• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Saxagliptin, Dapagliflozin.
• -Hilfsstoff: Lactosemonohydrat, Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten mit 5 mg Saxagliptin als Saxagliptinhydrochlorid und 10 mg Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• --Qtern ist in Kombination mit Metformin zusammen mit Diät und körperlicher Aktivität bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert:zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle, wenn mit Diät und körperlicher Aktivität in Kombination mit Metformin und 10 mg Dapagliflozin keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird
• -oder
• -wenn bereits mit der Kombination aus 10 mg Dapagliflozin und 5 mg Saxagliptin als separate Tabletten behandelt wird.
• -Dosierung/Anwendung
• -Empfohlene Dosierung
• -Die empfohlene Dosis ist eine Filmtablette Qtern entsprechend 5 mg Saxagliptin / 10 mg Dapagliflozin 1x täglich unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit. Qtern Filmtabletten sind als Ganzes zu schlucken.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels in Kombination mit GLP-1-(Glucagon-like-Peptide-1-) Analoga, Insulin, insulinotropen Wirkstoffen und seinen Analoga oder Sulfonylharnstoffen sind nicht untersucht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.
• -Besondere PatientengruppenPatienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• -Qtern kann bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung angewendet werden.
• -Die Wirksamkeit von Dapagliflozin, eine Komponente von Qtern, ist von der Nierenfunktion abhängig. Qtern sollte nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet werden (Patienten mit einer Kreatininclearanc [CrCl] <60 ml/min oder einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate [eGFR] <60 ml/min/1.73 m2 [siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, „Unerwünschte Wirkungen“, „Klinische Wirksamkeit“ sowie „Pharmakokinetik“]) und für Patienten mit terminaler Nierensuffizienz (ESRD).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Qtern kann bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden.Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten vor Beginn und während der Behandlung entsprechend untersucht werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“). Die Anwendung von Qtern ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
• -Pädiatrische Patienten
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Ältere Patienten
• -Die Nierenfunktion und das Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels sollten berücksichtigt werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“). Die therapeutische Erfahrung bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt.
• -Kontraindikationen
• -Qtern ist bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe (Saxagliptin oder Dapagliflozin) oder einem der Hilfsstoffe und bei Patienten, die nach Verwendung von einem DPP4-Hemmer bereits mit einer Anaphylaxie oder einem Angioödem reagiert haben, kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemein
• -Qtern sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden.
• -Anwendung bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• -Die Wirksamkeit von Dapagliflozin (ein Wirkstoff von Qtern) ist von der Nierenfunktion abhängig. Qtern sollte bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung nicht angewendet werden (CrCl <60 ml/min oder eGFR <60 ml/min/1.73 m2). Qtern wurde bei schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min oder eGFR <30 ml/min/1.73 m2) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) nicht untersucht.
• -Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:
• -• Vor dem Therapiestart mit Dapagliflozin und danach mindestens jährlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», „Eigenschaften/Wirkungen“, „Pharmakodynamik“ und „Pharmakokinetik“).
• -• Vor der gleichzeitigen Verschreibung von Dapagliflozin und einem Arzneimittel, das die Nierenfunktion beeinträchtigen kann; anschliessend periodische Überprüfung.
• -• Im Falle einer Nierenfunktion, die sich einer mässigen Nierenfunktionsstörung nähert, mindestens zwei- bis viermal jährlich. Falls die Nierenfunktion unter eine CrCl 60 ml/min oder unter eine eGFR von 60 ml/min/1.73 m2 sinkt, soll die Therapie mit Qtern beendet werden.
• -Anwendung bei Patienten mit dem Risiko für einen Volumenmangel, Hypotension und/oder Störungen des Elektrolythaushalts
• -Aufgrund des Wirkmechanismus von Dapagliflozin, steigert Qtern die Diurese, verbunden mit einer mässigen Abnahme des Blutdrucks (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“), die bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein kann.
• -Dapagliflozin wird nicht zur Anwendung bei Patienten empfohlen, die Schleifendiuretika erhalten oder die einen Volumenmangel haben.
• -Mit Vorsicht sollte bei Patienten vorgegangen werden, für die ein Dapagliflozin induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie zum Beispiel Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten, die eine antihypertensive Behandlung erhalten mit einer Hypotonie in der Vorgeschichte, oder ältere Patienten.
• -Bei Patienten, die Qtern erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit Dapagliflozin empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert worden ist (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Ketoazidose
• -Im Rahmen der Marktüberwachung nach Zulassung wurden unter der Behandlung mit Dapagliflozin (eine Komponente von Qtern) und anderen SGLT2-Inhibitoren schwerwiegende und teils lebensbedrohliche Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 beobachtet. Qtern ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angezeigt.
• -Patienten, die unter Behandlung mit Qtern Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atemprobleme, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert unter 14 mmol/l (250 mg/dl) liegt. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollte bis zur endgültigen Abklärung ein Absetzen oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Qtern erwogen werden.
• -Für Ketoazidose prädisponierende Faktoren umfassen eine niedrige Betazell-Funktionsreserve infolge von Pankreas-Erkrankungen (z. B. Diabetes mellitus Typ 1, Pankreatitis oder Pankreas-Operation in der Anamnese), Reduktion der Insulindosis, kohlenhydratarme Ernährung, verminderte Kalorienaufnahme oder steigender Insulinbedarf aufgrund von Infektionen, Erkrankungen oder Operationen sowie Alkoholabusus. Qtern sollte bei diesen Patienten vorsichtig angewendet werden.
• -Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Hypoglykämie verursachen
• -Die Kombination von Insulin oder einem insulinotropen Wirkstoff, wie Sulfonylharnstoffen, zusammen mit Saxagliptin oder Dapagliflozin kann das Hypoglykämierisiko erhöhen. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Qtern eine Reduktion der Dosis von Insulin oder insulinotropem Wirkstoff notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Anaphylaxie und Angioödem
• -Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung mit Saxagliptin (einem Wirkstoff von Qtern), inklusive Spontanmeldungen und klinischer Studien, wurden folgende unerwünschte Wirkungen unter Saxagliptin berichtet: schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter auch anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer Schock und Angioödem. Da diese Reaktionen von einer Population mit unbekannter Grösse spontan gemeldet wurden, ist eine zuverlässige Einschätzung der Häufigkeit nicht möglich Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, sollte die Gabe von Qtern gestoppt, andere mögliche Ursachen der unerwünschten Wirkung abgeklärt und eine alternative Diabetesbehandlung begonnen werden (siehe „Kontraindikation“ und „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Weil eine Kreuzreaktion mit anderen DPP4-Inhibitoren nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann, soll Qtern nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen bereits eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen anderen DPP4-Hemmer aufgetreten ist.
• -Pankreatitis
• -Während der Post-Marketing-Phase von Saxagliptin (eine Komponente von Qtern) wurden spontane unerwünschte Wirkungen von akuter Pankreatitis gemeldet. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere abdominale Schmerzen. Wird eine Pankreatitis vermutet, sollte die Behandlung mit Qtern abgebrochen werden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -In der SAVOR-Studie (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Thrombolysis in Myocardial Infarction) trat Pankreatitis bei je 0.3% der mit Saxagliptin resp. mit Placebo behandelten Patienten auf.
• -Arhtralgie
• -Für DPP-4-Inhibitoren sind aus Meldungen nach Markteinführung teilweise schwere Gelenkschmerzen bekannt. Nach dem Absetzen des Arzneimittels besserten sich die Beschwerden. Bei manchen Patienten traten die Symptome nach Wiederaufnahme der Behandlung mit demselben oder einem anderen DPP-4-Hemmer erneut auf. Die Symptome können kurz nach Behandlungsbeginn oder erst nach längerer Behandlung einsetzen. Beim Auftreten schwerer Gelenkschmerzen soll die Weiterbehandlung mit dem Arzneimittel im Einzelfall beurteilt werden.
• -Anwendung bei älteren Patienten
• -Die therapeutische Erfahrung bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt; bei der Behandlung dieser Patientengruppe ist daher Vorsicht geboten (siehe „Pharmakokinetik“). Bei älteren Patienten sind eine eingeschränkte Nierenfunktion und/oder eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen können, wie ACE Hemmer und Angiotensin II Agonisten, wahrscheinlicher. Die für alle Patienten gegebenen Empfehlungen zur Nierenfunktion gelten auch für ältere Patienten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, „Unerwünschte Wirkungen“ und „Klinische Wirksamkeit“).
• -Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel erhöht und eine Behandlung mit Diuretika wahrscheinlicher sein. Patienten im Alter von ≥65 Jahren hatten unter Dapagliflozin (eine Komponente von Qtern) häufiger Nebenwirkungen in Zusammenhang mit einem Volumenmangel oder mit einer Nierenfunktionseinschränkung als Patienten unter Placebo (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Herzinsuffizienz
• -In der SAVOR Studie wurde ein Anstieg der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz bei den mit Saxagliptin (eine Komponente von Qtern) behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet, obwohl kein kausaler Zusammenhang festgestellt wurde. Vorsicht ist geboten, wenn Qtern bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, z. B. anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz oder mässiger bis hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung, angewendet wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, auf die typischen Symptome einer Herzinsuffizienz zu achten und diese gegebenenfalls sofort zu melden (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
• -Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Es liegen begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien zu Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Exposition gegenüber Dapagliflozin und Saxagliptin erhöht (siehe „Pharmakokinetik“). Dapagliflozin wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Qtern kann bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten jedoch vor Beginn und während der Behandlung entsprechend untersucht werden. Die Anwendung von Qtern ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe “Pharmakokinetik”).
• -Urosepsis und Pyelonephritis
• -Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden Fälle schwerwiegender Harnwegsinfektionen (inklusive Urosepsis und Pyelonephritis mit Hospitalisierung) bei Patienten beobachtet, die mit Dapagliflozin (eine Komponente von Qtern) und anderen SGLT-2-Inhibitoren behandelt wurden. Die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren erhöht das Risiko von Harnwegsinfektionen. Patienten sollten daher auf Zeichen und Symptome von Harnwegsinfektionen untersucht werden und, falls angezeigt, soll rasch eine Behandlung initiiert werden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Genitale Infektionen
• -Bei Patienten mit rezidivierenden mykotischen genitalen Infektionen sollte die Behandlung mit Dapagliflozin überdacht werden, um sicher zu stellen, dass der Nutzen der Therapie mit Dapagliflozin das Risiko aufwiegt (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Verabreichung an Patienten, die mit Pioglitazon therapiert werden
• -Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen Dapagliflozin (eine Komponente von Qtern) und Blasentumor unwahrscheinlich ist (siehe „Unerwünschte Wirkungen“ und „Präklinik“), wird eine Verabreichung von Dapagliflozin an Patienten, die gleichzeitige mit Pioglitazon therapiert werden, nicht empfohlen. Epidemiologische Daten von Pioglitazon lassen auf ein leichtes Ansteigen des Blasentumorrisikos unter der Therapie mit Pioglitazon schliessen.
• -Anwendung mit starken CYP-3A4-Induktoren und starken CYP3A4-Inhibitoren
• -Die Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin kann die blutzuckersenkende Wirkung von Saxagliptin reduzieren (siehe "Interaktionen").
• -Die Anwendung von mässigen CYP3A4-Inhibitoren wie Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir,Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Grapefruitsaft (kleine Dosis), Imatinib, Verapamil kann die blutzuckersenkende Wirkung von Saxagliptin verstärken (siehe "Interaktionen").
• -Bei gleichzeitiger Gabe von starken CYP3A4-Hemmern wird die Gabe Qtern nicht empfohlen.
• -Qtern wurde in Kombination mit GLP-1-(Glucagon-like-Peptide-1-) Analoga, Insulin und seinen Analoga, sowie mit Sulfonylharnstoffen nicht untersucht (siehe “Dosierung/Anwendung”).
• -Hilfsstoffe
• -Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit einer hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination:
• -In einer pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionsstudie mit Saxagliptin und Dapagliflozin konnten keine Interaktionen zwischen Saxagliptin und Dapagliflozin nachgewiesen werden (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Saxagliptin: Die Metabolisierung von Saxagliptin erfolgt vorwiegend durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). In in vitro-Studien wurde weder eine Inhibition von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 noch eine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9 oder 3A4 durch Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit festgestellt. Saxagliptin ist ein Glykoprotein-P(Pgp) Substrat, ist aber kein relevanter Pgp-Hemmer oder Pgp-Induktor.
• -Dapagliflozin: Die Metabolisierung von Dapagliflozin erfolgt primär durch die UGT1A9-abhängige Glucuronid-Konjugation.
• -Die Auswirkungen von Rauchen, Ernährung, pflanzlichen Präparaten und Alkoholkonsum auf die Pharmakokinetik von Dapagliflozin wurden nicht speziell untersucht.
• -In vitro-Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen
• -In in vitro-Studien hemmte Dapagliflozin weder Cytochrom-P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 noch induzierte es CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass Dapagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verändert, die über diese Enzyme metabolisiert werden.
• -Wirkung von Saxagliptin oder Dapagliflozin auf andere Arzneimittel
• -Saxagliptin
• -Saxagliptin hat keine bedeutenden Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glibenclamid, Pioglitazon, Digoxin, Simvastatin, Diltiazem, Ketoconazol oder orale Kontrazeptiva mit Östrogen/Gestagen Kombination (untersucht mit einer Kombination von Ethylestradiol und Norgestinat).
• -Dapagliflozin
• -In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (ein Pgp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, ein CYP2C9-Substrat) bzw. die anhand der INR gemessenen gerinnungshemmenden Effekte von Warfarin. Die Kombination einer Einmaldosis von Dapagliflozin 20 mg und Simvastatin (ein CYP3A4-Substrat) führte zu einer Zunahme der AUC von Simvastatin um 19% und einer Zunahme der AUC von Simvastatinsäure um 31%. Der Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird als klinisch nicht relevant eingestuft.
• -Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Saxagliptin oder Dapagliflozin
• -Saxagliptin
• -In Studien an gesunden Probanden zeigte sich keine wesentliche Veränderung der Pharmakokinetik von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten oder der Gesamtexposition gegenüber den pharmakologisch aktiven Saxagliptin-Komponenten (Muttersubstanz + Metabolit) durch Metformin, Glibenclamid, Pioglitazon, Digoxin, Simvastatin, Omeprazol, einer Kombination von Aluminiumhydroxid + Magnesiumhydroxid + Simethicon oder Famotidin.
• -Die CYP3A4/5- Inhibitoren Ketoconazol und Diltiazem erhöhten die Saxagliptin-Exposition um bis zu 2,5-fach und verminderten die Exposition des aktiven Metaboliten um bis zu 88%. Die Exposition gegenüber der Gesamtheit der aktiven Saxagliptin-Komponenten wurde durch diese CYP3A4/5-Inhibitoren nur unbedeutend beeinflusst (Erhöhung um <22%).
• -Der CYP3A4/5-Induktor Rifampicin verminderte die Exposition gegenüber Saxagliptin um 76% und hatte keinen ausgeprägten Einfluss auf die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten. Die Auswirkungen auf die Exposition gegenüber der Gesamtheit der aktiven Saxagliptin-Komponenten sowie auf die DPP4-Aktivität im Plasma über ein Dosierungsintervall waren gering (Verminderung um 26% bzw. 6%).
• -Die Wirkungen von CYP3A4/5-induzierenden Substanzen (mit der Ausnahme von Rifampicin) auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Saxagliptin und CYP3A4/5-induzierenden Substanzen wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital und Phenytoin kann jedoch zu verminderten Plasmakonzentrationen von Saxagliptin und erhöhten Konzentrationen seines Hauptmetaboliten führen.
• -Die Wirkungen von Rauchen, Diät, pflanzlichen Präparaten und Alkoholkonsum auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurden nicht speziell untersucht.
• -Dapagliflozin
• -In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, wurde die Pharmakokinetik von Dapagliflozin nicht verändert durch: Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Voglibose, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan oder Simvastatin.
• -Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin (ein Induktor verschiedener aktiver Transporter und für die Metabolisierung von Arzneimitteln verantwortlicher Enzyme) wurde eine Reduktion der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin um 22% beobachtet, die aber keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Glucoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden besass. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen. Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.
• -Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9-Inhibitor) wurde eine 55%ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glucoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Diuretika
• -Dapagliflozin kann den diuretischen Effekt von Diuretika verstärken und das Risiko für eine Dehydrierung und eine Hypotonie erhöhen (siehe „Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dapagliflozin bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben eine Toxizität bezüglich der Nierenausbildung während des Zeitraums gezeigt, der dem zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel beim Menschen entspricht (siehe „Präklinische Daten“). In Tierstudien mit Saxagliptin wurde eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosierungen festgestellt. (siehe auch "Präklinische Daten"). Qtern sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Falls eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Qtern abgesetzt werden
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Saxagliptin und Dapagliflozin und/oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Die vorliegenden Daten zur Pharmakodynamik/Toxikologie im Tierversuch haben ergeben, dass Dapagliflozin/seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden werden. Zudem haben sich pharmakologisch vermittelte Effekte bei den gesäugten Nachkommen gezeigt (siehe „Präklinische Daten“). Ein Risiko für das Neugeborene/ den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Qtern darf deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist allerdings zu berücksichtigen, dass Berichte über das Auftreten von Schwindel unter Saxagliptin vorliegen. Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass das Risiko für eine Hypoglykämie besteht, wenn Dapagliflozin oder Saxagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Bioäquivalenz zwischen der fixen Kombination (Qtern) von Saxagliptin/Dapagliflozin mit der gleichzeitigen separaten Verabreichung von Saxagliptin und Dapagliflozin wurde nachgewiesen (siehe Pharmakokinetik). In klinischen Behandlungsstudien wurden 5 mg Saxagliptin und 10 mg Dapagliflozin als separate Tabletten verabreicht.
• -Die Analyse der Sicherheit wurde mit gepoolten Daten von 1'169 Erwachsenen durchgeführt. Die Behandlungen umfassten: Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin (492 Patienten); Saxagliptin plus Metformin (336 Patienten) und Dapagliflozin plus Metformin (341 Patienten). Die Exposition gegenüber Saxagliptin 5mg plus Dapagliflozin 10mg plus Metformin betrug im Median 51 Wochen.
• -Sicherheitsprofil von Saxagliptin/Dapagliflozin
• -Das Sicherheitsprofil bei kombinierter Anwendung von Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin war vergleichbar mit den Nebenwirkungen, die bei den jeweiligen Monokomponenten festgestellt wurden. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Harnwegsinfektionen (5,5 %), Nasopharyngitis (4,3 %), und Kopfschmerzen (4,3 %). Die Inzidenz von Hypoglykämie-Ereignissen war gering (1,2 %). Es wurden keine schweren Hypoglykämie-Episoden gemeldet und kein Teilnehmer brach die Studie aufgrund einer Hypoglykämie ab.
• -Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit, Systemorganklassen (system organ class, SOC) und MedDRA Begriffen klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000 bis <1/100), selten (≥ 1/10‘000 bist < 1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege1
• -HäufigA: Harnwegsinfektionen2, Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs3, GastroenteritisD
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -GelegentlichB: ÜberempfindlichkeitsreaktionenC
• -Selten: Anaphylaktische Reaktionen inkl. Anaphylaktischer SchockC
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: HypoglykämieD (bei Anwendung mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin)
• -HäufigA: Dyslipidämie4,
• -GelegentlichB: Durst, Volumenmangel5
• -Selten: Diabetische KetoazidoseC
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -HäufigA: Kopfschmerzen, Schwindel
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -HäufigA: AbdominalschmerzenC, DyspepsieD, GastritisD, ÜbelkeitC,, Durchfall, ErbrechenD
• -GelegentlichB: Obstipation, PankreatitisC
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Ausschlag6
• -GelegentlichB: Hyperhidrose, DermatitisC, PruritusC, UrtikariaC
• -Selten: AngioödemC
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -HäufigA: Arthralgie, Rückenschmerzen, MyalgieD
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -HäufigA: Dysurie, PolyurieD,7
• -GelegentlichB: Nykturie, NierenfunktionsstörungF
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -GelegentlichB: Erektile Dysunktion, vulvovaginaler Pruritus Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -HäufigA: MüdigkeitD, periphere ÖdemeD
• -Untersuchungen
• -HäufigA:Hämatokrit erhöhtE
• -GelegentlichB: Kreatinin im Blut erhöhtF, Blutharnstoff erhöht
• -A Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der mit der Kombination aus Saxagliptin + Dapagliflozin behandelten Patienten in der Analyse der gepoolten Daten berichtet wurden, bzw. falls diese mit < 2 % angegeben wurden, beruhen sie auf den Daten für die jeweiligen Monokomponenten.
• -B Die Häufigkeitsangaben für alle gelegentlichen Nebenwirkungen beruhen auf den Daten für die jeweiligen Monokomponenten.
• -C Die Nebenwirkung stammt aus den Daten von Saxagliptin bzw. Dapagliflozin im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung.
• -D Die Nebenwirkungen wurden für eine der Monokomponenten bei ≥ 2 % der Patienten berichtet und ≥1 % häufiger als unter Placebo, aber nicht in der Analyse der gepoolten Daten.
• -E Hämatokrit-Werte > 55 % wurden bei 1,3 % der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Personen berichtet versus 0,4 % bei Personen, die Placebo erhielten.
• -F Für Ereignisse im Dapagliflozin-Studienprogramm, siehe bitte entsprechende Abschnitte unten.
• -1 Infektionen der oberen Atemwege schließen die folgenden Standardbegriffe ein: Nasopharyngitis, Influenza, Infektion der oberen Atemwege, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, bakterielle Pharyngitis, Tonsillitis, akute Tonsillitis, Laryngitis, virale Pharyngitis und Virusinfektion der oberen Atemwege.
• -2 Harnwegsinfektionen schließen die folgenden Standardbegriffe ein: Harnwegsinfektionen, Harnwegsinfektionen mit Escherichia coli, Pyelonephritis und Prostatitis.
• -3 Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schließen die folgenden Standardbegriffe ein: vulvovaginale Pilzinfektion, Balanoposthitis, genitale Pilzinfektion, vaginale Infektion und Vulvovaginitis.
• -4 Dyslipidämie schließt die folgenden Standardbegriffe ein: Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie und Hypertriglyceridämie.
• -5 Volumenmangel schliesst z.B. die folgenden vordefinierten Standardbegriffe ein: Dehydrierung, Hypovolämie, Hypotonie.
• -6 Ausschlag wurde nach Markteinführung von Dapagliflozin und Saxagliptin gemeldet. Die bevorzugten Ausdrücke, welche in der Reihenfolge der Häufigkeit in klinischen Studien zu Dapagliflozin aufgelistet wurden sind wie folgt: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
• -7 Polyurie schließt die folgenden gemeldeten Standardbegriffe ein: Polyurie und Pollakisurie.
• -Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Wirkungen
• -Hypoglykämie
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -In der Analyse der gepoolten Daten war die Häufigkeit von Hypoglykämie 1,4 % in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, 0,3 % in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 1,8 % in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Es wurden keine schwerwiegenden Hypoglykämie-Ereignisse berichtet und kein Patient brach die Studienbehandlung aufgrund einer Hypoglykämie ab (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
• -Volumenmangel
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -In der Analyse der gepoolten Daten reflektieren die Ereignisse im Zusammenhang mit einem Volumenmangel (arterielle Hypotonie, Dehydrierung und Hypovolämie) die unerwünschten Ereignisse von Dapagliflozin und wurden bei zwei Patienten (0,4 %) in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe gemeldet (eine Synkope, und eine verringerte Urinausscheidung) sowie bei 3 Patienten (0,9 %) in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe (2 Synkopen und 1 arterielle Hypotonie).
• -Verminderte Nierenfunktion
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -In der Analyse der gepoolten Daten betrug die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit verminderter Nierenfunktion 2,0 % bei Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, 1,8 % bei Patienten in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 0,6 % bei Patienten in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Patienten mit unerwünschten Ereignissen von beeinträchtigter Nierenfunktion hatten zu Beginn niedrigere mittlere eGFR Werte: 61,8 ml/min/1,73 m2 im Vergleich zu 93,6 ml/min/1,73 m2 in der Gesamtstudienpopulation.
• -Die meisten Ereignisse wurden als nicht schwerwiegend bewertet, waren von leichter bis moderater Intensität und bildeten sich zurück. Die Veränderung der mittleren eGFR gegenüber dem Ausgangswert betrug in Woche 24: -1,17 ml/min/1,73 m2 in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, -0,46 ml/min/1,73 m2 in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 0,81 ml/min/1,73 m2 in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe.
• -Dapagliflozin
• -Für die Analyse der gepoolten Daten von 13 placebokontrollierten Kurzzeit-Studien wurden gemeldete Begriffe, die sich auf Ereignisse im Zusammenhang mit verminderter Nierenfunktion bezogen, gruppiert (z. B. verringerte renale Kreatinin-Clearance, beeinträchtigte Nierenfunktion, erhöhte Kreatininwerte im Blut und verringerte glomeruläre Filtrationsrate). Diese Gruppe von Ereignissen wurde bei 3,2 % und 1,8 % der Patienten angegeben, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder geringer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (eGFR-Ausgangswert ≥ 60 ml/min/1,73 m2) wurden Ereignisse im Zusammenhang mit verminderter Nierenfunktion bei 1,3 % bzw. 0,8 % der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Bei Patienten mit einem eGFR-Ausgangswert ≥ 30 und < 60 ml/min/1,73 m2 wurden diese Ereignisse bei 18,5 % bzw. 9,3 % der Patienten berichtet, die Dapagliflozin bzw. Placebo erhielten. Die Serum-Kreatininwerte wurden bei Patienten mit Ereignissen im Zusammenhang mit verringerter Nierenfunktion weiter evaluiert und in den meisten Fällen betrug die Kreatininerhöhung ≤ 0,5 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert. Die Kreatininerhöhungen waren bei fortgesetzter Behandlung im Allgemeinen vorübergehend bzw. nach Absetzen der Therapie reversibel.
• -Kardiovaskuläre Sicherheit
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -Kardiovaskuläre Ereignisse wurden insgesamt in 1.0% der Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe berichtet, in 0.6% in der Saxagliptin und Metformin Gruppe und in 0.9% in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe.
• -Harnwegsinfektionen
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -In der Analyse der gepoolten Daten waren die Häufigkeiten von Harnwegsinfektionen (HI) in den 3 Behandlungsgruppen wie folgt: 5,7 % in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, 7,4 % in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 5,6 % in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Ein Patient in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe hatte eine Pyelonephritis und er brach deswegen die Behandlung ab. Die Mehrzahl der durch eine Harnwegsinfektion bedingten unerwünschten Ereignisse trat bei Frauen auf (81 % der Patienten mit HI), war von leichter oder mässiger Intensität, trat einmalig auf und die meisten Patienten setzten die Therapie fort.
• -Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -Unerwünschte Ereignisse einer Genitalinfektion wurden bei 3,0 % der Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe berichtet, bei 0,9 % der Patienten in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und bei 5,9 % der Patienten in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Die Mehrzahl der durch eine Genitalinfektion bedingten unerwünschten Ereignisse wurde bei Frauen berichtet (84 % der Personen mit einer Genitalinfektion), war von leichter oder mässiger Intensität, trat einmalig auf und die meisten Patienten setzten die Therapie fort.
• -Maligne Tumore
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -Bösartige und unspezifische Neoplasmen wurden bei 3 Patienten erfasst. Im Einzelnen handelte es sich bei diesen unerwünschten Ereignissen um eine Neoplasie des Magens, ein Pankreaskarzinom mit Lebermetastasen und ein invasives duktales Mammakarzinom in der Gruppe mit Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin. Angesichts der kurzen Latenzzeit zwischen der ersten Arzneimittelexposition und der Tumordiagnose wird ein Kausalzusammenhang mit den in den Studien eingesetzten Arzneimitteln als unwahrscheinlich betrachtet.
• -Dapagliflozin
• -In klinischen Studien war der Gesamtanteil an Patienten mit malignen oder bezüglich Malignität unklassifizierten Tumoren bei jenen, die mit Dapagliflozin (1,50%) behandelt wurden, und jenen, die mit Placebo/Komparator (1,50%) behandelt wurden, vergleichbar. Aus den tierexperimentellen Daten ergab sich kein Hinweis auf Karzinogenität oder Mutagenität (siehe «Präklinische Daten»). Bei Betrachtung der Tumorfälle in den verschiedenen Organsystemen war das bei Dapagliflozin beobachtete relative Risiko für einige Tumore grösser als 1 (Blase, Prostata, Brust) und für andere kleiner als 1 (z.B. Blut- und Lymphsystem, Eierstock, obere Harnwege). Insgesamt ergab sich kein erhöhtes Tumorrisiko in Zusammenhang mit Dapagliflozin. Die Erhöhung/Verminderung des Risikos war für keines der Organsysteme statistisch signifikant. Unter Berücksichtigung der fehlenden Tumorbefunde in den nicht-klinischen Studien und der kurzen Latenzzeit zwischen Wirkstoffexposition und Tumordiagnose wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich erachtet. Da das numerische Ungleichgewicht bei Brust-, Blasen- und Prostatatumoren mit Vorsicht bedacht werden muss, wird es in Studien nach Markteinführung weiter untersucht werden.
• -Laborwerte
• -Lipide
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -Daten aus den Behandlungsarmen mit Saxagliptin plusDapagliflozin plus Metformin in drei Phase-3-Studien zeigten Tendenzen zu einer mittleren prozentualen Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert (auf das nächste Zehntel gerundet) bei Gesamtcholesterin (Total C) (zwischen 0,4 % und 3,8 %), LDL-C (zwischen 2,1 % und 6.9 %) und HDL-C (zwischen 2,3 % und 5,2 %), einhergehend mit einer mittleren prozentualen Verringerung gegenüber dem Ausgangswert bei den Triglyceriden (zwischen -3,0 % und -10,8 %).
• -Dapagliflozin
• -In Woche 24 war in den Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo wie folgt: Gesamtcholesterin 2,5% versus 0,0%; HDL Cholesterin 6,0% versus 2,7%; LDL Cholesterin 2,9% versus -1,0%; Triglyzeride -2,7% versus -0,7%.
• -Abnahme der Lymphozytenzahl
• -Saxagliptin
• -In einem Pool aus 5 Placebo-kontrollierten Studien wurde gegenüber Placebo eine leichte Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet, ca. 100 Zellen/µl. Die mittlere absolute Lymphozytenzahl blieb bei einer täglichen Dosierung von 5 mg über einen Zeitraum von 102 Wochen stabil. Dieser Rückgang in der mittleren absoluten Lymphozytenzahl wurde nicht mit klinisch relevanten unerwünschten Ereignissen in Zusammenhang gebracht.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -Von den 1‘169 Patienten, die in den 3 klinischen Studien behandelt wurden, waren 1‘007 Patienten (86,1 %) im Alter von < 65 Jahren, 162 Patienten (13,9 %) waren ≥ 65 Jahre alt und 9 Patienten (0,8 %) waren ≥ 75 Jahre alt. Im Allgemeinen ähnelten die am häufigsten vorkommenden unerwünschten Ereignisse, die für Patienten ≥ 65 Jahre berichtet wurden, denen der Patienten < 65 Jahre. Die therapeutische Erfahrung ist begrenzt bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter und sehr begrenzt bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter.
• -Überdosierung
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -Es sind keine Informationen zur Überdosierung mit Qtern verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sollte in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten eine angemessene supportive Behandlung erfolgen. Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit werden mittels Hämodialyse abgebaut (23 % der Dosis über vier Stunden). Die Elimination von Dapagliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: A10BD21
• -Wirkungsmechanismus
• -Wirkungsmechanismus Qtern
• -Qtern ist eine Kombination der beiden Wirkstoffe Saxagliptin und Dapagliflozin, die unterschiedliche und zueinander komplementäre Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle aufweisen.
• -Wirkungsmechanismus Saxagliptin
• -Saxagliptin ist ein kompetitiver DPP4-Inhibitor. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte die Gabe von Saxagliptin zu einer 24 Stunden andauernden Hemmung der Aktivität des Enzyms DPP4. Nach oraler Glucosebelastung resultierte diese DPP4-Hemmung in einer Erhöhung der aktiven Inkretine, einschliesslich GLP-1 und GIP, um den Faktor 2 bis 3. Die Glucagonkonzentrationen werden vermindert und die glucoseabhängige Insulinsekretion wird erhöht. Der Anstieg von Insulin aus pankreatischen Betazellen und der Abfall von Glucagon aus pankreatischen Alphazellen gingen mit niedrigeren Nüchternglucosespiegeln und reduzierter Glucoseexkursion nach oraler Glucosebelastung oder einer Mahlzeit einher.
• -Wirkungsmechanismus Dapagliflozin
• -Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium/Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2). Dapagliflozin reduziert die renale Glucose-Rückresorption, was zur Ausscheidung von Glucose im Urin (Glucurese) führt.
• -SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. In 70 anderen Geweben, wie z.B. Leber, Skelettmuskulatur, Fettgewebe, Brust, Blase und Hirn, konnte keine Exprimierung von SGLT2 festgestellt werden. SGLT2 stellt den primären Transporter für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf dar. Dapagliflozin verbessert den Nüchtern- sowie den postprandialen Glucosespiegel im Plasma, indem es die renale Glucose-Rückresorption vermindert und so zur Ausscheidung von Glucose im Urin führt. Diese renale Glucoseausscheidung ist bereits nach der ersten Dosis zu beobachten, hält über das 24-stündige Dosierungsintervall an und wird während der gesamten Behandlungsdauer aufrechterhalten. Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glucosemenge ist von der Blutglucosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei gesunden Probanden mit normalen Glucosespiegeln nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie. Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung. Die Hemmung des Glucose- und Natrium-Cotransports durch Dapagliflozin geht mit einer leichten Diurese und vorübergehenden Natriurese einher.
• -Dapagliflozin besitzt keine Hemmwirkung auf andere Glucosetransporter, die für den Glucosetransport in peripheres Gewebe verantwortlich sind. Dapagliflozin verfügt über eine um den Faktor 1400 stärkere Selektivität für SGLT2 als für SGLT1, dem wichtigsten für den Glucosetransport verantwortlichen Transporter im Darm.
• -Klinische Studien
• -Drei randomisierte, doppelblinde klinische Studien der Phase III wurden über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen an 1'169 erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2 durchgeführt.
• -Blutzuckerkontrolle
• -Gleichzeitige Verabreichung von Saxagliptin und Dapagliflozin bei unter Metformin nicht ausreichend kontrollierten Patienten
• -Eine 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, aktiv- und placebokontrollierte Studie untersuchte Saxagliptin plus Dapagliflozin im Vergleich zu Saxagliptin (DPP-4-Hemmer) oder Dapagliflozin (SGLT-2-Hemmer), jeweils als Zusatztherapie zu Metformin, bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2, die unter Metformin alleine keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreichten (HbA1c ≥ 8 % und ≤ 12 %).
• -Die Gruppe, die Saxagliptin und Dapagliflozin erhielt, erreichte nach 24 Wochen signifikant stärkere HbA1c-Reduktionen im Vergleich zur Saxagliptingruppe und zur Dapagliflozingruppe (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: HbA1c nach 24 Wochen in einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich der Kombination von Saxagliptin und Dapagliflozin mit Saxagliptin und mit Dapagliflozin, jeweils als Zusatztherapie zu Metformin
• -Wirksamkeitsparameter Saxagliptin 5 mg + Dapagliflozin 10 mg + Metformin N = 1792 Saxagliptin 5 mg + Metformin N = 1762 Dapagliflozin 10 mg + Metformin N = 1792
• -HbA1c (%) nach 24 Wochen1
• -Mittlerer Ausgangswert 8,93 9,03 8,87
• -Änderung gegenüber Ausgangswert (korrigierter Mittelwert3) (95%-KI) -1,47 (-1,62; -1,31) -0,88 (-1,03; -0,72) -1,20 (-1,35; -1,04)
• -Unterschied gegenüber Saxagliptin + Metformin (korrigierter Mittelwert3) (95%-KI) −0,594 (-0,81; -0,37) - -
• -Unterschied gegenüber Dapagliflozin + Metformin (korrigierter Mittelwert3) (95%-KI) −0,275 (-0,48; -0,05) - -
• +Composition
• +Principes actifs: saxagliptine, dapagliflozine.
• +Excipient: lactose monohydraté, Excipiens pro compresso obducto.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 5 mg de saxagliptine sous forme de chlorhydrate de saxagliptine et 10 mg de dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +-Qtern est indiqué chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 en association avec la metformine et conjointement à un régime alimentaire et de l’exercice physique: pour améliorer le contrôle glycémique lorsque 10 mg de dapagliflozine en association avec la metformine et conjointement à un régime alimentaire et de l’exercice physique ne permettent pas d’atteindre un contrôle glycémique adéquat
• +ou
• +lorsque les patients sont déjà traités par une association libre de 10 mg de dapagliflozine et de 5 mg de saxagliptine.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie recommandée
• +La dose recommandée est d’un comprimé pelliculé de Qtern correspondant à 5 mg de saxagliptine / 10 mg de dapagliflozine 1× par jour à n’importe quel moment de la journée, indépendamment des repas. Les comprimés pelliculés Qtern doivent être avalés entiers.
• +La sécurité et l’efficacité de ce médicament en association à des analogues du GLP-1 (Glucagon-like-Peptide-1), de l’insuline, des principes actifs sécrétagogues d’insuline et analogues ou des sulfonylurées n’ont pas été étudiées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Groupes de patients particuliersPatients atteints d’insuffisance rénale
• +Qtern peut être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère.
• +L’efficacité de la dapagliflozine (une substance active de Qtern) dépend de la fonction rénale. Qtern ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère (patients avec une clairance de la créatinine [ClCr] < 60 ml/min ou avec un taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] < 60 ml/min/1,73 m2 [voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Efficacité clinique» et «Pharmacocinétique»]) et pas non plus chez les patients avec une insuffisance rénale terminale (IRT).
• +Patients atteints d’insuffisance hépatique
• +Qtern peut être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée doivent être évalués avant et pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Qtern n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.
• +Population pédiatrique
• +La tolérance et l’efficacité n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Aucune donnée n’est disponible.
• +Patients âgés
• +La fonction rénale et le risque de déplétion volémique doivent être pris en compte (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L’expérience thérapeutique est limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.
• +Contre-indications
• +Qtern est contre-indiqué chez les patients avec une hypersensibilité à l’une des substances actives (saxagliptine ou dapagliflozine) ou à l’un des excipients ainsi que chez les patients ayant déjà présenté une réaction anaphylactique ou un angio-œdème après administration d’un inhibiteur de la DPP4.
• +Mises en garde et précautions
• +Générales
• +Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique.
• +Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale
• +L'efficacité de la dapagliflozine (une substance active de Qtern) dépend de la fonction rénale. Qtern n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère (patients avec ClCr < 60 ml/min ou TFGe < 60 ml/min/1,73 m2). Qtern n’a pas été étudié lors d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min ou TFGe < 30 ml/min/1,73 m2) ou d’insuffisance rénale terminale (IRT).
• +Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit:
• +• Avant l’instauration de la dapagliflozine et au moins une fois par an par la suite (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», «Pharmacodynamie» et «Pharmacocinétique»).
• +• Avant la prescription concomitante de dapagliflozine et d’un médicament pouvant affecter la fonction rénale et périodiquement par la suite.
• +• Au moins 2 à 4 fois par an si la fonction rénale est proche d’une insuffisance rénale modérée. Le traitement par Qtern devra être interrompu si la fonction rénale s’abaisse au-dessus d’une ClCr de 60 ml/min ou d’un TFGe de 60 ml/min/1,73 m2.
• +Utilisation chez les patients à risque de déplétion volémique, d’hypotension et/ou de déséquilibre électrolytique
• +En raison du mécanisme d’action de la dapagliflozine, Qtern augmente la diurèse, associée à une baisse modérée de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»), qui pourrait être plus prononcée chez les patients ayant des glycémies très élevées.
• +L’utilisation de la dapagliflozine n’est pas recommandée chez des patients recevant des diurétiques de l’anse ou qui présentent une déplétion volémique.
• +Une attention particulière devra être portée aux patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par la dapagliflozine peut représenter un risque, comme p.ex. les patients avec une maladie cardiovasculaire connue, les patients sous traitement antihypertenseur avec un antécédent d’hypotension ou les patients âgés.
• +Chez les patients sous Qtern, une surveillance attentive de l’état d’hydratation (p.ex. examen clinique, mesure de la pression artérielle, bilan biologique incluant l’hématocrite) et des électrolytes est recommandée lors d’affections intercurrentes pouvant entraîner une déplétion volémique. Chez les patients qui développent une déplétion volémique, une interruption temporaire du traitement par dapagliflozine est recommandée jusqu’à correction de la déplétion (voir «Effets indésirables»).
• +Acidocétose
• +Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas sévères d’acidocétose diabétique (ACD), certains pouvant engager le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 et traités par la dapagliflozine (une substance active de Qtern) et d’autres inhibiteurs du SGLT2. Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.
• +Chez les patients présentant sous Qtern des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut rechercher une acidocétose, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsqu’une acidocétose est suspectée, il convient d’envisager un arrêt du traitement par Qtern ou une interruption temporaire jusqu’à la clarification finale de la situation.
• +Les facteurs prédisposant à l’ACD incluent une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles suite à des maladies du pancréas (p.ex. diabète de type 1, antécédent de pancréatite ou d’intervention chirurgicale sur le pancréas), une réduction de la dose d’insuline, une alimentation pauvre en hydrates de carbone, une absorption réduite de calories ou un besoin accru en insuline en raison d’infections, de maladies, d’intervention chirurgicale ou de consommation excessive d’alcool. Qtern devrait être utilisé avec prudence chez ces patients.
• +Utilisation simultanée de médicaments entraînant une hypoglycémie
• +L’association d’insuline ou d’un sécrétagogue de l’insuline, comme une sulfonylurée, et de saxaglipine ou de dapagliflozine, peut augmenter le risque d’hypoglycémie. Par conséquent, l’administration concomitante de Qtern peut nécessiter une réduction de la dose d’insuline ou du sécrétagogue de l’insuline afin de réduire le risque d’hypoglycémie (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Effets indésirables»).
• +Réactions d’hypersensibilité sévères telles que p.ex. anaphylaxie et angio-œdème
• +Au cours de l’expérience post-commercialisation, incluant des cas de notifications spontanées et des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l’utilisation de la saxagliptine (une substance active de Qtern): réactions d’hypersensibilité sévères incluant réactions anaphylactiques, choc anaphylactique et angio-œdème. Etant donné que ces réactions ont été rapportées spontanément dans une population de taille inconnue, une estimation fiable de leur incidence est impossible. Si une réaction d’hypersensibilité sévère est suspectée chez un patient, on stoppera l’administration de Qtern, évaluera les autres causes possibles de la réaction en question et commencera un autre traitement antidiabétique (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• +Etant donné qu’une réaction croisée avec d’autres inhibiteurs de la DPP4 ne peut être exclue avec certitude, Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà présenté une réaction d’hypersensibilité sévère sous un autre inhibiteur de la DPP4.
• +Pancréatite
• +Lors de l’expérience en post-commercialisation avec la saxagliptine (une substance active de Qtern), des effets indésirables de pancréatite aiguë ont été spontanément rapportés. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d’une pancréatite aiguë: douleur abdominale sévère et persistante. Si une pancréatite est suspectée, le traitement par Qtern doit être arrêté (voir «Effets indésirables»).
• +Dans l’étude SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Thrombolysis in Myocardial Infarction), une pancréatite a été observée chez 0,3% des patients sous saxagliptine comme sous placebo.
• +Arthralgie
• +Des cas de douleurs articulaires, parfois sévères, ont été rapportés en post-commercialisation pour les inhibiteurs de la DPP4. L’arrêt du médicament a entraîné une amélioration des symptômes. Chez certains patients, les symptômes sont réapparus à la reprise du traitement par le même ou par un autre inhibiteur de la DPP4. Les symptômes peuvent survenir soit peu après le début du traitement, soit après une durée de traitement plus longue. Si un patient présente une douleur articulaire sévère, la poursuite du traitement par le médicament doit être évaluée pour chaque cas.
• +Utilisation chez les patients âgés
• +L’expérience clinique chez les patients âgés de 75 ans et plus est limitée; la prudence est donc recommandée lors du traitement de patients de ce groupe d’âge (voir «Pharmacocinétique»). Les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une altération de la fonction rénale et/ou d’être traités par des médicaments peuvant entraîner des modifications de la fonction rénale tels que les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes de l’angiotensine II. Les recommandations générales concernant la fonction rénale s’appliquent également aux patients âgés (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»).
• +Les patients âgés peuvent avoir un risque plus important de déplétion volémique et sont plus susceptibles d’être traités par des diurétiques. Les patients de ≥ 65 ans sous dapagliflozine (une substance active de Qtern) présentaient plus fréquemment des effets indésirables liés à la déplétion volémique ou à une insuffisance rénale par rapport aux patients traités par placebo (voir «Effets indésirables»).
• +Insuffisance cardiaque
• +Dans l’étude SAVOR, une augmentation du taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été observée dans le groupe des patients traités par la saxagliptine (une substance active de Qtern) comparé au groupe placebo, bien qu’une relation causale n’ait pas été établie. La prudence est recommandée lorsque Qtern est utilisé chez des patients ayant des facteurs de risque connus d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, tel qu’un antécédent d’insuffisance cardiaque ou d’insuffisance rénale modérée à sévère. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d’une insuffisance cardiaque et signaler immédiatement de tels symptômes (voir «Propriétés/Effets»).
• +Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
• +L’expérience des essais cliniques chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique est limitée. L’exposition à la dapagliflozine et à la saxagliptine est augmentée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»). La dapagliflozine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Qtern peut être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée doivent être évalués avant et pendant le traitement. Qtern n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).
• +Sepsis urinaire et pyélonéphrite
• +Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d’infections sévères des voies urinaires (y compris sepsis urinaire et pyélonéphrite nécessitant une hospitalisation) ont été rapportés chez des patients traités par la dapagliflozine (une substance active de Qtern) et d’autres inhibiteurs du SGLT2. Le traitement par des inhibiteurs du SGLT2 augmente le risque d’infections des voies urinaires. Il faut donc dépister les signes et les symptômes d’infections des voies urinaires chez les patients et, le cas échéant, instaurer rapidement un traitement (voir «Effets indésirables»).
• +Infections génitales
• +Chez les patients souffrant de mycoses génitales récidivantes, le traitement par dapagliflozine doit être reconsidéré pour s’assurer que le bénéfice du traitement par dapagliflozine est supérieur au risque encouru (voir «Effets indésirables»).
• +Utilisation chez les patients traités par pioglitazone
• +Bien qu’une relation causale entre la dapagliflozine (une substance active de Qtern) et le cancer de la vessie soit peu probable (voir «Effets indésirables» et «Données précliniques»), la dapagliflozine n’est pas recommandée en association avec la pioglitazone. Les données épidémiologiques disponibles sur la pioglitazone suggèrent une faible augmentation du risque du cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par pioglitazone.
• +Utilisation avec les inducteurs et inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +L’utilisation d’inducteurs puissants du CYP3A4 comme la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine peut réduire l’effet hypoglycémiant de la saxagliptine (voir «Interactions»).
• +L’utilisation d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 comme l’aprépitant, l’atazanavir, la ciprofloxacine, le crizotinib, le darunavir/ritonavir, le diltiazem, l’érythromycine, le fosamprénavir, le jus de pamplemousse (petite quantité), l’imatinib, le vérapamil peut renforcer l’effet hypoglycémiant de la saxagliptine (voir «Interactions»).
• +L’administration simultanée d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de Qtern n’est pas recommandée.
• +Qtern n’a pas été étudié en association avec les analogues du GLP-1 (Glucagon-like-Peptide-1), l’insuline et ses analogues, ou avec les sulfonylurées (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Excipients
• +Les comprimés contiennent du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Association saxagliptine/dapagliflozine
• +Dans une étude d’interaction pharmacocinétique menée avec la saxagliptine et la dapagliflozine, aucune interaction entre la saxagliptine et la dapagliflozine n’a pu être démontrée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Saxagliptine: le métabolisme de la saxagliptine s’effectue principalement par la voie du cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Au cours d’études in vitro, il n’a pas été constaté d’inhibition du CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 ni d’induction du CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4 par la saxagliptine et son métabolite principal. La saxagliptine est un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp) mais elle n’est pas un inhibiteur ou un inducteur significatif de la P-gp.
• +Dapagliflozine: le métabolisme de la dapagliflozine se fait essentiellement via une réaction de glucuronoconjugaison médiée par l’UGT1A9.
• +Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, des produits de phytothérapie et de la consommation d’alcool sur la pharmacocinétique de la dapagliflozine n’ont pas été étudiés.
• +Etudes in vitro d’interactions entre médicaments
• +Lors d’études in vitro, la dapagliflozine n’a ni inhibé les cytochromes P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni induit les CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. La dapagliflozine ne devrait ainsi pas modifier la clairance métabolique des médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes.
• +Effet de la saxagliptine ou de la dapagliflozine sur d’autres médicaments
• +Saxagliptine
• +La saxagliptine n’a pas d’influence significative sur la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la pioglitazone, de la digoxine, de la simvastatine, du diltiazem, du kétoconazole ou des contraceptifs oraux de type œstroprogestatif (étudié pour une association d’éthylestradiol et de norgestimate).
• +Dapagliflozine
• +Lors d’études d’interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, la dapagliflozine n’a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, de l’hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9) ou des effets anticoagulants de la warfarine mesurés par l’INR. L’association d’une dose unique de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19% de l’AUC de la simvastatine et de 31% de l’AUC de la simvastatine acide. L’augmentation de l’exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide n’est pas considérée cliniquement significative.
• +Effets des autres médicaments sur la saxagliptine ou la dapagliflozine
• +Saxagliptine
• +Dans des études menées chez des sujets sains, la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son métabolite principal ainsi que l’exposition totale aux formes actives de la saxagliptine (substance mère et métabolite) n’ont pas été modifiées de manière significative par la metformine, le glibenclamide, la pioglitazone, la digoxine, la simvastatine, l’oméprazole, une association d’hydroxyde d’aluminium + hydroxyde de magnésium + siméticone ou la famotidine.
• +Le kétoconazole et le diltiazem – des inhibiteurs du CYP3A4/5 – ont augmenté jusqu’à 2,5 fois l’exposition à la saxagliptine et réduit jusqu’à 88% l’exposition au métabolite actif. L’exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine n’a pas été influencée de façon significative par ces inhibiteurs du CYP3A4/5 (augmentation < 22%).
• +La rifampicine – un inducteur du CYP3A4/5 – a réduit l’exposition à la saxagliptine de 76% et n’a pas eu d’influence significative sur l’exposition au métabolite actif. Les effets sur l’exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine ont été faibles, tout comme les effets sur l’activité plasmatique de la DPP-4 dans l'intervalle posologique (réduction de 26% et de 6% respectivement).
• +Les effets d’inducteurs du CYP3A4/5 sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n’ont pas été étudiés (à l’exception de la rifampicine). L’administration concomitante de saxagliptine et d’inducteurs du CYP3A4/5 tels que la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, et la phénytoïne peut cependant entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de saxagliptine et une augmentation des concentrations de son métabolite principal.
• +Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, des produits phytothérapeutiques et de la consommation d’alcool sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n’ont pas été spécifiquement étudiés.
• +Dapagliflozine
• +Dans des études d’interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, la pharmacocinétique de la dapagliflozine n’a pas été modifiée par la metformine, la pioglitazone, la sitagliptine, le glimépiride, le voglibose, l’hydrochlorothiazide, le bumétanide, le valsartan ou la simvastatine.
• +Suite à la coadministration de dapagliflozine et de rifampicine (un inducteur de différents transporteurs actifs et d’enzymes responsables du métabolisme de médicaments), une baisse de 22% de l’exposition systémique à la dapagliflozine a été observée qui n’avait cependant pas d’effet cliniquement significatif sur l’excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n’est donc recommandé. Aucun effet cliniquement significatif n’est attendu avec d’autres inducteurs (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).
• +Suite à la coadministration de dapagliflozine et d’acide méfénamique (un inhibiteur de l’UGT1A9), une augmentation de 55% de l’exposition systémique de la dapagliflozine a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l’excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n’est recommandé.
• +Diurétiques
• +La dapagliflozine peut renforcer l’effet diurétique des diurétiques et augmenter le risque de déshydratation et d’hypotension (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe aucune donnée relative à l’utilisation de la dapagliflozine chez la femme enceinte. Des études chez le rat ont révélé une toxicité pour le rein en développement durant la période correspondant aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse humaine (voir «Données précliniques»). Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction lors de l’administration de doses élevées de saxagliptine (voir aussi «Données précliniques»). Qtern ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse. Le traitement par Qtern devrait être interrompu dès la découverte de la grossesse.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si la saxagliptine et la dapagliflozine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence une excrétion de la dapagliflozine/de ses métabolites dans le lait, ainsi que des effets pharmacologiques induits par l’allaitement de la descendance (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. Par conséquent, Qtern ne doit pas être utilisé durant l’allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur les effets du médicament sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a été effectuée. Cependant, en cas de participation à la circulation routière ou d’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges ont été rapportés lors de la prise de saxagliptine. Les patients doivent être informés du risque d’hypoglycémie lorsque la dapagliflozine ou la saxagliptine est administrée en association avec une sulfonylurée ou de l’insuline.
• +Effets indésirables
• +La bioéquivalence entre l’association fixe (Qtern) de saxagliptine/dapagliflozine et l’administration simultanée des deux monosubstances saxagliptine et dapagliflozine été démontrée (voir «Pharmacocinétique»). Dans les études cliniques, la saxagliptine 5 mg et la dapagliflozine 10 mg ont été administrées sous forme de comprimés séparés.
• +L’analyse de la sécurité a été réalisée avec les données groupées de 1169 adultes. Les traitements comprenaient: saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine (492 patients), saxagliptine plus metformine (336 patients) et dapagliflozine plus metformine (341 patients). L’exposition au traitement saxagliptine 5 mg plus dapagliflozine 10 mg plus metformine a duré 51 semaines (durée médiane).
• +Profil de sécurité de saxagliptine/dapagliflozine
• +Le profil de sécurité de l’association de saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine a été comparable aux effets indésirables identifiés pour les composantes individuelles respectives. Les effets secondaires le plus souvent rapportés étaient des infections des voies urinaires (5,5%), une rhinopharyngite (4,3%) et des céphalées (4,3%). L’incidence des événements hypoglycémiques a été faible (1,2%). Aucun épisode d’hypoglycémie majeure n’a été rapporté et aucun patient n’a arrêté l’étude en raison d’une hypoglycémie.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence, par classe de systèmes d’organes (system organ class, SOC) et selon les termes MedDRA. Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures1
• +FréquentsA: infections des voies urinaires2, vulvovaginite, balanite et infections génitales associées3, gastro-entériteD
• +Affections du système immunitaire
• +OccasionnelsB: réactions d’hypersensibilitéC
• +Rares: réactions anaphylactiques incluant choc anaphylactiqueC
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: hypoglycémieD (lors d’utilisation avec sulfonylurée ou insuline)
• +FréquentsA: dyslipidémie4,
• +OccasionnelsB: soif, déplétion volémique5
• +Rares: acidocétose diabétiqueC
• +Affections du système nerveux
• +FréquentsA: céphalées, vertiges
• +Affections gastro-intestinales
• +FréquentsA: douleurs abdominalesC, dyspepsieD, gastriteD, nauséesC, diarrhée, vomissementsD
• +OccasionnelsB: constipation, pancréatiteC
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: éruption cutanée6
• +OccasionnelsB: hyperhidrose, dermatiteC, pruritC, urticaireC
• +Rares: angio-œdèmeC
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +FréquentsA: arthralgie, douleurs dorsales, myalgieD
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +FréquentsA: dysurie, polyurieD,7
• +OccasionnelsB: nycturie, trouble de la fonction rénaleF
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +OccasionnelsB: dysfonction érectile, prurit vulvovaginal
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration:
• +FréquentsA: fatigueD, œdèmes périphériquesD
• +Investigations
• +FréquentsA: augmentation de l’hématocriteE
• +OccasionnelsB: élévation de la créatininémieF, élévation de l’urémie
• +A Effets indésirables rapportés chez ≥ 2% des patients traités par l’association saxagliptine + dapagliflozine dans l’analyse des données groupées ou, s’ils ont été rapportés chez < 2% des patients, ils sont basés sur les données relatives aux composantes individuelles.
• +B Les fréquences de tous les effets indésirables occasionnels sont basées sur les données relatives aux composantes individuelles.
• +C Effet indésirable provenant des données de surveillance en post-commercialisation de la saxagliptine ou de la dapagliflozine.
• +D Effets indésirables rapportés chez ≥ 2% des patients avec l’une ou l’autre des composantes individuelles de l’association et chez ≥ 1% par rapport au placebo mais pas dans l’analyse des données groupées.
• +E Des valeurs de l’hématocrite > 55% ont été rapportées chez 1,3% des sujets traités par la dapagliflozine 10 mg versus 0,4% de sujets sous placebo.
• +F Voir les sous-sections correspondantes ci-dessous pour les événements du programme dapagliflozine.
• +1 L’infection des voies respiratoires supérieures inclut les termes recommandés suivants: rhinopharyngite, grippe, infection des voies respiratoires supérieures, pharyngite, rhinite, sinusite, pharyngite bactérienne, amygdalite, amygdalite aiguë, laryngite, pharyngite virale et infection virale des voies respiratoires supérieures.
• +2 L’infection des voies urinaires inclut les termes recommandés suivants: infection des voies urinaires, infection des voies urinaires due à Escherichia coli, pyélonéphrite et prostatite.
• +3 La vulvovaginite, la balanite et les infections génitales associées incluent les termes recommandés suivants: infection fongique vulvovaginale, balanoposthite, infection génitale fongique, infection vaginale et vulvovaginite.
• +4 La dyslipidémie inclut les termes recommandés suivants: dyslipidémie, hyperlipidémie, hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie.
• +5 La déplétion volémique inclut par exemple les termes recommandés prédéfinis suivants: déshydratation, hypovolémie, hypotension.
• +6 L’éruption cutanée a été rapportée lors de l’utilisation de la saxagliptine et de la dapagliflozine en post-commercialisation. Les termes préférés rapportés dans les essais cliniques portant sur la dapagliflozine incluaient par ordre de fréquence: éruption cutanée, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée prurigineuse, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse.
• +7 La polyurie inclut les termes recommandés suivants: polyurie et pollakiurie.
• +Description de certains effets indésirables
• +Hypoglycémie
• +Association saxagliptine/dapagliflozine
• +Dans l’analyse des données groupées, l’incidence de l’hypoglycémie a été de 1,4% dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, de 0,3% dans le groupe saxagliptine plus metformine et de 1,8% dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Aucun épisode d’hypoglycémie majeure n’a été rapporté et aucun patient n’a arrêté le traitement à l’étude en raison d’une hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Déplétion volémique
• +Association saxagliptine/dapagliflozine
• +Dans l’analyse des données groupées, les événements liés à une déplétion volémique (hypotension, déshydratation et hypovolémie) reflètent les événements indésirables observés avec la dapagliflozine et ont été rapportés chez deux patients (0,4%) dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine (une syncope et une diminution de la diurèse) et chez 3 patients (0,9%) dans le groupe dapagliflozine plus metformine (deux syncopes et une hypotension).
• +Diminution de la fonction rénale
• +Association saxagliptine/dapagliflozine
• +Dans l’analyse des données groupées, l’incidence des événements indésirables liés à une diminution de la fonction rénale a été de 2,0% chez les patients du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, de 1,8% chez les patients du groupe saxagliptine plus metformine et de 0,6% chez les patients du groupe dapagliflozine plus metformine. Les patients avec des événements indésirables d’insuffisance rénale avaient des valeurs moyennes du TFGe à l’inclusion plus basses: 61,8 ml/min/1,73 m2 contre 93,6 ml/min/1,73 m2 dans la population générale.
• +La majorité des événements ont été considérés comme non sévères, étaient d’intensité légère à modérée et se sont résolus. La variation du TFGe moyen à la semaine 24 par rapport à l’inclusion a été de -1,17 ml/min/1,73 m2 dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, de -0,46 ml/min/1,73 m2 dans le groupe saxagliptine plus metformine et de 0,81 ml/min/1,73 m2 dans le groupe dapagliflozine plus metformine.
• +Dapagliflozine
• +Pour l’analyse des données groupées de 13 études à court terme contrôlées versus placebo, les termes relatifs aux événements liés à une diminution de la fonction rénale ont été regroupés (p.ex. diminution de la clairance rénale de la créatinine, insuffisance rénale, augmentation de la créatininémie et diminution du débit de filtration glomérulaire). Ce groupe d’événements a été rapporté chez 3,2% et 1,8% des patients ayant reçu respectivement la dapagliflozine 10 mg ou un placebo. Chez les patients avec une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (TFGe à l’inclusion ≥ 60 ml/min/1,73 m2), des événements liés à une diminution de la fonction rénale ont été rapportés chez 1,3% et 0,8% des patients ayant reçu respectivement la dapagliflozine 10 mg ou un placebo Chez les patients avec un TFGe à l’inclusion ≥ 30 et < 60 ml/min/1,73 m2, ces événements ont été rapportés chez 18,5% et 9,3% des patients avec la dapagliflozine 10 mg ou avec le placebo. La créatininémie a été également évaluée chez les patients avec des événements liés à une diminution de la fonction rénale et la majorité des augmentations observées de la créatininémie ont été ≤ 0,5 mg/dl par rapport à l’inclusion. Les augmentations de la créatininémie ont généralement été transitoires pendant la poursuite du traitement et réversibles à l’arrêt du traitement.
• +Sécurité cardiovasculaire
• +Association saxagliptine/dapagliflozine
• +Des événements cardiovasculaires ont été rapportés au total chez 1,0% des patients dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, chez 0,6% dans le groupe saxagliptine plus metformine et chez 0,9% dans le groupe dapagliflozine plus metformine.
• +Infections des voies urinaires
• +Association saxagliptine/dapagliflozine
• +Dans l’analyse des données groupées, l’incidence des infections des voies urinaires dans les 3 groupes de traitement était la suivante: 5,7% dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 7,4% dans le groupe saxagliptine plus metformine et 5,6% dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Un patient du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine a développé une pyélonéphrite et a arrêté le traitement. La majorité des infections des voies urinaires ont été rapportées chez des femmes (81% des patients avec une IVU); elles étaient d’intensité légère ou modérée, d’apparition unique et la majorité des patients ont poursuivi le traitement.
• +Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées
• +Association saxagliptine/dapagliflozine
• +Des événements indésirables d’infection génitale ont été rapportés chez 3,0% des patients du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, chez 0,9% des patients du groupe saxagliptine plus metformine et chez 5,9% des patients du groupe dapagliflozine plus metformine. La majorité des infections génitales ont été rapportées chez des femmes (84% des patients avec une infection génitale), elles ont été d’intensité légère ou modérée, sans récidive et la majorité des patients ont poursuivi le traitement.
• +Tumeurs malignes
• +Association saxagliptine/dapagliflozine
• +Des tumeurs malignes ou non spécifiées ont été rapportées chez 3 patients. Il s’agissait d’un cancer gastrique, d’un cancer du pancréas avec des métastases hépatiques et d’un carcinome canalaire invasif du sein dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine. Compte tenu du délai court entre la première exposition au médicament et le diagnostic des tumeurs, une relation causale avec les médicaments utilisés lors des études est considérée comme peu probable.
• +Dapagliflozine
• +Lors des essais cliniques, la proportion globale de patients présentant des tumeurs malignes ou de malignité non spécifiée était similaire entre les patients traités par dapagliflozine (1,50%) et ceux traités par placebo/comparateur (1,50%). Les données de l’expérimentation animale (voir «Données précliniques») n’ont pas révélé d’indice de carcinogénicité ou de mutagénicité. En prenant en compte les cas de tumeurs survenant dans différents systèmes d’organes, le risque relatif associé à la dapagliflozine était supérieur à 1 pour certaines tumeurs (vessie, prostate, sein) et inférieur à 1 pour d’autres (p.ex. sang et système lymphatique, ovaires, voies urinaires supérieures). Il n’est apparu aucune augmentation globale du risque de tumeur associé à la dapagliflozine. Le risque accru/diminué n’était statistiquement significatif dans aucun système d’organes. Compte tenu de l’absence de cas de tumeur dans les études non cliniques ainsi que le délai court entre l’exposition au médicament et le diagnostic des tumeurs, une relation causale est considérée comme peu probable. Comme le déséquilibre numérique des tumeurs du sein, de la vessie et de la prostate doit être considéré avec prudence, il continuera de faire l’objet d’investigations dans les études post-commercialisation.
• +Valeurs biologiques
• +Lipides
• +Association saxagliptine/dapagliflozine
• +Les données des groupes de traitement saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine dans trois études de phase 3 ont montré des tendances à des augmentations moyennes en pourcentage par rapport à l’inclusion (arrondies au dixième le plus proche) du cholestérol total (C-total) (entre 0,4% et 3,8%), du LDL-C (entre 2,1% et 6,9%) et du HDL-C (entre 2,3% et 5,2%), allant de pair avec une diminution moyenne par rapport à l’inclusion des triglycérides (entre -3,0% et -10,8%).
• +Dapagliflozine
• +A la semaine 24, dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, la variation moyenne en pour cent par rapport à la valeur initiale était respectivement pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo: cholestérol total 2,5% versus 0,0%; HDL cholestérol 6,0% versus 2,7%; LDL cholestérol 2,9% versus -1,0%; triglycérides 2,7% versus -0,7%.
• +Diminution du nombre des lymphocytes
• +Saxagliptine
• +Dans un groupe de 5 études contrôlées versus placebo, une légère diminution du nombre absolu de lymphocytes a été observée, environ 100 cellules/μl versus placebo. Le nombre absolu moyen de lymphocytes est resté stable lors d’une administration quotidienne de 5 mg allant jusqu’à 102 semaines. Cette diminution moyenne du nombre absolu de lymphocytes n’a pas été associée à des effets indésirables cliniquement significatifs.
• +Populations particulières
• +Patients âgés (≥ 65 ans)
• +Association saxagliptine/dapagliflozine
• +Parmi les 1169 patients traités dans les trois études cliniques, 1007 patients (86,1%) étaient âgés de < 65 ans, 162 patients (13,9%) étaient âgés de ≥ 65 ans et 9 patients (0,8%) étaient âgés de ≥ 75 ans. D’une manière générale, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients de ≥ 65 ans ont été similaires à ceux rapportés chez les patients de < 65 ans. L’expérience thérapeutique est limitée chez les patients âgés de 65 ans et plus et très limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.
• +Surdosage
• +Association saxagliptine/dapagliflozine
• +Aucune information n’est disponible sur le surdosage de Qtern. En cas de surdosage, un traitement symptomatique adapté doit être administré en fonction de l’état clinique du patient. La saxagliptine et son métabolite principal sont éliminés par hémodialyse (23% de la dose en 4 heures). L’élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n’a pas été étudiée.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: A10BD21
• +Mécanisme d’action
• +Mécanisme d’action de Qtern
• +Qtern associe deux substances actives, saxagliptine et dapagliflozine, qui ont des mécanismes d’action différents et complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique.
• +Mécanisme d’action de la saxagliptine
• +La saxagliptine est un inhibiteur compétitif de la DPP4. Chez les patients diabétiques de type 2, l’administration de saxagliptine a entraîné une inhibition de l’activité de l’enzyme DPP4 pendant 24 heures. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP4 a provoqué une multiplication par 2 à 3 des concentrations d’incrétines actives telles que le GLP-1 et le GIP. Les concentrations de glucagon ont été réduites et la sécrétion d’insuline en fonction du glucose présent a été augmentée. L’augmentation de l’insuline sécrétée par les cellules bêta pancréatiques et la diminution du glucagon sécrété par les cellules alpha pancréatiques ont été associées à une diminution de la glycémie à jeun et une diminution des variations de la glycémie après une charge orale de glucose ou un repas.
• +Mécanisme d’action de la dapagliflozine
• +La dapagliflozine est un inhibiteur sélectif et réversible du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). La dapagliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose, ce qui entraîne une excrétion urinaire du glucose (glycosurie).
• +Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein, sans expression détectée dans plus de 70 autres tissus incluant le foie, le muscle squelettique, le tissu adipeux, le sein, la vessie et le cerveau. Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation. La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion rénale du glucose (effet glycosurique) est observée après la première dose déjà, reste effective durant l’intervalle posologique de 24 heures et se maintient pendant toute la durée du traitement. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du TFG. C’est pourquoi le potentiel d’induction d’une hypoglycémie par la dapagliflozine chez des sujets sains présentant une glycémie normale est faible. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l’action de l’insuline. L’inhibition du co-transport du glucose et du sodium par la dapagliflozine est également associée à une légère diurèse ainsi qu’à une natriurèse transitoire.
• +La dapagliflozine n’inhibe pas d’autres transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques et est > 1400 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur intestinal chargé de l’absorption du glucose.
• +Etudes cliniques
• +Trois études cliniques de phase 3, randomisées et en double aveugle ont été conduites chez 1169 patients adultes atteints de diabète de type 2 sur une période de traitement de 24 semaines.
• +Contrôle glycémique
• +Traitement concomitant par la saxagliptine et la dapagliflozine chez des patients avec un contrôle inadéquat sous metformine
• +Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus un comparateur actif/un placebo a examiné l’effet de la saxagliptine et de la dapagliflozine par rapport soit à la saxagliptine (inhibiteur de la DPP4), soit à la dapagliflozine (inhibiteur du SGLT2) ajoutée à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 qui n’atteignaient pas de contrôle glycémique adéquat sous metformine seule (HbA1c ≥ 8 % et ≤ 12 %).
• +Le groupe saxagliptine et dapagliflozine a obtenu des réductions significativement plus importantes de l’HbA1c versus le groupe saxagliptine ou le groupe dapagliflozine à 24 semaines (voir le tableau 1).
• +Tableau 1: HbA1c à la semaine 24 dans l’étude contrôlée versus un produit actif comparant l’association de saxagliptine et de dapagliflozine ajoutée à la metformine versus la saxagliptine ou la dapagliflozine ajoutée à la metformine
• +Paramètre d’efficacité Saxagliptine 5 mg + dapagliflozine 10 mg + metformine N = 1792 Saxagliptine 5 mg + metformine N = 1762 Dapagliflozine 10 mg + metformine N = 1792
• +HbA1c (%) à la semaine 241
• +Valeur initiale moyenne 8,93 9,03 8,87
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée3) (IC 95%) -1,47 (-1,62; -1,31) -0,88 (-1,03; -0,72) -1,20 (-1,35; -1,04)
• +Différence par rapport à la saxagliptine + metformine (moyenne ajustée3) (IC 95%) -0,594 (-0,81; -0,37) - -
• +Différence par rapport à la dapagliflozine + metformine (moyenne ajustée3) (IC 95%) -0,275 (-0,48; -0,05) - -
• -1. LRM = longitudinal repeated measures (Verwendung der Werte vor Rescue-Therapie).
• -2. Randomisierte und behandelte Patienten, für die der Ausgangswert und mindestens 1 später erfolgte Wirksamkeitsmessung vorliegen.
• -3. Least-Squares-Means, korrigiert für den Ausgangswert.
• -4. p-Wert < 0,0001.
• -5. p-Wert = 0,0166.
• -In einer separaten, vordefinierten Subgruppenanalyse wurde festgestellt, dass die mittleren HbA1c-Senkungen gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit höherem HbA1c-Ausgangswert stärker waren.
• -Anteil der Patienten mit erreichtem HbA1c-Wert < 7 %
• -Unter der Kombination von Saxagliptin und Dapagliflozin erreichten 41,4 % der Patienten HbA1c-Werte unter 7 %, gegenüber 18,3 % der Patienten unter Saxagliptin und 22,2 % der Patienten unter Dapagliflozin. Die Differenz für Saxagliptin/Dapagliflozin vs Saxagliptin war 23.1% mit einem 95%-KI von [14.7, 31.5]. Die Differenz für Saxagliptin/Dapagliflozin vs Dapagliflozin war 19.1% mit einem 95%-KI von [10.1, 28.1].
• -Dapagliflozin-Zusatztherapie bei unter Saxagliptin plus Metformin nicht ausreichend kontrollierten Patienten
• -Eine 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie (Studie 1) verglich die sequenzielle Anwendung von 10 mg Dapagliflozin in Ergänzung zu 5 mg Saxagliptin und Metformin mit der Anwendung von Placebo in Ergänzung zu 5 mg Saxagliptin (DPP-4-Inhibitor) und Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥ 7 % und ≤ 10,5 %). Dreihundertzwanzig (320) Personen wurden gleichmäßig randomisiert, entweder in die Dapagliflozin als Add-on zu Saxagliptin plus Metformin-Behandlungsgruppe oder in die Placebo plus Saxagliptin plus Metformin-Behandlungsgruppe. Patienten, die die initiale 24-wöchige Studienphase beendet hatten, waren für den Einschluss in eine kontrollierte 28-wöchige Langzeit-Verlängerungsstudie (52 Wochen) berechtigt.
• -In Woche 24 erreichte die Gruppe, die Dapagliflozin sequenziell als Add-on zu Saxagliptin und Metformin erhielt, statistisch signifikant größere HbA1c-Reduktionen gegenüber der Gruppe, die Placebo sequenziell als Add-on zu Saxagliptin plus Metformin erhielt (siehe Tabelle 2). Die in Woche 24 beobachtete Wirkung auf den HbA1c-Wert blieb bis Woche 52 erhalten.
• -Saxagliptin-Zusatztherapie bei unter Dapagliflozin plus Metformin nicht ausreichend kontrollierten Patienten
• -Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Studie 2), durchgeführt mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥ 7 % und ≤ 10,5 %) unter Metformin und Dapagliflozin allein verglich die sequenzielle Anwendung von 5 mg Saxagliptin in Ergänzung zu 10 mg Dapagliflozin und Metformin mit der Anwendung von Placebo in Ergänzung zu 10 mg Dapagliflozin und Metformin. 153 Patienten wurden in die Saxagliptin als Add-on zu Dapagliflozin plus Metformin-Behandlungsgruppe randomisiert und 162 Patienten wurden in die Placebo als Add-on zu Dapagliflozin plus Metformin-Behandlungsgruppe randomisiert. Patienten, die die initiale 24-wöchige Studienphase abgeschlossen hatten, waren für den Einschluss in eine kontrollierte 28-wöchige Langzeit-Verlängerungsstudie (52 Wochen) berechtigt.
• -Das Sicherheitsprofil von Saxagliptin in Ergänzung zu Dapagliflozin plus Metformin in der Langzeitbehandlungsphase stimmte mit dem zuvor im Rahmen der Erfahrungen in der klinischen Studie für die gleichzeitige Behandlung beobachteten und dem der 24-wöchigen Behandlungsphase dieser Studie überein.
• -In Woche 24 erreichte die Gruppe, die Saxagliptin sequenziell in Ergänzung zu Dapagliflozin und Metformin erhielt, statistisch signifikant größere HbA1c-Reduktionen gegenüber der Gruppe, die Placebo sequenziell in Ergänzung zu Dapagliflozin plus Metformin erhielt (siehe Tabelle 2). Die in Woche 24 beobachtete Wirkung auf den HbA1c-Wert blieb bis Woche 52 erhalten.
• -Tabelle 2: HbA1c-Änderung nach 24 Wochen gegenüber dem Ausgangswert (unter Ausschluss der Daten nach Rescue-Therapie) bei den randomisierten Teilnehmern der Studien MB102129 und CV181168
• -Wirksamkeitsparameter Klinische Studien mit sequentieller Zusatztherapie
• -Studie 1 Studie 2
• -Dapagliflozin 10 mg zu Saxagliptin 5 mg + Meformin (N=160)† Placebo + Saxagliptin 5 mg + Metformin (N=160) † Saxagliptin 5 mg zu Dapagliflozin 10 mg + Metfromin (N=153) † Placebo + Dapagliflozin 10 mg + Metformin (N=162) †
• -HbA1c-Wert (%) nach 24 Wochen*
• -Mittlerer Ausgangswert 8,24 8,16 7,95 7,85
• -Änderung gegenüber Ausgangswert (korrigierter Mittelwert‡) (95%-KI) -0,82 (-0,96; 0,69) -0,10 (-0,24; 0,04) -0,51 (-0,63; -0,39) -0,16 (-0,28; -0,04)
• -Vergleich von Saxa zusätzlich zu Dapa + Met vs. Placebo + Saxa + Met: korrigierter Mittelwert‡ (95%-KI) - -0,35 (-0,52; -0,18) p-Wert <0,0001
• -Vergleich von Dapa zusätzlich zu Saxa + Met vs. Placebo + Dapa + Met: korrigierter Mittelwert‡ (95%-KI) -0,72 (-0,91; -0,53) p-Wert <0,0001 -
• +1. LRM = Analyse de mesures répétées en longitudinale (en utilisant les valeurs avant le traitement de secours).
• +2. Patients randomisés et traités avec une valeur initiale et au moins une valeur ultérieure de mesure d’efficacité.
• +3. Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale
• +4. Valeur p < 0,0001.
• +5. Valeur p = 0,0166.
• +Dans une analyse séparée en sous-groupes prédéfinis, les réductions moyennes de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale ont généralement été plus importantes chez les patients avec des valeurs initiales de l’HbA1c plus élevées.
• +Proportion de patients atteignant une valeur de l’HbA1c < 7%
• +41,4% des patients du groupe traité par l’association de saxagliptine et de dapagliflozine ont atteint des taux d’HbA1c inférieurs à 7% versus 18,3% des patients sous saxagliptine et 22,2% des patients sous dapagliflozine. La différence pour saxagliptine/dapagliflozine vs saxagliptine était de 23,1% avec un IC 95% de [14,7, 31,5]. La différence pour saxagliptine/dapagliflozine vs dapagliflozine était de 19,1% avec un IC 95% de [10,1, 28,1].
• +Dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine chez les patients avec un contrôle inadéquat
• +Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude 1) a comparé l’ajout séquentiel de 10 mg de dapagliflozine à 5 mg de saxagliptine et à la metformine versus l’ajout d’un placebo à 5 mg de saxagliptine (inhibiteur de la DPP4) et à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥ 7% et ≤ 10,5%). 320 patients ont été randomisés en proportions égales dans le groupe de traitement par la dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine et dans le groupe de traitement par placebo plus saxagliptine plus metformine. Les patients qui terminaient la période d’étude initiale de 24 semaines étaient éligibles pour entrer dans une extension à long terme contrôlée de l’étude de 28 semaines (52 semaines).
• +Le groupe avec ajout séquentiel de la dapagliflozine à la saxagliptine plus metformine a obtenu des réductions statistiquement significatives plus importantes de l’HbA1c versus le groupe avec ajout séquentiel du placebo à la saxagliptine plus metformine à 24 semaines (voir le tableau 2). L’effet sur l’HbA1c observé à la semaine 24 s’est maintenu jusqu’à la semaine 52.
• +Saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine chez les patients avec un contrôle inadéquat
• +Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude 2), conduite chez des patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7 % et ≤ 10,5%) sous metformine et dapagliflozine seules a comparé l’ajout séquentiel de 5 mg de saxagliptine à 10 mg de dapagliflozine et à la metformine versus l’ajout d’un placebo à 10 mg de dapagliflozine et à la metformine. 153 patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine et 162 patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par placebo ajouté à la dapagliflozine plus metformine. Les patients qui terminaient la période d’étude initiale de 24 semaines étaient éligibles pour entrer dans une extension à long terme contrôlée de l’étude de 28 semaines (52 semaines).
• +Le profil de sécurité de la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine dans la période de traitement à long terme correspondait à celui observé plus tôt dans le cadre des expériences de l’étude clinique sur le traitement associé et à celui observé dans la période de traitement de 24 semaines de cette étude.
• +Le groupe avec ajout séquentiel de la saxagliptine à la dapagliflozine et à la metformine a obtenu des réductions statistiquement significatives plus importantes de l’HbA1c versus le groupe avec ajout séquentiel du placebo à la dapagliflozine plus metformine à 24 semaines (voir le tableau 2). L’effet sur l’HbA1c observé à la semaine 24 s’est maintenu jusqu’à la semaine 52.
• +Tableau 2: Variation de l’HbA1c à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (en excluant les données après l’administration d’un traitement de secours) chez les patients randomisés des études MB102129 et CV181168
• +Paramètre d’efficacité Etudes cliniques avec ajout séquentiel
• +Etude 1 Etude 2
• +Dapagliflozine 10 mg ajoutée à la saxagliptine 5 mg + metformine (N=160)† Placebo + saxagliptine 5 mg + metformine (N=160) † Saxagliptine 5 mg ajoutée à la dapagliflozine 10 mg + metformine (N=153)† Placebo + dapagliflozine 10 mg + metformine (N=162) †
• +HbA1c (%) à la semaine 24*
• +Valeur initiale moyenne 8,24 8,16 7,95 7,85
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) (IC 95%) -0,82 (-0,96; 0,69) -0,10 (-0,24; 0,04) -0,51 (-0,63; -0,39) -0,16 (-0,28; -0,04)
• +Comparaison entre Saxa ajoutée à Dapa + Met vs placebo + Saxa + Met: moyenne corrigée‡ (IC 95%) - -0,35 (-0,52; -0,18) Valeur p <0,0001
• +Comparaison entre Dapa ajoutée à Saxa + Met vs placebo + Dapa + Met: moyenne corrigée‡ (IC 95%) -0,72 (-0,91; -0,53) Valeur p <0,0001 -
• -*LRM = longitudinal repeated measures (Verwendung der Werte vor Rescue-Therapie).
• -† N ist die Anzahl an randomisierten und behandelten Patienten, für die der Ausgangswert und mindestens 1 später erfolgte Wirksamkeitsmessung vorlagen.
• -‡ Least-Squares-Means, korrigiert für den Ausgangswert.
• -Saxa = Saxagliptin; Dapa = Dapagliflozin; Met = Metformin
• -Anteil der Patienten mit erreichtem HbA1c-Wert < 7 %
• -Der Anteil an Patienten, der in Woche 24 in der Studie zur Add-on-Therapie mit Dapagliflozin in Ergänzung zu Saxagliptin plus Metformin einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichte, war mit 38,0 % höher in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin-Gruppe als in der Placebo plus Saxagliptin plus Metformin-Gruppe, 12,4 % Die Differenz betrug 26.5%, das 95%CI für die Differenz war [16.7; 34.4]. Der in Woche 24 beobachtete HbA1c–Effekt hielt in Woche 52 an. Der Anteil an Patienten, der in Woche 24 einen HbA1c-Wert < 7,0 % in der Studie zur Add-on-Behandlung mit Saxagliptin in Ergänzung zu Dapagliflozin und Metformin erreichte, war mit 35,3 % höher in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin-Gruppe als in der Placebo plus Dapagliflozin plus Metformin-Gruppe, 23,1 %. Die Differenz war 12.2% (95 % CI [3.4, 21.0]). Der in Woche 24 beobachtete HbA1c-Effekt hielt in Woche 52 an.
• -Körpergewicht
• -In der Dual Add-on Studie betrug die korrigierte mittlere Gewichtsänderung nach 24 Wochen (unter Ausschluss der Daten nach Rescue-Therapie) -2,05 kg unter Saxagliptin 5 mg plus Dapagliflozin 10 mg plus Metformin und -2,39 kg unter Dapagliflozin 10 mg plus Metformin, während die Gruppe mit Saxagliptin 5 mg plus Metformin keine Gewichtsänderung aufwies. In der Studie mit Saxagliptin-Zusatztherapie wurden nach 24 Wochen in beiden Behandlungsgruppen ähnlich kleine mittlere Gewichtsänderungen gegenüber dem Ausgangsgewicht beobachtet: -0,53 kg unter Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin und -0,51 kg unter Placebo plus Dapagliflozin plus Metformin. In der Studie mit Dapagliflozin-Zusatztherapie betrugen nach 24 Wochen die korrigierten Gewichtsänderungen gegenüber dem Ausgangswert -1,91 kg unter Dapagliflozin plus Saxagliptin plus Metformin und -0,41 kg unter Placebo plus Saxagliptin plus Metformin.
• -Blutdruck
• -Die Behandlung mit Qtern führte zu Änderungen des systolischen Blutdrucks um -1,3 bis -2,2 mmHg nach 24 Wochen und des diastolischen Blutdrucks um -0,5 bis -1,2 mmHg. Der Anteil an Patienten, die nach 24 Wochen einen systolischen BD < 130 mmHg oder einen diastolischen BD < 80 mmHg aufwiesen, war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar.
• -Makrovaskuläre Ergebnisse
• -Eine Evidenz für eine Verminderung des makrovaskulären Risikos durch Saxagliptin oder Dapagliflozin hat sich in klinischen Studien nicht ergeben. In einer Metaanalyse von 21 klinischen Studien war die Anwendung von Dapagliflozin nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Kardiovaskuläre Sicherheit
• -Saxagliptin/Dapagliflozin Kombination
• -Kardiovaskuläre (CV-) Ereignisse wurden bei insgesamt 1,0 % der Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe berichtet, bei 0,6 % in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und bei 0,9 % in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe.
• -Saxagliptin
• -Die SAVOR-Studie (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction)
• -Bei SAVOR handelte es sich um eine Placebo-kontrollierte klinische Studie mit kardiovaskulären Endpunkten. Behandelt wurden 16’492 Patienten mit einem HbA1C ≥6,5% und <12%. 12’959 Patienten hatten eine vorbestehende kardiovaskuläre Krankheit; 3’533 hatten multiple Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Patienten erhielten randomisiert Saxagliptin (n=8’280) oder Placebo (n=8’212) zusätzlich zu den bereits vorhandenen antidiabetischen Behandlungen. 8'561 Patienten waren ≥65 Jahre alt, 2'330 ≥75 Jahre. Eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung hatten 13'916 Patienten, eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatten 2'240 resp. 336 Patienten.
• -Primärendpunkt (Sicherheit und Wirksamkeit) war ein zusammengesetzter Endpunkt, bestehend aus den folgenden schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE: Major Adverse Cardiovascular Event): kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt oder nichttödlicher ischämischer Schlaganfall. Statistisch analysiert wurde die Zeit bis zum Auftreten eines dieser Ereignisse (Kaplan-Meier-Überlebensfunktion; Cox proportional hazards model).
• -Nach einer mittleren Studiendauer von 2 Jahren erreichte die Studie ihren primären Sicherheitsendpunkt, d.h. es wurde gezeigt, dass Saxagliptin bei Patienten mit Diabetes mellitusTyp-2 im Vergleich zu Placebo als Zusatz zur aktuellen Hintergrundtherapie das kardiovaskuläre Risiko (MACE) nicht erhöht (Hazard Ratio [HR] 1,00; 95% CI: [0,89; 1,12]; p=0,99 für Überlegenheit; p<0,001 für Nichtunterlegenheit).
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde nicht erreicht. Saxagliptin führte weder zu einer Reduzierung noch zu einem Anstieg des zusammengesetzten Endpunktes aus Tod infolge kardiovaskulärer Ursachen, Myokardinfarkt und Schlaganfall.
• -Tabelle 3. Primäre und sekundäre klinische Endpunkte nach Behandlungsgruppe in der Studie SAVOR*
• -(Eventraten und Prozentwerte entsprechen Kaplan-Meier Schätzungen nach 2 Jahren)
• -Endpunkt Saxagliptin (N=8‘280) Placebo (N=8‘212) Hazard Ratio (95%-KI)†
• -Patienten mit Ereignissen n (%) Patienten mit Ereignissen n (%)
• -Primärer zusammen-gesetzter Endpunkt: MACE 613 (7,4) 609 (7,4) 1,00 (0,89; 1,12)‡,§
• -Sekundärer zusammengesetzter Endpunkt: MACE plus& 1059 (12,8) 1034 (12,6) 1,02 (0,94; 1,11)¶
• -Gesamtmortalität 420 (5,1) 378 (4,6) 1,11 (0,96; 1,27)¶
• +*LRM = Analyse de mesures répétées en longitudinale (en utilisant les valeurs avant le traitement de secours).
• +† N est le nombre de patients randomisés et traités avec une valeur initiale et au moins une valeur ultérieure de mesure d’efficacité.
• +‡ Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale.
• +Saxa = saxagliptine; Dapa = dapagliflozine; Met = metformine
• +Proportion de patients atteignant une valeur de l’HbA1c < 7%
• +La proportion de patients atteignant une valeur de l’HbA1c < 7,0% à la semaine 24 dans l’étude de la dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine a été plus élevée dans le groupe dapagliflozine plus saxagliptine plus metformine avec 38,0% versus le groupe placebo plus saxagliptine plus metformine avec 12,4%. La différence était de 26,5%, avec un IC 95% de [16,7; 34,4]. L’effet sur l’HbA1c observé à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52. La proportion de patients atteignant une valeur de l’HbA1c < 7% à la semaine 24 dans l’étude de la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine a été plus élevée dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine avec 35,3% versus le groupe placebo plus dapagliflozine plus metformine avec 23,1%. La différence était de 12,2% (IC 95% [3,4, 21,0]). L’effet sur l’HbA1c observé à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52.
• +Poids corporel
• +Dans l’étude avec traitement concomitant, la variation moyenne ajustée du poids corporel à la semaine 24 (en excluant les données après l’administration d’un traitement de secours) a été de -2,05 kg dans le groupe saxagliptine 5 mg plus dapagliflozine 10 mg plus metformine et de -2,39 kg dans le groupe dapagliflozine 10 mg plus metformine et il n’y a eu aucun changement du poids corporel dans le groupe saxagliptine 5 mg plus metformine. Dans l’étude portant sur la saxagliptine ajoutée, les variations moyennes du poids étaient faibles et similaires par rapport au poids initial dans les deux groupes de traitement à la semaine 24: -0,53 kg sous saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine et -0,51 kg sous placebo plus dapagliflozine plus metformine. Dans l’étude portant sur la dapagliflozine ajoutée, les variations de poids ajustées étaient de -1,91 kg sous dapagliflozine plus saxagliptine plus metformine et de -0,41 kg sous placebo plus saxagliptine plus metformine par rapport au poids initial à la semaine 24.
• +Pression artérielle
• +Le traitement par Qtern a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -1,3 à -2,2 mmHg après 24 semaines et de la pression artérielle diastolique de -0,5 à -1,2 mmHg. La proportion de patients ayant une PA systolique < 130 mmHg ou une PA diastolique < 80 mmHg à la semaine 24 était comparable dans tous les groupes de traitement.
• +Evénements macrovasculaires
• +Les études cliniques n’ont pas fourni de preuves concernant une diminution du risque macrovasculaire par la saxagliptine ou par la dapagliflozine. Selon une méta-analyse de 21 études cliniques, la dapagliflozine n’est pas associée à une augmentation du risque d’événements indésirables cardiovasculaires (voir «Effets indésirables»).
• +Sécurité cardiovasculaire
• +Association saxagliptine/dapagliflozine
• +Des événements cardiovasculaires ont été rapportés au total chez 1,0% des patients dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, chez 0,6% dans le groupe saxagliptine plus metformine et chez 0,9% dans le groupe dapagliflozine plus metformine.
• +Saxagliptine
• +Etude SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction)
• +L’étude SAVOR était une étude clinique contrôlée par placebo avec critères d’évaluation cardiovasculaires. 16 492 patients présentant une HbA1c ≥6,5% et < 12% ont été traités. 12 959 d’entre eux présentaient un antécédent de maladie cardiovasculaire, 3533 avaient des facteurs de risque multiples pour une maladie cardiovasculaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n=8280) ou un placebo (n=8212), en complément des traitements antidiabétiques en vigueur. 8561 patients étaient âgés de ≥ 65 ans, 2330 avaient ≥ 75 ans. 13 916 patients avaient une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale et 2240 patients avaient une altération modérée de la fonction rénale et 336 une altération sévère.
• +Le critère d’évaluation principal (sécurité d’emploi et efficacité) était un paramètre composite regroupant les événements indésirables cardiovasculaires majeurs suivants (major adverse cardiovascular events, MACE): mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal. Le délai avant la survenue de l’un de ces événements a été analysé (fonction de survie selon la méthode de Kaplan-Meier; modèle des risques proportionnels de Cox).
• +Après une durée moyenne de 2 ans, l’étude a atteint son critère de sécurité d’emploi principal, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d’un traitement de fond en cours n’augmente pas le risque cardiovasculaire (MACE) chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo (HR 1,00; IC 95%: [0,89; 1,12]; p=0,99 pour la supériorité; p<0,001 pour la non-infériorité).
• +Le critère d’efficacité principal n’a pas été atteint. La saxagliptine n’a conduit ni à une réduction ni à une augmentation du critère d’évaluation composite comprenant la mortalité pour causes cardiovasculaires, l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral.
• +Tableau 3. Critères d’évaluation clinique principaux et secondaires par groupe de traitement dans l’étude SAVOR*
• +(Taux d’événements et pourcentages correspondent aux estimations selon Kaplan-Meier après 2 ans)
• +Critère d’évaluation Saxagliptine (N=8280) Placebo (N=8212) Hazard Ratio (IC 95%)†
• +Patients avec événements n (%) Patients avec événements n (%)
• +Critère principal composite: MACE 613 (7,4) 609 (7,4) 1,00 (0,89; 1,12)‡,§
• +Critère secondaire composite: MACE plus& 1059 (12,8) 1034 (12,6) 1,02 (0,94; 1,11)¶
• +Mortalité globale 420 (5,1) 378 (4,6) 1,11 (0,96; 1,27)¶
• -1.* Intenttotreat-Population
• -& MACE plus: kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher ischämischer Schlaganfall, Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder koronare Revaskularisation
• -2.† Hazard Ratio, adjustiert für Baseline-Wert der Nierenfunktionskategorie und der CVD-Risikokategorie.
• -3.‡ p-Wert <0,001 für Nichtunterlegenheit (auf Grundlage von HR <1,3) gegenüber Placebo.
• -4.§ p-Wert = 0,99 für Überlegenheit (auf Grundlage von HR <1,0) gegenüber Placebo.
• -¶ Signifikanz nicht getestet.
• -Im Vergleich zur Placebo-Gruppe (2,8%) erfolgte in der Saxagliptin-Gruppe (3,5%) häufiger eine stationäre Behandlung aufgrund von Herzinsuffizienz, [HR = 1,27; (95 % KI 1,07, 1,51)]. Klinisch relevante Faktoren, die für ein erhöhtes relatives Risiko für Herzinsuffizienz unter Saxagliptin sprachen, konnten nicht abschliessend ermittelt werden. Für Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vergangenheit wurde kein höheres Risiko im Hinblick auf den primären und die sekundären Endpunkte im Vergleich zu Placebo nachgewiesen.
• -** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013 ;369 :1317-26.
• +1.* Population en intention de traiter (intent-to-treat-Population)
• +& MACE plus: mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal, hospitalisation pour angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque ou revascularisation coronaire.
• +2.† Hazard Ratio, ajusté selon la fonction rénale initiale et la catégorie de risque de maladie cardiovasculaire.
• +3.‡ Valeur p <0,001 pour la non-infériorité (basée sur un HR <1,3) par rapport au placebo.
• +4.§ Valeur p = 0,99 pour la supériorité (basée sur un HR <1,0) par rapport au placebo.
• +¶ Signification statistique non testée.
• +Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont survenues plus fréquemment dans le groupe saxagliptine (3,5%) par rapport au groupe placebo (2,8%) (HR = 1,27; [IC 95%: 1,07, 1,51]). Aucun facteur clinique pertinent relié à l’augmentation du risque relatif d’insuffisance cardiaque sous saxagliptine n’a pu être identifié de manière certaine. Il n’y a pas eu d’augmentation du risque concernant les critères d’évaluation principaux et secondaires chez les patients avec antécédents d’insuffisance cardiaque par rapport au placebo.
• +**Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013 ;369 :1317-26.
• -Dapagliflozin
• -Es wurde eine Metaanalyse bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse im Rahmen des klinischen Studienprogramms durchgeführt. Im klinischen Studienprogramm hatten 34,4% der Personen zum Ausgangszeitpunkt eine kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte (ohne Hypertonie) und 67,9% hatten eine Hypertonie. Kardiovaskuläre Episoden wurden von einem unabhängigen Bewertungsausschuss beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt (MI) oder Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris. Primärereignisse traten mit einer Rate von 1,62% pro Patientenjahr bei den mit Dapagliflozin behandelten Personen und von 2,06% pro Patientenjahr bei den mit Komparator behandelten Personen auf. Der Risikoquotient beim Vergleich von Dapagliflozin mit dem Komparator betrug 0,79 (95% Konfidenzintervall [KI]: 0,58; 1,07), was darauf hinweist, dass die Behandlung mit Dapagliflozin in dieser Analyse nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verbunden ist. Kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall wurden mit einem Risikoquotienten von 0,77 (95% KI: 0,54; 1,10) beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• -Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
• -Im Vergleich zur gleichzeitigen separaten Verabreichung der Wirkstoffe wurde die Pharmakokinetik von Saxagliptin und Dapagliflozin durch die Verabreichung in Form von Qtern insgesamt nicht in klinisch relevantem Ausmass beeinflusst. Die nachfolgend beschriebenen pharmakokinetischen Eigenschaften beziehen sich auf Qtern, sofern nicht ausdrücklich angegeben ist, dass die Daten für Saxagliptin bzw. Dapagliflozin alleine gelten.
• -Die Bioäquivalenz zwischen der Qtern 5 mg/10 mg Tablette und je einer Tablette Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg wurde bei gesunden Probanden nach einer einmaligen Gabe im nüchternen Zustand nachgewiesen.
• -Die Gabe von Qtern zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringert die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb, verglichen mit dem Nüchternzustand,unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.
• -Es wurde kein Einfluss von Nahrungsmitteln auf Saxagliptin beobachtet. Qtern kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Dapagliflozine
• +Une méta-analyse des événements cardiovasculaires dans le cadre du programme d’études cliniques a été réalisée. Dans le programme d’études cliniques, 34,4% des patients présentaient des antécédents de maladies cardiovasculaires (sans hypertension) en début d’étude et 67,9% avaient une hypertension. Les événements cardiovasculaires ont été évalués par un comité indépendant. Le critère d’évaluation principal était le délai d’apparition du premier des événements suivants: décès cardiovasculaire, AVC, infarctus du myocarde (IM) ou hospitalisation pour angor instable. Les premiers épisodes de ces événements sont survenus à un taux de 1,62% par patient-année chez les patients traités par la dapagliflozine et de 2,06% par patient-année chez les patients ayant reçu le comparateur. Le risque relatif entre la dapagliflozine et le comparateur était de 0,79 (intervalle de confiance [IC] 95%: 0,58; 1,07), indiquant que dans cette analyse la dapagliflozine n’était pas associée à une augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2. Les décès cardiovasculaires, IM et AVC ont été observés avec un risque relatif de 0,77 (95% IC: 0,54; 1,10).
• +Pharmacocinétique
• +Association saxagliptine/dapagliflozine
• +En comparaison à une administration séparée des principes actifs, la pharmacocinétique de la saxagliptine et de la dapagliflozine n’a globalement pas été influencée de manière cliniquement significative par leur administration sous forme de Qtern. Les propriétés pharmacocinétiques suivantes correspondent à Qtern sauf s’il est indiqué que les données présentées sont issues de l’administration de saxagliptine seule ou de dapagliflozine seule.
• +La bioéquivalence a été confirmée entre le comprimé Qtern 5 mg/10 mg et les comprimés individuels de saxagliptine 5 mg et de dapagliflozine 10 mg après administration unique à jeun chez des sujets sains.
• +L’administration de Qtern avec un repas riche en graisses réduit la valeur Cmax de la dapagliflozine jusqu’à 50% et allonge la valeur Tmax d’environ 1 heure, sans toutefois modifier l’AUC par rapport à la prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
• +Aucun effet de la prise d’aliments n’a été observé pour la saxagliptine. Qtern peut être pris indépendamment des repas.
• -Saxagliptin
• -Saxagliptin wurde nach oraler Nüchterngabe rasch resorbiert. Die Spitzenkonzentrationen von Saxagliptin und dem Hauptmetaboliten im Plasma (Cmax) wurden nach 2 bzw. 4 Stunden erreicht. Die Cmax- und AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten stiegen im Dosisbereich von 2,5 mg bis 400 mg proportional zur Saxagliptin-Dosis an.
• -Dapagliflozin
• -Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUCt-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78%.
• +Saxagliptine
• +La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de saxagliptine et de son métabolite principal ont été atteintes en 2 et 4 heures respectivement. Les valeurs de Cmax et d’AUC de la saxagliptine et de son métabolite principal ont augmenté proportionnellement à la dose de saxagliptine pour des doses allant de 2,5 mg à 400 mg.
• +Dapagliflozine
• +La dapagliflozine était bien et rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) étaient généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et AUCt à l’état d’équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg ont été respectivement de 158 ng/ml et 628 ng h/ml. La bioéquivalence orale absolue de la dapagliflozine après administration d’une dose de 10 mg est de 78%.
• -Saxagliptin
• -Die Bindung von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten an menschliche Plasmaproteine liegt in vitro unterhalb des messbaren Bereichs. Daher ist nicht davon auszugehen, dass die Disposition von Saxagliptin durch Veränderungen der Proteinspiegel im Blut in verschiedenen Erkrankungsstadien (z.B. Nieren- oder Leberfunktionsstörung) beeinflusst wird. Das Verteilungsvolumen von Saxagliptin betrug 205 l.
• -Dapagliflozin
• -Dapagliflozin wird zu ungefähr 91% an Proteine gebunden. Die Proteinbindung war bei Vorliegen verschiedener Erkrankungen (z. B. Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion) nicht verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steady state betrug 118 l.
• -Metabolism
• -Saxagliptin
• -Die Verstoffwechslung von Saxagliptin wird vorwiegend durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vermittelt. Der Hauptmetabolit von Saxagliptin ist ebenfalls ein DPP4-Hemmer, dessen Potenz etwa halb so gross ist wie die von Saxagliptin. Starke CYP3A4/5-Inhibitoren und -Induktoren werden somit die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem aktiven Metaboliten beeinflussen.
• -Dapagliflozin
• -Dapagliflozin wird extensiv metabolisiert, wobei hauptsächlich der inaktive Metabolit Dapagliflozin-3-O-glucuronid entsteht. Dapagliflozin-3-O-glucuronid oder andere Metaboliten tragen nicht zur blutzuckersenkenden Wirkung bei. Die Bildung von Dapagliflozin-3-O-glucuronid wird über UGT1A9, ein Enzym, das in Leber und Niere vorkommt, vermittelt. Die CYP-vermittelte Metabolisierung war ein untergeordneter Abbauweg beim Menschen.
• +Saxagliptine
• +In vitro, la liaison de la saxagliptine et de son métabolite principal aux protéines plasmatiques humaines est inférieure au seuil de détection. Par conséquent, les modifications des taux sanguins des protéines dans certaines maladies (p.ex. insuffisance rénale ou hépatique) ne devraient pas influencer la disponibilité de la saxagliptine. Le volume de distribution de la saxagliptine était de 205 l.
• +Dapagliflozine
• +La dapagliflozine est liée à environ 91% aux protéines. La liaison protéique n’a pas été modifiée par la présence de diverses pathologies (p.ex. insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen de distribution de la dapagliflozine à l’état d’équilibre était de 118 l.
• +Métabolisme
• +Saxagliptine
• +Le métabolisme de la saxagliptine s’effectue principalement par la voie du cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Le métabolite principal de la saxagliptine est également un inhibiteur de la DPP4, dont la puissance est d’environ la moitié de celle de la saxagliptine. Les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4/5 influenceront par conséquent la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son métabolite actif.
• +Dapagliflozine
• +La dapagliflozine est largement métabolisée, principalement sous forme de 3-O-glucuronide de dapagliflozine, un métabolite inactif. Le 3-O-glucuronide de dapagliflozine ou les autres métabolites ne contribuent pas à l’effet hypoglycémiant. La formation du 3-O-glucuronide de dapagliflozine est médiée par l’UGT1A9, une enzyme présente dans le foie et les reins. Le métabolisme médié par le CYP est une voie de dégradation mineure chez l’être humain.
• -Saxagliptin
• -Saxagliptin wird sowohl renal als auch hepatisch eliminiert. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg 14C-markiertem Saxagliptin wurden 24% der Dosis als Saxagliptin und 36% in Form des Hauptmetaboliten sowie 75% der Gesamtradioaktivität im Urin ausgeschieden. Die durchschnittliche renale Clearance von Saxagliptin (~230 ml/min) war grösser als die geschätzte durchschnittliche glomeruläre Filtrationsrate (~120 ml/min), was darauf hindeutet, dass bis zu einem gewissen Grad eine aktive renale Ausscheidung stattfindet. Die renale Clearance des Hauptmetaboliten entsprach der geschätzten glomerulären Filtrationsrate. Insgesamt 22% der verabreichten Radioaktivität wurden in den Faeces gefunden. Diese Fraktion spiegelt den in der Galle ausgeschiedenen und/oder nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Anteil der verabreichten Saxagliptin-Dosis wider. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrug die mittlere terminale Halbwertszeit im Plasma (t1/2) von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten 2,5 bzw. 3,1 Stunden, die mittlere t1/2 der DPP4-Hemmung im Plasma lag bei 26,9 Stunden.
• -Dapagliflozin
• -Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12,9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg an gesunde Probanden. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, davon weniger als 2% als unverändertes Dapagliflozin. Nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg [14C]-Dapagliflozin wurden 96% wiedergefunden: 75% im Urin und 21% in den Fäzes. Über die Fäzes wurden etwa 15% der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.
• -Linearität
• -Saxagliptin
• -Die Cmax und die AUC von Saxagliptin sowie seinem Hauptmetaboliten erhöhten sich proportional zur Saxagliptindosis. Unabhängig vom Dosierungsniveau wurde bei wiederholten einmal täglichen Gaben keine nennenswerte Akkumulation von Saxagliptin oder seinem Hauptmetaboliten beobachtet. Bei einmal täglicher Verabreichung von Dosen zwischen 2,5 mg und 400 mg wurde über 14 Tage keine Dosis- oder Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin oder dessen Hauptmetaboliten beobachtet.
• -Dapagliflozin
• -Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis im Bereich von 0,1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum bis zu 24 Wochen.
• -Besondere Patientengruppen Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• -Saxagliptin
• -Die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer Einzeldosis von 10 mg bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht. Die Studie umfasste Patienten mit einer Niereninsuffizienz, eingestuft gemäss der Kreatinin-Clearance als leicht (>50 bis ≤80 ml/min), mittelschwer (30 bis ≤50 ml/min) und schwer (<30 ml/min) sowie Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse. Die Kreatinin-Clearance wurde näherungsweise mit Hilfe der Cockcroft-Gault-Formel aus dem Serumkreatininspiegel berechnet:
• -Männer: CrCl = [140 – Alter (Jahre)] × Gewicht (kg)
• -[0,814 × Serumkreatinin (μmol/l)]
• -Frauen: CrCl = 0,85x [140 – Alter (Jahre)] × Gewicht (kg)
• -[0,814 × Serumkreatinin (μmol/l)]
• -Der Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusste die Cmax von Saxagliptin oder seines Hauptmetaboliten nicht. Bei Probanden mit leichter Niereninsuffizienz waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seines Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 1,2 bzw. 1,7 erhöht. Da Anstiege dieser Grössenordnung klinisch nicht relevant sind, wird für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz keine Dosierungsanpassung empfohlen. Bei Probanden mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei dialysepflichtigen ESRD-Patienten waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 2,1 bzw. 4,5 erhöht. Um eine Plasmaexposition gegenüber Saxagliptin und seinem Metaboliten zu erreichen, die derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht, ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung eine Dosis von 2,5 mg einmal täglich zu wählen.
• -Saxagliptin ist hämodialysierbar.
• -Dapagliflozin
• -Im steady state (1x täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig. 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer. Nierenfunktionsstörung ausgeschieden. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.
• -Beeinträchtigung der Leberfunktion
• -Saxagliptin Bei Probanden mit Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A, B und C) lagen die Cmax und die AUC von Saxagliptin nach Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg um 8% bzw. 77% höher als bei gesunden Probanden. Die entsprechende Cmax und AUC des Hauptmetaboliten waren im Vergleich zu gesunden Probanden um 59% bzw. 33% vermindert. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist nicht bekannt.
• -Dapagliflozin
• -Bei Personen mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klassen A und B) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um bis zu 12% bzw. 36% höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um 40% bzw. 67% höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Saxagliptin Das geometrische Mittel von Cmax und AUC der Muttersubstanz Saxagliptin war bei älteren Probanden (65–80 Jahre) im Vergleich zu jüngeren (18–40 Jahre) um 23% bzw. 59% erhöht. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik des Hauptmetaboliten zwischen älteren und jüngeren Probanden widerspiegelten im Allgemeinen die entsprechenden Unterschiede für die Muttersubstanz Saxagliptin. Das unterschiedliche pharmakokinetische Verhalten von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten bei älteren bzw. jüngeren Probanden ist wahrscheinlich multifaktoriell bedingt, so zum Beispiel durch die mit steigendem Alter abnehmende Nierenfunktion und Stoffwechselkapazität. In einem Expositionsmodell zeigte das Alter als Kovariable keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin oder seinem Hauptmetaboliten.
• -Dapagliflozin
• -Bei Personen bis zu einem Alter von 70 Jahren gibt es keinen klinisch bedeutsamen Anstieg der Exposition, der allein auf dem Alter beruht. Jedoch kann eine erhöhte Exposition aufgrund der altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion erwartet werden. Es gibt keine ausreichenden Daten, um Schlussfolgerungen in Bezug auf die Exposition bei Patienten >70 Jahre zu ziehen.
• -Geschlecht
• -Saxagliptin
• -Zwischen Männern und Frauen wurden keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Saxagliptin beobachtet. Die Expositionswerte für den Hauptmetaboliten lagen bei Frauen etwa 25% höher als bei Männern; allerdings ist es unwahrscheinlich, dass dieser Unterschied eine klinische Relevanz besitzt. Das Geschlecht zeigte als Kovariable in einem Expositionsmodell keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten.
• -Dapagliflozin
• -Die mittlere AUCss von Dapagliflozin bei Frauen (n=619) wurde in einem populationspharmakokinetischen Modell mit Daten aus Studien an gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes um etwa 22% höher geschätzt als bei Männern (n=634; 90%-KI: 117, 124%).
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Saxagliptin
• -In einem Expositionsmodell wurde die Pharmakokinetik von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten bei 309 kaukasischen Probanden und einer aus sechs ethnischen Herkünften zusammengesetzten Gruppe von 105 nicht-kaukasischen Probanden verglichen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten zwischen diesen beiden Populationen festgestellt.
• -Dapagliflozin
• -Es gab zwischen weissen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemischen Expositionen.
• -Körpergewicht
• -Saxagliptin
• -Es wird keine Dosisanpassung aufgrund des Body-Mass-Index (BMI) empfohlen. In einem Expositionsmodell zeigte der BMI als Kovariable keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin oder dessen Hauptmetaboliten.
• -Dapagliflozin
• -Es wurde festgestellt, dass die Dapagliflozin-Exposition mit steigendem Gewicht sinkt. Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität oder Kanzerogenität ergab sich aus den präklinischen Studien zu Saxagliptin bzw. Dapagliflozin kein relevantes Sicherheitsrisiko für den Menschen. Eine mit humanen Äquivalenzdosen entsprechend dem 4,5- bzw. 0,45-Fachen der jeweiligen Tagesmaximaldosis durchgeführte Studie zur Toxizität der kombinierten Gabe von Saxagliptin und Dapagliflozin hat bei der Ratte keine klinisch relevanten, zusätzlichen Sicherheitsrisiken aufgezeigt.
• -Saxagliptin
• --Toxizitätsstudien
• -In präklinischen Studien an Ratten wurden Wirkungen von Saxagliptin nur bei Arzneimittelexpositionen beobachtet, die deutlich über der empfohlenen Humandosis lagen. Deshalb sind diese Wirkungen bei normaler Anwendung des Arzneimittels beim Menschen kaum zu erwarten.
• -Saxagliptin induzierte in einer 3-Monatsstudie bei Affen Hautveränderungen an den Extremitäten (Abschuppung und/oder Ulzerationen an Schwanz, Fingern, Skrotum und/oder Nase). Die Hautläsionen waren unter Dosis von 3 mg/kg/Tag (entspricht der ³7fachen Humanexposition nach Anwendung der empfohlenen Dosis von 5 mg täglich) reversibel. Sie erwiesen sich jedoch in anderen Studien bei höheren Expositionen als irreversibel und nekrotisierend. Bei Expositionen, die der Humanexposition entsprachen (1- bis 3fache Humanexposition nach Anwendung von 5 mg/Tag), wurden bei Affen keine Hautveränderungen beobachtet. Bei Hunden waren nach Dosen von 5 mg/kg/Tag Läsionen an den Fussballen festzustellen.
• -Bei Hunden unter der 4-fachen Humanexposition (und ähnlicher Humanexposition gegenüber dem Metaboliten) wurden keine Läsionen verzeichnet. In klinischen Studien mit Saxagliptin beim Menschen fanden sich keine klinischen Korrelate zu diesen Hautläsionen.
• -Die Ergebnisse der präklinischen Studien lassen vermuten, dass Saxagliptin nach dermaler Anwendung ein kontaktallergisches Potential aufweist.
• --Mutagenität und Kanzerogenität
• -In präklinischen Sicherheitsstudien war Saxagliptin weder genotoxisch noch mutagen. Nach oraler Applikation bei Mäusen und Ratten über zwei Jahre war Saxagliptin auch unter den höchsten beurteilten Dosen nicht kanzerogen. Die höchste Dosis bei Mäusen betrug 600 mg/kg/Tag und betrug bei männlichen Ratten auf 150 mg/kg/Tag bzw. bei weiblichen Ratten auf 300 mg/kg/Tag (370fache [männliche Tiere] bzw. 2300-fache [weibliche Tiere] Humanexposition).
• --Reproduktionstoxikologie
• -Nach oraler Applikation von Saxagliptin 200 mg/kg/Tag (männliche Ratten) oder 125 mg/kg/Tag (weibliche Ratten) vor oder während der Paarung wurden keine negativen Wirkungen auf die Fertilität der männlichen bzw. weiblichen Tiere festgestellt. Diese Dosen entsprechen einer Exposition in Höhe des 630-Fachen (männliche Tiere) bzw. des 805-Fachen (weibliche Tiere) der Humanexposition auf Grundlage der für Erwachsene empfohlenen Dosis von 5 mg/Tag.
• -Saxagliptin hat sich in keiner der bei Ratten oder Kaninchen verabreichten Dosen als teratogen erwiesen. Hochdosiertes Saxagliptin verursachte bei Ratten eine leichte und reversible Entwicklungsverzögerung bei der fötalen Ossifikation des Beckens (unter Dosen von ³240 mg/kg/Tag, was der ³1560fachen Humanexposition unter einer Dosis von 5 mg/Tag entspricht). Bei Kaninchen wurden bei Applikation einer maternaltoxischen Dosis von Saxagliptin (200 mg/kg/Tag, entsprechend dem 1420-Fachen der Humanexposition) leichte Skelettveränderungen beobachtet. Bei den Nachkommen von Ratten, die orale Dosen von 250 mg/kg/Tag erhalten hatten, wurde ein vermindertes Körpergewicht festgestellt. Der „no observed effect level“ betrug 100 mg/kg/Tag (entsprechend der 488fachen Humanexposition). Saxagliptin wird in der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden.
• -Dapagliflozin
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zur Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• --Mutagenität und Kanzerogenität
• -In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien induzierte Dapagliflozin über alle untersuchten Dosierungen hinweg weder an Ratten noch an Mäusen Tumore.
• -Dapagliflozin war in Ames-Mutagenitätstests negativ und war in einer Reihe von in vitro Klastogenitätstests positiv in der Gegenwart von S9 Aktivierung und bei Konzentrationen ≥100 µg/ml. Dapagliflozin war bezüglich Klastogenität negativ in einer Reihe von in vivo Studien, in welchen die Reparatur des Mikronukleus oder der DNA bei Ratten bei Expositionen in Höhe des >2100-Fachen der klinischen Dosis evaluiert wurde.
• --Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• -Die direkte Gabe von Dapagliflozin an nicht mehr gesäugte Jungratten und die indirekte Exposition am Ende der Trächtigkeit (Zeitspannen entsprechend dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester in Bezug auf die menschliche renale Reifung) und Stillzeit sind jeweils mit einer erhöhten Inzidenz und/oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli bei den Nachkommen verbunden.
• -Diese Expositionsphasen fallen in das kritische Fenster der renalen Reifung bei Ratten. Da die funktionelle Reifung der Nieren beim Menschen auch noch während der ersten 2 Lebensjahre stattfindet, könnten die bei juvenilen Ratten verzeichneten, Dapagliflozin-assoziierten renalen pelvischen und tubulären Dilatationen ein mögliches Risiko für die Reifung der Nieren beim Menschen während der ersten 2 Lebensjahre darstellen. Darüber hinaus spricht die bei abgesetzten juvenilen Ratten nach Exposition während der Laktationsphase beobachtete verminderte Zunahme des Körpergewichts dafür, dass Dapagliflozin in den ersten 2 Lebensjahren nicht angewendet werden darf.
• -In einer Toxizitätsstudie, bei der junge Ratten postnatal von Tag 21 bis Tag 90 direkt eine Dapagliflozin-Dosis erhielten, wurde über Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli über alle Dosisbereiche hinweg berichtet; die Welpen-Expositionen bei der niedrigsten getesteten Dosis entsprachen dem ≥15-Fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen. Diese Befunde waren verbunden mit dosisabhängigen Erhöhungen des Nierengewichts und einer makroskopischen Nierenvergrösserung, die über alle Dosen hinweg beobachtet wurden. Die bei Jungtieren beobachteten Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli waren innerhalb der etwa 1-monatigen Genesungsperiode nicht vollständig reversibel.
• -In einer separaten Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden trächtige Ratten ab Tag 6 der Tragzeit bis Tag 21 nach der Geburt behandelt, und die Welpen der Substanz indirekt in utero und während der Stillzeit ausgesetzt. Die Exposition der Welpen mit Dapagliflozin/seinen Metaboliten über die Muttermilch wurde nachgewiesen. Eine erhöhte Inzidenz oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens wurde bei den erwachsenen Nachkommen der behandelten Muttertiere beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (die damit verbundenen Dapagliflozin-Expositionen bei Muttertier und Welpen betrugen das 1415- bzw. 137-Fache der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Zusätzliche Entwicklungstoxizität der Welpen beschränkte sich auf eine dosisabhängige Gewichtsabnahme bei einer Dosis von ≥15 mg/kg/Tag (in Verbindung mit Welpen-Expositionen entsprechend dem 29-Fachen der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Maternale Toxizität (beschränkt auf eine vorübergehende Reduktion des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme) war nur bei der getesteten Höchstdosis evident. Die niedrigste getestete Dosis wurde als no observed adverse effect level (NOAEL) für Entwicklungstoxizitätbestimmt und entsprach einem Vielfachen der maternalen systemischen Exposition (in etwa dem 19-Fachen der Humanwerte bei der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis).
• -In zusätzlichen embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Dapagliflozin in Intervallen gegeben, die mit den Hauptperioden der Organogenese bei den jeweiligen Spezies zusammenfielen. Bis zur getesteten Höchstdosis (entsprechend einem Vielfachen der systemischen Exposition (1191-fach) der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis wurden am Kaninchen weder maternale noch Entwicklungstoxizität beobachtet. Bei Ratten waren Expositionen bis zum 1441-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis weder embryoletal noch teratogen.
• --Fertilität
• -Die Wirkung von Dapagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Bei männlichen und weiblichen Ratten zeigte Dapagliflozin bei keiner der untersuchten Dosen Auswirkungen auf die Fertilität.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.
• -Zulassungsnummer
• +Saxagliptine
• +La saxagliptine est éliminée par voie rénale et par voie hépatique. Après administration d’une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14C, 24%, 36% et 75% de la dose ont été excrétés dans l’urine respectivement sous forme de saxagliptine, de son métabolite principal et de radioactivité totale. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~230 ml/min) a été supérieure au débit moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 ml/min), indiquant un certain degré d’excrétion rénale active. Pour le métabolite principal, les valeurs de clairance rénale ont correspondu au débit de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles. Cette fraction reflète le pourcentage de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou non absorbée dans les voies digestives. Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t1/2) plasmatique de la saxagliptine et de son métabolite principal ont été respectivement de 2,5 et de 3,1 heures et la valeur moyenne de t1/2 pour l’inhibition de la DPP4 plasmatique a été de 26,9 heures.
• +Dapagliflozine
• +La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t1/2) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après une dose unique par voie orale de 10 mg de dapagliflozine par des sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2% de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d’une dose de 50 mg de [14C]-dapagliflozine, 96% ont été retrouvés, 75% dans l’urine et 21% dans les selles. Dans les selles, 15% environ de la dose est éliminée sous forme inchangée.
• +Linéarité
• +Saxagliptine
• +Les valeurs de Cmax et d’AUC de la saxagliptine et de son métabolite principal ont augmenté proportionnellement à la dose de saxagliptine. Il n’a pas été observé d’accumulation notable de la saxagliptine ni de son métabolite principal lors d’une administration quotidienne répétée, quel que soit le niveau de la dose. Aucune dépendance de la dose ni du temps n’a été constatée en ce qui concerne la clairance de la saxagliptine et de son métabolite principal sur 14 jours d’administration quotidienne de saxagliptine à des doses comprises entre 2,5 mg et 400 mg.
• +Dapagliflozine
• +L’exposition à la dapagliflozine augmente proportionnellement à la dose dans une fourchette de 0,1 à 500 mg. Des administrations quotidiennes répétées jusqu’à 24 semaines n’ont pas modifié sa pharmacocinétique dans le temps.
• +Groupes de patients particuliersInsuffisance rénale
• +Saxagliptine
• +La pharmacocinétique a été examinée dans une étude ouverte avec une dose unique de 10 mg chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale chronique, en comparaison avec des sujets ayant une fonction rénale normale. L’étude a inclus des patients avec une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine > 50 à ≤ 80 ml/min), modérée (30 à ≤ 50 ml/min) ou sévère (< 30 ml/min), ainsi que des patients souffrant d'insuffisance rénale terminale (IRT) traités par hémodialyse. La clairance de la créatinine a été calculée approximativement à partir du taux sérique de créatinine au moyen de la formule de Cockcroft-Gault:
• +Hommes: ClCr = [140 – âge (années)] × poids (kg)
• +[0,814 × taux sérique de créatinine (μmol/l)]
• +Femmes: ClCr = 0,85x [140 – âge (années)] × poids (kg)
• +[0,814 × taux sérique de créatinine (μmol/l)]
• +Le degré d’insuffisance rénale n’a pas influencé la Cmax de la saxagliptine ou de son métabolite principal. Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale légère, la saxagliptine et son métabolite principal avaient une AUC augmentée de 1,2 et de 1,7 fois respectivement en comparaison avec les sujets dont la fonction rénale était normale. Des augmentations de cet ordre de grandeur n’étant cliniquement pas de significatives, aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée ou sévère ainsi que chez les patients avec une IRT nécessitant une dialyse, la saxagliptine et son métabolite principal avaient une AUC multipliée respectivement par 2,1 et 4,5 en comparaison avec les sujets sans insuffisance rénale. Pour que l’exposition plasmatique à la saxagliptine et à son métabolite atteigne une valeur correspondant à celle obtenue chez les patients dont la fonction rénale est normale, les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée ou sévère doivent recevoir une dose de 2,5 mg une fois par jour.
• +La saxagliptine est hémodialysable.
• +Dapagliflozine
• +A l’état d’équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32%, 60% et 87%, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L’excrétion urinaire de glucose sur 24 heures à l’état d’équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d’un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi éliminé respectivement 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L’impact de l’hémodialyse sur l’exposition à la dapagliflozine n’est pas connu.
• +Insuffisance hépatique
• +Saxagliptine
• +Chez les patients avec une insuffisance hépatique (classes Child-Pugh A, B et C), la Cmax et l’AUC de la saxagliptine après administration d’une dose unique de 10 mg étaient augmentées respectivement de 8% et de 77% en comparaison avec les sujets sains. La Cmax et l’AUC du métabolite principal étaient réduites respectivement de 59% et de 33% par rapport aux sujets sains. La signification clinique de ces différences est inconnue.
• +Dapagliflozine
• +Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (classe Child-Pugh A et B), les valeurs Cmax et AUC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 12% et 36%, respectivement, à celles des témoins appariés sains. Ces différences n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C), les valeurs Cmax et AUC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40% et 67%, respectivement, à celles des témoins appariés sains.
• +Patients âgés (≥ 65 ans)
• +Saxagliptine
• +Les moyennes géométriques de la Cmax et de l’AUC de la substance mère, la saxagliptine, chez les patients âgés (65 à 80 ans) ont été supérieures de 23% et de 59% respectivement à celles des patients plus jeunes (18 à 40 ans). Pour le métabolite principal, les différences pharmacocinétiques entre patients âgés et patients plus jeunes ont reflété d’une manière générale les différences correspondantes observées pour la substance mère, la saxagliptine. Le comportement pharmacocinétique différent de la saxagliptine et de son métabolite principal chez les patients âgés et les patients plus jeunes a probablement des causes multifactorielles, incluant entre autres la diminution de la fonction rénale et de la capacité métabolique avec l’âge. Dans un modèle d’exposition, l’âge en tant que co-variable n’a pas été associé à une influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
• +Dapagliflozine
• +Aucune augmentation cliniquement significative de l’exposition en fonction de l’âge seul n’a été mise en évidence chez les patients jusqu’à 70 ans. Toutefois, une exposition accrue due à la diminution de la fonction rénale liée à l’âge peut être attendue. Il n’existe pas de données suffisantes permettant de tirer des conclusions sur l’exposition des patients de plus de 70 ans.
• +Sexe
• +Saxagliptine
• +Aucune différence de pharmacocinétique de la saxagliptine n’a été observée chez les hommes et les femmes. Les valeurs d’exposition au métabolite principal ont été supérieures de 25% chez les femmes par rapport aux hommes mais il est peu probable que cette différence joue un rôle sur le plan clinique. Dans un modèle d’exposition, le sexe en tant que co-variable n’a pas été associé à une influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
• +Dapagliflozine
• +Dans un modèle pharmacocinétique de population se basant sur des données issues d’études réalisées avec des sujets sains et des patients diabétiques, l’AUCss moyenne de la dapagliflozine chez les femmes (n=619) est estimée supérieure de 22% environ à celle des hommes (n=634; CI 90%: 117, 124%).
• +Origine ethnique
• +Saxagliptine
• +Dans un modèle d’exposition, la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son métabolite principal a été examinée chez 309 sujets de type caucasien en comparaison avec un groupe de 105 sujets de six origines ethniques non-caucasiennes. Aucune différence significative n’a été observée entre ces deux populations pour la pharmacocinétique de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
• +Dapagliflozine
• +Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les patients d’origine caucasienne, d’origine afro-américaine et d’origine asiatique concernant l’exposition systémique.
• +Poids corporel
• +Saxagliptine
• +Aucune adaptation de la dose n’est recommandée en fonction de l’indice de masse corporelle (BMI). Dans un modèle d’exposition, le BMI en tant que co-variable n’a pas exercé d’influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
• +Dapagliflozine
• +L’exposition à la dapagliflozine est inversement proportionnelle au poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition légèrement augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition légèrement diminuée. Toutefois, les différences d’exposition n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• +Données précliniques
• +Considérant les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité ou de carcinogénicité, les données issues des études précliniques menées avec la saxagliptine ou la dapagliflozine n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain. Une étude conduite chez le rat portant sur la toxicité de l’administration de saxagliptine et de dapagliflozine avec des doses équivalant chez l’être humain à 4,5 fois ou 0,45 fois la dose journalière maximale n’a pas révélé d’autre risque de sécurité cliniquement significatif.
• +Saxagliptine
• +-Etudes de toxicité
• +Dans des études précliniques sur des rats, des effets de la saxagliptine n’ont été observés que lors d’expositions au médicament nettement supérieures à la dose recommandée chez l’homme. Par conséquent, ces effets ne sont guère probables dans le cadre d’une utilisation thérapeutique du médicament chez l’homme.
• +Dans une étude de 3 mois chez des singes, la saxagliptine a produit des lésions cutanées (desquamations et/ou ulcérations au niveau de la queue, des doigts, du scrotum et/ou du nez). Les lésions cutanées étaient réversibles à des doses de 3 mg/kg/jour (correspondant à ³7 fois l’exposition humaine après administration de la dose recommandée de 5 mg par jour). Dans d’autres études utilisant des expositions supérieures, elles se sont cependant avérées irréversibles et nécrosantes. Aux expositions correspondant à l’exposition humaine (1 à 3 fois l’exposition humaine observée après administration de 5 mg/jour), aucune anomalie cutanée n’a été observée chez les singes. Chez des chiens, des lésions des coussinets plantaires ont été observées à des doses de 5 mg/kg/jour.
• +Aucune lésion n’a été observée chez des chiens lors d’une exposition correspondant à moins de 4 fois l’exposition humaine (avec exposition au métabolite similaire à l’exposition humaine). Les études cliniques menées avec la saxagliptine chez l’être humain n’ont pas révélé de corrélation clinique avec ces lésions cutanées.
• +Les résultats des études précliniques laissent supposer que la saxagliptine peut provoquer une allergie de contact lors d’application cutanée.
• +-Mutagénicité et carcinogénicité
• +Dans les études précliniques de sécurité, la saxagliptine n’a été ni génotoxique, ni mutagène. Après administration orale à des souris et à des rats pendant deux ans, la saxagliptine n’a pas été cancérogène même aux doses évaluées les plus élevées. La dose la plus élevée était de 600 mg/kg/jour chez la souris et de 150 mg/kg/jour chez le rat mâle ou 300 mg/kg/jour chez la rate (c’est-à-dire 370 fois [mâles] et 2300 fois [femelles] l’exposition atteinte chez l’homme).
• +-Toxicologie de la reproduction
• +Après administration orale de saxagliptine à la dose de 200 mg/kg/jour (rats mâles) ou de 125 mg/kg/jour (rats femelles) avant ou pendant l’accouplement, aucun effet négatif sur la fertilité des animaux mâles ou femelles n’a été constaté. Les doses correspondaient à une exposition 630 fois supérieure (animaux mâles) et 805 fois supérieure (animaux femelles) à l’exposition humaine avec la dose recommandée de 5 mg par jour chez l’adulte.
• +La saxagliptine n’a été tératogène à aucune des doses examinées chez le rat ou le lapin. La saxagliptine fortement dosée a provoqué chez le rat un léger ralentissement réversible du développement (ossification du bassin chez le fœtus) à des doses ³240 mg/kg/jour (³1560 fois l’exposition humaine avec une dose de 5 mg par jour). Chez le lapin, on a observé de légères anomalies du squelette après administration d’une dose de saxagliptine toxique pour la mère (200 mg/kg/jour, correspondant à 1420 fois l’exposition humaine). La descendance de rats ayant reçu des doses orales de 250 mg/kg/jour présentait un poids corporel réduit. La dose sans effet observé (no observed effect level) était de 100 mg/kg/jour (correspondant à 488 fois l’exposition humaine). La saxagliptine est excrétée dans le lait chez la rate.
• +Dapagliflozine
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de fertilité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain.
• +-Mutagénicité et carcinogénicité
• +La dapagliflozine n’a pas induit de tumeurs chez les souris ou les rats à aucune des doses évaluées lors des études de carcinogénicité d’une durée de deux ans.
• +Pour la dapagliflozine, les résultats étaient négatifs dans les tests de mutagénicité d’Ames et positifs dans une série de tests in vitro de clastogénicité en présence d’activation métabolique (S9 mix) et à des concentrations ≥100 µg/ml. S’agissant de la clastogénicité, la dapagliflozine a donné des résultats négatifs dans une série d’études in vivo, dans lesquelles la réparation du micronoyau ou de l’ADN chez les rats était évaluée lors d’expositions >2100 fois supérieures à la dose clinique.
• +-Toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement
• +L’administration directe de dapagliflozine à de jeunes rats sevrés et l’exposition indirecte en fin de gestation (périodes correspondant aux deuxième et troisième trimestres de grossesse en matière de maturation rénale humaine) et pendant l’allaitement sont chacune associées à une incidence et/ou une sévérité accrue des dilatations du bassinet et des tubules rénaux chez la descendance.
• +Ces périodes d’exposition coïncident avec la phase critique de la maturation rénale chez les rats. La maturation fonctionnelle du rein se poursuivant chez l’être humain durant les deux premières années de vie, les dilatations du bassinet et des tubules rénaux associées à la dapagliflozine et observées chez les jeunes rats pourraient représenter un risque potentiel pour la maturation du rein chez l’être humain au cours des deux premières années de vie. De plus, la prise de poids réduite observée chez les jeunes rats sevrés et ayant été exposés pendant l’allaitement parle en défaveur de l’utilisation de la dapagliflozine durant les deux premières années de vie.
• +Dans une étude de toxicité, de jeunes rats ont reçu de la dapagliflozine en administration directe entre le jour postnatal 21 et le jour postnatal 90. Des dilatations du bassinet et des tubules rénaux ont été rapportées pour toutes les doses. L’exposition des petits à la plus faible dose testée était ≥ 15 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’être humain. Ces résultats étaient associés à une augmentation dose-dépendante du poids des reins et à une hypertrophie macroscopique des reins observée à toutes les doses. Les dilatations du bassinet et des tubules rénaux constatées chez les jeunes animaux n’ont pas été totalement réversibles au cours de la période de récupération d’environ un mois.
• +Lors d’une étude distincte du développement pré- et postnatal, des rates ont été traitées à compter du jour 6 de gestation jusqu’au jour postnatal 21. Il en résulte que les petits ont été exposés indirectement in utero et tout au long de l’allaitement. L’exposition des petits à la dapagliflozine/ses métabolites par le lait maternel a été prouvée. Une incidence ou une sévérité accrue des dilatations du bassinet chez les descendants adultes des mères traitées a été observée, mais uniquement à la plus forte dose testée (les expositions correspondantes des mères et des petits à la dapagliflozine étaient, respectivement, 1415 fois et 137 fois supérieures aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l’être humain). La toxicité additionnelle pour les fonctions de développement était limitée à une perte de poids dose-dépendante chez les petits et n’a été observée qu’à des doses ≥15 mg/kg/jour (associée à une exposition des petits 29 fois supérieure aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée chez l’être humain). La toxicité maternelle était uniquement évidente à la plus forte dose testée et se limitait à des pertes de poids et d’appétit temporaires. La dose la plus basse sans effet nocif observé (no observed adverse effect level, NOAEL) concernant la toxicité pour les fonctions de développement a été déterminée et correspondait à une exposition maternelle systémique environ 19 fois supérieure aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée chez l’être humain.
• +Lors d’études complémentaires portant sur le développement embryofœtal chez les rats et les lapins, la dapagliflozine a été administrée selon des intervalles coïncidant avec les phases principales d’organogenèse de chacune des espèces. Aucune des doses testées n’a induit de toxicité maternelle ou sur le développement chez les lapins; la plus forte dose testée était associée à une exposition systémique environ 1191 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’être humain. Chez les rats, des expositions jusqu’à 1441 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme n’ont été ni embryolétales ni tératogènes.
• +-Fertilité
• +L’effet de la dapagliflozine sur la fertilité n’a pas été étudié chez l’être humain. Aucune des doses testées de dapagliflozine n’a entraîné d’effet sur la fertilité des rats mâles et femelles.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten à 5 mg Saxagliptin / 10 mg Dapagliflozin: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés à 5 mg de saxagliptine / 10 mg de dapagliflozine: boîte de 28 et 98 comprimés. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juni 2017
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2017