• +1 flacon de 13,4 ml de solution pour injection sous-cutanée contient 1600 mg de rituximab.
• -Lymphomes non hodgkiniens
• +Lymphomes non hodgkiniens:
• +Leucémie lymphatique chronique:
• +MabThera sous-cutané est indiqué pour le traitement de patients atteints de leucémie lymphatique chronique (LLC) non prétraitée, récidivante ou réfractaire, en association avec un protocole FC.
• +Avant chaque injection de MabThera sous-cutané, un analgésique/antipyrétique (p.ex. paracétamol/acétaminophène) et un antihistaminique (p.ex. diphénhydramine) doivent être administrés à titre de prémédication.
• +Une prémédication par glucocorticoïdes devrait également être envisagée, notamment si MabThera sous-cutané n'est pas associé à une chimiothérapie comprenant un stéroïde (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ajustements posologiques en cours de traitement:
• +Il n'est pas recommandé de réduire la dose de MabThera sous-cutané. Lorsque MabThera sous-cutané est administré en association avec une chimiothérapie, les réductions de dose habituelles des agents chimiothérapiques devraient être appliquées.
• -MabThera sous-cutané doit être injecté par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale et ne doit jamais être administré dans des zones cutanées présentant une rougeur, une blessure, une douleur à la palpation ou une induration, ni dans des grains de beauté ou des cicatrices. Aucune donnée n'est disponible sur la réalisation de l'injection dans d'autres endroits du corps, par conséquent les injections doivent être limitées à la paroi abdominale. Les injections de MabThera sous-cutané doivent être administrées sur une période d'environ 5 minutes.
• +MabThera sous-cutané 1400 mg est réservé au traitement de lymphomes non hodgkiniens (LNH).
• +MabThera sous-cutané 1600 mg est réservé au traitement de la leucémie lymphatique chronique (LLC).
• +MabThera sous-cutané doit être injecté par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale et ne doit jamais être administré dans des zones cutanées présentant une rougeur, une blessure, une douleur à la palpation ou une induration, ni dans des grains de beauté ou des cicatrices. Aucune donnée n'est disponible sur la réalisation de l'injection dans d'autres endroits du corps, par conséquent les injections doivent être limitées à la paroi abdominale.
• +Les injections de MabThera sous-cutané 1400 mg doivent être administrées sur une période d'environ 5 minutes.
• +Les injections de MabThera sous-cutané 1600 mg doivent être administrées sur une période d'environ 7 minutes.
• +
• -Dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens, MabThera sous-cutané à la dose fixe de 1400 mg conduit à une exposition systémique au rituximab supérieure à celle observée avec la formulation intraveineuse de MabThera aux doses recommandées. Cette augmentation de l'exposition systémique est plus importante chez les patients ayant une faible surface corporelle, mais est aussi observée chez ceux ayant une surface corporelle moyenne ou élevée (voir «Effets indésirables»).
• +Dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens et de la leucémie lymphatique chronique, l'administration sous-cutanée de MabThera à la dose définie (1400 ou 1600 mg) conduit à une exposition systémique au rituximab supérieure à celle observée lors de l'utilisation de la formulation intraveineuse de MabThera aux posologies recommandées. Cette augmentation de l'exposition systémique s'observe tant chez les patients ayant une faible surface corporelle que chez ceux dont la surface corporelle est moyenne ou élevée (voir «Effets indésirables»).
• -Lymphome non hodgkinien folliculaire
• -Une prémédication composée d'un analgésique/antipyrétique (par ex. paracétamol) et d'un antihistaminique (par ex. diphénhydramine) doit toujours être donnée avant chaque administration de MabThera.
• -Une prémédication par des glucocorticoïdes doit être envisagée lorsque MabThera n'est pas administré en association avec une chimiothérapie dans le cadre d'un traitement de lymphome non hodgkinien comportant un glucocorticoïde. Il n'est pas recommandé de réduire la dose de MabThera.
• -Tous les patients doivent recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse. La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée que durant le deuxième cycle ou les cycles suivants.
• -Première perfusion: MabThera doit toujours être administré la première fois en perfusion intraveineuse, à la dose de 375 mg/m2 de surface corporelle. La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 60 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h.
• -Injections sous-cutanées ultérieures: les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent également être traités par des doses i.v. de MabThera lors des cycles ultérieurs.
• -Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent également être traités par voie sous-cutanée lors des cycles ultérieurs de traitement par MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané.
• +Lymphome non hodgkinien folliculaire (LF)
• +Tous les patients doivent recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse. C'est au premier cycle que le risque de réaction liée à la perfusion/l'administration est le plus élevé. Débuter le traitement avec MabThera en perfusion intraveineuse permet de mieux gérer ce type de réactions en ralentissant, interrompant ou arrêtant complètement la perfusion au besoin (voir «Mises en garde et précautions»). La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée qu'au deuxième cycle ou aux cycles suivants.
• +Première administration: formulation intraveineuse:
• +MabThera doit impérativement être administré la première fois en perfusion intraveineuse, à la dose de 375 mg/m2 de surface corporelle. La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 60 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h.
• +Administrations ultérieures: formulation sous-cutanée:
• +Les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent également être traités par des doses i.v. de MabThera lors des cycles ultérieurs, jusqu'à ce qu'une dose i.v. complète ait été administrée.
• +Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent être traités par voie sous-cutanée à partir de la deuxième dose ou d'une dose ultérieure de MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané.
• -Traitement d'induction
• +Traitement sous-cutané en association
• -Les patients non précédemment traités et ayant répondu au traitement d'induction peuvent poursuivre le traitement par MabThera sous-cutané et recevoir une dose de 1400 mg tous les deux mois en traitement d'entretien. Pour le traitement des récidives, MabThera sous-cutané est administré tous les 3 mois. Le traitement d'entretien doit être administré jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans.
• -Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B
• -Avant chaque perfusion de MabThera (30 à 60 minutes avant le début de la perfusion), une prémédication composée d'un analgésique/antipyrétique (par ex. paracétamol) et d'un antihistaminique (par ex. diphénhydramine) doit toujours être administrée.Une prémédication par des glucocorticoïdes doit également être envisagée, surtout si MabThera n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un stéroïde. Il n'est pas recommandé de réduire la dose de MabThera.
• -Traitement d'induction
• -Traitement en association
• -Tous les patients doivent recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse. La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée que durant le deuxième cycle ou les cycles suivants.
• -MabThera doit être utilisé en association avec une chimiothérapie suivant un protocole CHOP.
• -Première perfusion: MabThera doit toujours être administré la première fois en perfusion intraveineuse, à la dose de 375 mg/m2 de surface corporelle. La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 60 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h.
• -Injections sous-cutanées ultérieures: les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent également être traités par des doses i.v. de MabThera durant les cycles ultérieurs.
• -Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent également être traités par voie sous-cutanée lors des cycles ultérieurs de traitement par MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané.
• -MabThera sous-cutané est injecté le jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie, à la dose fixe de 1400 mg par cycle pendant au total 8 cycles, et ce, après la perfusion intraveineuse du composant glucocorticoïde du traitement CHOP.
• +Les patients non précédemment traités et ayant répondu au traitement d'induction peuvent poursuivre le traitement par MabThera sous-cutané et recevoir une dose fixe de 1400 mg tous les deux mois en traitement d'entretien jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans (12 administrations en tout). Pour le traitement d'entretien lors d'une récidive, MabThera sous-cutané est administré tous les 3 mois. Le traitement d'entretien doit être administré jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans (8 administrations en tout).
• +Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (DLBCL)
• +Premier traitement
• +Traitement sous-cutané en association
• +Tous les patients doivent recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse. C'est au premier cycle que le risque de réaction liée à la perfusion/l'administration est le plus élevé. Débuter le traitement avec MabThera en perfusion intraveineuse permet de mieux gérer ce type de réactions en ralentissant, interrompant ou arrêtant complètement la perfusion au besoin (voir «Mises en garde et précautions»). La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée qu'au deuxième cycle ou aux cycles suivants.
• +Chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, MabThera doit être utilisé en association avec une chimiothérapie suivant un protocole CHOP.
• +Première administration: formulation intraveineuse:
• +MabThera doit impérativement être administré la première fois en perfusion intraveineuse, à la dose de 375 mg/m2 de surface corporelle. La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 60 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h.
• +Administrations ultérieures: formulation sous-cutanée:
• +Les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent également être traités par des doses i.v. de MabThera durant les cycles ultérieurs, jusqu'à ce qu'une dose i.v. complète ait été administrée.
• +Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent être traités par voie sous-cutanée à partir de la deuxième dose ou d'une dose ultérieure de MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané.
• +MabThera sous-cutané est injecté le jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie, à la dose fixe de 1400 mg par cycle quelle que soit la surface corporelle du patient, pendant au total 8 cycles, et ce, après la perfusion intraveineuse du composant glucocorticoïde du traitement CHOP.
• +Leucémie lymphatique chronique (LLC)
• +Chez les patients atteints de LLC, il est recommandé d'initier une prophylaxie avec un apport liquidien suffisant et d'administrer des urostatiques 48 heures avant le début de la thérapie pour diminuer le risque d'un syndrome de lyse tumorale. Chez ceux présentant un nombre de lymphocytes >25× 109/l, il est conseillé d'administrer 100 mg de prednisone/prednisolone par voie intraveineuse juste avant MabThera pour réduire l'incidence et la sévérité des réactions aiguës liées à la perfusion et/ou du syndrome de libération des cytokines.
• +Formulation sous-cutanée (1600 mg)
• +Tous les patients doivent recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse. C'est au premier cycle que le risque de réaction liée à la perfusion/l'administration est le plus élevé. Débuter le traitement avec MabThera en perfusion intraveineuse permet de mieux gérer ce type de réactions en ralentissant, interrompant ou arrêtant complètement la perfusion au besoin (voir «Mises en garde et précautions»). La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée qu'au deuxième cycle ou aux cycles suivants.
• +Première administration: formulation intraveineuse:
• +MabThera doit toujours être administré la première fois en perfusion intraveineuse, à la dose de 375 mg/m2 de surface corporelle.
• +Administrations ultérieures: formulation sous-cutanée:
• +Les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent également être traités par des doses i.v. de MabThera lors des cycles ultérieurs, jusqu'à ce qu'une dose i.v. complète ait été administrée.
• +Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent être traités par voie sous-cutanée à partir de la deuxième dose ou d'une dose ultérieure de MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La posologie recommandée de MabThera sous-cutané en association avec une chimiothérapie est une dose fixe de 1600 mg, quelle que soit la surface corporelle du patient, injectée le jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie pendant 5 cycles (premier cycle avec MabThera i.v. + 5 cycles avec MabThera sous-cutané; au total 6 cycles). MabThera doit être administré avant la chimiothérapie.
• +Réactions liées à la perfusion/l'administration:
• +L'injection de MabThera peut entraîner des réactions liées à la perfusion/l'administration, éventuellement associées à la libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. Il arrive que, cliniquement, un syndrome de libération des cytokines ne puisse pas être distingué d'une réaction d'hypersensibilité aiguë.
• +Réactions liées à la perfusion de MabThera i.v.:
• +Des réactions liées à la perfusion (RLP) graves d'issue fatale ont été rapportées dans la phase post-marketing. Des RLP graves, caractérisées par des accidents pulmonaires, surviennent habituellement dans les 30 minutes à 2 heures qui suivent la mise en route de la première perfusion de MabThera – elles incluent également, dans certains cas, une rapide lyse tumorale et des signes de syndrome de lyse tumorale en plus de fièvre, frissons, rigidité, hypotension, urticaire, Å“dème de Quincke et d'autres symptômes (voir «Effets indésirables»). Le risque de RLP graves peut être accru chez les patients présentant une charge tumorale importante ou un taux élevé de cellules malignes dans le sang (>25× 109/l), comme les patients atteints de LLC. Les symptômes d'une RLP sont en général réversibles à l'arrêt de la perfusion. Il est conseillé de traiter les RLP par la diphénhydramine et le paracétamol/l'acétaminophène. Il peut être indiqué d'y ajouter un traitement par bronchodilatateurs ou une injection intraveineuse de solution saline. Dans la plupart des cas, on peut poursuivre la perfusion en ayant pris soin de diminuer de moitié la vitesse de perfusion (p.ex. de 100 mg/h à 50 mg/h) et en s'étant assuré que les symptômes ont entièrement disparu. Lorsque les RLP ne menaçaient pas le pronostic vital, la plupart des patients ont pu aller jusqu'au bout du cycle thérapeutique avec MabThera i.v. La poursuite du traitement après disparition totale des signes et symptômes a rarement conduit à la réapparition de RLP graves.
• +Les patients présentant un taux élevé de cellules malignes dans le sang (>25× 109/l) ou une charge tumorale importante, comme les patients atteints de LLC, courent éventuellement un risque accru de RLP très graves et doivent être traités avec la plus extrême prudence. Pendant toute la première perfusion, ces personnes devront être très étroitement surveillées. Il faut envisager de diminuer chez elles la vitesse de la première perfusion ou de répartir la dose sur deux jours au premier cycle et aux cycles suivants si le nombre de lymphocytes demeure >25× 109/l.
• +Réactions d'hypersensibilité/anaphylactiques:
• +Il a été fait état de réactions anaphylactoïdes et d'hypersensibilité après l'administration intraveineuse de protéines. Dans l'éventualité d'une réaction d'hypersensibilité à MabThera i.v., de l'adrénaline, des antihistaminiques et des glucocorticoïdes doivent être à disposition pour une utilisation immédiate.
• +Réactions liées à l'administration de MabThera sous-cutané:
• +Des réactions cutanées locales, y compris des réactions au site d'injection, ont été rapportées chez des patients ayant reçu MabThera sous-cutané. Les symptômes comprenaient des douleurs, un gonflement, une induration, des saignements, un érythème, un prurit et une éruption (voir «Effets indésirables»). Certaines réactions cutanées locales sont survenues plus de 24 heures après l'administration sous-cutanée du médicament. La majorité des réactions cutanées locales apparues après l'utilisation de la formulation sous-cutanée était de grade léger à modéré et a guéri sans traitement spécifique.
• +Tous les patients doivent impérativement recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse afin d'éviter une administration irréversible de la dose complète de MabThera sous-cutané pendant le cycle 1. Le risque de développement d'une réaction liée à la perfusion est le plus important pendant ce cycle, et cette réaction peut être bien traitée en ralentissant ou en arrêtant la perfusion. La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée qu'au deuxième cycle ou aux cycles suivants. Les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent continuer d'être traités par la formulation i.v. de MabThera lors des cycles ultérieurs, jusqu'à ce qu'une dose i.v. complète ait été administrée. Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent être traités par voie sous-cutanée à partir de la deuxième dose ou d'une dose ultérieure de MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Comme la formulation intraveineuse, MabThera sous-cutané doit être administré dans un environnement où tout le matériel de réanimation est immédiatement disponible et sous étroit contrôle d'un professionnel de santé. Une prémédication composée d'un analgésique/antipyrétique et d'un antihistaminique doit être administrée avant chaque dose de MabThera sous-cutané. Une prémédication par glucocorticoïdes doit également être envisagée.
• +Après l'administration de MabThera sous-cutané, les patients doivent être surveillés pendant au moins 15 minutes. Une période d'observation plus longue peut être indiquée chez les patients présentant un risque accru de réactions d'hypersensibilité.
• +Il faut inciter les patients à contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de symptômes évoquant une réaction d'hypersensibilité sévère ou un syndrome de libération des cytokines à un moment quelconque après l'administration du médicament.
• +
• -Réactions d'hypersensibilité/Réactions anaphylactiques
• -Il a été fait état de réactions anaphylactoïdes et d'autres réactions d'hypersensibilité après l'administration intraveineuse de protéines à des patients. En cas de réaction d'hypersensibilité à MabThera, de l'épinéphrine, des antihistaminiques et des glucocorticoïdes doivent être à disposition pour une utilisation immédiate.
• -Tous les patients doivent toujours recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse, afin d'éviter une administration irréversible de la dose complète de MabThera sous-cutané pendant le cycle 1. Le risque de développement d'une réaction liée à la perfusion représente le risque le plus important pendant ce cycle et cette réaction peut être bien traitée en ralentissant ou en arrêtant la perfusion.
• -La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée que pendant le deuxième cycle ou les cycles suivants. Les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent continuer d'être traités par la formulation i.v. de MabThera lors des cycles ultérieurs. Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent être traités par voie sous-cutanée lors des cycles ultérieurs de traitement par MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Comme avec la formulation intraveineuse, MabThera sous-cutané doit être administré dans un environnement où tout le matériel de réanimation est immédiatement disponible et sous étroit contrôle par un professionnel de santé. Une prémédication composée d'un analgésique/antipyrétique et d'un antihistaminique doit toujours être administrée avant chaque dose de MabThera sous-cutané. Une prémédication par des glucocorticoïdes doit également être envisagée.
• -Après l'administration sous-cutanée de MabThera, les patients doivent être surveillés pendant au moins 15 minutes. Une période d'observation plus longue peut être indiquée chez les patients présentant un risque accru de réactions d'hypersensibilité. Il faut inciter les patients à contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de symptômes évoquant une hypersensibilité sévère ou un syndrome de relargage des cytokines à un moment quelconque après l'administration du médicament.
• -Réactions associées à l'administration de MabThera sous-cutané
• -Des réactions cutanées locales, y compris des réactions au site d'injection, ont été rapportées chez jusqu'à 20% des patients ayant reçu MabThera sous-cutané. Les symptômes comprenaient des douleurs, un gonflement, une induration, des saignements, un érythème, un prurit et une éruption. Certaines réactions cutanées locales sont survenues plus de 24 heures après l'administration sous-cutanée du médicament. La majorité des réactions cutanées locales survenues après l'utilisation de la formulation sous-cutanée était de grade léger à modéré et a guéri sans traitement spécifique.
• -Les réactions muco-cutanées décrites consistent entre autres en un pemphigus paranéoplasique, une dermatite lichénoïde et une dermatite vésiculobulleuse. Aucune donnée n'est disponible quant à l'innocuité de la reprise du traitement par MabThera dans de tels cas.
• +Les réactions muco-cutanées décrites consistent entre autres en un pemphigus paranéoplasique, une dermatite lichénoïde et une dermatite vésiculo-bulleuse. Aucune donnée n'est disponible quant à l'innocuité de la reprise du traitement par MabThera dans de tels cas.
• -On ignore si le rituximab passe dans le lait maternel. Toutefois, étant donné que les IgG de la mère passent dans le lait maternel et que MabThera a été mis en évidence dans le lait de singes femelles allaitant, les femmes traitées par MabThera ne doivent pas allaiter.
• +On ignore si MabThera sous-cutané passe dans le lait maternel. Toutefois, étant donné que les IgG de la mère passent dans le lait maternel et que MabThera a été mis en évidence dans le lait de singes femelles allaitant, les femmes traitées par MabThera sous-cutané ne doivent pas allaiter.
• -On a rassemblé ci-après les fréquences des effets médicamenteux indésirables rapportés lors de l'administration de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. Les effets indésirables sont présentés en ordre de gravité décroissant à l'intérieur de chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +On a rassemblé ci-après les fréquences des effets médicamenteux indésirables rapportés lors de l'administration de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. Les effets indésirables sont présentés en ordre de gravité décroissant à l'intérieur de chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• -Les réactions cutanées locales, y compris les réactions au site d'injection, ont été très fréquentes chez les patients ayant reçu MabThera sous-cutané. Dans le cadre de l'étude de phase 3 SABRINA (BO22334, avec 197 patients exposés à MabThera sous-cutané), des réactions cutanées ont été observées chez jusqu'à 20% des patients traités par MabThera sous-cutané. Les réactions cutanées locales survenues le plus fréquemment dans le bras traité par MabThera sous-cutané ont compris un érythème au site d'injection (13%), des douleurs au site d'injection (7%) et un Å“dème au site d'injection (4%). La gravité des événements observés après administration sous-cutanée a été de grade léger à modéré, excepté chez un patient ayant présenté une réaction cutanée locale de grade 3 (éruption cutanée au site d'injection) dans le cadre de l'étude SABRINA. Dans le bras traité par MabThera sous-cutané, l'incidence des réactions cutanées locales de tous grades a été la plus élevée au cours du premier cycle sous-cutané (cycle 2), suivi du deuxième, et a diminué avec les injections suivantes.
• -Dans les études SparkThera et SABRINA, la dose de 1400 mg de MabThera sous-cutané a conduit à des expositions systémiques au rituximab supérieures à celles observées avec la dose intraveineuse de MabThera de 375 mg/m2. Les données actuellement disponibles provenant du programme de développement clinique de MabThera sous-cutané indiquent que l'augmentation de l'exposition survenant après l'administration de MabThera sous-cutané, notamment chez les patients présentant une surface corporelle faible, n'est pas associée à un risque fortement accru d'effets indésirables comparé à MabThera i.v.
• -Bien que dans l'étude SABRINA, un taux numériquement plus élevé d'effets indésirables (y compris effets indésirables de grade ≥3 et sévères) ait été observé dans le bras traité par MabThera sous-cutané, le pourcentage de patients ayant souffert de tels effets indésirables était comparable dans chaque bras de l'étude.
• +Les réactions cutanées locales, y compris les réactions au site d'injection, ont été très fréquentes (≥1/10) chez les patients ayant reçu MabThera sous-cutané. Dans le cadre de l'étude de phase 3 SABRINA (BO22334, avec 197 patients atteints de lymphome folliculaire exposés à MabThera sous-cutané), des réactions cutanées ont été observées chez jusqu'à 23% des patients traités par MabThera sous-cutané. Les réactions cutanées locales survenues le plus fréquemment dans le bras traité par MabThera sous-cutané étaient un érythème au site d'injection (13%), des douleurs au site d'injection (8%) et un Å“dème au site d'injection (4%). Dans l'étude SAWYER (BO25341), des événements similaires ont été observés chez jusqu'à 42% des patients atteints de LLC dans le bras traité par MabThera sous-cutané. Les réactions cutanées locales les plus fréquentes étaient un érythème au site d'injection (26%), des douleurs au site d'injection (16%) et un gonflement au site d'injection (5%). La gravité des événements observés après administration sous-cutanée a été de grade léger à modéré, excepté chez un patient de l'étude SABRINA ayant présenté une réaction cutanée locale de grade 3 (éruption cutanée au site d'injection) et chez deux participants de l'étude SAWYER, qui avaient, eux aussi, connu des réactions cutanées locales de grade 3 (érythème au site d'injection, douleurs au site d'injection et gonflement au site d'injection). Dans le bras traité par MabThera sous-cutané, l'incidence des réactions cutanées locales de tous grades a été la plus élevée au cours du premier cycle sous-cutané (cycle 2), suivi du deuxième, et a diminué avec les injections suivantes.
• +Dans les études SparkThera et SABRINA, la dose de 1400 mg de MabThera sous-cutané a conduit à des expositions systémiques à MabThera supérieures à celles observées avec la dose intraveineuse de MabThera de 375 mg/m2. Les données actuellement disponibles provenant du programme de développement clinique de MabThera sous-cutané indiquent que l'augmentation de l'exposition survenant après l'administration de MabThera sous-cutané, notamment chez les patients présentant une surface corporelle faible, n'est pas associée à un risque fortement accru d'effets indésirables comparé à MabThera i.v.
• +Bien qu'au cours de l'étude SABRINA, un taux numériquement plus élevé d'effets indésirables (y compris effets indésirables de grade ≥3 et sévères) ait été relevé dans le bras traité par MabThera sous-cutané, le pourcentage de patients ayant souffert de tels effets indésirables était comparable dans chaque bras de l'étude.
• -Effets indésirables observés dans les études cliniques chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien ayant reçu MabThera dans la formulation intraveineuse
• +Effets indésirables observés dans les études cliniques chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien ou d'une LLC ayant reçu MabThera dans la formulation intraveineuse
• -Fréquents: septicémie, pneumonie, infection fébrile, zona, infections des voies respiratoires, mycoses, infections d'étiologie indéterminée, sinusite, hépatite B.
• +Fréquents: septicémie, pneumonie, infection fébrile, zona, infections des voies respiratoires, mycoses, infections d'étiologie indéterminée, sinusite, hépatite B, bronchite aiguë.
• -Très fréquents: prurit, éruption cutanée, alopécie.
• -Fréquents: urticaire, alopécie, sudation, sudation nocturne.
• -Cas isolés d'affections cutanées telles que des réactions cutanées bulleuses sévères, y compris cas mortels de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de syndrome de Stevens-Johnson (SJS).
• +Les effets indésirables suivants sont survenus aux fréquences indiquées, dans le cadre d'études cliniques sur MabThera dans sa formulation intraveineuse ou sous-cutanée:
• +Très fréquents: prurit, exanthème, érythème au site d'injection, douleurs au site d'injection.
• +Fréquents: urticaire, alopécie, sudation, sueurs nocturnes, gonflement au site d'injection, Å“dème au site d'injection.
• +Cas isolés: induration, syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET), pemphigus paranéoplasique, dermatite lichénoïde et dermatite vésiculo-bulleuse.
• -On ne dipose que d'une expérience limitée issue d'essais cliniques menés chez l'être humain avec des doses supérieures à la dose admise pour la formulation intraveineuse de MabThera. La dose la plus élevée de MabThera testée à ce jour chez l'être humain est de 5000 mg (2250 mg/m2) et elle a été évaluée dans le cadre d'une étude d'escalade des doses chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. On n'a pas enregistré d'autres signaux de sécurité.
• +On ne dispose que d'une expérience limitée issue d'essais cliniques menés chez l'être humain avec des doses supérieures à la dose admise pour la formulation intraveineuse de MabThera. La dose la plus élevée de MabThera testée à ce jour chez l'être humain est de 5000 mg (2250 mg/m2) et elle a été évaluée dans le cadre d'une étude d'escalade des doses chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. On n'a pas enregistré d'autres signaux de sécurité.
• -Code ATC:L01XC02
• +Code ATC: L01XC02
• -L'objectif de la première étape était de déterminer la dose sous-cutanée de rituximab qui entraîne des concentrations sériques résiduelles (Ctrough) comparables à celles obtenues avec MabThera i.v. en cas d'administration toutes les trois semaines dans le cadre du traitement d'induction. Au cours de l'étape 1, des patients (n=127) atteints de lymphome folliculaire (LF) CD20-positif, non traité précédemment, de grade 1, 2 ou 3a, ont été inclus.
• -L'objectif de l'étape 2 était de fournir des données supplémentaires sur l'efficacité et la sécurité du rituximab s.c., comparé au rituximab i.v., en utilisant la dose sous-cutanée de 1400 mg déterminée au cours de l'étape 1. Au cours de l'étape 2, des patients (n=283) atteints de lymphome folliculaire (LF) CD20-positif, non traité précédemment, de grade 1, 2 ou 3a, ont été inclus.
• -La conception générale de l'étude était identique dans le cadre des deux études et les patients ont été randomisés dans les deux groupes de traitement suivants:
• -·MabThera sous-cutané (n=205): premier cycle par MabThera i.v. plus 7 cycles par MabThera sous-cutané en association avec jusqu'à 8 cycles de chimiothérapie CHOP ou CVP toutes les 3 semaines. MabThera i.v. a été administré à la dose standard de 375 mg/m2. MabThera sous-cutané a été administré à la dose de 1400 mg. Les patients ayant atteint au moins une RP ont alors reçu MabThera sous-cutané en traitement d'entretien toutes les 8 semaines pendant 24 mois au total.
• -·MabThera i.v. (n=205): 8 cycles par MabThera i.v. en association avec jusqu'à 8 cycles de chimiothérapie CHOP ou CVP toutes les 3 semaines. MabThera i.v. a été administré à la dose standard de 375 mg/m2. Les patients ayant atteint au moins une RP ont alors reçu MabThera i.v. en traitement d'entretien toutes les 8 semaines pendant 24 mois au total.
• -Dans l'analyse regroupée de 410 patients, les estimations ponctuelles du taux de réponse globale ont été de 84,4% (IC à 95%: 78,7; 89,1) dans le bras traité par MabThera i.v. et de 83,4% (IC à 95%: 77,6; 88,2) dans le bras traité par MabThera s.c. Les estimations ponctuelles de la réponse complète ont été de 31,7% (IC à 95%: 25,4; 38,6) dans le bras i.v. et de 32,7% (IC à 95%: 26,3; 39,6) dans le bras s.c.. Les analyses exploratoires ont montré que les taux de réponse dans les sous-groupes ne différaient pas de manière manifeste du taux de réponse observé dans la population ITT en fonction de la surface corporelle, de la chimiothérapie et du sexe.
• +L'objectif de la première étape était de déterminer la dose sous-cutanée de MabThera sous-cutané qui entraîne des concentrations sériques résiduelles (Ctrough) de rituximab comparables à celles obtenues avec MabThera i.v. en cas d'administration toutes les trois semaines, pendant huit cycles, dans le cadre du traitement d'induction. Au cours de l'étape 1, des patients (n=127) atteints de lymphome folliculaire (LF) CD20-positif, non traité précédemment, de grade 1, 2 ou 3a, ont été inclus. Les patients chez lesquels une réponse avait été observée jusqu'à la fin de la phase d'induction ont reçu MabThera en traitement d'entretien toutes les huit semaines, pendant 24 mois, dans la formulation utilisée en induction (intraveineuse ou sous-cutanée).
• +L'objectif de l'étape 2 était de fournir des données supplémentaires sur l'efficacité et la sécurité de MabThera sous-cutané, comparé à MabThera i.v., en utilisant la dose sous-cutanée de 1400 mg déterminée au cours de l'étape 1. Au cours de l'étape 2, des patients (n=283) atteints de lymphome folliculaire (LF) CD20-positif, non traité précédemment, de grade 1, 2 ou 3a, ont été inclus.
• +La conception générale de l'étude était identique dans les étapes 1 et 2 et les patients ont été randomisés dans les deux groupes de traitement suivants:
• +·Groupe traité par MabThera sous-cutané (n=205): premier cycle par MabThera i.v. plus 7 cycles par MabThera sous-cutané en association avec jusqu'à 8 cycles de chimiothérapie CHOP ou CVP toutes les 3 semaines. MabThera i.v. a été administré à la dose standard de 375 mg/m2. MabThera sous-cutané a été administré à la dose fixe de 1400 mg. Les patients ayant atteint au moins une réponse partielle (RP) à la fin du traitement d'induction ont alors reçu MabThera sous-cutané en traitement d'entretien toutes les 8 semaines pendant 24 mois au total.
• +·Groupe traité par MabThera i.v. (n=205): 8 cycles par MabThera i.v. en association avec jusqu'à 8 cycles de chimiothérapie CHOP ou CVP toutes les 3 semaines. MabThera i.v. a été administré à la dose standard de 375 mg/m2. Les patients ayant atteint au moins une RP à la fin du traitement d'induction ont alors reçu MabThera i.v. en traitement d'entretien toutes les 8 semaines pendant 24 mois au total.
• +Le taux de réponse globale (ORR: réponse complète [RC], réponse complète non confirmée [RCnc] et réponse partielle [RP]) à la fin du traitement d'induction a été calculé sur la base de la réponse évaluée par le médecin-investigateur, dans la population ITT, en considérant les données regroupées des étapes 1 et 2. L'ORR et le taux de réponse complète (CRR: RC et RCnc) à la fin du traitement d'entretien ainsi que les critères d'évaluation portant sur la durée jusqu'à survenue d'un événement (survie sans progression [SSP] et survie globale [SG]) ont en outre été analysés.
• +SSP (survie sans progression) et SG (survie globale) en chiffres concrets
• +À la date limite pour cette analyse (clinical cut-off: 11 janvier 2016), un événement se rapportant à la SSP – soit progression/récidive de la maladie, soit décès, toutes causes confondues – s'était produit chez 107 patients/410 (26%), pour une durée de suivi médiane de 37 mois: 57 patients/205 (27,8%) dans le bras traité par rituximab i.v. et 50 patients/205 (24,4%) dans le bras rituximab s.c. Il s'agissait dans la plupart des cas d'une progression/récidive.
• +Au moment de l'analyse, 36 décès étaient survenus: 20 (9,8%) dans le bras rituximab i.v. et 16 (7,8%) dans le bras rituximab s.c.
• +Les résultats de SSP et de SG étaient comparables pour MabThera i.v. et MabThera s.c.
• +ORR (taux de réponse globale) dans le traitement d'entretien
• +La réponse globale à la fin de la phase d'entretien a été évaluée pour les patients qui avaient participé à cette phase et suivi au moins un cycle de traitement d'entretien entre les cycles 9 et 20. Les estimations ponctuelles du taux de réponse globale ont été de 78,1% (IC à 95%: 71,3; 83,9) pour MabThera i.v. et 77,9% (IC à 95%: 71,0; 83,9) pour MabThera s.c. Les estimations ponctuelles de la réponse complète ont été de 56,2% (IC à 95%: 48,6; 63,6) dans le bras MabThera i.v. et 50,6% (IC à 95%: 42,9; 58,3) dans le bras MabThera s.c.
• +Dans l'analyse regroupée de 410 patients, les estimations ponctuelles du taux de réponse globale ont été de 84,4% (IC à 95%: 78,7; 89,1) dans le bras traité par MabThera i.v. et de 83,4% (IC à 95%: 77,6; 88,2) dans le bras traité par MabThera s.c. Les estimations ponctuelles de la réponse complète ont été de 31,7% (IC à 95%: 25,4; 38,6) dans le bras i.v. et de 32,7% (IC à 95%: 26,3; 39,6) dans le bras s.c. Les analyses exploratoires ont montré que les taux de réponse dans les sous-groupes ne différaient pas de manière manifeste du taux de réponse observé dans la population ITT en fonction de la surface corporelle, de la chimiothérapie et du sexe.
• +Leucémie lymphatique chronique (LLC) – BO25341 (SAWYER)
• +Une étude comparative ouverte de phase Ib, en deux parties, randomisée et multicentrique a été réalisée avec des patients atteints de LLC non précédemment traitée afin d'évaluer la non-infériorité du profil pharmacocinétique ainsi que l'efficacité et la sécurité de MabThera sous-cutané en association avec une chimiothérapie.
• +L'objectif de la partie 1 était le choix d'une dose de la formulation sous-cutanée de MabThera qui entraîne des concentrations sériques résiduelles (Ctrough) de rituximab comparables à celles obtenues avec la formulation intraveineuse de MabThera. Des patients atteints de LLC non prétraités (n=64) ont été inclus dans l'étude à un moment quelconque (avant le cycle 5) de leur traitement par MabThera i.v. en association avec une chimiothérapie. On a opté pour une dose fixe de 1600 mg de MabThera sous-cutané pour la seconde partie de l'étude.
• +L'objectif de la partie 2 était de démontrer la non-infériorité de la dose choisie de 1600 mg de MabThera sous-cutané en ce qui concerne les concentrations résiduelles de rituximab observées, comparé à la dose de MabThera i.v. servant de référence.
• +Des patients atteints de LLC non prétraités (n=176) ont été randomisés dans les deux groupes de traitement suivants:
• +·Groupe traité par MabThera sous-cutané (n=88): premier cycle par MabThera i.v., à raison de 375 mg/m2, en association avec une chimiothérapie et les cycles suivants (cycles 2 à 6) par MabThera sous-cutané, à la dose de 1600 mg, en association avec une chimiothérapie.
• +·Groupe traité par MabThera i.v. (n=88): premier cycle par MabThera i.v., à la dose de 375 mg/m2, en association avec une chimiothérapie, et les cycles suivants (cinq au maximum) par MabThera i.v., à la dose de 500 mg/m2, en association avec une chimiothérapie.
• +Lors de la randomisation, aucun patient porteur de la délétion 17p n'a été affecté au groupe s.c. de l'étude SAWYER.
• +Les taux de réponse étaient comparables dans les deux groupes, avec un ORR de 80,7% (IC95%: 70,9; 88,3) pour MabThera en administration intraveineuse et de 85,2% (IC95%: 76,1; 91,9) pour MabThera en administration sous-cutanée. Les estimations ponctuelles du taux de réponse complète ont été de 33,0% (IC95%: 23,3; 43,8) dans le groupe i.v. et de 26,1% (IC95%: 17,3; 36,6) dans le groupe s.c. Dans l'ensemble, les résultats confirment que MabThera sous-cutané à la dose de 1600 mg présente un rapport bénéfice-risque similaire à celui de MabThera i.v. à la dose de 500 mg/m2.
• +SSP (survie sans progression) et SG (survie globale) en chiffres concrets
• +À la date limite d'évaluation du 8 avril 2016, on avait relevé, dans la partie 2 de l'étude SAWYER, un événement se rapportant à la SSP (progression/récidive de la maladie ou décès, toutes causes confondues) chez 42 patients/176 (24%), pour une durée de suivi médiane de 36 mois: 23 patients/88 (26,1%) dans le bras traité par rituximab i.v. et 19 patients/88 (21,6%) dans le bras traité par rituximab s.c. Il s'agissait dans la plupart des cas d'une progression ou d'une récidive.
• +Au moment de l'analyse, 19 patients étaient décédés: 12/88 (13,6%) dans le bras rituximab i.v. et 7/88 (8,0%) dans le bras rituximab s.c.
• +Les résultats de SSP et de SG étaient comparables pour MabThera i.v. et MabThera s.c.
• +
• -Les données provenant du programme de développement de la formulation sous-cutanée indiquent que la formation d'anticorps anti-rituximab (anticorps humains anti-chimériques, AHAC) après administration s.c. est comparable à celle observée après administration intraveineuse. Dans l'étude SABRINA (BO22334), l'incidence des anticorps anti-rituximab induits ou augmentés par le traitement était faible dans le groupe s.c. et similaire à celle observée dans le groupe i.v. (1% i.v. vs 2% s.c.). L'incidence des anticorps anti-rHuPH20 induits ou augmentés par le traitement était de 6% dans le groupe i.v. contre 9% dans le groupe s.c. et aucun des patients présentant des anticorps anti-rHuPH20 n'avait d'anticorps neutralisants. La proportion globale des patients porteurs d'anticorps anti-rHuPH20 est restée constante dans les deux cohortes sur la totalité de la période d'observation.
• +Les données provenant du programme de développement de la formulation sous-cutanée indiquent que la formation d'anticorps anti-rituximab (anticorps humains anti-chimériques, AHAC) après administration s.c. est comparable à celle observée après administration intraveineuse. Dans l'étude SABRINA (BO22334), l'incidence des anticorps anti-rituximab induits ou augmentés par le traitement était faible dans le groupe s.c. et similaire à celle observée dans le groupe i.v. (1,5% i.v. vs 2% s.c.). L'incidence des anticorps anti-rHuPH20 induits ou augmentés par le traitement était de 8% dans le groupe i.v. contre 13% dans le groupe s.c. et aucun des patients présentant des anticorps anti-rHuPH20 n'avait d'anticorps neutralisants. La proportion globale des patients porteurs d'anticorps anti-rHuPH20 est restée constante dans les deux cohortes sur la totalité de la période d'observation.
• +Dans l'étude SAWYER (BO25341), l'incidence des anticorps anti-rituximab induits ou augmentés par le traitement était comparable dans les deux bras thérapeutiques (6,7% i.v. vs 2,4% s.c.). L'incidence des anticorps anti-rHuPH20 induits ou augmentés par le traitement, mesurée uniquement dans le bras s.c., s'élevait à 10,6%. Aucun des patients présentant des anticorps anti-rHuPH20 n'avait d'anticorps neutralisants.
• +
• -MabThera sous-cutané a été administré à la dose fixe de 1400 mg en injection sous-cutanée unique durant la phase d'entretien, après au moins un cycle de traitement par MabThera i.v., chez des patients atteints de LF ayant précédemment répondu à MabThera i.v. durant la phase d'induction [168]. La moyenne prédictive et la moyenne géométrique prédictive de la Ctrough dans le cycle 2 étaient plus élevées dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v. La moyenne géométrique était de 32,2 µg/ml avec MabThera sous-cutané tous les 2 mois et de 25,9 µg/ml avec MabThera/Rituxan i.v. tous les 2 mois [168/170].
• +MabThera sous-cutané (SC) a été administré à la dose fixe de 1400 mg en injection sous-cutanée unique durant la phase d'entretien, après au moins un cycle de traitement par MabThera i.v., à raison de 375 mg/m2, chez des patients atteints de LF ayant précédemment répondu à MabThera i.v. durant la phase d'induction. La moyenne prédictive et la moyenne géométrique prédictive de la Ctrough dans le cycle 2 étaient plus élevées dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v. La moyenne géométrique était de 32,2 µg/ml avec MabThera sous-cutané tous les 2 mois et de 25,9 µg/ml avec MabThera/Rituxan i.v. tous les 2 mois.
• -MabThera sous-cutané a été administré à la dose fixe de 1400 mg en injection s.c. dans l'abdomen toutes les trois semaines. Les patients atteints d'un LF CD20+ de grade 1, 2 ou 3a et non précédemment traités ont été randomisés selon un ratio 1:1 dans un groupe traité par MabThera sous-cutané (premier cycle par MabThera i.v. suivi de 7 cycles par MabThera sous-cutané) ou dans un groupe traité par MabThera i.v. (8 cycles) en association avec jusqu'à 8 cycles d'une chimiothérapie CHOP ou CVP toutes les 3 semaines dans le cadre du traitement d'induction. La moyenne prédictive et la moyenne géométrique prédictive de la Ctrough avant l'administration de la dose dans le cycle 8 étaient plus élevées dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v. La moyenne géométrique était de 134,6 µg/ml dans le groupe MabThera sous-cutané et de 83,1 µg/ml dans le groupe MabThera i.v. [167]. Les valeurs estimées du modèle de la moyenne géométrique (CV) de l'AUCtau à l'état d'équilibre étaient de 3624 (0,22) µg/ml*jour pour MabThera i.v. et de 5189 (0,31) µg/ml*jour pour MabThera sous-cutané [170].
• -La biodisponibilité de MabThera sous-cutané, estimée sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, est de 71% (IC à 95%: 70,0 – 72,1) [170].
• +MabThera sous-cutané a été administré à la dose fixe de 1400 mg en injection sous-cutanée dans l'abdomen toutes les trois semaines. Les patients atteints d'un LF CD20+ de grade 1, 2 ou 3a et non précédemment traités ont été randomisés selon un ratio 1:1 dans un groupe traité par MabThera sous-cutané (premier cycle par MabThera i.v. suivi de 7 cycles par MabThera sous-cutané) ou dans un groupe traité par MabThera i.v. (8 cycles) en association avec jusqu'à 8 cycles d'une chimiothérapie CHOP ou CVP toutes les 3 semaines dans le cadre du traitement d'induction. La moyenne prédictive et la moyenne géométrique prédictive de la Ctrough avant l'administration de la dose dans le cycle 8 étaient plus élevées dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v. La moyenne géométrique était de 134,6 µg/ml dans le groupe MabThera sous-cutané et de 83,1 µg/ml dans le groupe MabThera i.v.. Les valeurs estimées du modèle de la moyenne géométrique (CV) de l'AUCtau à l'état d'équilibre étaient de 3624 (0,22) µg/ml*jour pour MabThera i.v. et de 5189 (0,31) µg/ml*jour pour MabThera sous-cutané.
• +La biodisponibilité de MabThera sous-cutané, estimée sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, est de 71% (IC à 95%: 70,0 – 72,1).
• +SAWYER (BO25341)
• +MabThera à la dose fixe de 1600 mg a été administré une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans l'abdomen. Les patients atteints de LLC CD20+ et non précédemment traités ont été randomisés selon un ratio 1:1 dans un groupe suivant 6 cycles de traitement par MabThera sous-cutané (premier cycle par MabThera i.v. à la dose de 375 mg/m2 suivi de 5 cycles par MabThera sous-cutané) ou dans un groupe suivant un traitement par MabThera i.v. (premier cycle par MabThera i.v. à la dose de 375 mg/m2 suivi de 5 cycles par MabThera i.v. à la dose de 500 mg/m2) en association avec jusqu'à 6 cycles d'une chimiothérapie FC toutes les 4 semaines. La moyenne géométrique de la Ctrough dans le cycle 5 (avant l'administration du cycle 6) était plus élevée dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v.: 97,5 µg/ml vs 61,5 µg/ml. De la même manière, la moyenne géométrique de l'AUC au cycle 6 était plus élevée dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v.: 4088 µg/ml*jour vs 3630 µg/ml*jour.
• -Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LF ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie, la valeur estimée du volume de distribution dans le compartiment central (V1), rapportée à la population, était de 4,37 l.
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LF ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (dans les études SparkThera et SABRINA), la valeur estimée du volume de distribution dans le compartiment central (V1), rapportée à la population, était de 4,37 l.
• +SAWYER (BO25341)
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LLC ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en association avec une chimiothérapie, la valeur estimée du volume de distribution dans le compartiment central (V1), rapportée à la population, était de 4,65 l.
• +
• -Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LF ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie, la valeur estimée de la clairance spécifique, rapportée à la population, était de 0,535 l/jour. La demi-vie d'élimination terminale médiane estimée de MabThera sous-cutané était de 29,7 jours (intervalle de 9,9 à 91,2 jours) [170].
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LF ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (dans les études SparkThera et SABRINA), la valeur estimée de la clairance spécifique, rapportée à la population, était de 0,535 l/jour. La demi-vie d'élimination terminale médiane estimée de MabThera sous-cutané était de 29,7 jours (intervalle de 9,9 à 91,2 jours).
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LLC (dans l'étude SAWYER) ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en association avec une chimiothérapie, la valeur estimée de la clairance en fonction du temps, rapportée à la population, était de 1,180 l/jour. La demi-vie d'élimination terminale médiane estimée de MabThera était d'environ 20 jours.
• -La surface corporelle a été identifiée comme la covariable la plus importante. Tous les paramètres de clairance et de volume ont augmenté avec la surface corporelle. Outre d'autres liens avec des covariables, le volume du compartiment central a augmenté avec l'âge et la constante d'absorption a diminué avec l'âge (chez les patients de plus de 60 ans). Ces variations en fonction de l'âge n'ont cependant conduit qu'à des modifications insignifiantes de l'exposition à MabThera. Des anticorps dirigés contre le médicament n'ont été mis en évidence que chez 13 patients et n'ont pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de la clairance [170].
• +La surface corporelle a été identifiée comme la covariable la plus importante. Tous les paramètres de clairance et de volume ont augmenté avec la surface corporelle. Outre d'autres liens avec des covariables, le volume du compartiment central a augmenté avec l'âge et la constante d'absorption a diminué avec l'âge (chez les patients de plus de 60 ans). Ces variations en fonction de l'âge n'ont cependant conduit qu'à des modifications insignifiantes de l'exposition à MabThera. Des anticorps dirigés contre le médicament n'ont été mis en évidence que chez 13 patients et n'ont pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de la clairance.
• +Les données considérées dans l'analyse finale (de l'étude SAWYER) portaient sur 80 patients qui avaient reçu MabThera sous-cutané et/ou MabThera i.v. pour le traitement d'une LLC. La surface corporelle moyenne était de 1,91 m2 (intervalle de 1,43 à 2,40 m2).
• +Tous les paramètres de clairance et de volume ont augmenté avec la surface corporelle.
• -Aucune incompatibilité n'a été observée entre MabThera souscutané et le matériel des seringues en polypropylène ou en polycarbonate, ou les aiguilles de transfert ou d'injection en acier inoxydable.
• +Aucune incompatibilité n'a été observée entre MabThera sous-cutané et le matériel des seringues en polypropylène ou en polycarbonate, ou les aiguilles de transfert ou d'injection en acier inoxydable.
• +Flacons de 1600 mg/13,4 ml: 1 [A]
• +
• -Juin 2016.
• +Mai 2018.