDF présentant un DFGe moyen de 112 ml/min à l'inclusion et randomisés pour poursuivre le traitement initial ou passer à Genvoya, la créatinine sérique moyenne à la semaine 96 a été similaire à la créatinine sérique moyenne à l'inclusion dans le groupe poursuivant le traitement initial et dans le groupe passant à Genvoya. Le RPC médian dans le groupe passé à Genvoya était de 61 mg/g à l'inclusion et de 45 mg/g à la semaine 96. Chez les patients poursuivant le traitement initial, le RPC médian était de 60 mg/g à l'inclusion et de 61 mg/g à la semaine 96. Aucun cas de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) n'est survenu dans le groupe sous Genvoya à la semaine 96.
• +Adultes atteints d'insuffisance rénale: dans une étude de 96 semaines incluant 242 patients atteints d'insuffisance rénale (DFGe à l'inclusion de 30 à 69 ml/min) recevant Genvoya, la créatinine sérique moyenne était de 1,5 mg/dl à l'inclusion et de 1,4 mg/dl à la semaine 96. Le RPC médian était de 161 mg/g à l'inclusion et de 87 mg/g à la semaine 96.
• -Adultes naïfs de tout traitement: dans l'analyse combinée des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, la densité minérale osseuse (DMO) a été évaluée par DXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry) à l'inclusion et à la semaine 48 afin de comparer la sécurité osseuse de ténofovir alafenamide à celle du TDF administrés sous la forme de Genvoya et de Stribild. La DMO moyenne au niveau du rachis lombaire a diminué de 1,30% entre l'inclusion et la semaine 48 sous Genvoya et de 2,86% sous Stribild; au niveau de la hanche, elle a diminué de 0,66% et de 2,95%, respectivement. Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 10% des patients traités par Genvoya et chez 22% des patients traités par Stribild. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 7% des patients traités par Genvoya et chez 19% des patients traités par Stribild. L'effet clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connu.
• -Des fractures (hors doigts et orteils) ont été rapportées à la semaine 48 par 7 patients du groupe Genvoya (0,8%) et 12 patients du groupe Stribild (1,4%).
• -Adultes virologiquement contrôlés: dans l'étude GS-US-292-0109, les patients traités par TDF suite à la randomisation ont été placés dans un groupe de poursuite du traitement par le traitement initial contenant du TDF ou de passage à Genvoya. Les modifications de la DMO entre l'inclusion et la semaine 48 ont été évaluées par DXA. La DMO moyenne a augmenté chez les patients passés à Genvoya (1,55% au niveau du rachis lombaire, 1,47% au niveau de la hanche), tandis qu'elle a diminué légèrement chez les patients ayant poursuivi leur traitement initial (-0,44% au niveau du rachis lombaire, -0,34% au niveau de la hanche). Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 4,0% des patients traités par Genvoya et chez 7,6% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 1,0% des patients traités par Genvoya et chez 3,7% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF.
• -Des fractures (hors doigts et orteils) ont été rapportées à la semaine 48 par 10 patients du groupe Genvoya (1%) et 2 patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF (0,4%).
• -
• +Adultes naïfs de tout traitement: dans une analyse combinée des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les effets de Genvoya sur la modification de la densité minérale osseuse (DMO) par rapport à Stribild a été évaluée par DXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry) à l'inclusion et à la semaine 96 . La DMO moyenne au niveau du rachis lombaire a diminué de 0,96% entre l'inclusion et la semaine 96 sous Genvoya et de 2,79% sous Stribild; au niveau de la hanche, elle a diminué de 0,67% et de 3,28%, respectivement. Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 12% des patients traités par Genvoya et chez 26% des patients traités par Stribild. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 11% des patients traités par Genvoya et chez 26% des patients traités par Stribild. L'effet clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connu.
• +Adultes virologiquement contrôlés: dans l'étude GS-US-292-0109, les patients traités par TDF suite à la randomisation ont été placés dans un groupe de poursuite du traitement par le traitement initial contenant du TDF ou de passage à Genvoya. Les modifications de la DMO entre l'inclusion et la semaine 96 ont été évaluées par DXA. La DMO moyenne a augmenté chez les patients passés à Genvoya (2,12% au niveau du rachis lombaire, 2,44% au niveau de la hanche), tandis qu'elle a diminué légèrement chez les patients ayant poursuivi leur traitement initial (-0,09% au niveau du rachis lombaire, -0,46% au niveau de la hanche). Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 2,0% des patients traités par Genvoya et chez 6% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 2,0% des patients traités par Genvoya et chez 7% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF.
• -Tableau 3: modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) rapportées dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 par ≥2% des patients traités par Genvoya (analyse après 48 semaines)
• +Tableau 3: modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) rapportées dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 par ≥2% des patients traités par Genvoya (analyse après 96 semaines)
• -Créatine kinase (≥10,0× LSN) 7% 6%
• -Cholestérol LDL (à jeun) (>190 mg/dl) 5% 2%
• -Cholestérol total (à jeun) (>300 mg/dl) 2% 1%
• -
• +Amylase (>2,0× LSN) 2% 4%
• +ASAT (>5,0× LSN) 2% 2%
• +Créatine kinase (≥10,0× LSN) 9% 7%
• +RBC dans l'urine (hématurie) (>75 RBC/HPF) 3% 3%
• +Cholestérol LDL (à jeun) (>190 mg/dl) 8% 4%
• +Cholestérol total (à jeun) (>300 mg/dl) 3% 2%
• +RBC = Red Blood Cells (nombre d'érythrocytes)
• +HPF = High Power Field (aux forts grossissements du microscope)
• +
• -Tableau 4: paramètres lipidiques, modification moyenne depuis l'inclusion chez les patients traités par Genvoya ou Stribild dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (analyse après 48 semaines)a
• +Tableau 4: paramètres lipidiques, modification moyenne depuis l'inclusion chez les patients traités par Genvoya ou Stribild dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (analyse après 96 semaines)a
• -Inclusion Semaine 48 Inclusion Semaine 48
• +Inclusion Semaine 96 Inclusion Semaine 96
• -Cholestérol total (à jeun) 162 [n = 757] +30 [n = 757] 166 [n = 742] +13 [n = 742]
• -Cholestérol HDL (à jeun) 46 [n = 757] +7 [n = 757] 45 [n = 742] +4 [n = 742]
• -Cholestérol LDL (à jeun) 104 [n = 753] +15 [n = 753] 107 [n = 744] +3 [n = 744]
• -Triglycérides (à jeun) 113 [n = 757] +29 [n = 757] 119 [n = 742] +10 [n = 742]
• -Rapport cholestérol total sur cholestérol HDL 3,7 [n = 757] 0,2 [n = 757] 3,9 [n = 742] 0 [n = 742]
• +Cholestérol total (à jeun) 162 (n = 692) +31 (n = 692) 166 (n = 679) +15 (n = 679)
• +Cholestérol HDL (à jeun) 46 (n = 692) +7 (n = 692) 46 (n = 679) +4 (n = 679)
• +Cholestérol LDL (à jeun) 103 (n = 688) +18 (n = 688) 107 (n = 680) +7 (n = 680)
• +Triglycérides (à jeun) 113 (n = 692) +31 (n = 692) 115 (n = 679) +13 (n = 679)
• +Rapport cholestérol total sur cholestérol HDL 3,7 (n = 692) 0,2 (n = 692) 3,8 (n = 679) 0 (n = 679)
• -b La modification depuis l'inclusion est représentée sous la forme de la moyenne des modifications intra-individuelles depuis l'inclusion pour les patients pour lesquelles des valeurs étaient disponibles pour l'inclusion et la semaine 48.
• -Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose
• -Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après l'administration d'analogues nucléosidiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lipides, lipodystrophie et anomalies métaboliques
• -Les traitements par ART ont été associés à des anomalies métaboliques telles que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et l'hyperlactatémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les traitements par ART ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau dorso-cervical (bosse de bison) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +b La modification depuis l'inclusion est représentée sous la forme de la moyenne des modifications intra-individuelles depuis l'inclusion pour les patients pour lesquelles des valeurs étaient disponibles pour l'inclusion et la semaine 96.
• +Paramètres métaboliques
• +Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La sécurité d'emploi de Genvoya chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement, âgés de 12 à <18 ans, a été évaluée sur 24 semaines au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0106). Le profil de sécurité d'emploi observé chez les 50 patients adolescents ayant reçu un traitement par Genvoya a été similaire à celui observé chez l'adulte (voir «Pharmacocinétique»).
• -Chez les 50 patients pédiatriques ayant reçu Genvoya pendant 24 semaines, la DMO moyenne a augmenté au niveau du rachis lombaire de +1,6% et au niveau du corps entier hors tête de +0,6% entre l'inclusion et la semaine 24. Les modifications moyennes du score Z de DMO entre l'inclusion et la semaine 24 ont été de -0,05 au niveau du rachis lombaire et de -0,10 au niveau du corps entier hors tête. Trois patients traités par Genvoya ont présenté une perte significative de la DMO (plus de 4%) au niveau du rachis lombaire à la semaine 24.
• +La sécurité d'emploi de Genvoya chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement, âgés de 12 à <18 ans, a été évaluée sur 48 semaines au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0106). Le profil de sécurité d'emploi observé chez les 50 patients adolescents ayant reçu un traitement par Genvoya a été similaire à celui observé chez l'adulte (voir «Pharmacocinétique»).
• +Chez les 50 patients pédiatriques ayant reçu Genvoya, la DMO moyenne a augmenté au niveau du rachis lombaire de +4,2% et au niveau du corps entier hors tête de +1,3% entre l'inclusion et la semaine 48. Les modifications moyennes du score Z de DMO entre l'inclusion et la semaine 48 ont été de -0,07 au niveau du rachis lombaire et de -0,20 au niveau du corps entier hors tête. Un patient traité par Genvoya a présenté une perte significative de la DMO (plus de ou égale à 4%) au niveau du rachis lombaire à la semaine 48.
• -La sécurité d'emploi de Genvoya a été étudiée dans une étude clinique en ouvert de 48 semaines (GS-US-292-0112) chez 248 patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockroft-Gault [DFGeCG]: 30 à 69 ml/min) naïfs de tout traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242). Le profil de sécurité d'emploi de Genvoya chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée a été similaire à celui de patients présentant une fonction rénale normale (voir «Pharmacocinétique»). Le tableau 5 présente les fréquences des modifications des paramètres biologiques observées après 48 semaines dans l'étude 0112 chez les patients traités par Genvoya et présentant un DFGeCG <50 ml/min ou ≥50 ml/min.
• -Tableau 5: fréquence des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) dans l'étude 0112 à la semaine 48
• +La sécurité d'emploi de Genvoya a été étudiée dans une étude clinique en ouvert de 96 semaines (GS-US-292-0112) chez 248 patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockroft-Gault [DFGeCG]: 30 à 69 ml/min) naïfs de tout traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242). Le profil de sécurité d'emploi de Genvoya chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée a été similaire à celui de patients présentant une fonction rénale normale (voir «Pharmacocinétique»). Le tableau 5 présente les fréquences des modifications des paramètres biologiques observées après 48 et 96 semaines dans l'étude 0112 chez les patients traités par Genvoya et présentant un DFGeCG <50 ml/min ou ≥50 ml/min.
• +Tableau 5: fréquence des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) dans l'étude 0112 à la semaine 48 et 96
• -DFGeCG <50 ml/min (n = 80) DFGeCG ≥50 ml/min (n = 162)
• -ALAT 0 2 (1,2%)
• -Amylase 5 (6,3%)a 1 (0,6%)a
• -ASAT 1 (1,3%) 0
• -Bilirubine totale (hyperbilirubinémie) 0 0
• -GGT 2 (2,5%) 1 (0,6%)
• -Hémoglobine 0 1 (0,6%)
• -Potassium (hypokaliémie) 0 0
• -Acide urique (hyperuricémie) 2 (2,5%) 2 (1,2%)
• -Lipaseb 3 (16,7%) 1 (6,7%)
• +Semaine 48 Semaine 96
• +eGFRCG <50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162) eGFRCG <50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162)
• +ALAT (>5,0× LSN) 0 2 (1%) 1 (1%) 5 (3%)
• +Amylase (>2,0× LSN) 5 (6%) 1 (1%) 6 (8%) 4 (2%)
• +ASAT (>5,0× LSN) 1 (1%) 0 1 (1%) 3 (2%)
• +GGT (>5,0× LSN) 2 (3%) 1 (1%) 2 (3%) 3 (2%)
• +Hémoglobine (<7,5 g/dl) 0 1 (1%) 0 1 (1%)
• +Acide urique (hyperuricémie) (>12,0 mg/dl) 2 (3%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%)
• -a Tous les patients présentaient à l'inclusion une valeur d'amylase de grade 2.
• -b Le dosage de la lipase n'a été réalisé que pour les patients présentant un taux sérique d'amylase >1,5× LSN.
• -L'emtricitabine est un INTI et un analogue nucléosidique de la 2' désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporée dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine a une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB. L'emtricitabine triphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, notamment l'ADN-polymérase γ mitochondriale, et rien n'indique l'existence d'une toxicité mitochondriale in vitro ou in vivo.
• -Le ténofovir alafenamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI) et un promédicament phosphono-amidate du ténofovir (analogue de la 2' désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafenamide pénètre à l'intérieur des cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafenamide est plus efficace que le TDF pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées de sang périphérique (CMSP) (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
• +L'emtricitabine est un INTI et un analogue nucléosidique de la 2'désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporée dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine a une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB. L'emtricitabine triphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, notamment l'ADN-polymérase γ mitochondriale, et rien n'indique l'existence d'une toxicité mitochondriale in vitro ou in vivo.
• +Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI) et un promédicament phosphono-amidate du ténofovir (analogue de la 2'désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide pénètre à l'intérieur des cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le TDF pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées de sang périphérique (CMSP) (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
• -Des couplages d'elvitégravir ou d'emtricitabine avec le ténofovir alafenamide ont montré une activité antivirale synergique en culture cellulaire. Dans les études, la synergie antivirale a été maintenue pour l'elvitégravir, l'emtricitabine et le ténofovir alafenamide en présence de cobicistat également.
• +Des couplages d'elvitégravir ou d'emtricitabine avec le ténofovir alafénamide ont montré une activité antivirale synergique en culture cellulaire. Dans les études, la synergie antivirale a été maintenue pour l'elvitégravir, l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide en présence de cobicistat également.
• -L'activité antivirale du ténofovir alafenamide contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 de sous-type B a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans des CMSP, dans des cellules monocytes/macrophages primaires et dans des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE50 du ténofovir alafenamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM.
• -Le ténofovir alafenamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes de VIH-1 (M, N et O), incluant les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).
• -Des effets additifs à synergiques ont été observés pour des associations de deux médicaments dans une étude portant sur le ténofovir alafenamide et un large spectre de classes représentatives des principes actifs autorisés contre le VIH (INTI, INNTI, INSTI et IP). Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
• +L'activité antivirale du ténofovir alafénamide contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 de sous-type B a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans des CMSP, dans des cellules monocytes/macrophages primaires et dans des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE50 du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM.
• +Le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes de VIH-1 (M, N et O), incluant les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM), et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).
• +Des effets additifs à synergiques ont été observés pour des associations de deux médicaments dans une étude portant sur le ténofovir alafénamide et un large spectre de classes représentatives des principes actifs autorisés contre le VIH (INTI, INNTI, INSTI et IP). Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
• -Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafenamide ont été sélectionnés en culture cellulaire. Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir alafenamide exprimaient une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats du VIH-1 porteurs de la mutation K65R présentent une faible diminution de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Des études de résistance au ténofovir alafenamide par sélection in vitro ont aussi montré l'absence de résistance de haut niveau (high-level) après culture prolongée.
• +Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide ont été sélectionnés en culture cellulaire. Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir alafénamide exprimaient une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats du VIH-1 porteurs de la mutation K65R présentent une faible diminution de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Des études de résistance au ténofovir alafénamide par sélection in vitro ont aussi montré l'absence de résistance de haut niveau (high-level) après culture prolongée.
• -Dans une analyse combinée portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ayant reçu un traitement par Genvoya dans les études de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 et dans l'étude de phase 2 GS-US-292-0102, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus de tous les patients présentant un échec virologique confirmé avec un taux d'ARN du VIH-1 >400 copies/ml à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt précoce du médicament à l'étude. À la semaine 48, on a observé le développement d'une ou de plusieurs mutations primaires associées à la résistance à l'elvitégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafenamide chez 7 des 14 patients pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d'isolats prélevés à l'inclusion et au moment de l'échec thérapeutique du traitement par Genvoya étaient évaluables (7 patients sur 978 [0,7%]), comparativement à 7 isolats sur 15 après échec thérapeutique chez des patients du groupe de traitement E/C/F/TDF (Stribild) (7 patients sur 925 [0,8%]). Parmi les 7 patients du groupe Genvoya chez lesquels une résistance s'était développée, les mutations suivantes étaient apparues: M184V (n = 7) et K65R (n = 1) de la transcriptase inverse et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 1) de l'intégrase. Parmi les 7 patients du groupe E/C/F/TDF (Stribild) chez lesquels une résistance s'était développée, les mutations suivantes étaient apparues: M184V/I (n = 7) et K65R (n = 2) de la transcriptase inverse et E92E/Q (n = 3) et Q148R (n = 2) de l'intégrase. Tous les patients des deux groupes de traitement ayant développé des mutations associées à une résistance à l'elvitégravir ont également développé des mutations associées à une résistance à la fois à l'emtricitabine et à l'elvitégravir.
• -Lors de l'analyse phénotypique des patients de la population de l'analyse de résistance, les isolats de VIH-1 de 4 patients sur 14 (29%) dans le groupe traité par Genvoya présentaient une sensibilité réduite à l'elvitégravir, contre 4 patients sur 15 (27%) dans le groupe traité par E/C/F/TDF (Stribild); les isolats de VIH-1 de 6 patients (43%) dans le groupe traité par Genvoya présentaient une sensibilité réduite à l'emtricitabine, contre 5 patients (33%) dans le groupe traité par E/C/F/TDF (Stribild). Aucun patient des deux groupes n'a présenté une sensibilité réduite au ténofovir.
• +Dans une analyse combinée portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ayant reçu un traitement par Genvoya dans les études de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus de tous les patients présentant un échec virologique confirmé avec un taux d'ARN du VIH-1>400 copies/ml à la semaine 96 ou au moment de l'arrêt précoce du médicament à l'étude. Jusqu'à la semaine 96, on a observé le développement d'une ou de plusieurs mutations primaires associées à la résistance à l'elvitégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide chez 10 des 19 patients pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d'isolats prélevés à l'inclusion et au moment de l'échec thérapeutique du traitement par Genvoya étaient évaluables (10 patients sur 866 [1,2%]), comparativement à 8 isolats sur 16 après échec thérapeutique chez des patients du groupe de traitement E/C/F/TDF (Stribild) (8 patients sur 867 [0,9%]). Parmi les 10 patients du groupe Genvoya chez lesquels une résistance s'était développée, les mutations suivantes étaient apparues: M184V (n = 9) et K65R/N (n = 2) de la transcriptase inverse et T66T/A/I/V (n = 4), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 2) de l'intégrase. Parmi les 8 patients du groupe E/C/F/TDF (Stribild) chez lesquels une résistance s'était développée, les mutations suivantes étaient apparues: M184V/I (n = 6) et K65R/N (n = 3) de la transcriptase inverse et E92E/Q (n = 2) et Q148R (n = 2) et N155H/S (n = 2) de l'intégrase. Tous les patients des deux groupes de traitement ayant développé des mutations associées à une résistance à l'elvitégravir ont également développé des mutations associées à une résistance à la fois à l'emtricitabine et à l'elvitégravir.
• +Lors de l'analyse phénotypique des patients de la population de l'analyse de résistance, les isolats de VIH-1 de 7 patients sur 19 (37%) dans le groupe traité par Genvoya présentaient une sensibilité réduite à l'elvitégravir, contre 4 patients sur 16 (25%) dans le groupe traité par E/C/F/TDF (Stribild); les isolats de VIH-1 de 8 patients (42%) dans le groupe traité par Genvoya présentaient une sensibilité réduite à l'emtricitabine, contre 4 patients (25%) dans le groupe traité par E/C/F/TDF (Stribild). Chez 1 patient du groupe Genvoya, (1 sur 19 [5,2%]) et chez 1 patient du groupe E/C/F/TDF (1 sur 16 [6,2%]) une sensibilité réduite a été constatée comparé au ténofovir.
• -Une émergence de résistance d'isolats du VIH–1 à Genvoya a été observée chez un patient au cours d'une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés ayant changé de traitement après un traitement contenant de l'emtricitabine (FTC)/TDF et un troisième principe actif (GS-US-292-0109, n = 959).
• +Une émergence de résistance d'isolats du VIH–1 à Genvoya a été observée à la semaine 96 chez trois patients (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) au cours d'une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés ayant changé de traitement après un traitement contenant de l'emtricitabine (FTC)/TDF et un troisième principe actif (GS-US-292-0109, n = 959).
• -Les virus VIH-1 résistants à plusieurs inhibiteurs multinucléosidiques et présentant une mutation ponctuelle double T69S ou un complexe de mutation Q151M incluant K65R présentaient une sensibilité réduite au ténofovir alafenamide.
• -Les souches du VIH-1 présentant les mutations K103N ou Y181C, associées à une résistance aux INNTI, étaient sensibles au ténofovir alafenamide.
• -Les souches du VIH-1 présentant des mutations telles que M46I, I54V, V82F/T ou L90M, associées à une résistance aux IP, étaient sensibles au ténofovir alafenamide.
• +Les virus VIH-1 résistants à plusieurs inhibiteurs multinucléosidiques et présentant une mutation ponctuelle double T69S ou un complexe de mutation Q151M incluant K65R présentaient une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide.
• +Les souches du VIH-1 présentant les mutations K103N ou Y181C, associées à une résistance aux INNTI, étaient sensibles au ténofovir alafénamide.
• +Les souches du VIH-1 présentant des mutations telles que M46I, I54V, V82F/T ou L90M, associées à une résistance aux IP, étaient sensibles au ténofovir alafénamide.
• -Dans une étude de grande envergure sur le QT/QTc, le ténofovir alafenamide n'a eu aucun effet sur cet intervalle QT/QTc et n'a entraîné aucun allongement de l'intervalle PR chez 48 sujets sains, et ce ni à une dose thérapeutique, ni à une dose suprathérapeutique environ 5 fois supérieure à la dose thérapeutique recommandée.
• +Dans une étude de grande envergure sur le QT/QTc, le ténofovir alafénamide n'a eu aucun effet sur cet intervalle QT/QTc et n'a entraîné aucun allongement de l'intervalle PR chez 48 sujets sains, et ce ni à une dose thérapeutique, ni à une dose suprathérapeutique environ 5 fois supérieure à la dose thérapeutique recommandée.
• -Les taux généraux de succès virologique à la semaine 24 étaient les suivants: Genvoya 88,4%, Stribild 89,7%; différence en pourcentages: -2,9%, IC de 95% -13,5% à 7,7%. Le taux de succès virologique pour les sous-groupes, au niveau initial d'ARN du VIH-1 >100'000 copies/ml et au nombre initial de cellules CD4+ <200 cellules/mm3, était plus bas pour Genvoya que pour Stribild (tableau 6).
• -Tableau 6: étude GS-US-292-0102: résultat virologique (ARN du VIH-1 <50 copies/ml selon l'algorithme américain snapshot de la FDA) à la semaine 24
• +Les taux généraux de succès virologique à la semaine 24 étaient les suivants: Genvoya 88,4%, Stribild 89,7%; différence en pourcentages: -2,9%, IC de 95% -13,5% à 7,7%. Le taux de succès virologique pour les sous-groupes, au niveau initial d'ARN du VIH-1>100'000 copies/ml et au nombre initial de cellules CD4+ <200 cellules/mm3, était plus bas pour Genvoya que pour Stribild (tableau 6).
• +Tableau 6: étude GS-US-292-0102: résultat virologique (ARN du VIH-1<50 copies/ml selon l'algorithme américain snapshot de la FDA) à la semaine 24
• -Nombre initial de cellules CD4+ (/μl)
• +Nombre initial de cellules CD4+
• -L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement sont issues des données de 48 semaines de deux études de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées par médicament actif, GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (n = 1'733). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés sont issues des données de 48 semaines d'une étude de phase 3, randomisée en ouvert, contrôlée, GS-US-292-0109 (n = 1'436). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et présentant une insuffisance rénale légère à modérée sont issues des données de 24 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0112 (n = 242). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adolescents de 12 à <18 ans infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement sont issues des données de 24 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0106 (n = 50).
• +L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement sont issues des données de 96 semaines de deux études de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées par médicament actif, GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (n = 1'733). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés sont issues des données de 96 semaines d'une étude de phase 3, randomisée en ouvert, contrôlée, GS-US-292-0109 (n = 1'436). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et présentant une insuffisance rénale légère à modérée sont issues des données de 96 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0112 (n = 242). L'efficacité et la sécurité de Genvoya chez des adolescents de 12 à <18 ans infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement sont issues des données de 48 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0106 (n = 50).
• -Genvoya a satisfait aux critères de non-infériorité (obtention de <50 copies d'ARN du VIH-1/ml) par rapport à l'association E/C/F/TDF. Les résultats combinés du traitement à 48 semaines sont présentés dans le tableau 7.
• -Tableau 7: résultats virologiques combinés issus des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 à la semaine 48a,b
• - Genvoya (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867)
• -ARN du VIH-1 <50 copies/ml 92% 90%
• -Différence entre les groupes de traitement 2,0% (IC 95%: -0,7% à 4,7%)
• -ARN du VIH-1 ≥50 copies/mlc 4% 4%
• -Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 4% 6%
• -Arrêt du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patientd 1% 2%
• -Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/mle 2% 4%
• -Données manquantes dans la fenêtre mais prise du médicament de l'étude 1% <1%
• -Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml selon le sous-groupe
• +Genvoya a satisfait aux critères de non-infériorité (obtention de <50 copies d'ARN du VIH-1/ml) par rapport à l'association E/C/F/TDF. Les résultats combinés du traitement à 48 et 96 semaines sont présentés dans le tableau 7.
• +Tableau 7: résultats virologiques combinés issus des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 à la semaine 48 et 96a,b
• + Semaines 48 Semaine 96
• + Genvoya (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) Genvoya (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867)
• +ARN du VIH-1<50 copies/ml 92% 90% 87% 85%
• +Différence entre les groupes de traitement 2,0% (IC 95%: -0,7% à 4,7%) 1,5% (95% IC: -1,8% à 4,8%)
• +ARN du VIH-1≥50 copies/mlc 4% 4% 5% 4%
• +Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 96 4% 6% 9% 11%
• +Arrêt du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patientd 1% 2% 1% 2%
• +Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/mle 2% 4% 6% 7%
• +Données manquantes dans la fenêtre mais prise du médicament de l'étude 1% <1% 2% 1%
• +Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml selon le sous-groupe
• -<50 ans 716/777 (92%) 680/753 (90%)
• -≥50 ans 84/89 (94%) 104/114 (91%)
• +<50 ans 716/777 (92%) 680/753 (90%) 668/777 (86%) 639/753 (85%)
• +≥50 ans 84/89 (94%) 104/114 (91%) 82/89 (92%) 100/114 (88%)
• -Masculin 674/733 (92%) 673/740 (91%)
• -Féminin 126/133 (95%) 111/127 (87%)
• +Masculin 674/733 (92%) 673/740 (91%) 635/733 (87%) 631/740 (85%)
• +Féminin 126/133 (95%) 111/127 (87%) 115/133 (87%) 108/127 (85%)
• -Noire 197/223 (88%) 177/213 (83%)
• -Non noire 603/643 (94%) 607/654 (93%)
• +Noire 197/223 (88%) 177/213 (83%) 173/223 (78%) 168/213 (79%)
• +Non noire 603/643 (94%) 607/654 (93%) 577/643 (90%) 571/654 (87%)
• -≤100'000 copies/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%)
• ->100'000 copies/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%)
• +≤100'000 copies/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%) 587/670 (88%) 573/672 (85%)
• +>100'000 copies/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%) 163/196 (83%) 166/195 (85%)
• -<200 cellules/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%)
• -≥200 cellules/mm3 703/753 (93%) 680/750 (91%)
• -ARN du VIH-1 <20 copies/ml 84,4% 84,0%
• -Différence entre les groupes de traitement 0,4% (IC 95%: -3,0% à 3,8%)
• +<200 cellules/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 97/117 (83%)
• +≥200 cellules/mm3 703/753 (93%) 680/750 (91%) 657/753 (87%) 642/750 (86%)
• +ARN du VIH-1<20 copies/ml 84,4% 84,0% 82% 80%
• +Différence entre les groupes de traitement 0,4% (IC 95%: -3,0% à 3,8%) 1,5% (95% IC: -2,2% bis 5,2%)
• -a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).
• +a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus). La fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 630 et 713 (inclus).
• -c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
• +c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 96, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
• -L'augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion était de 230 cellules/mm3 chez les patients traités par Genvoya et de 211 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0,024) à la semaine 48.
• +L'augmentation moyenne du taux de CD4+ à l'inclusion était de 230 cellules/mm3 chez les patients traités par Genvoya et de 211 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0,024) à la semaine 48 et à la semaine 96, de 280 cellules/mm3 chez les patients traités par Genvoya et de 266 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0.14).
• -Dans l'étude GS-US-292-0109, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement après un traitement par éfavirenz (EFV)/emtricitabine (FTC)/fumarate de ténofovir disoproxil (TDF), FTC/TDF plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir), ou E/C/F/TDF pour passer sous Genvoya ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) (n = 1'436). Les patients devaient être virologiquement contrôlés et stables (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) sous le traitement reçu à l'inclusion depuis au moins 6 mois et être porteurs d'un VIH-1 exempt de mutations associées à une résistance à l'un des principes actifs de Genvoya avant l'inclusion. Ces patients n'avaient par ailleurs pas d'antécédent d'échec virologique et recevaient leur premier ou deuxième traitement antirétroviral. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour changer de traitement pour Genvoya à l'inclusion (n = 959) ou poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 477). L'âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle: 21-77), 89% étaient de sexe masculin, 67% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 697 cellules/mm3 (intervalle: 79-1'951). Les patients ont été stratifiés selon leur traitement précédent. Lors de la sélection, 42% des patients recevaient un traitement par FTC/TDF plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir), 32% des patients recevaient un traitement par E/C/F/TDF et 26% des patients recevaient un traitement par EFV/FTC/TDF.
• -Le passage d'un traitement à base de TDF à Genvoya a été supérieur au maintien du traitement initial s'agissant de conserver un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml (tableau 8).
• -Tableau 8: résultats virologiques de l'étude GS-US-292-0109 à la semaine 48a
• - Genvoya (n = 959) Traitement initial (n = 477)
• -ARN du VIH-1 <50 copies/ml 97% 93%
• -Différence entre les groupes de traitement 4,1% (IC 95%: 1,6% à 6,7%, p <0,001b)
• -ARN du VIH-1 ≥50 copies/mlc 1% 1%
• -Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 2% 6%
• -Arrêt du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patientd 1% 1%
• -Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/mle 1% 4%
• -Données manquantes dans la fenêtre mais prise du médicament de l'étude 0% <1%
• -Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml selon le traitement précédent
• -EFV/FTC/TDF 96% 90%
• -FTC/TDF plus atazanavir potentialisé 97% 92%
• -E/C/F/TDF 98% 97%
• +Dans l'étude GS-US-292-0109, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement après un traitement par éfavirenz (EFV)/emtricitabine (FTC)/fumarate de ténofovir disoproxil (TDF), FTC/TDF plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir), ou E/C/F/TDF pour passer sous Genvoya ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) (n = 1'436). Les patients devaient être virologiquement contrôlés et stables (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) sous le traitement reçu à l'inclusion depuis au moins 6 mois et être porteurs d'un VIH-1 exempt de mutations associées à une résistance à l'un des principes actifs de Genvoya avant l'inclusion. Ces patients n'avaient par ailleurs pas d'antécédent d'échec virologique et recevaient leur premier ou deuxième traitement antirétroviral. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour changer de traitement pour Genvoya à l'inclusion (n = 959) ou poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 477). L'âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle: 21-77), 89% étaient de sexe masculin, 67% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 697 cellules/mm3 (intervalle: 79-1'951). Les patients ont été stratifiés selon leur traitement précédent. Lors de la sélection, 42% des patients recevaient un traitement par FTC/TDF plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir), 32% des patients recevaient un traitement par E/C/F/TDF et 26% des patients recevaient un traitement par EFV/FTC/TDF.
• +Le passage d'un traitement à base de TDF à Genvoya a été supérieur au maintien du traitement initial s'agissant de conserver un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml (tableau 8).
• +Tableau 8: résultats virologiques de l'étude GS-US-292-0109 à la semaine 48a et 96b
• + Semaine 48 Semaine 96
• + Genvoya (n = 959) Traitement initial (n = 477) Genvoya (n = 959) Traitement initial (n = 477)
• +ARN du VIH-1<50 copies/ml 97% 93% 93% 89%
• +Différence entre les groupes de traitement 4,1% (IC 95%: 1,6% à 6,7%, p <0,001b) 3,7% (95% IC: 0,4% à 7,0%, p <0,017c)
• +ARN du VIH-1≥50 copies/mlc 1% 1% 2% 2%
• +Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 ou à la semaine 96 2% 6% 5% 9%
• +Arrêt du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patientd 1% 1% 1% 3%
• +Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/mle 1% 4% 3% 6%
• +Données manquantes dans la fenêtre mais prise du médicament de l'étude 0% <1% 1% <1%
• +Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml selon le traitement précédent
• +EFV/FTC/TDF 96% 90% 90% 86%
• +FTC/TDF plus atazanavir potentialisé 97% 92% 92% 88%
• +E/C/F/TDF 98% 97% 96% 93%
• -b La valeur de p pour le test de supériorité comparant les pourcentages de succès virologique est issue du test de CMH stratifié selon le traitement précédent (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir potentialisé ou E/C/F/TDF).
• -c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
• -d Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un EI ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
• -e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
• +b La fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 630 et le jour 713 (inclus).
• +c La valeur de p pour le test de supériorité comparant les pourcentages de succès virologique est issue du test de CMH stratifié selon le traitement précédent (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir potentialisé ou E/C/F/TDF).
• +d Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 96, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
• +e Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un EI ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
• +f Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
• -Dans l'étude GS-US-292-0112, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées dans une étude clinique en ouvert menée chez 242 patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGeCG: 30-69 ml/min). Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour passer sous Genvoya. L'âge moyen était de 58 ans (intervalle: 24-82) et 63 patients (26%) étaient âgés de ≥65 ans. 79% étaient de sexe masculin, 63% étaient blancs, 18% étaient noirs et 14% étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. À l'inclusion, 80 patients (33%) présentaient un DFGeCG <50 ml/min et 162 patients présentaient un DFGeCG ≥50 ml/min. À l'inclusion, le DFGe médian était de 56 ml/min. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm3 (intervalle: 126-1'813).
• -À la semaine 48, 92% (222/242 patients) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml après être passés sous Genvoya. Trois patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 48.
• -Au cours du programme de développement clinique dans lequel des patients naïfs de tout traitement, des patients ayant précédemment suivi un traitement contenant du TDF, des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et des adolescents ont été inclus, il a été démontré que Genvoya avait des effets plus limités sur les paramètres rénaux et osseux que E/C/F/TDF ou d'autres traitements contenant du TDF (tableaux 9 à 12 et «Adolescents»).
• -Tableau 9: mesures de la densité minérale osseuse (DMO) chez des patients naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111; analyse à 48 semaines)
• - Genvoya E/C/F/TDF Différence entre les groupes de traitement
• -Analyse de l'os iliaque par DXA (n = 780) (n = 767)
• -Modification moyenne en pourcentage de la DMO -0,7% -3,0% 2,29%, p <0,001
• -Analyse du rachis lombaire par DXA (n = 784) (n = 773)
• -Modification moyenne en pourcentage de la DMO -1,3% -2,9% 1,56%, p <0,001
• +Dans l'étude GS-US-292-0112, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées dans une étude clinique en ouvert menée chez 242 patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGeCG: 30-69 ml/min). Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour passer sous Genvoya. L'âge moyen était de 58 ans (intervalle: 24-82) et 63 patients (26%) étaient âgés de ≥65 ans. 79% étaient de sexe masculin, 63% étaient blancs, 18% étaient noirs et 14% étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. À l'inclusion, 80 patients (33%) présentaient un DFGeCG <50 ml/min et 162 patients présentaient un DFGeCG ≥50 ml/min. À l'inclusion, le DFGe médian était de 56 ml/min. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm3 (intervalle: 126-1'813).
• +À la semaine 96, 88,4% (214/242 patients) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml après être passés sous Genvoya. Cinq patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 96.
• +Modifications des valeurs de la mesure de la densité osseusse et de la fonction rénale
• +Au cours du programme de développement clinique dans lequel des patients naïfs de tout traitement, des patients ayant précédemment suivi un traitement contenant du TDF, des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et des adolescents ont été inclus, il a été démontré que Genvoya avait des effets plus limités sur les paramètres rénaux et osseux que E/C/F/TDF ou d'autres traitements contenant du TDF (tableaux 9 à 13 et «Adolescents»).
• +Tableau 9: mesures de la densité minérale osseuse (DMO) chez des patients naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111; analyse à 48 et 96 semaines)
• + Semaine 48 Semaine 96
• + Genvoya E/C/F/TDF Différence entre les groupes de traitement Genvoya E/C/F/TDF Différences entre les groupes de traitement
• +Analyse de l'os iliaque par DXA (n = 780) (n = 767) (n = 716) (n = 711)
• +Modification moyenne en pourcentage de la DMO -0,7% -3,0% 2,29%, p <0,001 -0,7% -3,3% 2,60%, p <0,001
• +Analyse du rachis lombaire par DXA (n = 784) (n = 773) (n = 722) (n = 714)
• +Modification moyenne en pourcentage de la DMO -1,3% -2,9% 1,56%, p <0,001 -1,0% -2,8% 1,83%, p <0,001
• -Tableau 10: mesures de la DMO chez des patients passés d'un traitement contenant du TDF à Genvoya (étude GS-US-292-0109; analyse à 48 semaines)
• - Genvoya Traitement initial Différence entre les groupes de traitement
• -Analyse de l'os iliaque par DXA (n = 902) (n = 452)
• -Modification moyenne en pourcentage de la DMO 1,5% -0,3% 1,81%, p <0,001
• -Analyse du rachis lombaire par DXA (n = 912) (n = 457)
• -Modification moyenne en pourcentage de la DMO 1,6% -0,4% 2,00%, p <0,001
• +Tableau 10: mesures de la DMO chez des patients passés d'un traitement contenant du TDF à Genvoya (étude GS-US-292-0109; analyse à 48 et 96 semaines)
• + Semaine 48 Semaine 96
• + Genvoya Traitement initial Différence entre les groupes de traitement Genvoya Traitement initial Différences entre les groupes de traitement
• +Analyse de l'os iliaque par DXA (n = 902) (n = 452) (n = 809) (n = 396)
• +Modification moyenne en pourcentage de la DMO 1,5% -0,3% 1,81%, p <0,001 2,4% -0,5% 2,9%, p <0,001
• +Analyse du rachis lombaire par DXA (n = 912) (n = 457) (n = 821) (n = 401)
• +Modification moyenne en pourcentage de la DMO 1,6% -0,4% 2,00%, p <0,001 2,1% -0,1% 2,2%, p <0,001
• -Tableau 11: paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111; analyse à 48 semaines)
• +Tableau 11: paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111; analyse à 48 et 96 semaines)
• -DFGeCG médian (ml/min) À l'inclusion: 117 À la semaine 48: 110 À l'inclusion: 114 À la semaine 48: 104
• -RPC médian (mg/g) À l'inclusion: 44 À la semaine 48: 44 À l'inclusion: 44 À la semaine 48: 55
• -RAC médian (mg/g) À l'inclusion: 4,9 À la semaine 48: 4,6 À l'inclusion: 4,9 À la semaine 48: 5,2
• +DFGeCG médian (ml/min) À l'inclusion: 117 À la semaine 48: 110 À la semaine 96: 115 À l'inclusion: 114 À la semaine 48: 104 À la semaine 96: 106
• +RPC médian (mg/g) À l'inclusion: 44 À la semaine 48: 44 À la semaine 96: 42 À l'inclusion: 44 À la semaine 48: 55 À la semaine 96: 54
• +RAC médian (mg/g) À l'inclusion: 4,9 À la semaine 48: 4,6 À la semaine 96: 4,3 À l'inclusion: 4,9 À la semaine 48: 5,2 À la semaine 96: 5,3
• -Tableau 12: paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients virologiquement contrôlés présentant une insuffisance rénale après passage à Genvoya (étude GS-US-292-0112; analyse à 48 semaines)
• +Tableau 12: paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients virologiquement contrôlés présentant une insuffisance rénale après passage à Genvoya (étude GS-US-292-0112; analyse à 48 et 96 semaines)
• -DFGeCG médian (ml/min) À l'inclusion: 56 À la semaine 48: 56 À l'inclusion: 53 À la semaine 48: 52 À l'inclusion: 58 À la semaine 48: 57
• -Amélioration de la protéinurie d'après le test sur bandelettea 61/74 (82%) 12/18 (67%) 49/56 (88%)
• -RPC médian (mg/g) À l'inclusion: 161 À la semaine 48: 85 À l'inclusion: 105 À la semaine 48: 110 À l'inclusion: 189 À la semaine 48: 78
• -RAC médian (mg/g) À l'inclusion: 28,8 À la semaine 48: 10,0 À l'inclusion: 18,0 À la semaine 48: 13,6 À l'inclusion: 40,9 À la semaine 48: 9,4
• +DFGeCG médian (ml/min) À l'inclusion: 56 À la semaine 48: 56 À la semaine 96: 58 À l'inclusion: 53 À la semaine 48: 52 À la semaine 96: 50 À l'inclusion: 58 À la semaine 48: 57 À la semaine 96: 59
• +Amélioration de la protéinurie d'après le test sur bandelettea À la semaine 48: 61/74 (82%) À la semaine 96: 60/71 (85%) À la semaine 48: 12/18 (67%) À la semaine 96: 11/18 (61%) À la semaine 49/56 (88%) À la semaine 96: 49/53 (92%)
• +RPC médian (mg/g) À l'inclusion: 161 À la semaine 48: 85 À la semaine 96: 87 À l'inclusion: 105 À la semaine 48: 110 À la semaine 96: 100 À l'inclusion: 189 À la semaine 48: 78 À la semaine 96: 81
• +RAC médian (mg/g) À l'inclusion: 28,8 À la semaine 48: 10,0 À la semaine 96: 10,6 À l'inclusion: 18,0 À la semaine 48: 13,6 À la semaine 96: 12,5 À l'inclusion: 40,9 À la semaine 48: 9,4 À la semaine 96: 9,8
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la prévalence de protéinurie cliniquement significative (RPC >200 mg/g) a chuté de 42% à l'inclusion à 16% à la semaine 48 et la prévalence d'albuminurie cliniquement significative (RUC ≥30 mg/g) a chuté de 49% à l'inclusion à 26% à la semaine 48.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la prévalence de protéinurie cliniquement significative (RPC >200 mg/g) a chuté de 42% à l'inclusion à 16% à la semaine 48 et à 18% à la semaine 96 et la prévalence d'albuminurie cliniquement significative (RUC ≥30 mg/g) a chuté de 49% à l'inclusion à 26% à la semaine 48 et de 27% à la semaine 96.
• +Tableau 13: Paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients virologiquement contrôlés après passage à Genvoya ou maintien d'un schéma thérapeutique contenant du TDF (étude GS-US-292-0109; analyse après 48 et 96 semaines)
• +Paramètres biologiques de la fonction rénale Genvoya (n = 959) FTC/TDF+3.Principe actif (n = 477)
• +DFGeCG médian (ml/min) À l'exclusion des patients passés d'Atripla Patients passés d'Atripla À l'exception des patients passés d'Atripla Patients passés d'Atripla
• +Inclusion: 90 Semaine 48: 90 Semaine 96: 91 Inclusion: 100 Semaine 48: 89 Semaine 96: 91 Inclusion: 90 Semaine 48: 88 Semaine 96: 90 Inclusion: 101 Semaine 48: 99 Semaine 96: 104
• +RPC médian (mg/g) Inclusion: 61 Semaine 48: 46 Semaine 96: 45 Inclusion: 60 Semaine 48: 66 Semaine 96: 61
• +RAC médian (mg/g) Inclusion: 5,7 Semaine 48: 4,6 Semaine 96: 4,8 Inclusion: 5,8 Semaine 48: 6,3 Semaine 96: 6,2
• +
• +Dans différentes études cliniques incluant des patients naïfs de tout traitement, des patients ayant précédemment suivi un traitement contenant du TDF et des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, le traitement par Genvoya avaient des effets plus limités sur les paramètres de la fonction rénale et de la densité minérale osseuse que E/C/F/TDF.
• -Dans l'étude GS-US-292-0106, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de Genvoya ont été évaluées dans une étude en ouvert menée chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement. Les 50 patients traités par Genvoya pendant 24 semaines étaient âgés en moyenne de 15 ans (intervalle: 12-17), 44% étaient de sexe masculin, 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. À l'inclusion, le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,7 log10 copies/ml, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle: 95 à 1'110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23% (intervalle: 7% à 45%). Globalement, 22% présentaient à l'inclusion un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 >100'000 copies/ml.
• -À la semaine 24, le taux de réponse virologique à Genvoya chez les adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement a été similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Parmi les patients traités par Genvoya, 90% ont atteint un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ entre l'inclusion et la semaine 24 a été de 191 cellules/mm3. 4 patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 24; aucune résistance virologique au traitement par Genvoya n'a été détectée.
• -Chez les 50 adolescents ayant reçu Genvoya pendant 24 semaines, la DMO moyenne avait augmenté de +1,6% au niveau du rachis lombaire et de +0,6% au niveau du corps entier (hors tête) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion.
• +Dans l'étude GS-US-292-0106, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de Genvoya ont été évaluées dans une étude en ouvert menée chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement. Les 50 patients traités étaient âgés en moyenne de 15 ans (intervalle: 12-17), 44% étaient de sexe masculin, 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. À l'inclusion, le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,6 log10 copies/ml, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle: 95 à 1'110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23% (intervalle: 7% à 45%). Globalement, 22% présentaient à l'inclusion un taux plasmatique d'ARN du VIH-1>100'000 copies/ml.
• +À la semaine 48, le taux de réponse virologique à Genvoya chez les adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement a été similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Parmi les patients traités par Genvoya, 92% (46/50) ont atteint un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 a été de 224 cellules/mm3. Trois patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 48; aucune résistance virologique au traitement par Genvoya n'a été détectée.
• +Chez les 50 adolescents ayant reçu Genvoya pendant 48 semaines, la DMO moyenne avait augmenté de +4,2% au niveau du rachis lombaire et de +1,3% au niveau du corps entier (hors tête) à la semaine 48 par rapport à l'inclusion.
• -Ténofovir alafenamide:
• -Après l'administration orale avec un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales de ténofovir alafenamide ont été observées environ 1 heure après la prise. La Cmax et l'ASCtau moyennes à l'état d'équilibre étaient de 0,16 ± 0,08 µg/ml et 0,21 ± 0,15 µg•h/ml. Par rapport à sa prise à jeun, l'administration de Genvoya avec un repas léger (environ 400 kcal, 20% de lipides) ou un repas riche en graisses (environ 800 kcal, 50% de lipides) n'a pas modifié l'exposition globale au ténofovir alafenamide de façon cliniquement significative (ASC environ 15% et 18% plus élevée avec un repas léger ou un repas riche en graisses, respectivement, par comparaison avec la prise à jeun).
• +Ténofovir alafénamide:
• +Après l'administration orale avec un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales de ténofovir alafénamide ont été observées environ 1 heure après la prise. La Cmax et l'ASCtau moyennes à l'état d'équilibre étaient de 0,16 ± 0,08 µg/ml et 0,21 ± 0,15 µg•h/ml. Par rapport à sa prise à jeun, l'administration de Genvoya avec un repas léger (environ 400 kcal, 20% de lipides) ou un repas riche en graisses (environ 800 kcal, 50% de lipides) n'a pas modifié l'exposition globale au ténofovir alafénamide de façon cliniquement significative (ASC environ 15% et 18% plus élevée avec un repas léger ou un repas riche en graisses, respectivement, par comparaison avec la prise à jeun).
• -Ténofovir alafenamide:
• -La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 0,7% et indépendante des concentrations dans l'intervalle compris entre 0,01 et 25 µg/ml. La liaison ex vivo du ténofovir alafenamide aux protéines plasmatiques humaines dans les échantillons recueillis au cours des études cliniques a été d'environ 80%.
• -Des études de distribution menées sur des chiens ont montré, 24 heures après l'administration de [14C]-ténofovir alafenamide, une radioactivité du [14C] 5,7 fois à 15 fois supérieure dans les tissus lymphatiques (ganglions lymphatiques iliaques, axillaires, inguinaux et mésentériques et rate) comparativement à une dose équivalente de [14C]-TDF.
• +Ténofovir alafénamide:
• +La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 0,7% et indépendante des concentrations dans l'intervalle compris entre 0,01 et 25 µg/ml. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans les échantillons recueillis au cours des études cliniques a été d'environ 80%.
• +Des études de distribution menées sur des chiens ont montré, 24 heures après l'administration de [14C]-ténofovir alafénamide, une radioactivité du [14C] 5,7 fois à 15 fois supérieure dans les tissus lymphatiques (ganglions lymphatiques iliaques, axillaires, inguinaux et mésentériques et rate) comparativement à une dose équivalente de [14C]-TDF.
• -Ténofovir alafenamide:
• -La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafenamide chez l'homme et représente >80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafenamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafenamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) contenue dans l'association E/C/F/TDF (Stribild), les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 10 mg de ténofovir alafenamide contenue dans Genvoya aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate 3 à 5 fois supérieures dans les CMSP et à des concentrations de ténofovir plus de 90% inférieures dans le plasma.
• -In vitro, le ténofovir alafenamide n'est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafenamide est métabolisé de façon minime par le CYP3A4.
• +Ténofovir alafénamide:
• +La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme et représente >80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) contenue dans l'association E/C/F/TDF (Stribild), les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide contenue dans Genvoya aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate 3 à 5 fois supérieures dans les CMSP et à des concentrations de ténofovir plus de 90% inférieures dans le plasma.
• +In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est métabolisé de façon minime par le CYP3A4.
• -Ténofovir alafenamide:
• -Le ténofovir alafenamide est éliminé après métabolisation en ténofovir, métabolite principal dans les fèces et les urines. Tous les autres métabolites détectés dans les fèces et dans les urines n'étaient présents qu'à l'état de traces. Le ténofovir alafenamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de 0,51 et 32,37 heures. Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale de ténofovir alafenamide intact est négligeable, avec <1% de la dose éliminée dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.
• +Ténofovir alafénamide:
• +Le ténofovir alafénamide est éliminé après métabolisation en ténofovir, métabolite principal dans les fèces et les urines. Tous les autres métabolites détectés dans les fèces et dans les urines n'étaient présents qu'à l'état de traces. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de 0,51 et 32,37 heures. Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale de ténofovir alafénamide intact est négligeable, avec <1% de la dose éliminée dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.
• -L'exposition au ténofovir alafenamide dans une plage de dose de 8 mg à 125 mg est proportionnelle à la dose.
• +L'exposition au ténofovir alafénamide dans une plage de dose de 8 mg à 125 mg est proportionnelle à la dose.
• -Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou due à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat, le cobicistat, l'emtricitabine et le ténofovir alafenamide.
• -La pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir n'a pas été étudiée complètement chez les patients âgés (≥65 ans). Compte tenu que la fonction rénale tend généralement à diminuer à mesure que l'âge avance, il existe chez les patients âgés un risque théorique d'augmentation de l'exposition au ténofovir par rapport aux patients plus jeunes. Des analyses pharmacocinétiques de population des patients infectés par le VIH ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 sur Genvoya ont montré que, dans l'intervalle des âges étudiés (12 à 82 ans), l'âge n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur les niveaux d'exposition au ténofovir alafenamide.
• -Les expositions au ténofovir alafenamide atteintes chez 24 adolescents âgés de 12 à <18 ans ayant reçu Genvoya dans l'étude GS-US-292-0106 ont été similaires aux expositions atteintes chez les adultes naïfs de tout traitement après l'administration de Genvoya.
• +Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou due à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat, le cobicistat, l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide.
• +La pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir n'a pas été étudiée complètement chez les patients âgés (≥65 ans). Compte tenu que la fonction rénale tend généralement à diminuer à mesure que l'âge avance, il existe chez les patients âgés un risque théorique d'augmentation de l'exposition au ténofovir par rapport aux patients plus jeunes. Des analyses pharmacocinétiques de population des patients infectés par le VIH ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 sur Genvoya ont montré que, dans l'intervalle des âges étudiés (12 à 82 ans), l'âge n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur les niveaux d'exposition au ténofovir alafénamide.
• +Les expositions au ténofovir alafénamide atteintes chez 24 adolescents âgés de 12 à <18 ans ayant reçu Genvoya dans l'étude GS-US-292-0106 ont été similaires aux expositions atteintes chez les adultes naïfs de tout traitement après l'administration de Genvoya.
• -Ténofovir alafenamide:
• -Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique et aucune adaptation posologique du ténofovir alafenamide n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique du ténofovir alafenamide n'a pas été étudié.
• +Ténofovir alafénamide:
• +Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique et aucune adaptation posologique du ténofovir alafénamide n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide n'a pas été étudié.
• -La pharmacocinétique de Genvoya chez des patients infectés par le VIH-1 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault: 30 à 69 ml/min) a été étudiée dans un sous-groupe de patients virologiquement contrôlés dans une étude en ouvert (GS-US-292-0112) (tableau 13).
• -Tableau 13: pharmacocinétique de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale
• +La pharmacocinétique de Genvoya chez des patients infectés par le VIH-1 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault: 30 à 69 ml/min) a été étudiée dans un sous-groupe de patients virologiquement contrôlés dans une étude en ouvert (GS-US-292-0112) (tableau 14).
• +Tableau 14: pharmacocinétique de Genvoya chez des adultes infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale
• -Ténofovir alafenamide* 0,23 (47,2) 0,24 (45,6) 0,26 (58,8)
• +Ténofovir alafénamide* 0,23 (47,2) 0,24 (45,6) 0,26 (58,8)
• -* ASCder
• +* ASClast
• -Dans les études de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée entre les sujets sains et les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée <30 ml/min) s'agissant de la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat. L'exposition systémique moyenne au ténofovir alafenamide et au ténofovir a été plus élevée (0,51 et 2,07 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml/min) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (0,27 et 0,34 µg•h/ml). L'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine a été plus élevée (33,7 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml/min) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml). Aucune donnée n'est disponible concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat ou du ténofovir alafenamide chez les patients présentant une CrCl estimée <15 ml/min (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée entre les sujets sains et les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée <30 ml/min) s'agissant de la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat. L'exposition systémique moyenne au ténofovir alafénamide et au ténofovir a été plus élevée (0,51 et 2,07 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml/min) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (0,27 et 0,34 µg•h/ml). L'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine a été plus élevée (33,7 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml/min) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml). Aucune donnée n'est disponible concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat ou du ténofovir alafénamide chez les patients présentant une CrCl estimée <15 ml/min (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir alafenamide n'ont pas été complètement évalués chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Des données limitées issues de l'analyse pharmacocinétique de population (n = 24) ont indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'elvitégravir potentialisé.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide n'ont pas été complètement évalués chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Des données limitées issues de l'analyse pharmacocinétique de population (n = 24) ont indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'elvitégravir potentialisé.
• -Ténofovir alafenamide:
• -Les études non cliniques effectuées avec le ténofovir alafenamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles de la toxicité. Tandis que chez des singes adultes, aucun effet sur les os n'a été enregistré, de jeunes singes ont développé une ostéomalacie lors d'une exposition au ténofovir qui était plus de 500 fois supérieure à l'exposition thérapeutique.
• -Le ténofovir alafenamide n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles. Étant donné que l'exposition au ténofovir chez le rat et la souris après l'administration de ténofovir alafenamide est plus faible par comparaison au TDF, les études de carcinogénicité et une étude péri- et post-natale chez le rat ont été réalisées uniquement avec le TDF.
• +Ténofovir alafénamide:
• +Les études non cliniques effectuées avec le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles de la toxicité. Tandis que chez des singes adultes, aucun effet sur les os n'a été enregistré, de jeunes singes ont développé une ostéomalacie lors d'une exposition au ténofovir qui était plus de 500 fois supérieure à l'exposition thérapeutique.
• +Le ténofovir alafénamide n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles. Étant donné que l'exposition au ténofovir chez le rat et la souris après l'administration de ténofovir alafénamide est plus faible par comparaison au TDF, les études de carcinogénicité et une étude péri- et post-natale chez le rat ont été réalisées uniquement avec le TDF.
• -Juin 2016.
• +Avril 2017.