• -Solution d'injection.
• +Solution injectable.
• -La dose initiale est de 0,6 mg par jour. La dose doit être augmentée jusqu'à 3,0 mg par jour. Afin d'améliorer la tolérance gastro-intestinale, ceci peut se faire par paliers de 0,6 mg à intervalles d'au moins une semaine (voir Tableau 1). Si le passage à la dose supérieure n'est pas supporté pendant deux semaines consécutives, il faut considérer l'arrêt du traitement. Des doses quotidiennes supérieures à 3,0 mg ne sont pas recommandées.
• +La dose initiale est de 0,6 mg une fois par jour. La dose doit être augmentée progressivement jusqu'à un maximum de 3,0 mg une fois par jour. Afin d'améliorer la tolérance gastro-intestinale, ceci peut se faire par paliers de 0,6 mg à intervalles d'au moins une semaine (voir Tableau 1). Si le passage à la dose supérieure n'est pas supporté pendant deux semaines consécutives, il faut considérer l'arrêt du traitement. Des doses quotidiennes supérieures à 3,0 mg ne sont pas recommandées.
• -L'efficacité du traitement a été documentée uniquement sur une durée d'un an.
• -Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. L'expérience avec ce traitement est cependant limitée chez ces patients et Saxenda devrait être utilisé avec prudence dans cette population. L'utilisation de Saxenda ne peut être recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), y compris chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (voir sous «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. L'expérience clinique avec ce traitement est cependant limitée chez ces patients et Saxenda devrait être utilisé avec prudence dans cette population. L'utilisation de Saxenda ne peut être recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), y compris chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (voir sous «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -Saxenda est utilisé une fois par jour à n'importe quelle heure, indépendamment de l'heure des repas L'injection peut avoir lieu dans la paroi abdominale, la cuisse ou le bras. Le site et le moment de l'injection peuvent être modifiés sans adaptation de la dose. Toutefois Saxenda doit être injecté de préférence toujours à la même heure, une fois que le moment le plus propice a été choisi.
• +Saxenda est utilisé une fois par jour à n'importe quelle heure, indépendamment de l'heure des repas. L'injection peut avoir lieu dans la paroi abdominale, la cuisse ou le bras. Le site et le moment de l'injection peuvent être modifiés sans adaptation de la dose. Toutefois, Saxenda doit être injecté de préférence toujours à la même heure, une fois que le moment le plus propice a été choisi.
• -Le liraglutide ne doit pas être utilisé à la place de l'insuline chez les patients diabétiques.
• -L'expérience chez les patients atteints d'une insuffisance cardiaque de classe I ou II NYHA est limitée, le liraglutide doit donc être utilisé avec prudence. On ne dispose d'aucune expérience chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe III ou IV NYHA, ce qui explique pourquoi l'utilisation du liraglutide est déconseillée chez ces patients.
• +Saxenda ne doit pas être utilisé à la place de l'insuline chez les patients diabétiques.
• +On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe IV de la New York Heart Association (NYHA), par conséquent l'utilisation du liraglutide est déconseillée chez ces patients. Les expériences chez les patients atteints d'une insuffisance cardiaque de classes I-III NYHA sont basées sur l'étude LEADER au cours de laquelle ils ont été traités au liraglutide à une dose quotidienne maximale de 1,8 mg.
• -·patients dont l'obésité résulte de troubles endocriniens ou de troubles alimentaires tels que boulimie ou l'hyperphagie boulimique (Binge Eating), ou d'un traitement par des médicaments pouvant provoquer une prise de poids
• +·patients dont l'obésité résulte de troubles endocriniens ou de troubles alimentaires tels que la boulimie ou l'hyperphagie boulimique (Binge Eating), ou d'un traitement par des médicaments pouvant provoquer une prise de poids
• -L'utilisation d'agonistes du récepteur du GLP-1 est associée à un risque de développer une pancréatite aiguë. Dans quelques cas, une pancréatite aiguë a été rapportée au cours du traitement par le liraglutide. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, le liraglutide doit être arrêté; si la pancréatite aiguë est confirmée, le traitement par le liraglutide ne doit pas être repris. Les patients ayant eu une pancréatite dans le passé ont été exclus des études cliniques. Il convient d'être extrêmement prudent chez ces patients.
• +Une pancréatite aiguë a été observée avec l'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP-1. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, le liraglutide doit être arrêté; si la pancréatite aiguë est confirmée, le traitement par le liraglutide ne doit pas être repris.
• -Au cours des études cliniques portant sur la régulation pondérale, une survenue accrue de lithiases biliaires et de cholécystites a été observée chez les patients traités par le liraglutide, par rapport aux patients recevant le placebo. Le fait qu'une perte de poids importante puisse augmenter le risque de lithiase biliaire et donc de cholécystite n'expliquait que partiellement leur fréquence accrue sous le liraglutide. La lithiase biliaire et la cholécystite peuvent conduire à une hospitalisation et à une cholécystectomie. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la lithiase biliaire et de la cholécystite.
• +Au cours des études cliniques portant sur la régulation pondérale, une survenue accrue de lithiases biliaires et de cholécystites a été observée chez les patients traités par le liraglutide, par rapport aux patients recevant le placebo. Le fait qu'une perte de poids importante puisse augmenter le risque de lithiase biliaire et donc de cholécystite n'expliquait que partiellement la fréquence plus accrue sous le liraglutide. La lithiase biliaire et la cholécystite peuvent conduire à une hospitalisation et à une cholécystectomie. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la lithiase biliaire et de la cholécystite.
• -Au cours des études cliniques menées chez des patients atteints de diabète de type 2, des effets indésirables thyroïdiens, comprenant augmentation de la calcitoninémie, goître et néoplasies thyroïdiennes, ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant une maladie thyroïdienne préexistante. Des cas d'augmentation de la calcitoninémie ont aussi été rapportés dans les études cliniques portant sur la réduction pondérale. Le liraglutide doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des pathologies thyroïdiennes.
• +Au cours des études cliniques menées chez des patients atteints de diabète de type 2, des effets indésirables thyroïdiens tels qu'un goître ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant une maladie thyroïdienne préexistante. Le liraglutide doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des pathologies thyroïdiennes.
• -Le liraglutide augmente la fréquence cardiaque (voir sous «Propriétés/Effets»). La pertinence clinique de cette augmentation de la fréquence cardiaque liée à un traitement par le liraglutide n'est pas claire, en particulier chez les patients présentant des pathologies vasculaires cérébrales et cardiaques, car le liraglutide n'était utilisé chez ces patients que dans des proportions limitées dans les études cliniques. La fréquence cardiaque doit être mesurée à intervalles réguliers conformément à la pratique clinique habituelle. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d'une fréquence cardiaque élevée (palpitations ou sensation d'emballement du cÅ“ur au repos). Le liraglutide doit être arrêté chez les patients qui présentent une élévation durable cliniquement significative de la fréquence cardiaque au repos.
• +Le liraglutide augmente la fréquence cardiaque (voir sous «Propriétés/Effets»). La fréquence cardiaque doit être mesurée à intervalles réguliers conformément à la pratique clinique habituelle. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d'une fréquence cardiaque élevée (palpitations ou sensation d'emballement du cÅ“ur au repos). Le liraglutide doit être arrêté chez les patients qui présentent une élévation durable cliniquement significative de la fréquence cardiaque au repos.
• -Le liraglutide n'a pas entraîné de modification de l'exposition totale à l'atorvastatine après l'administration d'une dose unique de 40 mg d'atorvastatine. C'est pourquoi aucune adaptation de la dose d'atorvastatine n'est nécessaire lors de l'administration simultanée de liraglutide. Le liraglutide a entraîné une diminution de 38% de la Cmax de l'atorvastatine et un ralentissement du tmax moyen de 1 h à 3 h.
• +Le liraglutide n'a pas entraîné de modification de l'exposition totale à l'atorvastatine après l'administration d'une dose unique de 40 mg d'atorvastatine. C'est pourquoi aucune adaptation de la dose d'atorvastatine n'est nécessaire lors de l'administration simultanée du liraglutide. Le liraglutide a entraîné une diminution de 38% de la Cmax de l'atorvastatine et un ralentissement du tmax moyen de 1 h à 3 h.
• -Après l'administration d'une dose unique de 1 mg de digoxine avec du liraglutide, l'AUC de la digoxine a été réduite de 16% et la Cmax a diminué de 31%. Avec le liraglutide, le tmax moyen de la digoxine passait de 1 h à 1,5 h. Ces résultats indiquent qu'aucun ajustement posologique de la digoxine n'est nécessaire.
• +Après l'administration d'une dose unique de 1 mg de digoxine avec du liraglutide, l'AUC de la digoxine a été réduite de 16% et la Cmax a diminué de 31%. Avec le liraglutide, le tmax moyen de la digoxine passait de 1h à 1,5h. Ces résultats indiquent qu'aucun ajustement posologique de la digoxine n'est nécessaire.
• -Après l'administration d'une dose unique de 20 mg de lisinopril avec du liraglutide, l'AUC du lisinopril a été réduite de 15% et la Cmax a diminué de 27%. Avec le liraglutide, le tmax moyen du lisinopril a été retardé, passant de 6 h à 8 h. Ces résultats indiquent qu'aucun ajustement des posologies de lisinopril n'est nécessaire.
• +Après l'administration d'une dose unique de 20 mg de lisinopril avec du liraglutide, l'AUC du lisinopril a été réduite de 15% et la Cmax a diminué de 27%. Avec le liraglutide, le tmax moyen du lisinopril a été retardé, passant de 6h à 8h. Ces résultats indiquent qu'aucun ajustement des posologies de lisinopril n'est nécessaire.
• -Après l'administration d'une dose unique d'un contraceptif oral, le liraglutide a diminué la Cmax de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de respectivement 12 et 13%. Le tmax des deux substances s'est prolongé de 1,5 h sous le liraglutide. Aucun effet cliniquement significatif concernant l'AUC de l'éthinylestradiol ou du lévonorgestrel n'a été observé. L'effet contraceptif n'est donc apparemment pas altéré lors de l'administration simultanée de liraglutide.
• +Après l'administration d'une dose unique d'un contraceptif oral, le liraglutide a diminué la Cmax de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de respectivement 12 et 13%. Le tmax des deux substances s'est prolongé de 1,5 h sous le liraglutide. Aucun effet cliniquement significatif concernant l'AUC de l'éthinylestradiol ou du lévonorgestrel n'a été observé. L'effet contraceptif n'est donc apparemment pas altéré lors de l'administration simultanée du liraglutide.
• -Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'utilisation du liraglutide durant la grossesse. Des études animales ont montré une toxicité sur la reproduction (voir sous «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'utilisation du liraglutide durant la grossesse. Des études d'expérimentation animale ont montré une toxicité sur la reproduction (voir sous «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• -Le programme de développement clinique de Saxenda comprend 6 études cliniques achevées dans lesquelles ont été inclus des patients obèses ou en surpoids présentant au moins un facteur de comorbidité lié au poids. Dans l'ensemble, les effets indésirables signalés le plus fréquemment lors du traitement par Saxenda concernaient des effets indésirables gastro-intestinaux (voir sous «Description de certaines réactions indésirables»).
• +La sécurité de Saxenda a été évaluée dans le cadre de 5 études cliniques en double aveugle et contrôlées par placebo dans lesquelles ont été inclus 5 813 patients obèses ou en surpoids présentant au moins un facteur de comorbidité lié au poids. Dans l'ensemble, les effets indésirables signalés le plus fréquemment lors du traitement par Saxenda concernaient des effets indésirables gastro-intestinaux (voir sous «Description de certaines réactions indésirables»).
• -Le Tableau 2 répertorie les effets indésirables rapportés au cours des études contrôlées de phase 3. Les effets indésirables sont énumérés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquences sont définies de la manière suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées suivant un ordre décroissant de gravité.
• -Tableau 2. Effets indésirables rapportés au cours d'études contrôlées de phase 3
• +Le Tableau 2 répertorie les effets indésirables rapportés au cours des études contrôlées de phase 2 et de phase 3. Les effets indésirables sont énumérés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquences sont définies de la manière suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10 000), «très rares» (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Tableau 2. Effets indésirables rapportés au cours d'études contrôlées de phase 2 et de phase 3
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
• -Dans les études cliniques portant sur Saxenda, un cancer du sein a été rapporté chez 17 (0,7%) des 2379 femmes traitées par Saxenda par rapport à 3 (0,2%) des 1300 femmes recevant le placebo, y compris des cancers invasifs (13 femmes traitées par Saxenda et 2 femmes recevant le placebo) et des carcinomes canalaires in situ (4 femmes traitées par Saxenda et 1 femme recevant le placebo). La plupart des cancers étaient positifs pour les récepteurs à estrogènes et progestérone. Les cas n'étaient pas assez nombreux pour qu'on puisse déterminer si ces cas étaient liés à Saxenda. En outre, les données disponibles sont insuffisantes pour déterminer si Saxenda a des effets sur une néoplasie du sein préexistante.
• +Dans le cadre des études cliniques portant sur Saxenda, un cancer du sein a été rapporté chez 17 (0,7%) des 2379 femmes traitées par Saxenda par rapport à 3 (0,2%) des 1300 femmes recevant le placebo, y compris des cancers invasifs (13 femmes traitées par Saxenda et 2 femmes recevant le placebo) et des carcinomes canalaires in situ (4 femmes traitées par Saxenda et 1 femme recevant le placebo). La plupart des cancers étaient positifs pour les récepteurs à estrogènes et progestérone. Les cas n'étaient pas assez nombreux pour qu'on puisse déterminer s'ils étaient liés à Saxenda. En outre, les données disponibles sont insuffisantes pour déterminer si Saxenda a des effets sur une néoplasie du sein préexistante.
• -Dans les études cliniques portant sur Saxenda, un cancer papillaire de la thyroïde a été rapporté chez 8 (0,2%) des 3291 patients traités par Saxenda par rapport à l'absence de cas chez les 1843 patients recevant le placebo. Parmi ces carcinomes thyroïdiens, quatre avaient un diamètre maximal inférieur à 1 cm, et 4 ont été diagnostiqués sur des échantillons tissulaires après thyroïdectomie effectuée en raison de résultats obtenus avant le traitement par Saxenda.
• +Dans le cadre des études cliniques portant sur Saxenda, un cancer papillaire de la thyroïde a été rapporté chez 8 (0,2%) des 3291 patients traités par Saxenda par rapport à l'absence de cas chez les 1843 patients recevant le placebo. Parmi ces carcinomes thyroïdiens, quatre avaient un diamètre maximal inférieur à 1 cm, et 4 ont été diagnostiqués sur des échantillons tissulaires après thyroïdectomie effectuée en raison de résultats obtenus avant le traitement par Saxenda.
• -Quelques cas de réactions anaphylactiques comportant des symptômes tels qu'hypotension, palpitations, dyspnée et Å“dèmes ont été rapportés lors de l'utilisation du liraglutide après la mise sur le marché. Les réactions anaphylactiques peuvent mettre la vie en danger. En cas de suspicion de réaction anaphylactique, il faut arrêter le liraglutide et ne plus reprendre le traitement (voir sous «Contre-indications»).
• +Quelques cas de réactions anaphylactiques comportant des symptômes tels qu'hypotension artérielle, palpitations, dyspnée et Å“dèmes ont été rapportés lors de l'utilisation du liraglutide après la mise sur le marché. Les réactions anaphylactiques peuvent mettre la vie en danger. En cas de suspicion de réaction anaphylactique, il faut arrêter le liraglutide et ne plus reprendre le traitement (voir sous «Contre-indications»).
• -Les effets indésirables liés à l'hypotension (c'est-à-dire les rapports d'hypotension, hypotension orthostatique, de collapsus circulatoire et de chute de tension artérielle) ont été rapportés plus fréquemment (1,1%) au cours des études cliniques menées sur Saxenda que lors de l'utilisation du placebo (0,5%). Les baisses de la tension artérielle systolique inférieures à 80 mmHg ont été rapportées chez 4 (0,1%) patients traités par Saxenda alors qu'elles n'étaient rapportées chez aucun patient recevant le placebo. Chez l'un des patients traités par Saxenda, l'hypotension est apparue dans un contexte d'effets indésirables gastro-intestinaux et d'insuffisance rénale.
• +Les effets indésirables liés à l'hypotension artérielle (c'est-à-dire les rapports d'hypotension, hypotension orthostatique, de collapsus circulatoire et de chute de tension artérielle) ont été rapportés plus fréquemment (1,1%) au cours des études cliniques menées sur Saxenda que lors de l'utilisation du placebo (0,5%). Les baisses de la tension artérielle systolique inférieures à 80 mmHg ont été rapportées chez 4 (0,1%) patients traités par Saxenda alors qu'elles n'étaient rapportées chez aucun patient recevant le placebo. Chez l'un des patients traités par Saxenda, l'hypotension artérielle est apparue dans un contexte d'effets indésirables gastro-intestinaux et d'insuffisance rénale.
• -La plupart des évènements gastro-intestinaux étaient légers à modérés, passagers et ne nécessitaient pas, pour la plupart, d'arrêt du traitement. Les réactions apparaissaient généralement au cours de la première semaine de traitement et diminuaient en quelques jours ou semaines lors de la poursuite du traitement.
• +La plupart des évènements gastro-intestinaux étaient légers à modérés, passagers et ne nécessitaient pas, pour la majorité, d'arrêt du traitement. Les réactions apparaissaient généralement au cours de la première semaine de traitement et diminuaient en quelques jours ou semaines lors de la poursuite du traitement.
• -Après l'obtention de l'autorisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation du liraglutide, le principe actif de Saxenda. Ces effets indésirables ont été rapportés sur la base de rapports volontaires par une population dont la taille n'est pas connue. Il n'est donc pas toujours possible d'estimer clairement leur fréquence ou d'établir un lien causal avec l'exposition à la substance.
• +Après l'obtention de l'autorisation, les effets indésirables ci-après ont été rapportés lors de l'utilisation du liraglutide, le principe actif de Saxenda. Ces effets indésirables ont été rapportés sur la base de rapports volontaires par une population dont la taille n'est pas connue. Il n'est donc pas toujours possible d'estimer clairement leur fréquence ou d'établir un lien causal avec l'exposition au principe actif.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration: réaction allergique: éruption cutanée et prurit.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration: réactions allergiques: éruption cutanée et prurit.
• -En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être initié en fonction des signes et des symptômes cliniques du patient. Les signes cliniques de déshydratation doivent être recherchés chez le patient et sa glycémie mesurée.
• +En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être initié en fonction des signes et des symptômes cliniques du patient. Les signes cliniques de déshydratation doivent être recherchés chez le patient et sa glycémie doit être surveillée.
• -Code ATC: A10BX07
• +Code ATC: A10BJ02
• -Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l'appétit et de la prise de nourriture, mais le mécanisme d'action exact n'est pas encore complètement connu. Au cours d'études d'expérimentation animale, l'administration périphérique de liraglutide a entraîné une assimilation dans des régions cérébrales spécifiques impliquées dans la régulation de l'appétit. En augmentant l'activité spécifique du GLP-1R, le liraglutide a provoqué une augmentation des signaux principaux de satiété et une diminution des principaux signaux de faim, ce qui a entraîné une perte de poids.
• +Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l'appétit et de la prise de nourriture, mais le mécanisme d'action exact n'est pas encore complètement connu. Au cours d'études d'expérimentation animale, l'administration périphérique de liraglutide a entraîné une assimilation dans des régions cérébrales spécifiques impliquées dans la régulation de l'appétit. En augmentant l'activité spécifique du GLP-1R, le liraglutide a provoqué une augmentation des signes principaux de satiété et une diminution des principaux signaux de faim, ce qui a entraîné une perte de poids.
• +Les récepteurs du GLP-1 agissent à des endroits spécifiques du cÅ“ur, du système vasculaire, du système immunitaire et des reins. Des études chez l'homme et chez l'animal ont montré que ces récepteurs pouvaient atténuer les effets cardiovasculaires du liraglutide, ainsi qu'entraîner une diminution de l'inflammation et une progression retardée de l'athérosclérose.
• +
• -Le liraglutide entraîne une perte de poids chez l'homme essentiellement par la perte de masse adipeuse, la réduction relative de la graisse viscérale étant supérieure à celle de la graisse sous-cutanée. Le liraglutide régule l'appétit en augmentant la sensation de réplétion et de satiété tout en réduisant la sensation de faim et la consommation alimentaire préventive, ce qui diminue la prise alimentaire. Le liraglutide n'augmente pas la dépense énergétique par rapport au placebo.
• -Le liraglutide stimule la sécrétion d'insuline et diminue la sécrétion de glucagon par un mécanisme gluco-dépendant, ce qui provoque une diminution de la glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun. L'effet hypoglycémiant est plus marqué chez les patients pré-diabétiques et diabétiques que chez les patients dont les glycémies se situent dans des domaines normaux. Des études cliniques suggèrent que le liraglutide améliore et prolonge la fonction bêta-cellulaire, selon le modèle HOMA-B, et le rapport proinsuline/insuline.
• +Le liraglutide entraîne une perte de poids chez l'homme essentiellement par la perte de masse adipeuse, la réduction relative de la graisse viscérale étant supérieure à celle de la graisse sous-cutanée. Le liraglutide régule l'appétit en augmentant la sensation de réplétion et de satiété tout en réduisant la sensation de faim et l'envie de manger, ce qui diminue la prise alimentaire. Le liraglutide n'augmente pas la dépense énergétique par rapport au placebo.
• +Le liraglutide stimule la sécrétion d'insuline et diminue la sécrétion de glucagon par un mécanisme gluco-dépendant, ce qui provoque une diminution de la glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun. L'effet hypoglycémiant est plus marqué chez les patients pré-diabétiques et diabétiques que chez les patients dont les glycémies se situent dans des domaines normaux. Des études cliniques suggèrent que le liraglutide améliore et prolonge la fonction bêta-cellulaire, selon le modèle HOMA-B, et le rapport pro-insuline/insuline.
• -L'efficacité et la sécurité du liraglutide sur la régulation pondérale en association à une réduction de l'apport calorique et une augmentation de l'activité physique ont été évaluées au cours de 4 études randomisées en double aveugle et contrôlées par placebo, ayant inclus au total 5'358 patients.
• -·Étude 1 (SCALE Obesity & Pre-Diabetes - 1839): une étude randomisée de 56 semaines évaluant la perte de poids comme critère d'évaluation principal chez 3 731 patients obèses ou en surpoids (dont 2 590 ont terminé l'étude) présentant une des pathologies associées: prédiabète, hypertension artérielle ou dyslipidémie. 61% d'entre eux présentaient un prédiabète au début de l'étude.
• -·Étude 2 (SCALE Diabetes - 1922): une étude randomisée de 56 semaines évaluant la perte de poids comme critère d'évaluation principal chez 846 patients obèses ou en surpoids (dont 628 ont terminé l'étude) présentant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c comprise entre 7 et 10%). Le traitement de fond au début de l'étude était soit un régime alimentaire et de l'activité physique seuls, ou en association avec un traitement par la metformine, une sulfonylurée ou une glitazone en monothérapie, soit une association de ces traitements.
• +L'efficacité et la sécurité du liraglutide sur la régulation pondérale en association à une réduction de l'apport calorique et une augmentation de l'activité physique ont été évaluées au cours de quatre études randomisées en double aveugle et contrôlées par placebo, ayant inclus au total 5 358 patients.
• +·Étude 1 (SCALE Obesity & Pre-Diabetes - 1839): au total, 3 731 patients obèses (IMC ≥30 kg/m2) ou en surpoids (IMC ≥27 kg/m2) présentant une dyslipidémie et/ou une hypertension artérielle ont été stratifiés selon leur stade prédiabétique au moment de l'inclusion et de leur IMC au départ (≥30 kg/m² ou <30 kg/m²). Les 3 731 patients randomisés ont reçu un traitement pendant 56 semaines et 2 254 patients prédiabétiques au moment de l'inclusion ont reçu un traitement pendant 160 semaines. Les deux périodes de traitement ont été suivies d'une période de suivi de 12 semaines sans médicament ni placebo. La thérapie de base pour tous les patients consistait en une intervention axée sur le mode de vie sous la forme d'un régime à valeur énergétique réduite et en conseils sur l'activité physique.La perte de poids a été évaluée pendant 56 semaines au cours de l'étude 1 chez les 3 731 patients randomisés (2 590 patients ont terminé l'étude).Dans la partie de l'étude 1 d'une durée de 160 semaines, le délai d'apparition du diabète sucré de type 2 a été évalué auprès de 2 254 patients randomisés atteints de pré-diabète (1 128 patients ont terminé l'étude).
• +·Étude 2 (SCALE Diabetes - 1922): une étude randomisée de 56 semaines évaluant la perte de poids comme critère d'évaluation principal chez 846 patients obèses ou en surpoids (dont 628 ont terminé l'étude) présentant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c compris entre 7 et 10%). Le traitement de fond au début de l'étude était soit un régime alimentaire et de l'activité physique seuls, ou en association avec un traitement par la metformine, une sulfonylurée ou une glitazone en monothérapie, soit une association de ces traitements.
• -·Étude 4 (SCALE Sleep Apnoe - 3970): une étude randomisée de 32 semaines évaluant la sévérité de l'apnée du sommeil comme critère d'évaluation principal et la perte de poids comme critère d'évaluation secondaire chez 359 patients obèses (dont 276 ont terminé l'étude) présentant une apnée obstructive du sommeil modérée ou sévère.
• +·Étude 4 (SCALE Sleep Apnoe - 3970): une étude randomisée de 32 semaines évaluant la sévérité de l'apnée du sommeil comme critère d'évaluation principal et la perte de poids comme critère d'évaluation secondaire chez 359 patients obèses randomisés (dont 276 ont terminé l'étude) présentant une apnée obstructive du sommeil modérée ou sévère.
• -Les données concernant la perte de poids, la réponse au traitement, l'évolution et la distribution cumulative des modifications de poids (en %) des études 1 à 3 sont rapportées dans le Tableau 3 et les schémas 1, 2 et 3.
• -Tableau 3. Modifications du poids à la semaine 56 par rapport à l'état initial – Études 1, 2 et 3
• - Étude 1 Étude 2 Étude 3
• -Saxenda n=2437 Placebo n=1225 Saxenda n=412 Placebo n=211 Saxenda n=207 Placebo n=206
• +Les données concernant la perte de poids, la réponse au traitement, l'évolution et la distribution cumulative des modifications de poids (en %) des études 1 à 3 sont rapportées dans le Tableau 3 et les schémas 1, 2, 3 et 4.
• +Tableau 3. Modifications du poids à la semaine 56 et à la semaine 160 par rapport à l'état initial – Études 1, 2 et 3
• + Étude 1 (semaine 56) Étude 1 (semaine 160) Étude 2 Étude 3
• + Saxenda n=2437 Placebo n=1225 Saxenda (N=1472) Placebo (N=738) Saxenda n=412 Placebo n=211 Saxenda n=207 Placebo n=206
• -Valeur initiale moyenne, en kg (ET) 106,3 (21,2) 106,3 (21,7) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2) 100,7 (20,8) 98,9 (21,2)
• -Modification par rapport à la valeur initiale, % -8,0 -2,6 -5,9 -2,0 -6,3 -0,2
• -Saxenda versus placebo, en % (IC à 95%) -5,4* (-5,8;-5,0) -4,0** (-4,8;-3,1) -6,1** (-7,5; -4,6)
• -Modification par rapport à la valeur initiale, en kg -8,4 -2,8 -6,2 -2,2 -6,0 -0.2
• -Saxenda versus placebo, en kg (IC à 95%) -5,6** (-6,0; -5,1) -4,1** (-5,0; -3,1) -5,9** (-7,3; -4,4)
• -% de patient ayant perdu ≥5% du poids corporel 63,5 26,6 49,8 13,5 50,7 21,3
• -Saxenda versus placebo, kg (IC à 95%) 4,8** (4,1; 5,6) 6,4** (4,1; 10,0) 3,8** (2,4; 6,0)
• -% de patients ayant perdu >10% 32,8 10,1 22,9 4,2 27,4 6,8
• -Saxenda versus placebo, kg (IC à 95%) 4,3** (3,5; 5,3) 6,8** (3,4; 13,8) 5,1** (2,7; 9,7)
• +Valeur initiale moyenne, en kg (ET) 106,3 (21,2) 106,3 (21,7) 107,6 (21,6) 108,0 (21,8) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2) 100,7 (20,8) 98,9 (21,2)
• +Modification par rapport à la valeur initiale, en % -8,0 -2,6 -6,2 -1,8 -5,9 -2,0 -6,3 -0,2
• +Saxenda versus placebo, en % (IC à 95%) -5,4* (-5,8;-5,0) -4,3** (-4,9; -3,7) -4,0** (-4,8;-3,1) -6,1** (-7,5; -4,6)
• +Modification par rapport à la valeur initiale, en kg -8,4 -2,8 -6,5 -2,0 -6,2 -2,2 -6,0 -0,2
• +Saxenda versus placebo, en kg (IC à 95%) -5,6** (-6,0; -5,1) -4,6** (-5,3; -3,9) -4,1** (-5,0; -3,1) -5,9** (-7,3; -4,4)
• +% de patient ayant perdu ≥5% du poids corporel 63,5 26,6 49,6 23,4 49,8 13,5 50,7 21,3
• +Saxenda versus placebo, kg (IC à 95%) 4,8** (4,1; 5,6) 3,2** (2,6; 3,9) 6,4** (4,1; 10,0) 3,8** (2,4; 6,0)
• +% de patients ayant perdu >10% de leur poids corporel 32,8 10,1 24,4 9,5 22,9 4,2 27,4 6,8
• +Saxenda versus placebo, kg (IC à 95%) 4,3** (3,5; 5,3) 3,1** (2,3; 4,1) 6,8** (3,4; 13,8) 5,1** (2,7; 9,7)
• -Analyse complète (FAS=Full Analysis Set). Pour le poids, les valeurs initiales sont des moyennes, les modifications à la semaine 56 par rapport aux valeurs initiales sont des moyennes estimées (LSMeans=moindres carrés) et les différences de traitement à la semaine 56 sont des différences de traitement estimées. Pour les proportions de patients (%) ayant perdu ≥5/>10% de leur poids, les odds ratios estimés sont présentés. Les valeurs post-inclusion manquantes ont été imputées à l'aide de la dernière observation reportée (Last Observation Carried Forward, LOCF). * p <0,05. ** p <0,0001. ET = écart-type. IC = intervalle de confiance.
• +Analyse complète (FAS=Full Analysis Set). Pour le poids, les valeurs initiales sont des moyennes, les modifications à la semaine 56 et à la semaine 160 par rapport aux valeurs initiales sont des moyennes estimées (LSMeans=moindres carrés) et les différences de traitement à la semaine 56 et à la semaine 160 sont des différences de traitement estimées. Pour les proportions de patients (%) ayant perdu ≥5/>10% de leur poids, les odds ratios estimés sont présentés. Les valeurs post-inclusion manquantes ont été imputées à l'aide de la dernière observation reportée (Last Observation Carried Forward, LOCF). * p <0,05. ** p <0,0001. ET = écart-type. IC = intervalle de confiance.
• -Schéma 1. Modification du poids corporel (%) par rapport à la valeur initiale en fonction du temps dans l'étude 1.
• +Schéma 1. Modification du poids corporel (%) par rapport à la valeur initiale dans l'étude 1 (de 0 à 56 semaines) en fonction du temps
• -Schéma 2. Distribution cumulative de la modification de poids (%) après 56 semaines de traitement dans l'étude 1
• +Schéma 2. Modification du poids corporel (%) par rapport à la valeur initiale dans l'étude 1 (de 0 à 160 semaines) en fonction du temps
• -Schéma 3. Modification du poids (%) par rapport à la randomisation (semaine 0) en fonction du temps dans l'étude 3
• +Schéma 3. Distribution cumulative de la modification de poids (%) après 56 semaines de traitement dans l'étude 1
• +(image)
• +Schéma 4. Modification du poids (%) en fonction du temps dans l'étude 3 par rapport à la randomisation (semaine 0)
• -Les répondeurs précoces (early responders) étaient définis comme les patients ayant obtenu une perte de poids ≥5% après 12 semaines avec une dose thérapeutique de liraglutide (4 semaines d'augmentation de la dose et 12 semaines de traitement). Dans l'étude 1, 67,5% des patients étaient des répondeurs précoces et dans l'étude 2, 50,4% des patients. En poursuivant le traitement de liraglutide, il est prévu que 86,2% de ces répondeurs précoces atteignent une réduction de poids ≥5% après 1 an de traitement et 51% une perte de poids ≥10%. La perte de poids moyenne prévue chez les répondeurs précoces qui ont suivi le traitement pendant 1 an est de 11,2% de leur poids corporel initial (9,7% chez les hommes et 11,6% chez les femmes). Dans le groupe de patients ayant atteint une perte de poids <5% après un traitement de 12 semaines de 3 mg de liraglutide par jour, 6,6% des patients ont encore présenté une perte de poids ≥10% après 1 an.
• +Les répondeurs précoces (early responders) étaient définis comme les patients ayant obtenu une perte de poids ≥5% après 12 semaines avec une dose thérapeutique de liraglutide (4 semaines d'augmentation de la dose et 12 semaines de traitement). Dans le cadre de l'étude 1, 67,5% des patients étaient des répondeurs précoces et dans le cadre de l'étude 2, 50,4% des patients. En poursuivant le traitement au liraglutide, probablement 86,2% de ces répondeurs précoces atteignent une réduction de poids ≥5% après 1 an de traitement et 51% une perte de poids ≥10%. La perte de poids moyenne prévue chez les répondeurs précoces qui ont suivi le traitement pendant 1 an est de 11,2% de leur poids corporel initial (9,7% chez les hommes et 11,6% chez les femmes). Dans le groupe de patients ayant atteint une perte de poids <5% après un traitement de 12 semaines de 3 mg de liraglutide par jour, 6,6% des patients ont encore présenté une perte de poids ≥10% après 1 an.
• -Tableau 4. Modification de la glycémie et des paramètres cardiométaboliques par rapport à la valeur initiale, après 56 semaines – études 1 et 2
• - Saxenda Placebo Saxenda versus placebo
• -Étude 1 (n=2437) (n=1225)
• -Valeur initiale modification Valeur initiale modification
• -HbA1c, % 5,6 -0,3 5,6 -0,1 -0,23** (0,25; -0,21)
• -Glycémie à jeun, mmol/l 5,3 -0,4 5,3 -0,01 -0,38** (0,42; -0,35)
• -Pression artérielle systolique, mmHg 123,0 -4,3 123,3 -1,5 -2,8** (-3,6; -2,1)
• -Pression artérielle diastolique, mmHg 78,7 -2,7 78,9 -1,8 -0,9* (-1,4; - 0,4)
• +Tableau 4. Modification de la glycémie et des paramètres cardiométaboliques par rapport à la valeur initiale, après 56 semaines (études 1 et 2) et 160 semaines (étude1)
• + Saxenda (n=2437) Placebo (n=1225) Saxenda versus placebo
• +Étude 1 (semaine 56) Valeur initiale Modification Valeur initiale Modification
• +HbA1c, % 5,6 -0,3 5,6 -0,1 -0,23** (0,25; -0,21)
• +Glycémie à jeun, mmol/l 5,3 -0,4 5,3 -0,01 -0,38** (0,42; -0,35)
• +Pression artérielle systolique, mmHg 123,0 -4,3 123,3 -1,5 -2,8** (-3,6; -2,1)
• +Pression artérielle diastolique, mmHg 78,7 -2,7 78,9 -1,8 -0,9* (-1,4; - 0,4)
• +
• + Saxenda (n=1472) Placebo (n=738) Saxenda versus placebo
• +Étude 1 (semaine 160) Valeur initiale Modification Valeur initiale Modification
• +HbA1c, % 5,75 -0,35 5,74 -0,14 -0,21** (-0,24; -0,18)
• +Glycémie à jeun, mmol/l 5,50 -0,37 5,46 0,04 -0,41** (-0,46; -0,36)
• +Pression artérielle systolique, mmHg 124,80 -3,24 125.01 -0,44 -2,80** (-3,81; -1,79)
• +Pression artérielle diastolique, mmHg 79,40 -2,36 79,83 -1,74 -0,62 (-1,33; 0,09)
• +Tour de taille, cm 116,64 -6,88 116,74 -3,35 -3,53** (-4,23; -2,83)
• -Valeur initiale modification Valeur initiale modification
• -Lors de l'analyse statistique des paramètres glycémiques et cardiométaboliques, le test multiple n'a pas été évalué et les résultats ne doivent donc pas être considérés comme statistiquement confirmatoires. Analyse complète (FAS=Full Analyse Set). Pour l'HbA1c, la glycémie à jeun, la pression artérielle et le tour de taille, les valeurs initiales sont des moyennes, les modifications observées à la semaine 56 par rapport aux valeurs initiales sont des moyennes estimées (LSmeans, moindres carrés) et les différences de traitement à la semaine 56 sont des différences de traitement estimées. Les valeurs post-inclusion manquantes ont été calculées à l'aide de la dernière observation reportée (Last Observation Carried Forward – LOCF).
• +Lors de l'analyse statistique des paramètres glycémiques et cardiométaboliques, le test multiple n'a pas été évalué et les résultats ne doivent donc pas être considérés comme statistiquement confirmatoires. Analyse complète (FAS=Full Analyse Set). Pour l'HbA1c, la glycémie à jeun, la pression artérielle et le tour de taille, les valeurs initiales sont des moyennes, les modifications observées à la semaine 56 et à la semaine 160 par rapport aux valeurs initiales sont des moyennes estimées (LSmeans, moindres carrés) et les différences de traitement à la semaine 56 et à la semaine 160 sont des différences de traitement estimées. Les valeurs post-inclusion manquantes ont été calculées à l'aide de la dernière observation reportée (Last Observation Carried Forward – LOCF).
• -Les patients traités par Saxenda peuvent développer des anticorps anti-liraglutide. Lors d'une analyse effectuée après le début du traitement, 42 (2,8%) des 1505 patients traités par Saxenda présentaient des anticorps anti-liraglutide. Des anticorps dotés d'un effet neutralisant au cours d'un test effectué in vitro sont apparus chez 18 (1,2%) des 1505 traités par Saxenda. La présence d'anticorps pourrait être en rapport avec l'apparition accrue de réactions au site d'injection et d'hypoglycémies rapportées. Au cours d'études cliniques, ces résultats ont été généralement d'intensité légère et disparaissaient lors de la poursuite du traitement. La détection de formation d'anticorps est fortement dépendante de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence observée des anticorps détectés (y compris des anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par divers facteurs, comme la méthode de test, la gestion des échantillons, le déroulement du recueil des échantillons, la comédication ainsi que les maladies sous-jacentes. Cela explique pourquoi la survenue d'anticorps contre Saxenda ne peut être directement comparée à la survenue d'anticorps d'autres produits.
• +Les patients traités par Saxenda peuvent développer des anticorps anti-liraglutide. Lors d'une analyse effectuée après le début du traitement, 42 (2,8%) des 1 505 patients traités par Saxenda présentaient des anticorps anti-liraglutide. Des anticorps dotés d'un effet neutralisant au cours d'un test effectué in vitro sont apparus chez 18 (1,2%) des 1 505 patients traités par Saxenda. La présence d'anticorps pourrait être en rapport avec l'apparition accrue de réactions au site d'injection et d'hypoglycémies rapportées. Au cours d'études cliniques, ces résultats ont été généralement d'intensité légère et disparaissaient lors de la poursuite du traitement. La détection de formation d'anticorps est fortement dépendante de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence observée des anticorps détectés (y compris des anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par divers facteurs, comme la méthode de test, la gestion des échantillons, le déroulement du recueil des échantillons, la comédication ainsi que les maladies sous-jacentes. Cela explique pourquoi la survenue d'anticorps contre Saxenda ne peut être directement comparée à la survenue d'anticorps d'autres produits.
• -Les événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) ont été évalués par un groupe d'experts indépendant externe et définis comme infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal et décès cardiovasculaire. Dans l'ensemble des études menées avec Saxenda, 6 MACE ont été observés chez les patients traités par liraglutide et 10 chez les patients recevant un placebo. Le rapport de risque et l'IC 95% est de 0,33 [0,12; 0,90] pour le liraglutide par rapport au placebo. Une élévation moyenne de la fréquence cardiaque de 2,5 battements par minute par rapport à la valeur initiale (allant de 1,6 à 3,6 battements par minute suivant l'étude) a été observée avec le liraglutide dans les études de phase 3. La fréquence cardiaque a atteint son maximum après environ 6 semaines. La répercussion clinique à long terme de cette élévation moyenne de la fréquence cardiaque n'a pas été établie. Le changement de fréquence cardiaque était réversible à l'arrêt du liraglutide (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Les événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) ont été évalués par un groupe d'experts indépendants externes et définis comme infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal et décès cardiovasculaire. Dans l'ensemble des études menées avec Saxenda, 6 MACE ont été observés chez les patients traités par liraglutide et 10 chez les patients recevant un placebo. Le rapport de risque et IC à 95% est de 0,33 [0,12; 0,90] pour le liraglutide par rapport au placebo. Une élévation moyenne de la fréquence cardiaque de 2,5 battements par minute par rapport à la valeur initiale (allant de 1,6 à 3,6 battements par minute suivant l'étude) a été observée avec le liraglutide dans les études de phase 3, qui a atteint son maximum après environ 6 semaines et était réversible après l'arrêt du liraglutide (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'étude LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) a étudié l'incidence des événements cardiovasculaires graves (MACE: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel) chez 9 340 patients présentant un diabète sucré de type 2 important et un risque cardiovasculaire accru. Après randomisation (1:1), les patients ont été traités (durée moyenne du traitement environ 3,5 ans), en plus du traitement standard, soit avec jusqu'à 1,8 mg de liraglutide par jour (4 668 patients) ou un placebo (4 672 patients). Le critère d'évaluation principal était le délai d'apparition d'un MACE. Le liraglutide a significativement réduit ce risque à la dose testée (rapport de risque 0,87 [0,78; 0,97] IC à 95%).
• -Après administration sous-cutanée de liraglutide, la clairance moyenne est d'environ 0,9-1,4 l/h avec une demi-vie d'élimination d'environ 13 heures.
• +Après administration sous-cutanée du liraglutide, la clairance moyenne est d'environ 0,9-1,4 l/h avec une demi-vie d'élimination d'environ 13 heures.
• -Lors d'études de carcinogénicité sur deux ans chez le rat et la souris, des tumeurs non létales des cellules C de la thyroïde ont été observées. Chez le rat, aucune « dose sans effet nocif observé » (DSENO) n'a été observée. Ces tumeurs n'ont pas été observées chez des singes traités pendant 20 mois. Ces résultats décrits chez les rongeurs sont dus à un mécanisme non génotoxique, spécifique, médié par le récepteur du GLP-1, auquel les rongeurs sont particulièrement sensibles. La pertinence de ces résultats pour l'homme est probablement faible mais ne peut pas être complètement exclue. Aucune autre tumeur liée au traitement n'a été constatée.
• +Lors d'études de carcinogénicité sur deux ans chez le rat et la souris, des tumeurs non létales des cellules C de la thyroïde ont été observées. Chez le rat, aucune «dose sans effet nocif observé» (DSENO) n'a été observée. Ces tumeurs n'ont pas été observées chez des singes traités pendant 20 mois. Ces résultats décrits chez les rongeurs sont dus à un mécanisme non génotoxique, spécifique, médié par le récepteur du GLP-1, auquel les rongeurs sont particulièrement sensibles. La pertinence de ces résultats pour l'homme est probablement faible mais ne peut pas être complètement exclue. Aucune autre tumeur liée au traitement n'a été constatée.
• -L'ajout d'autres substances à Saxenda peut provoquer la dégradation du liraglutide. Aucune étude de comptabilité n'a été menée. Ce médicament ne doit donc pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +L'ajout d'autres substances à Saxenda peut provoquer la dégradation du liraglutide. Aucune étude de compatibilité n'a été menée. Ce médicament ne doit donc pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -À conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +À conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• -Après ouverture: après la première utilisation du stylo Saxenda, le produit peut être conservé 1 mois à température ambiante (pas plus de 30 °C) ou au réfrigérateur (2-8 °C).
• -Laisser le capuchon sur le stylo afin de protéger le contenu de la lumière.
• +Après ouverture: après la première utilisation du stylo Saxenda, le produit peut être conservé 1 mois à température ambiante (pas plus de 30°C) ou au réfrigérateur (2-8°C).
• +Laisser le capuchon sur le stylo afin de protéger le contenu contre la lumière.
• -Les aiguilles d'injection ne sont pas fournies.
• -Emballages de 5 stylos prêts à l'emploi. [B]
• +Emballages de 5 stylos préremplis. [B]
• -Novo Nordisk Pharma AG, CH-8700 Kusnacht/ZH.
• +Novo Nordisk Pharma AG, Zurich.
• -Octobre 2016.
• +Octobre 2018.