• -Poudre: L-histidine, polysorbate 80, chlorure de calcium dihydraté, chlorure de sodium (correspond à 0,7 mmol ou 16,1 mg de sodium par flacon de 500 U.I. et 1000 U.I. et 1,4 mmol ou 32,3 mg par flacon de 2000 U.I.), saccharose.
• +Poudre: L-histidine, polysorbate 80, chlorure de calcium dihydraté, chlorure de sodium (correspond à 0,7 mmol ou 16,1 mg de sodium par flacon de 500 U.I. et 1000 U.I. et 1,4 mmol ou 32,3 mg par flacon de 2000 U.I.), saccharose.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre et solvant pour la préparation d'une solution injectable destinée à une administration intraveineuse.
• +Un flacon d'AFSTYLA contient 500/1000 ou 2000 Unités Internationales (U.I.) de lonoctocog alfa.
• +Après reconstitution avec 2,5 ml d'eau pour préparations injectables (500/1000 U.I.), la solution contient 200/400 U.I./ml de facteur VIII recombinant. Lors d'une reconstitution avec 5 ml d'eau pour préparations injectables (2000 U.I.), la solution contient 400 U.I./ml de facteur VIII recombinant.
• +Poudre ou masse friable blanche ou légèrement jaunâtre et solvant transparent incolore, pour la préparation d'une solution injectable.
• -L'étiquette de chaque flacon d'AFSTYLA indique l'activité en facteur VIII en unités internationales (U.I.). Une U.I. correspond à l'activité en facteur VIII qui est contenue dans 1 ml de plasma humain normal.
• +L'étiquette de chaque flacon d'AFSTYLA indique l'activité en facteur VIII en unités internationales (U.I.). Une U.I. correspond à l'activité en facteur VIII qui est contenue dans 1 ml de plasma humain normal.
• -La surveillance du taux plasmatique en facteur VIII peut être réalisée à l'aide d'un dosage chromogénique ou d'un test de coagulation en une étape (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +La surveillance du taux plasmatique en facteur VIII peut être réalisée à l'aide d'un dosage chromogénique ou d'un test de coagulation en une étape (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -Le calcul de la dose de facteur VIII nécessaire se base sur un constat empirique, à savoir que 1 U.I. de facteur VIII par kg de poids corporel accroît le taux plasmatique de facteur VIII de 2 U.I./dl. In vivo, la hausse maximale attendue du taux de facteur VIII, exprimé en U.I./dl (ou en % de la normale), est estimée au moyen de la formule suivante:
• -Hausse estimée du taux de facteur VIII (U.I./dl ou % de la normale) = [dose totale (U.I.)/poids corporel (kg)] × 2 (U.I./dl par U.I./kg)
• +Le calcul de la dose de facteur VIII nécessaire se base sur un constat empirique, à savoir que 1 U.I. de facteur VIII par kg de poids corporel accroît le taux plasmatique de facteur VIII de 2 U.I./dl. In vivo, la hausse maximale attendue du taux de facteur VIII, exprimé en U.I./dl (ou en % de la normale), est estimée au moyen de la formule suivante:
• +Hausse estimée du taux de facteur VIII (U.I./dl ou % de la normale) = [dose totale (U.I.)/poids corporel (kg)] × 2 (U.I./dl par U.I./kg)
• -Dose (U.I.) = poids corporel (kg) × hausse souhaitée du FVIII (U.I./dl ou % de la normale) × 0,5 (U.I./kg par U.I./dl)
• +Dose (U.I.) = poids corporel (kg) × hausse souhaitée du FVIII (U.I./dl ou % de la normale) × 0,5 (U.I./kg par U.I./dl)
• -Sévérité de l'hémorragie/ nature de l'intervention chirurgicale Taux de facteur VIII nécessaire (% ou U.I./dl) Fréquence des doses (heures)/durée du traitement (jours)
• +Sévérité de l'hémorr Taux de facteur Fréquence des doses (heures)/durée du traitement (jours)
• +agie/ nature de VIII nécessaire (%
• +l'intervention ou U.I./dl)
• +chirurgicale
• +
• -Hémarthrose naissante, hémorragies musculaires ou buccales 20 à 40 Répéter l'injection toutes les 12 à 24 heures jusqu'à l'arrêt de l'hémorragie
• -Hémarthroses plus étendues, hémorragies musculaires ou hématomes 30 à 60 Répéter l'injection toutes les 12 à 24 heures jusqu'à l'arrêt de l'hémorragie
• -Hémorragies menaçant le pronostic vital 60 à 100 Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à l'arrêt de l'hémorragie
• -Interventions chirurgicales
• -Interventions mineures y compris extractions dentaires 30 à 60 Répéter l'injection toutes les 24 heures pendant au moins 1 journée jusqu'à cicatrisation de la plaie
• -Interventions majeures 80 à 100 (pré- et post-opératoire) Répéter l'injection toutes les 8-24 heures jusqu'à une cicatrisation adéquate de la plaie puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours pour maintenir un taux d'activité en facteur VIII de 30 à 60% (U.I./dl)
• +Hémarthrose naissant 20 à 40 Répéter l'injection toutes les 12 à 24 heures jusqu'à
• +e, hémorragies l'arrêt de l'hémorragie
• +musculaires ou
• +buccales
• +Hémarthroses plus 30 à 60 Répéter l'injection toutes les 12 à 24 heures jusqu'à
• +étendues, hémorragie l'arrêt de l'hémorragie
• +s musculaires ou
• +hématomes
• +Hémorragies menaçant 60 à 100 Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à
• + le pronostic vital l'arrêt de l'hémorragie
• +Interventions
• +chirurgicales
• +Interventions 30 à 60 Répéter l'injection toutes les 24 heures pendant au
• +mineuresy compris moins 1 journée jusqu'à cicatrisation de la plaie
• +extractions dentaire
• +s
• +Interventions 80 à 100 (pré- et Répéter l'injection toutes les 8-24 heures jusqu'à une
• +majeures post-opératoire) cicatrisation adéquate de la plaie puis poursuivre le
• + traitement pendant au moins 7 jours pour maintenir un
• + taux d'activité en facteur VIII de 30 à 60% (U.I./dl)
• + 
• +
• -La posologie initiale recommandée est de 20 à 50 U.I. d'AFSTYLA/kg 2 ou 3 fois par semaine.
• +La posologie initiale recommandée est de 20 à 50 U.I. d'AFSTYLA/kg 2 ou 3 fois par semaine.
• -Globalement, le profil de sécurité et d'efficacité d'AFSTYLA chez les PUP correspondait au profil risques-bénéfices chez les patients traités précédemment (previously treated patients, PTP) à l'exception de l'apparition d'anticorps neutralisants qui représente un risque reconnu associé au traitement de substitution du FVIII dans cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Globalement, le profil de sécurité et d'efficacité d'AFSTYLA chez les PUP correspondait au profil risques-bénéfices chez les patients traités précédemment (previously treated patients, PTP) à l'exception de l'apparition d'anticorps neutralisants qui représente un risque reconnu associé au traitement de substitution du FVIII dans cette population de patients (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Les études cliniques portant sur AFSTYLA ne comportaient pas de participants âgés de plus de 65 ans.
• +Les études cliniques portant sur AFSTYLA ne comportaient pas de participants âgés de plus de 65 ans.
• -La posologie initiale recommandée chez les enfants (de 0 à 12 ans) est de 30 à 50 U.I d'AFSTYLA/kg 2 à 3 fois par semaine. Une posologie plus fréquente ou plus élevée peut être nécessaire pour les enfants de moins de 12 ans car il y a lieu de tenir compte d'une clairance plus élevée dans cette catégorie d'âge.
• -Pour les adolescents de plus de 12 ans, la posologie recommandée est la même que pour adultes.
• -Les données actuellement disponibles sont mentionnées dans la rubrique «Pharmacocinétique».
• +La posologie initiale recommandée chez les enfants (de 0 à 12 ans) est de 30 à 50 U.I d'AFSTYLA/kg 2 à 3 fois par semaine. Une posologie plus fréquente ou plus élevée peut être nécessaire pour les enfants de moins de 12 ans car il y a lieu de tenir compte d'une clairance plus élevée dans cette catégorie d'âge.
• +Pour les adolescents de plus de 12 ans, la posologie recommandée est la même que pour adultes.
• +Les données actuellement disponibles sont mentionnées dans la rubrique "Pharmacocinétique" .
• -Les patients doivent être suivis pour surveiller le développement d'inhibiteurs du facteur VIII, cf. également la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Les patients doivent être suivis pour surveiller le développement d'inhibiteurs du facteur VIII, cf. également la rubrique "Mises en garde et précautions" .
• -Pour les instructions portant sur la reconstitution du médicament avant l'administration, cf. «Remarques concernant la manipulation» dans la rubrique «Remarques particulières». La préparation reconstituée doit être injectée lentement et à une vitesse confortable pour le patient.
• -Le patient doit être observé pour déceler des réactions immédiates. En cas d'apparition d'une réaction qui pourrait être associée à l'administration d'AFSTYLA, la vitesse d'injection doit être diminuée ou l'administration arrêtée en fonction de l'état clinique du patient (cf. également «Mises en garde et précautions»).
• +Pour les instructions portant sur la reconstitution du médicament avant l'administration, cf. "Remarques concernant la manipulation" dans la rubrique "Remarques particulières" . La préparation reconstituée doit être injectée lentement et à une vitesse confortable pour le patient.
• +Le patient doit être observé pour déceler des réactions immédiates. En cas d'apparition d'une réaction qui pourrait être associée à l'administration d'AFSTYLA, la vitesse d'injection doit être diminuée ou l'administration arrêtée en fonction de l'état clinique du patient (cf. également "Mises en garde et précautions" ).
• -AFSTYLA 500 U.I. et 1000 U.I. contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, ce qui signifie qu'ils sont pratiquement «sans sodium».
• -AFSTYLA 2000 U.I. contient ≤1,4 mmol (32,3 mg) de sodium par flacon, ce qui correspond à 1,6 % de l'apport quotidien maximum en sodium de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte dans le cadre de son régime alimentaire.
• +AFSTYLA 500 U.I. et 1000 U.I. contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, ce qui signifie qu'ils sont pratiquement "sans sodium" .
• +AFSTYLA 2000 U.I. contient ≤1,4 mmol (32,3 mg) de sodium par flacon, ce qui correspond à 1,6 % de l'apport quotidien maximum en sodium de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte dans le cadre de son régime alimentaire.
• -Une hypersensibilité ou des réactions allergiques, pouvant inclure un angioœdème, une sensation de brûlure et de picotement au point d'injection, des frissons, une sensation de chaleur, une urticaire généralisée, des céphalées, une éruption cutanée papuleuse, une hypotension, une léthargie, des nausées, une agitation, de la tachycardie, une sensation d'oppression au niveau du thorax, des picotements (fourmillements), des vomissements ou un stridor, ont été rarement observés lors de l'utilisation de produits contenant du facteur VIII. Dans certains cas, ces réactions ont évolué vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc anaphylactique) (cf. également «Mises en garde et précautions»). Des réactions d'hypersensibilité ont été observées dans les études cliniques portant sur AFSTYLA (cf. tableau ADR ci-dessous), mais aucune réaction anaphylactique n'a été signalée.
• +Une hypersensibilité ou des réactions allergiques, pouvant inclure un angioœdème, une sensation de brûlure et de picotement au point d'injection, des frissons, une sensation de chaleur, une urticaire généralisée, des céphalées, une éruption cutanée papuleuse, une hypotension, une léthargie, des nausées, une agitation, de la tachycardie, une sensation d'oppression au niveau du thorax, des picotements (fourmillements), des vomissements ou un stridor, ont été rarement observés lors de l'utilisation de produits contenant du facteur VIII. Dans certains cas, ces réactions ont évolué vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc anaphylactique) (cf. également "Mises en garde et précautions" ). Des réactions d'hypersensibilité ont été observées dans les études cliniques portant sur AFSTYLA (cf. tableau ADR ci-dessous), mais aucune réaction anaphylactique n'a été signalée.
• -Les fréquences des effets indésirables ont été calculées par patient, sur la base des données issues des études cliniques achevées, et classées selon la convention suivante: fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000) et très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les fréquences des effets indésirables ont été calculées par patient, sur la base des données issues des études cliniques achevées, et classées selon la convention suivante: fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000) et très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -L'étude de phase I/III portant sur les adultes/adolescents regroupait 175 patients masculins atteints d'une hémophilie A sévère (activité FVIII endogène <1%), qui avaient déjà reçu préalablement un traitement. Les patients avaient entre 12 et 65 ans; parmi eux, se trouvaient 14 adolescents âgés d'au moins 12 ans à moins de 18 ans. Parmi les 175 participants à l'étude, 174 ont reçu au moins 1 dose d'AFSTYLA et 173 (99%) ont pu être évalués dans l'étude d'efficacité. 161 patients (92,5%) ont complété l'étude. 120 (69,0%) de ces participants ont été soumis à au moins 50 jours de traitement, 52 (29,9%) de ces patients ont été soumis à au moins 100 jours de traitement. Les patients ont reçu au total 14'592 injections, la médiane étant de 67 injections, correspondant à une fourchette de 1 à 395 injections par patient.
• -L'étude de phase III portant sur les enfants regroupait 84 patients masculins atteints d'hémophilie A sévère, 35 patients étant âgés de 0 à moins de 6 ans et 49 de 6 à 12 ans. Parmi les 84 participants à l'étude, tous ont reçu au moins une dose d'AFSTYLA et 83 (99%) ont pu être évalués dans l'étude d'efficacité. 65 (77,4%) des participants ont été soumis à au moins 50 jours de traitement, 8 (9,5%) de ces patients ont été soumis à au moins 100 jours de traitement. Les patients ont reçu au total 5'313 injections, la médiane étant de 59 injections, correspondant à une fourchette de 4 à 145 injections par patient.
• +L'étude de phase I/III portant sur les adultes/adolescents regroupait 175 patients masculins atteints d'une hémophilie A sévère (activité FVIII endogène <1%), qui avaient déjà reçu préalablement un traitement. Les patients avaient entre 12 et 65 ans; parmi eux, se trouvaient 14 adolescents âgés d'au moins 12 ans à moins de 18 ans. Parmi les 175 participants à l'étude, 174 ont reçu au moins 1 dose d'AFSTYLA et 173 (99%) ont pu être évalués dans l'étude d'efficacité. 161 patients (92,5%) ont complété l'étude. 120 (69,0%) de ces participants ont été soumis à au moins 50 jours de traitement, 52 (29,9%) de ces patients ont été soumis à au moins 100 jours de traitement. Les patients ont reçu au total 14'592 injections, la médiane étant de 67 injections, correspondant à une fourchette de 1 à 395 injections par patient.
• +L'étude de phase III portant sur les enfants regroupait 84 patients masculins atteints d'hémophilie A sévère, 35 patients étant âgés de 0 à moins de 6 ans et 49 de 6 à 12 ans. Parmi les 84 participants à l'étude, tous ont reçu au moins une dose d'AFSTYLA et 83 (99%) ont pu être évalués dans l'étude d'efficacité. 65 (77,4%) des participants ont été soumis à au moins 50 jours de traitement, 8 (9,5%) de ces patients ont été soumis à au moins 100 jours de traitement. Les patients ont reçu au total 5'313 injections, la médiane étant de 59 injections, correspondant à une fourchette de 4 à 145 injections par patient.
• -Dans l'étude menée portant sur les adultes/adolescents, 848 épisodes hémorragiques, principalement des hémorragies articulaires, ont été traités par AFSTYLA et l'efficacité a été évaluée chez 835 par l'investigateur.
• -La médiane des doses d'injection pour le traitement des épisodes hémorragiques était de 31,7 U.I./kg. 686 (81%) de cette totalité de 848 épisodes hémorragiques ont été traités par une seule dose d'AFSTYLA, 107 autres épisodes (13%) par 2 doses. 55 (6%) des 848 épisodes hémorragiques ont nécessité 3 injections ou plus.
• +Dans l'étude menée portant sur les adultes/adolescents, 848 épisodes hémorragiques, principalement des hémorragies articulaires, ont été traités par AFSTYLA et l'efficacité a été évaluée chez 835 par l'investigateur.
• +La médiane des doses d'injection pour le traitement des épisodes hémorragiques était de 31,7 U.I./kg. 686 (81%) de cette totalité de 848 épisodes hémorragiques ont été traités par une seule dose d'AFSTYLA, 107 autres épisodes (13%) par 2 doses. 55 (6%) des 848 épisodes hémorragiques ont nécessité 3 injections ou plus.
• -Dans l'étude pédiatrique, un total de 347 épisodes hémorragiques, principalement des saignements articulaires, ont été traités par AFSTYLA et l'efficacité évaluée par l'investigateur.
• -La médiane des doses pour le traitement des épisodes hémorragiques était de 27,3 U.I./kg. 298 (86%) de cette totalité de 347 épisodes hémorragiques ont été traités par une seule dose d'AFSTYLA, 34 autres épisodes (10%) par 2 doses d'injection. 15 (4%) des 347 épisodes hémorragiques ont nécessité 3 injections ou plus.
• +Dans l'étude pédiatrique, un total de 347 épisodes hémorragiques, principalement des saignements articulaires, ont été traités par AFSTYLA et l'efficacité évaluée par l'investigateur.
• +La médiane des doses pour le traitement des épisodes hémorragiques était de 27,3 U.I./kg. 298 (86%) de cette totalité de 347 épisodes hémorragiques ont été traités par une seule dose d'AFSTYLA, 34 autres épisodes (10%) par 2 doses d'injection. 15 (4%) des 347 épisodes hémorragiques ont nécessité 3 injections ou plus.
• -Dans l'étude portant sur les adultes/adolescents, 54% des 146 patients sous traitement prophylactique ont reçu de l'AFSTYLA 3 fois par semaine. 32% ont reçu AFSTYLA 2 fois par semaine. 6% des patients sous traitement prophylactique ont reçu AFSTYLA tous les 2 jours et 8% des patients sous traitement prophylactique ont suivi un autre schéma posologique.
• -Pendant la prophylaxie de routine, 63 (43%) des 146 patients n'ont présenté aucune hémorragie.
• -La médiane du taux d'hémorragie annuel (ABR) sous une prophylaxie de routine était de 1,14 (écart interquartile 0,0 à 4,2) et était donc, de manière statistiquement significative, inférieure (p <0,0001) à celle chez les patients sous un traitement selon les besoins (médiane de 19,64, écart interquartile 6,2 à 46,5). L'ABR de patients traités 3 fois par semaine (médiane de 1,53, écart interquartile 0,0 à 4,4) était comparable à l'ABR de patients traités 2 fois par semaine (médiane de 0,00, écart interquartile 0,00 à 3,3). Le taux annuel d'hémorragies spontanées (AsBR) chez ces patients était identique, avec un AsBR médian de 0,00, tant dans le cadre du traitement 3 fois par semaine (écart interquartile 0,00 à 3,5) que pour le traitement 2 fois par semaine (écart interquartile 0,00 à 1,1).
• -La médiane de la dose prescrite pour des patients traités 3 fois par semaine était de 30 U.I./kg par injection et de 35 U.I./kg pour des patients traités 2 fois par semaine.
• -Dans l'étude pédiatrique, 54% des 80 patients sous traitement prophylactique ont reçu AFSTYLA 2 fois par semaine. 30% des patients sous traitement prophylactique ont reçu AFSTYLA 3 fois par semaine. 4% des patients sous traitement prophylactique ont reçu AFSTYLA tous les 2 jours et 12% des patients sous traitement prophylactique ont suivi un autre schéma posologique.
• -Pendant la prophylaxie de routine, 21 (26%) des 80 patients n'ont présenté aucune hémorragie.
• -L'ABR de patients sous traitement prophylactique était de 3,69 (écart interquartile 0,00 à 7,20) avec une médiane de 2,30 (écart interquartile 0,00 à 11,58) pour les patients traités 3 fois par semaine et de 4,37 (écart interquartile 2,31 à 7,24) pour les patients traités 2 fois par semaine. Le taux annuel d'hémorragies spontanées (AsBR) chez ces patients était identique, avec un AsBR médian de 0,00 dans le cadre du traitement 3 fois par semaine ainsi que pour le traitement 2 fois par semaine (écart interquartile 0,00 à 3,03 et 0,00 à 2,08).
• -La médiane de la dose prescrite pour les patients traités 3 fois par semaine était de 32 U.I./kg par injection et de 35 U.I./kg pour les patients traités 2 fois par semaine.
• +Dans l'étude portant sur les adultes/adolescents, 54% des 146 patients sous traitement prophylactique ont reçu de l'AFSTYLA 3 fois par semaine. 32% ont reçu AFSTYLA 2 fois par semaine. 6% des patients sous traitement prophylactique ont reçu AFSTYLA tous les 2 jours et 8% des patients sous traitement prophylactique ont suivi un autre schéma posologique.
• +Pendant la prophylaxie de routine, 63 (43%) des 146 patients n'ont présenté aucune hémorragie.
• +La médiane du taux d'hémorragie annuel (ABR) sous une prophylaxie de routine était de 1,14 (écart interquartile 0,0 à 4,2) et était donc, de manière statistiquement significative, inférieure (p <0,0001) à celle chez les patients sous un traitement selon les besoins (médiane de 19,64, écart interquartile 6,2 à 46,5). L'ABR de patients traités 3 fois par semaine (médiane de 1,53, écart interquartile 0,0 à 4,4) était comparable à l'ABR de patients traités 2 fois par semaine (médiane de 0,00, écart interquartile 0,00 à 3,3). Le taux annuel d'hémorragies spontanées (AsBR) chez ces patients était identique, avec un AsBR médian de 0,00, tant dans le cadre du traitement 3 fois par semaine (écart interquartile 0,00 à 3,5) que pour le traitement 2 fois par semaine (écart interquartile 0,00 à 1,1).
• +La médiane de la dose prescrite pour des patients traités 3 fois par semaine était de 30 U.I./kg par injection et de 35 U.I./kg pour des patients traités 2 fois par semaine.
• +Dans l'étude pédiatrique, 54% des 80 patients sous traitement prophylactique ont reçu AFSTYLA 2 fois par semaine. 30% des patients sous traitement prophylactique ont reçu AFSTYLA 3 fois par semaine. 4% des patients sous traitement prophylactique ont reçu AFSTYLA tous les 2 jours et 12% des patients sous traitement prophylactique ont suivi un autre schéma posologique.
• +Pendant la prophylaxie de routine, 21 (26%) des 80 patients n'ont présenté aucune hémorragie.
• +L'ABR de patients sous traitement prophylactique était de 3,69 (écart interquartile 0,00 à 7,20) avec une médiane de 2,30 (écart interquartile 0,00 à 11,58) pour les patients traités 3 fois par semaine et de 4,37 (écart interquartile 2,31 à 7,24) pour les patients traités 2 fois par semaine. Le taux annuel d'hémorragies spontanées (AsBR) chez ces patients était identique, avec un AsBR médian de 0,00 dans le cadre du traitement 3 fois par semaine ainsi que pour le traitement 2 fois par semaine (écart interquartile 0,00 à 3,03 et 0,00 à 2,08).
• +La médiane de la dose prescrite pour les patients traités 3 fois par semaine était de 32 U.I./kg par injection et de 35 U.I./kg pour les patients traités 2 fois par semaine.
• -13 patients parmi ceux qui participaient à l'étude portant sur les adultes/adolescents ont subi au total 16 interventions chirurgicales. Pour ces interventions, il s'agissait d'une extraction des dents de sagesse, de chirurgies d'hernies abdominales, d'une prothèse totale de coude, de cinq arthroplasties du genou d'une cholécystectomie, d'un allongement du tendon d'Achille combiné à un redressement, de trois circoncisions et d'une procédure d'ostéosynthèse à l'articulation du pied droit avec une reposition ouverte et une fixation interne et une élimination consécutive de cette fixation. Au total, l'efficacité hémostatique d'AFSTYLA dans 15 parmi les 16 interventions a été notée comme excellente par les investigateurs et comme bonne dans 1 parmi les 16 interventions (une arthroplastie du genou). La médiane de consommation du FVIII le jour de l'opération était de 89,4 U.I./kg (fourchette 40,5-108,6 U.I./kg).
• +13 patients parmi ceux qui participaient à l'étude portant sur les adultes/adolescents ont subi au total 16 interventions chirurgicales. Pour ces interventions, il s'agissait d'une extraction des dents de sagesse, de chirurgies d'hernies abdominales, d'une prothèse totale de coude, de cinq arthroplasties du genou d'une cholécystectomie, d'un allongement du tendon d'Achille combiné à un redressement, de trois circoncisions et d'une procédure d'ostéosynthèse à l'articulation du pied droit avec une reposition ouverte et une fixation interne et une élimination consécutive de cette fixation. Au total, l'efficacité hémostatique d'AFSTYLA dans 15 parmi les 16 interventions a été notée comme excellente par les investigateurs et comme bonne dans 1 parmi les 16 interventions (une arthroplastie du genou). La médiane de consommation du FVIII le jour de l'opération était de 89,4 U.I./kg (fourchette 40,5-108,6 U.I./kg).
• -Dans l'étude 3001, 222 PTP (67 participants <12 ans) ont été inclus, dont 204 PTP issus des études lead-in 1001 et 3002. Le nombre moyen (ET) de jours d'exposition (Ed) chez les PTP au cours de cette étude était de 341,9 (135,48). Au total, 212 participants (95,5 %) ont atteint >100 Ed. Aucun patient n'a développé un inhibiteur ou n'a été victime d'une réaction anaphylactique. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été constaté au cours de cette étude de prolongation. Les résultats relatifs à la prophylaxie individuelle et au traitement des hémorragies ont été comparables avec ceux des études antérieures.
• -Prophylaxie individuelle: parmi les 211 patients traités prophylactiquement (ABR médian 1,21 [écart interquartile: 0,33; 3,03]), 85 (40 %) ont été attribués à un régime de deux fois par semaine et 97 (46 %) à un régime de trois fois par semaine. Les patients sous traitement prophylactique 2 et 3 fois par semaine ont reçu des doses médianes de 35 et 32 U.I./kg par injection, respectivement, avec une consommation annuelle médiane de 4,603 U.I./kg par an, tous régimes prophylactiques confondus.
• -Traitement des hémorragies: parmi les 2413 épisodes hémorragiques apparus et traités au cours de l'étude 3001, 86,3 % ont été contrôlés avec 2 injections ou moins.
• +Dans l'étude 3001, 222 PTP (67 participants <12 ans) ont été inclus, dont 204 PTP issus des études lead-in 1001 et 3002. Le nombre moyen (ET) de jours d'exposition (Ed) chez les PTP au cours de cette étude était de 341,9 (135,48). Au total, 212 participants (95,5 %) ont atteint >100 Ed. Aucun patient n'a développé un inhibiteur ou n'a été victime d'une réaction anaphylactique. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été constaté au cours de cette étude de prolongation. Les résultats relatifs à la prophylaxie individuelle et au traitement des hémorragies ont été comparables avec ceux des études antérieures.
• +Prophylaxie individuelle: parmi les 211 patients traités prophylactiquement (ABR médian 1,21 [écart interquartile: 0,33; 3,03]), 85 (40 %) ont été attribués à un régime de deux fois par semaine et 97 (46 %) à un régime de trois fois par semaine. Les patients sous traitement prophylactique 2 et 3 fois par semaine ont reçu des doses médianes de 35 et 32 U.I./kg par injection, respectivement, avec une consommation annuelle médiane de 4,603 U.I./kg par an, tous régimes prophylactiques confondus.
• +Traitement des hémorragies: parmi les 2413 épisodes hémorragiques apparus et traités au cours de l'étude 3001, 86,3 % ont été contrôlés avec 2 injections ou moins.
• -Population pédiatrique <12 ans (étude 3001)
• -Au total, 24 PUP avec un âge moyen de 1,0 an (intervalle: 0 à 5 ans) ont été inclus dans cette étude. Les participants ont totalisé 5909 Ed au rVIII-SingleChain.
• +Population pédiatrique <12 ans (étude 3001)
• +Au total, 24 PUP avec un âge moyen de 1,0 an (intervalle: 0 à 5 ans) ont été inclus dans cette étude. Les participants ont totalisé 5909 Ed au rVIII-SingleChain.
• -Traitement des hémorragies: parmi les 315 épisodes hémorragiques traités, 88,9 % ont été contrôlés avec 2 injections ou moins. La dose médiane utilisée pour traiter les épisodes hémorragiques était de 66,2 U.I./kg.
• +Traitement des hémorragies: parmi les 315 épisodes hémorragiques traités, 88,9 % ont été contrôlés avec 2 injections ou moins. La dose médiane utilisée pour traiter les épisodes hémorragiques était de 66,2 U.I./kg.
• -Des données sur l'induction de l'immunotolérance (ITI) ont été recueillies auprès de patients avec hémophilie A ayant développé des inhibiteurs contre le FVIII. Pendant l'étude clinique menée auprès des PUP, 11 patients ont reçu un traitement ITI par AFSTYLA et 9 patients ont atteint une immunotolérance objectivée par un résultat négatif au test des anticorps à la fin de l'étude.
• +Des données sur l'induction de l'immunotolérance (ITI) ont été recueillies auprès de patients avec hémophilie A ayant développé des inhibiteurs contre le FVIII. Pendant l'étude clinique menée auprès des PUP, 11 patients ont reçu un traitement ITI par AFSTYLA et 9 patients ont atteint une immunotolérance objectivée par un résultat négatif au test des anticorps à la fin de l'étude.
• -La pharmacocinétique (PC) d'AFSTYLA a été étudiée chez 81 sujets adultes après injection par voie intraveineuse d'une dose unique de 50 UI/kg.
• -Les paramètres PC s'appuient sur l'activité plasmatique du facteur VIII mesurée par le dosage chromogénique. Le profil PC obtenu 3 à 6 mois après l'évaluation de la PC initiale était comparable au profil obtenu après la première dose.
• -Paramètres pharmacocinétiques (moyenne arithmétique, %CV) après une injection unique de 50 UI/kg d'AFSTYLA - Dosage chromogénique:
• -Paramètre pharmacocinétique rVIII-SingleChain 50 UI/kg (N = 81)
• -IR (UI/dl)/(UI/kg) 2,00 (20,8)
• -Cmax (UI/dl) 106 (18,1)
• -AUC0-inf (UI*h/dl) 1960 (33,1)
• -t½(h) 14,2 (26,0)
• -MRT (h) 20,4 (25,8)
• -CL (ml/h/kg) 2,90 (34,4)
• -Vss (ml/kg) 55,2 (20,8)
• +La pharmacocinétique (PC) d'AFSTYLA a été étudiée chez 81 sujets adultes après injection par voie intraveineuse d'une dose unique de 50 UI/kg.
• +Les paramètres PC s'appuient sur l'activité plasmatique du facteur VIII mesurée par le dosage chromogénique. Le profil PC obtenu 3 à 6 mois après l'évaluation de la PC initiale était comparable au profil obtenu après la première dose.
• +Paramètres pharmacocinétiques (moyenne arithmétique, %CV) après une injection unique de 50 UI/kg d'AFSTYLA - Dosage chromogénique:
• +Paramètre pharmacocinétique rVIII-SingleChain50 UI/kg(N = 81)
• +IR (UI/dl)/(UI/kg) 2,00 (20,8)
• +Cmax (UI/dl) 106 (18,1)
• +AUC0-inf (UI*h/dl) 1960 (33,1)
• +t½(h) 14,2 (26,0)
• +MRT (h) 20,4 (25,8)
• +CL (ml/h/kg) 2,90 (34,4)
• +Vss (ml/kg) 55,2 (20,8)
• -IR = recouvrement incrémentiel, enregistré 30 minutes après injection; Cmax = concentration maximale; AUC0-inf = surface sous la courbe activité du facteur VIII - temps extrapolée à l'infini; t½= durée de demi-vie; MRT = durée moyenne de séjour; CL = clairance corrigée par le poids corporel; Vss = volume de répartition corrigé par le poids corporel à l'état stationnaire.
• + 
• +IR = recouvrement incrémentiel, enregistré 30 minutes après injection; Cmax = concentration maximale; AUC0-inf = surface sous la courbe activité du facteur VIII - temps extrapolée à l'infini; t½= durée de demi-vie; MRT = durée moyenne de séjour; CL = clairance corrigée par le poids corporel; Vss = volume de répartition corrigé par le poids corporel à l'état stationnaire.
• -La pharmacocinétique (PC) d'AFSTYLA a été étudiée chez 10 adolescents (âge 12 à <18 ans) et 39 enfants (âge 0 à <12 ans) après injection par voie intraveineuse d'une dose unique de 50 UI/kg.
• +La pharmacocinétique (PC) d'AFSTYLA a été étudiée chez 10 adolescents (âge 12 à <18 ans) et 39 enfants (âge 0 à <12 ans) après injection par voie intraveineuse d'une dose unique de 50 UI/kg.
• -Comparaison des paramètres pharmacocinétiques en fonction de la classe d'âge (moyenne arithmétique, %CV) après une injection unique de 50 UI/kg d'AFSTYLA - Dosage chromogénique:
• -Paramètre pharmacocinétique 0 à <6 ans (N = 20) 6 à <12 ans (N = 19) 12 à <18 ans (N = 10)
• -IR (UI/dl)/(UI/kg) 1,60 (21,1) 1,66 (19,7) 1,69 (24,8)
• -Cmax (UI/dl) 80,2 (20,6) 83,5 (19,5) 89,7 (24,8)
• -AUC0-inf (UI*h/dl) 1080 (31,0) 1170 (26,3) 1540 (36,5)
• -t½ (h) 10,4 (28,7) 10,2 (19,4) 14,3 (33,3)
• -MRT (h) 12,4 (25,0) 12,3 (16,8) 20,0 (32,2)
• -CL (ml/h/kg) 5,07 (29,6) 4,63 (29,5) 3,80 (46,9)
• -Vss (ml/kg) 71,0 (11,8) 67,1 (22,3) 68,5 (29,9)
• +Comparaison des paramètres pharmacocinétiques en fonction de la classe d'âge (moyenne arithmétique, %CV) après une injection unique de 50 UI/kg d'AFSTYLA - Dosage chromogénique:
• +Paramètre pharmacocinétique 0 à <6 ans(N = 20) 6 à <12 ans(N = 19) 12 à <18 ans(N = 10)
• +IR (UI/dl)/(UI/kg) 1,60 (21,1) 1,66 (19,7) 1,69 (24,8)
• +Cmax (UI/dl) 80,2 (20,6) 83,5 (19,5) 89,7 (24,8)
• +AUC0-inf (UI*h/dl) 1080 (31,0) 1170 (26,3) 1540 (36,5)
• +t½ (h) 10,4 (28,7) 10,2 (19,4) 14,3 (33,3)
• +MRT (h) 12,4 (25,0) 12,3 (16,8) 20,0 (32,2)
• +CL (ml/h/kg) 5,07 (29,6) 4,63 (29,5) 3,80 (46,9)
• +Vss (ml/kg) 71,0 (11,8) 67,1 (22,3) 68,5 (29,9)
• -IR = recouvrement incrémentiel, enregistré 30 minutes après injection sur des sujets de l'âge de 12 à <18 ans et 60 minutes après injection sur des sujets de l'âge de 1 à <12 ans; Cmax = concentration maximale; AUC0-inf = surface sous la courbe activité du facteur VIII - temps extrapolée à l'infini; t½ = durée de demi-vie; MRT = durée moyenne de séjour; CL = clairance corrigée par le poids corporel; Vss = volume de répartition corrigé par le poids corporel à l'état stationnaire
• + 
• +IR = recouvrement incrémentiel, enregistré 30 minutes après injection sur des sujets de l'âge de 12 à <18 ans et 60 minutes après injection sur des sujets de l'âge de 1 à <12 ans; Cmax = concentration maximale; AUC0-inf = surface sous la courbe activité du facteur VIII - temps extrapolée à l'infini; t½ = durée de demi-vie; MRT = durée moyenne de séjour; CL = clairance corrigée par le poids corporel; Vss = volume de répartition corrigé par le poids corporel à l'état stationnaire
• -En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, diluants ou solvants, à l'exception du solvant indiqué dans la rubrique «Composition».
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, diluants ou solvants, à l'exception du solvant indiqué dans la rubrique "Composition" .
• -AFSTYLA ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +AFSTYLA ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -La stabilité chimique et physique d'administration après reconstitution a été prouvée pour 48 heures à température ambiante (maximum 25 °C). D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, une conservation de 4 heures à température ambiante (à maximum 25 °C) ne doit pas être dépassée.
• +La stabilité chimique et physique d'administration après reconstitution a été prouvée pour 48 heures à température ambiante (maximum 25 °C). D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, une conservation de 4 heures à température ambiante (à maximum 25 °C) ne doit pas être dépassée.
• -Conserver au réfrigérateur (2-8 °C)
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C)
• -AFSTYLA peut être conservé à température ambiante, mais à une température ne dépassant pas 25 °C, exceptionnellement pendant une période pouvant aller jusqu'à 3 mois dans le délai de conservation indiqué sur le carton et l'étiquette du flacon.
• +AFSTYLA peut être conservé à température ambiante, mais à une température ne dépassant pas 25 °C, exceptionnellement pendant une période pouvant aller jusqu'à 3 mois dans le délai de conservation indiqué sur le carton et l'étiquette du flacon.
• -·La solution doit être pratiquement incolore, transparente ou légèrement opalescente. Après filtration/prélèvement (cf. ci-dessus), le produit reconstitué doit être inspecté visuellement pour exclure la présence de particules et tout changement de coloration avant administration
• -·Ne pas utiliser de solutions visiblement troubles ou qui contiennent encore des flocons ou des particules.
• -·La reconstitution et le prélèvement doivent être réalisés dans des conditions aseptiques.
• +-La solution doit être pratiquement incolore, transparente ou légèrement opalescente. Après filtration/prélèvement (cf. ci-dessus), le produit reconstitué doit être inspecté visuellement pour exclure la présence de particules et tout changement de coloration avant administration
• +-Ne pas utiliser de solutions visiblement troubles ou qui contiennent encore des flocons ou des particules.
• +-La reconstitution et le prélèvement doivent être réalisés dans des conditions aseptiques.
• -Porter le solvant à température ambiante (15-25 °C). Avant d'ouvrir l'emballage du dispositif Mix2Vial™, retirer les capsules amovibles des flacons de solvant et d'AFSTYLA, désinfecter les bouchons avec une solution antiseptique, puis laisser les sécher.
• - (image) 1. Ouvrez l'emballage du dispositif Mix2Vial en retirant l'opercule. Ne pas retirer le Mix2Vial de son emballage thermoformé!
• - (image) 2. Placer le flacon de solvant sur une surface plane et propre et maintenez-le fermement. Saisir le dispositif Mix2Vial avec l'emballage thermoformé et enfoncer la pointe de l'extrémité bleue de l'adaptateur tout droit vers le bas dans le bouchon du flacon de solvant.
• - (image) 3. Retirer avec précaution l'emballage thermoformé du dispositif Mix2Vial en le tenant par les rebords et en le tirant verticalement vers le haut. Bien s'assurer que seul l'emballage thermoformé est retiré et non le dispositif Mix2Vial.
• - (image) 4. Poser le flacon d'AFSTYLA sur une surface plane et stable. Retourner le flacon de solvant muni du dispositif Mix2Vial et enfoncer la pointe de l'extrémité transparente de l'adaptateur verticalement vers le bas dans le bouchon du flacon d'AFSTYLA. Le solvant s'écoule automatiquement dans le flacon d'AFSTYLA.
• - (image) 5. Saisir d'une main le côté AFSTYLA et de l'autre le côté solvant du dispositif Mix2Vial et séparer les flacons en dévissant le dispositif dans le sens inverse des aiguilles d'une montre, avec précaution afin d'éviter une formation excessive de mousse lors de la dissolution du produit. Jeter le flacon de solvant muni de la partie bleue de l'adaptateur Mix2Vial.
• - (image) 6. Tourner avec précaution le flacon d'AFSTYLA muni de la partie transparente de l'adaptateur jusqu'à dissolution complète du produit. Ne pas secouer!
• - (image) 7. Aspirer de l'air dans une seringue stérile vide. Maintenir verticalement le flacon d'AFSTYLA, raccorder la seringue à l'embout Luer-Lock du dispositif Mix2Vial en vissant dans le sens des aiguilles d'une montre et injecter l'air dans le flacon d'AFSTYLA.
• +Porter le solvant à température ambiante (15-25 °C). Avant d'ouvrir l'emballage du dispositif Mix2Vial™, retirer les capsules amovibles des flacons de solvant et d'AFSTYLA, désinfecter les bouchons avec une solution antiseptique, puis laisser les sécher.
• + 1. Ouvrez l'emballage du dispositif Mix2Vial en retirant l'opercule. Ne pas
• + retirer le Mix2Vial de son emballage thermoformé!
• + 2. Placer le flacon de solvant sur une surface plane et propre et
• + maintenez-le fermement. Saisir le dispositif Mix2Vial avec l'emballage
• + thermoformé et enfoncer la pointe de l'extrémité bleue de l'adaptateur tout
• + droit vers le bas dans le bouchon du flacon de solvant.
• + 3. Retirer avec précaution l'emballage thermoformé du dispositif Mix2Vial en
• + le tenant par les rebords et en le tirant verticalement vers le haut. Bien
• + s'assurer que seul l'emballage thermoformé est retiré et non le dispositif
• + Mix2Vial.
• + 4. Poser le flacon d'AFSTYLA sur une surface plane et stable. Retourner le
• + flacon de solvant muni du dispositif Mix2Vial et enfoncer la pointe de
• + l'extrémité transparente de l'adaptateur verticalement vers le bas dans le
• + bouchon du flacon d'AFSTYLA. Le solvant s'écoule automatiquement dans le
• + flacon d'AFSTYLA.
• + 5. Saisir d'une main le côté AFSTYLA et de l'autre le côté solvant du
• + dispositif Mix2Vial et séparer les flacons en dévissant le dispositif dans le
• + sens inverse des aiguilles d'une montre, avec précaution afin d'éviter une
• + formation excessive de mousse lors de la dissolution du produit.Jeter le
• + flacon de solvant muni de la partie bleue de l'adaptateur Mix2Vial.
• + 6. Tourner avec précaution le flacon d'AFSTYLA muni de la partie transparente
• + de l'adaptateur jusqu'à dissolution complète du produit. Ne pas secouer!
• + 7. Aspirer de l'air dans une seringue stérile vide. Maintenir verticalement
• + le flacon d'AFSTYLA, raccorder la seringue à l'embout Luer-Lock du dispositif
• + Mix2Vial en vissant dans le sens des aiguilles d'une montre et injecter l'air
• + dans le flacon d'AFSTYLA.
• + 
• +
• - (image) 8. Maintenir le piston de la seringue enfoncé, retourner l'ensemble du système et prélever lentement le produit dans la seringue en tirant le piston.
• - (image) 9. Une fois la solution entièrement transférée dans la seringue, saisir le corps de la seringue (en laissant le piston dirigé vers le bas) et séparer de la seringue l'adaptateur transparent du dispositif Mix2Vial en dévissant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.
• + 8. Maintenir le piston de la seringue enfoncé, retourner l'ensemble du
• + système et prélever lentement le produit dans la seringue en tirant le piston.
• + 9. Une fois la solution entièrement transférée dans la seringue, saisir le
• + corps de la seringue (en laissant le piston dirigé vers le bas) et séparer de
• + la seringue l'adaptateur transparent du dispositif Mix2Vial en dévissant dans
• + le sens inverse des aiguilles d'une montre.
• + 
• +
• -500 U.I. de poudre et solvant (2,5 ml) (B)
• -1000 U.I. de poudre et solvant (2,5 ml) (B)
• -2000 U.I. de poudre et solvant (5 ml) (B)
• +500 U.I. de poudre et solvant (2,5 ml) (B)
• +1000 U.I. de poudre et solvant (2,5 ml) (B)
• +2000 U.I. de poudre et solvant (5 ml) (B)