• -Alecensa est indiqué dans le traitement de patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) exprimant la kinase du lymphome anaplasique (ALK positif), localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé sous crizotinib ou qui ne tolèrent pas ce médicament.
• +Alecensa est indiqué pour le traitement de patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) exprimant la kinase du lymphome anaplasique (ALK positif), localement avancé ou métastatique.
• -Posologie standard
• +Généralités
• +Un test ALK validé est nécessaire pour sélectionner les patients présentant un CPNPC ALK positif. Le statut ALK positif du CPNPC doit avoir été démontré avant l'instauration du traitement de première ligne par Alecensa.
• -Le traitement par Alecensa doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• +Il est recommandé de traiter le patient par Alecensa jusqu'à progression de la maladie ou toxicité non maîtrisable.
• -Tableau 1 Schéma de réduction de la posologie
• +Tableau 1: Schéma de réduction de la posologie
• -Tableau 2 Recommandations relatives à l'ajustement posologique en cas d'effets indésirables spécifiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• +Tableau 2: Recommandations relatives à l'ajustement posologique en cas d'effets indésirables spécifiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• -Elévation de la CPK >5 fois LSN Interruption temporaire jusqu'au retour à la valeur initiale ou à ≤2,5 fois LSN, puis reprise à la dose précédente.
• +Elévation de la CPK >5 fois LSN Interruption temporaire jusqu'au retour à la valeur initiale ou à ≤2,5 fois LSN, puis reprise à la dose précédente
• +Insuffisance rénale de grade 3 Interruption temporaire jusqu'au retour de la créatinine sérique à une valeur ≤1,5 fois LSN, puis reprise à dose réduite
• +Insuffisance rénale de grade 4 Arrêt définitif d'Alecensa
• -ALAT = alanine aminotransférase;
• -ASAT = aspartate aminotransférase;
• -LSN = limite supérieure de la normale;
• -a Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute
• +ALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase; LSN = limite supérieure de la normale; aFréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute
• -Enfants
• +Enfants et adolescents
• -Des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ainsi que de la bilirubine de plus de 3 fois la LSN se sont produites chez des patients traités par Alecensa dans le cadre des études cliniques pivots de phase II (NP28761, NP28673) (voir «Effets indésirables»). La plupart (76% des patients présentant des élévations des transaminases hépatiques et 60% des patients présentant des élévations de la bilirubine) de ces événements se sont produits au cours des 3 premiers mois du traitement. Dans les études cliniques pivots de phase II (NP28761, NP28673), deux patients ayant des élévations de l'ASAT/ALAT de grade 3-4 ont présenté une lésion hépatique d'origine médicamenteuse, documentée par biopsie hépatique. Des élévations concomitantes de l'ALAT ou de l'ASAT correspondant à 3 fois ou plus la LSN et de la bilirubine totale correspondant à 2 fois ou plus la LSN, avec un taux normal de phosphatase alcaline, ont été constatées chez des patients traités par Alecensa dans les études cliniques.
• +Des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ainsi que de la bilirubine de plus de 3 fois la LSN se sont produites chez des patients traités par Alecensa dans le cadre des études cliniques pivots (voir «Effets indésirables»). La plupart de ces événements se sont produits au cours des 3 premiers mois du traitement. Dans les études cliniques pivots, trois patients ayant des élévations de l'ASAT/ALAT de grade 3-4 ont présenté une lésion hépatique d'origine médicamenteuse. Des élévations concomitantes de l'ALAT ou de l'ASAT correspondant à 3 fois ou plus la LSN et de la bilirubine totale correspondant à 2 fois ou plus la LSN, avec un taux normal de phosphatase alcaline, ont été constatées chez des patients traités par Alecensa dans les études cliniques.
• -Des myalgies ou des douleurs musculo-squelettiques se sont produites chez 31% des patients dans les études pivots de phase II menées avec Alecensa (NP28761, NP28673). L'incidence de la myalgie ou des douleurs musculo-squelettiques de grade 3 était de 1,2%. Des ajustements posologiques en raison d'une myalgie ou de douleurs musculo-squelettiques se sont avérés nécessaires chez 0,8% des patients.
• -Dans les études pivots de phase II menées avec Alecensa (NP28761, NP28673), des élévations de la CPK se sont produites chez 46% des 219 patients chez lesquels des données de laboratoire sur la CPK étaient disponibles. L'incidence des élévations de la CPK de grade 3 était à 5,0%. Le délai médian jusqu'à une élévation de la CPK de grade 3 était de 14 jours. Des ajustements posologiques en raison d'une élévation de la CPK ont eu lieu chez 4,0% des patients (voir «Effets indésirables»).
• +Des myalgies ou des douleurs musculo-squelettiques, parmi lesquelles des événements de grade 3, ont été observées dans les études pivots menées avec Alecensa.
• +Dans les études pivots menées avec Alecensa, des élévations de la CPK, dont des événements de grade 3, se sont produites. Le délai médian jusqu'à une élévation de la CPK de grade 3 était de 14 jours dans les études pivots de phase II (NP28761, NP28673). Dans l'étude pivot de phase III (BO28984), ce délai était de 27,5 jours (voir «Effets indésirables»).
• +Insuffisance rénale
• +Des patients traités par Alecensa dans le cadre des études cliniques pivots déterminantes pour l'homologation du médicament ont présenté une altération de la fonction rénale et dans certains cas même une insuffisance rénale de grade ≥3, dont l'issue a été fatale dans deux cas. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une insuffisance de grade ≥3 était de 3,7 mois (intervalle de 0,5 à 14,7 mois). Une insuffisance rénale de grade 4 exige l'arrêt définitif d'Alecensa. Lors d'une insuffisance rénale de grade 3, le traitement par Alecensa doit être temporairement suspendu jusqu'au retour de la créatinine sérique à une valeur ≤1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), puis repris à dose réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 2).
• -Alecensa peut provoquer des lésions fœtales lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Une toxicité embryo-fœtale s'est produite sous alectinib lors de l'administration à des rates et des lapines gestantes. Les patientes en âge de procréer ou les femmes en âge de procréer dont le partenaire masculin est traité par Alecensa doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces au cours du traitement et pendant au moins trois mois après la prise de la dernière dose d'Alecensa (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Alecensa peut provoquer des lésions fœtales lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Une toxicité embryo-fœtale s'est produite sous alectinib lors de l'administration à des rates et des lapines gestantes. Les patientes en âge de procréer ou les femmes en âge de procréer dont le partenaire masculin est traité par Alecensa doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces au cours du traitement et pendant au moins trois mois après la prise de la dernière dose d'Alecensa (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques: Toxicité de reproduction»).
• -L'administration simultanée de doses orales multiples de 600 mg de rifampicine une fois par jour, un puissant inducteur du CYP3A, et d'une dose orale unique de 600 mg d'alectinib a eu un faible effet sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 (rapport des moyennes géométriques avec/sans rifampicine [intervalle de confiance à 90%]: Cmax: 0,96 [0,88-1,05], AUCinf: 0,82 [0,74-0,90]). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inducteurs du CYP3A.
• +L'administration simultanée de doses orales multiples de 600 mg de rifampicine une fois par jour, un puissant inducteur du CYP3A, et d'une dose orale unique de 600 mg d'alectinib a eu un faible effet sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 (rapport des moyennes géométriques avec/sans rifampicine [intervalle de confiance à 90%]: Cmax: 0,96 [0,88–1,05], AUCinf: 0,82 [0,74–0,90]). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inducteurs du CYP3A.
• -L'administration simultanée de doses orales multiples de 400 mg de posaconazole deux fois par jour, un puissant inhibiteur du CYP3A, et d'une dose orale unique de 300 mg d'alectinib a eu un faible effet sur l'exposition combinée à l'alectinib et à son métabolite actif, le M4 (rapport des moyennes géométriques avec/sans posaconazole [intervalle de confiance à 90%]: Cmax: 0,93 [0,81-1,08], AUCinf: 1,36 [1,24-1,49]). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inhibiteurs du CYP3A.
• +L'administration simultanée de doses orales multiples de 400 mg de posaconazole deux fois par jour, un puissant inhibiteur du CYP3A, et d'une dose orale unique de 300 mg d'alectinib a eu un faible effet sur l'exposition combinée à l'alectinib et à son métabolite actif, le M4 (rapport des moyennes géométriques avec/sans posaconazole [intervalle de confiance à 90%]: Cmax: 0,93 [0,81–1,08], AUCinf: 1,36 [1,24–1,49]). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inhibiteurs du CYP3A.
• -Grossesse
• -Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours d'un traitement par Alecensa. Aucune étude clinique avec Alecensa n'a été réalisée chez des femmes enceintes. Du fait de son mécanisme d'action, Alecensa est susceptible de provoquer des lésions du fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes.
• -L'alectinib a provoqué une toxicité embryo-foetale dans les études chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• +Femmes et hommes en âge de procréer/Contraception
• +Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours d'un traitement par Alecensa.
• +Grossesse
• +Aucune étude clinique avec Alecensa n'a été réalisée chez des femmes enceintes et l'administration d'Alecensa pendant les contractions et l'accouchement n'a pas été étudiée. Du fait de son mécanisme d'action, Alecensa est susceptible de provoquer des lésions du fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. L'alectinib a provoqué une toxicité embryo-fœtale dans les études chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• -L'administration d'Alecensa pendant les contractions et l'accouchement n'a pas été étudiée.
• -On ignore si l'alectinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Toutefois, comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et que des effets nuisibles pour le nourrisson sont possibles, il convient de conseiller aux mères traitées par Alecensa de renoncer à l'allaitement.
• +On ignore si Alecensa ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Toutefois, comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et que des effets nuisibles pour le nourrisson sont possibles, il convient de conseiller aux mères traitées par Alecensa de renoncer à l'allaitement.
• +Fertilité
• +Aucune étude pour évaluer les effets d'Alecensa sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. Dans les études toxicologiques générales, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs masculins ou féminins n'a été observé (voir «Données précliniques»).
• +
• -La sécurité d'Alecensa a été évaluée chez 253 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK positif ayant reçu la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour dans le cadre des études cliniques pivots de phase II (NP28761, NP28673). La durée d'exposition moyenne à Alecensa s'élevait à 11 mois.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) étaient les suivants: constipation (36%), œdèmes (34%, y compris œdème périphérique, œdème, œdème généralisé, œdème palpébral, œdème périorbitaire), myalgie (31%, y compris myalgie et douleurs musculo-squelettiques) et nausées (22%).
• -La liste suivante récapitule les effets indésirables survenus chez les patients ayant reçu Alecensa dans le cadre des études de phase II cliniques pivots (NP28761, NP28673). Les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +Au cours du programme général de développement clinique d'Alecensa, le médicament a été administré à un nombre total de patients estimé à 928 – chez 203 d'entre eux, en aveugle. La sécurité d'Alecensa a été évaluée chez 253 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK positif ayant reçu la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour dans le cadre des études cliniques pivots de phase II (NP28761, NP28673). La durée d'exposition moyenne à Alecensa s'élevait à 11 mois. La sécurité d'Alecensa a encore été évaluée chez 152 autres patients atteints de CPNPC ALK positif, traités avec une dose de 600 mg deux fois par jour, dans l'étude de phase III BO28984. La durée d'exposition médiane à Alecensa dans cette étude était de 17,9 mois.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) étaient les suivants: constipation (36%), œdèmes (34%, y compris œdème périphérique, œdème, œdème généralisé, œdème palpébral, œdème périorbitaire), myalgie (31%, y compris myalgie et douleurs musculo-squelettiques), nausées (22%), élévation de la bilirubine (21%, y compris élévation de la bilirubine dans le sérum, hyperbilirubinémie et élévation de la bilirubine conjuguée), anémie (20%, y compris anémie et diminution du taux d'hémoglobine) et éruption cutanée (20%, y compris éruption, éruption maculo-papuleuse, dermatite acnéiforme, érythème, éruption généralisée, éruption papuleuse, éruption prurigineuse et éruption maculaire).
• +La liste suivante récapitule les effets indésirables (EI) survenus chez les patients ayant reçu Alecensa dans le cadre des études cliniques (NP28761, NP28673) et de l'étude clinique de phase III BO28984. Les effets indésirables observés dans les études cliniques sont répertoriés par classes de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquence respective des différents effets indésirables sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Très fréquents: anémie1 (16%; grade 3-4: 2,0%).
• +Très fréquents: anémie1 (20%#; grade 3-4: 4,6%#).
• -Très fréquents: dysgueusie (18%).
• +Fréquents: dysgueusie2.
• -Très fréquents: troubles visuels2 (12%).
• +Très fréquents: troubles visuels3 (12%).
• -Fréquents: élévation de la créatinine sérique.
• +Fréquents: élévation de la créatinine sérique#*, atteinte rénale aiguë#*.
• -Fréquents: bradycardie3.
• +Très fréquents: bradycardie4 (11%#).
• -Occasionnels: pneumopathie interstitielle/pneumonite.
• +Fréquents: pneumopathie interstitielle/pneumonite#.
• -Très fréquents: constipation (36%), nausées (22%; grade 3-4: 0,4%), diarrhée (18%; grade 3-4: 1,2%), vomissements (13%; grade 3-4: 0,4%).
• +Très fréquents: constipation (36%), nausées (22%; grade 3-4: 0,7%#), diarrhée (18%; grade 3-4: 1,2%), vomissements (13%; grade 3-4: 0,4%).
• +Fréquents: stomatite#5.
• +
• -Très fréquents: élévation de l'ASAT (16%; grade 3-4: 2,8%), élévation de l'ALAT (14%; grade 3-4: 3,2%), élévation de la bilirubine4 (17%; grade 3-4: 3,2%).
• +Très fréquents: élévation de la bilirubine6 (21%#; grade 3-4: 3,3%#), élévation de l'ASAT (16%; grade 3-4: 5,3%#), élévation de l'ALAT (15%#; grade 3-4: 4,6%#).
• -Occasionnels: lésion hépatique d'origine médicamenteuse5.
• +Occasionnels: lésion hépatique d'origine médicamenteuse7.
• -Très fréquents: éruption cutanée6 (20%; grade 3-4: 0,4%), réaction de photosensibilité (12%).
• +Très fréquents: éruption cutanée8 (20%; grade 3-4: 0,7%#), réaction de photosensibilité (12%; grade 3-4: 0,7%#).
• -Très fréquents: myalgie7 (31%; grade 3-4: 1,2%), élévation de la créatine phosphokinase dans le sang (13%; grade 3-4: 3,6%).
• +Très fréquents: myalgie9 (31%; grade 3-4: 1,2%), élévation de la créatine phosphokinase dans le sang (13%; grade 3-4: 3,6%).
• -Très fréquents: œdèmes8 (34%; grade 3-4: 0,8%).
• -Aucun événement de grade 5 n'a été observé.
• +Très fréquents: œdèmes10 (34%; grade 3-4: 0,8%).
• +Fréquents: prise de poids#.
• +* comprend un événement de grade 5
• -2 comprend des cas de vision floue, d'altération visuelle, de «mouches volantes», de réduction de l'acuité visuelle, de déficience visuelle et de diplopie
• -3 comprend des cas de bradycardie et de bradycardie sinusale
• -4 comprend des cas d'élévation de la bilirubine dans le sérum, d'hyperbilirubinémie et d'élévation de la bilirubine conjuguée
• -5 comprend un patient chez lequel a été signalée une lésion hépatique d'origine médicamenteuse selon le terme MedDRA et un patient chez lequel a été signalée une élévation de l'ASAT et de l'ALAT de grade 4 en présence d'une lésion hépatique d'origine médicamenteuse, documentée par biopsie hépatique
• -6 comprend des cas d'éruption cutanée, d'éruption maculo-papuleuse, de dermatite acnéiforme, d'érythème, d'éruption cutanée généralisée, d'éruption papuleuse, d'éruption prurigineuse et d'éruption maculaire
• -7 comprend des cas de myalgie et de douleurs musculo-squelettiques
• -8 comprend des cas d'œdèmes périphériques, d'œdèmes, d'œdèmes généralisés, d'œdèmes palpébraux et d'œdèmes périorbitaires
• +2 comprend des cas de dysgueusie et d'hypogueusie
• +3 comprend des cas de vision floue, d'altération visuelle, de «mouches volantes», de réduction de l'acuité visuelle, de déficience visuelle et de diplopie
• +4 comprend des cas de bradycardie et de bradycardie sinusale
• +5 comprend des cas de stomatite et d'ulcération buccale
• +6 comprend des cas d'élévation de la bilirubine dans le sérum, d'hyperbilirubinémie et d'élévation de la bilirubine conjuguée
• +7 comprend un patient chez lequel a été signalée une lésion hépatique d'origine médicamenteuse selon le terme MedDRA et un patient chez lequel a été signalée une élévation de l'ASAT et de l'ALAT de grade 4 en présence d'une lésion hépatique d'origine médicamenteuse, documentée par biopsie hépatique
• +8 comprend des cas d'éruption cutanée, d'éruption maculo-papuleuse, de dermatite acnéiforme, d'érythème, d'éruption cutanée généralisée, d'éruption papuleuse, d'éruption prurigineuse et d'éruption maculaire
• +9 comprend des cas de myalgie et de douleurs musculo-squelettiques
• +10 comprend des cas d'œdèmes périphériques, d'œdèmes, d'œdèmes généralisés, d'œdèmes palpébraux et d'œdèmes périorbitaires
• +# événement et/ou pourcentage rapporté dans l'étude BO28984; N = 152 patients traités par Alecensa; autres événements et/ou pourcentages rapportés dans les études NP28761 et NP28673; N = 253 patients traités par Alecensa
• +
• -Tableau 3 Résultats biologiques anormaux, survenus au cours du traitement par Alecensa chez plus de 10% des patients traités (tous les grades)
• -Paramètre Alectinib N = 250*
• - Tous les grades (%) Grade 3-4 (%)**
• +Tableau 3: Résultats biologiques anormaux, survenus au cours du traitement par Alecensa chez plus de 10% des patients traités (tous les grades)
• +Paramètre Alectinib N = 250*/N = 152#
• + Tous les grades (%) Grade 3–4 (%)°**
• -Elévation de la créatinine sérique** 31 0
• -Elévation de l'ASAT 53 3,62
• -Elévation de l'ALAT 36 4,8
• -Elévation de la créatine phosphokinase dans le sérum 46 5,0
• -Elévation de la bilirubine (totale) 42 3,2
• +Elévation de la créatinine sérique** 38# 3,4#
• +Elévation de l'ASAT 53* 6,2#
• +Elévation de l'ALAT 40# 6,1#
• +Elévation de la créatine phosphokinase dans le sérum 46* 5,0*
• +Elévation de la bilirubine dans le sérum 53# 5,5#
• +Elévation de la phosphatase alcaline 50* 1,2*
• -Diminution du taux d'hémoglobine 60 2,0
• +Diminution du taux d'hémoglobine 62# 6,8#
• -ASAT – aspartate aminotransférase
• -ALAT – alanine aminotransférase
• -* N = 219 pour la créatine phosphokinase
• +ASAT - aspartate aminotransférase, ALAT - alanine aminotransférase
• +Remarque: les résultats biologiques anormaux ont été classés selon les CTCAE.
• +* Pourcentage rapporté dans les études NP28761 et NP28673; N = 219 pour la créatine phosphokinase
• +# Pourcentage rapporté dans l'étude BO28984; en cas d'examens biologiques manquants en début d'étude et/ou après le début de l'étude, le patient a été exclu de l'analyse; N = 147 pour la créatinine sérique, l'ALAT et l'hémoglobine; N = 145 pour l'ASAT; N = 146 pour la bilirubine dans le sérum
• +° Aucun résultat biologique anormal de grade 5 n'a été rapporté
• +Surveillance post-commercialisation
• +Une élévation de la phosphatase alcaline a été rapportée comme effet indésirable en lien avec l'utilisation d'Alecensa, après la commercialisation.
• +
• -Aucun surdosage n'a été rencontré dans le cadre des études cliniques pivots de phase II (NP28761, NP28673). Les patients doivent être étroitement surveillés en cas de surdosage et recevoir de manière générale un traitement de soutien. Il n'existe aucun antidote spécifique pour un surdosage d'Alecensa.
• +Aucun surdosage n'a été rencontré dans le cadre des études cliniques NP28761, NP28673 et BO28984. Les patients doivent être étroitement surveillés en cas de surdosage et recevoir de manière générale un traitement de soutien. Il n'existe aucun antidote spécifique pour un surdosage d'Alecensa.
• -L'alectinib est un inhibiteur sélectif des tyrosines kinases ALK et RET. Au cours des études précliniques, l'inhibition de l'activité de la tyrosine kinase ALK a entraîné un blocage des voies de signalisation en aval, y compris STAT 3 et PI3K/AKT, et a provoqué la mort des cellules tumorales (apoptose).
• -Au cours des évaluations précliniques, l'alectinib a présenté une activité in vitro et in vivo contre les formes de type sauvage et mutant de l'enzyme ALK, y compris contre des mutations responsables de la résistance au crizotinib.
• +L'alectinib est un inhibiteur sélectif des tyrosines kinases ALK et RET. Au cours des études non cliniques, l'inhibition de l'activité de la tyrosine kinase ALK a entraîné un blocage des voies de signalisation en aval, y compris STAT 3 et PI3K/AKT, et a provoqué la mort des cellules tumorales (apoptose).
• +Au cours des évaluations non cliniques, l'alectinib a présenté une activité in vitro et in vivo contre les formes de type sauvage et mutant de l'enzyme ALK, y compris contre des mutations responsables de la résistance au crizotinib.
• -Dans les modèles précliniques de xénogreffe murins, l'alectinib a provoqué une régression tumorale, tout en prolongeant la survie dans des modèles animaux de tumeurs intracrâniennes.
• +Dans les modèles non cliniques de xénogreffe murins, l'alectinib a provoqué une régression tumorale, tout en prolongeant la survie dans des modèles animaux de tumeurs intracrâniennes.
• +Patients naïfs d'inhibiteurs de l'ALK
• +La sécurité et l'efficacité d'Alecensa ont été évaluées chez des patients atteints d'un CPNPC ALK positif naïfs de traitement, dans le cadre d'une étude randomisée de phase III en ouvert internationale (BO28984). Un test centralisé évaluant la positivité de l'expression de la protéine ALK dans les échantillons tissulaires de tous patients par immunochimie (IHC) avec le test Ventana anti-ALK (D5F3) était requis avant la randomisation dans l'étude.
• +Au total, cette étude de phase III a inclus 303 patients: 151 patients randomisés dans le bras crizotinib et 152 patients randomisés dans le bras Alecensa. Les sujets du groupe Alecensa ont reçu le médicament par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.
• +Les facteurs de stratification pour la randomisation étaient le score ECOG-PS (0/1 vs 2), l'origine ethnique (asiatique vs non asiatique) et les métastases du SNC en début d'étude (oui vs non). L'étude avait pour critère d'évaluation principal la démonstration de la supériorité d'Alecensa par rapport au crizotinib fondée sur la survie sans progression (progression-free survival, PFS), selon le médecin-investigateur et sur la base des critères RECIST 1.1. Pour Alecensa, les caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l'étude étaient: âge médian de 58 ans (54 ans pour le crizotinib), 55% de femmes (58% pour le crizotinib), 55% de non asiatiques (54% pour le crizotinib), 61% de non-fumeurs depuis toujours (65% pour le crizotinib), 93% avec ECOG-PS 0 ou 1 (93% pour le crizotinib), 97% au stade IV (96% pour le crizotinib), 90% avec un adénocarcinome à l'histologie (94% pour le crizotinib), 40% avec des métastases du SNC en début d'étude (38% pour le crizotinib) et 17% avec une radiothérapie du SNC antérieure (14% pour le crizotinib).
• +Le critère d'évaluation principal a été satisfait lors de l'analyse primaire. Les données d'efficacité de l'étude sont récapitulées dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Résumé des données d'efficacité de l'étude BO28984
• + Crizotinib N=151 Alecensa N=152
• +Durée médiane du suivi (mois) 17,6 (intervalle 0,3–27,0) 18,6 (intervalle 0,5–29,0)
• +Paramètre d'efficacité principal
• +PFS (INV)
• +Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) 102 (68%) 62 (41%)
• +Médiane (mois) [IC à 95%] 11,1 [9,1; 13,1] NE [17,7; NE]
• +HR [IC à 95%] 0,47 [0,34; 0,65]
• +Log-rank p stratifié p <0,0001
• +Paramètres d'efficacité secondaires
• +PFS (IRC)*
• +Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) 92 (61%) 63 (41%)
• +Médiane (mois) [IC à 95%] 10.4 [7.7; 14.6] 25.7 [19.9; NE]
• +HR [IC à 95%] 0.50 [0.36; 0.70]
• +Log-rank p stratifié p <0.0001
• +Délai jusqu'à la progression dans le SNC (IRC)* (sans PD** systémique antérieure)
• +Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) 68 (45%) 18 (12%)
• +HR selon la cause [IC à 95%] 0,16 [0,10; 0,28]
• +Log-rank p stratifié p <0,0001
• +Incidence cumulée de la progression dans le SNC à 12 mois (IRC) [IC à 95%] 41,4% [33,2; 49,4] 9,4% [5,4; 14,7]
• +ORR (INV)*, ***
• +Répondeurs, n (%) [IC à 95%] 114 (75,5%) [67,8; 82,1] 126 (82,9%) [76,0; 88,5]
• +Survie globale*
• +Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%)* 40 (27%) 35 (23%)
• +Médiane (mois) [IC à 95%] NE [NE; NE] NE [NE; NE]
• +HR [IC à 95%] 0,76 [0,48; 1,20]
• +Durée de la réponse (duration of response N=114 N=126
• +DOR) (INV) 11,1 NE
• +Médiane (mois) [IC à 95%] [7,9; 13,0] [NE; NE]
• +ORR SNC chez les patients qui avaient des métastases mesurables dans le SNC en début d'étude N=22 N=21
• +Répondeurs SNC, n (%) [IC à 95%] 11 (50,0%) [28,2; 71,8] 17 (81,0%) [58,1; 94,6]
• +CR SNC, n (%) 1 (5%) 8 (38%)
• +DOR SNC, médiane (mois) [IC à 95%] 5,5 [2,1; 17,3] 17,3 [14,8; NE]
• +
• +* Critères d'évaluation secondaires clés, hiérarchisés
• +** Analyse des risques concurrents, avec comme événements concurrents la progression dans le SNC, la progression systémique et le décès
• +*** 2 patients du bras crizotinib et 6 patients du bras alectinib ont présenté une CR
• +IC = intervalle de confiance; SNC = système nerveux central; CR = complete response (réponse complète); DOR = duration of response (durée de la réponse); HR = Hazard Ratio; IRC = independent review committee (comité d'examen indépendant); INV = investigator (investigateur); NE = non estimable; ORR = objective response rate (taux de réponse objective); PFS = progression-free survival (survie sans progression); PD = progressive disease (progression de la maladie)
• +Le bénéfice en termes de PFS était cohérent, aussi bien pour les patients qui présentaient des métastases du SNC en début d'étude (HR = 0,40, IC à 95%: 0,25-0,64, PFS médiane sous Alecensa = NE, IC à 95%: 9,2-NE, PFS médiane sous crizotinib = 7,4 mois, IC à 95%: 6,6-9,6) que pour les patients sans métastases du SNC en début d'étude (HR = 0,51, IC à 95%: 0,33-0,80, PFS médiane sous Alecensa = NE, IC à 95%: NE-NE, PFS médiane sous crizotinib = 14,8 mois, IC à 95%: 10,8-20,3), ce qui indique la supériorité du bénéfice thérapeutique d'Alecensa par rapport au crizotinib dans les deux sous-groupes.
• -Tableau 4 Résumé des données d'efficacité de l'étude NP28761
• +Tableau 5: Résumé des données d'efficacité de l'étude NP28761
• -IC = intervalle de confiance;
• -CR = complete response (réponse complète);
• -DCR = disease control rate (taux de contrôle de la maladie);
• -DOR = duration of response (durée de la réponse);
• -IRC = independent review committee (comité d'examen indépendant);
• -NE = non estimable;
• -ORR = objective response rate (taux de réponse objectif);
• -PR = partial response (réponse partielle);
• -RE = response evaluable (réponse évaluable);
• -SD = stable disease (maladie stable)
• +IC = intervalle de confiance; CR = complete response (réponse complète); DCR = disease control rate (taux de contrôle de la maladie); DOR = duration of response (durée de la réponse); IRC = independent review committee (comité d'examen indépendant); NE = non estimable; ORR = objective response rate (taux de réponse objectif); PR = partial response (réponse partielle); RE = response evaluable (réponse évaluable); SD = stable disease (maladie stable)
• -Tableau 5 Résumé des données d'efficacité de l'étude NP28673
• +Tableau 6: Résumé des données d'efficacité de l'étude NP28673
• -IC = intervalle de confiance;
• -CR = complete response (réponse complète);
• -DCR = disease control rate (taux de contrôle de la maladie);
• -DOR = duration of response (durée de la réponse);
• -IRC = independent review committee (comité d'examen indépendant);
• -NE = non estimable;
• -ORR = objective response rate (taux de réponse objectif);
• -PFS = progression-free survival (survie sans progression);
• -PR = partial response (réponse partielle);
• -RE = response evaluable (réponse évaluable);
• -SD = stable disease (maladie stable)
• +IC = intervalle de confiance; CR = complete response (réponse complète); DCR = disease control rate (taux de contrôle de la maladie); DOR = duration of response (durée de la réponse); IRC = independent review committee (comité d'examen indépendant); NE = non estimable; ORR = objective response rate (taux de réponse objectif); PFS = progression-free survival (survie sans progression); PR = partial response (réponse partielle); RE = response evaluable (réponse évaluable); SD = stable disease (maladie stable)
• -Le tableau 6 présente un aperçu des données d'une analyse cumulée du taux de réponse objective (ORR) et de la survie sans progression (PFS) dans le cadre des études cliniques de phase II NP28761 et NP28673 chez les patients avec ou sans métastases cérébrales au début de l'étude (évaluation par un comité d'examen indépendant, ou IRC).
• -Tableau 6 Résumé des analyses regroupées de l'ORR et de la PFS chez les patients avec ou sans métastases cérébrales en début de traitement dans le cadre des études NP28761 et NP28673
• +Le tableau 7 présente un aperçu des données d'une analyse cumulée du taux de réponse objective (ORR) et de la survie sans progression (PFS) dans le cadre des études cliniques de phase II NP28761 et NP28673 chez les patients avec ou sans métastases cérébrales au début de l'étude (évaluation par un comité d'examen indépendant, ou IRC).
• +Tableau 7: Résumé des analyses regroupées de l'ORR et de la PFS chez les patients avec ou sans métastases cérébrales en début de traitement dans le cadre des études NP28761 et NP28673
• -IC = Intervalle de confiance;
• -IRC = comité d'examen indépendant (independent review committee);
• -ORR = taux de réponse objective (objective response rate);
• -PFS = survie sans progression (progression-free survival);
• -RE = réponse évaluable (response evaluable)
• -a Les patients ne présentaient aucune maladie détectable selon l'IRC et n'ont donc pas été intégrés à la population présentant une réponse évaluable par l'IRC.
• +IC = Intervalle de confiance; IRC = comité d'examen indépendant (independent review committee); ORR = taux de réponse objective (objective response rate); PFS = survie sans progression (progression-free survival); RE = réponse évaluable (response evaluable)
• +a Les patients ne présentaient aucune maladie détectable selon l'IRC et n'ont donc pas été intégrés à la population présentant une réponse évaluable par l'IRC
• -L'exposition a triplé après une administration unique par voie orale de 600 mg avec un repas riche en graisses et hautement calorique par rapport à une administration à jeun (rapport des moyennes géométriques [IC à 90%] combiné pour l'alectinib et le M4: Cmax: 3,31 [2,79-3,93], AUCinf: 3,11 [2,73-3,55].
• +L'exposition a triplé après une administration unique par voie orale de 600 mg avec un repas riche en graisses et hautement calorique par rapport à une administration à jeun (rapport des moyennes géométriques [IC à 90%] combiné pour l'alectinib et le M4: Cmax: 3,31 [2,79–3,93], AUCinf: 3,11 [2,73–3,55].
• -Enfants
• -Aucune étude n'a été réalisée sur la pharmacocinétique d'Alecensa chez les enfants.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude n'a été réalisée sur la pharmacocinétique d'Alecensa dans cette population.
• -Seules des quantités négligeables d'alectinib inchangé et du métabolite actif (M4) sont excrétées dans les urines (<0,2% de la dose administrée). D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition à l'alectinib et au M4 était comparable chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et chez les patients présentant une fonction rénale normale. La pharmacocinétique de l'alectinib n'a pas été évaluée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'élimination de l'alectinib par voie rénale étant toutefois négligeable, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.
• +Seules des quantités négligeables d'alectinib inchangé et du métabolite actif (M4) sont excrétées dans les urines (<0,2% de la dose administrée). Les données des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée démontrent que la pharmacocinétique de l'alectinib n'est pas modifiée de manière significative en cas d'altération de la fonction rénale. Aucune étude pharmacocinétique formelle ni aucun relevé de données pharmacocinétiques de population n'a été effectué(e) chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'élimination de l'alectinib par voie rénale étant toutefois négligeable, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.
• -La pharmacocinétique de l'alectinib et du M4 n'a pas été évaluée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
• +Aucune étude pharmacocinétique formelle ni aucun relevé de données pharmacocinétiques de population n'a été effectué(e) chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
• -Mutagénicité
• +Génotoxicité
• -Tératogénicité
• +Toxicité de reproduction
• -Septembre 2017.
• +Mars 2018.