• -L'efficacité glycémique de la dapagliflozine (une substance active de Qtern) dépend de la fonction rénale. Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) est constamment < 45 ml/min/1,73 m2 et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) (voir "Mises en garde et précautions" , "Effets indésirables" , "Efficacité clinique" et "Pharmacocinétique" ).
• +L'efficacité glycémique de la dapagliflozine (une substance active de Qtern) dépend de la fonction rénale. Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) est constamment < 45 ml/min/1,73 m2 et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) (voir "Mises en garde et précautions" , "Effets indésirables" , "Efficacité clinique" et "Pharmacocinétique" ).
• -Le traitement par Qtern doit, si possible, être arrêté au moins 3 jours avant des interventions chirurgicales lourdes ou des procédures associées à un jeûne prolongé. Le traitement par Qtern peut être repris une fois que le patient est cliniquement stable et reprend une alimentation par voie orale (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Le traitement par Qtern doit, si possible, être arrêté au moins 3 jours avant des interventions chirurgicales lourdes ou des procédures associées à un jeûne prolongé. Le traitement par Qtern peut être repris une fois que le patient est cliniquement stable et reprend une alimentation par voie orale (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -L'efficacité de la dapagliflozine (une substance active de Qtern) dépend de la fonction rénale. Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est constamment < 45 ml/min/1,73 m2. La dapagliflozine n'a pas été examinée en cas de trouble sévère de la fonction rénale (TFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT).
• +L'efficacité de la dapagliflozine (une substance active de Qtern) dépend de la fonction rénale. Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est constamment < 45 ml/min/1,73 m2. La dapagliflozine n'a pas été examinée en cas de trouble sévère de la fonction rénale (TFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT).
• -avant le début du traitement par Qtern.
• -au moins une fois par an chez les patients présentant une fonction rénale normale.
• -au moins 2 à 4 fois par an chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère ou modérée (voir "Posologie/Mode d'emploi" , "Effets indésirables" , "Propriétés/Effets" , "Pharmacodynamique" et "Pharmacocinétique" ).
• -avant l'utilisation concomitante de Qtern et d'un médicament qui peut affecter la fonction rénale; ensuite, contrôle périodique.
• -Le traitement par Qtern doit être arrêté si le TFGe est constamment inférieur à 45 ml/min/1,73 m2.
• +• avant le début du traitement par Qtern.
• +• au moins une fois par an chez les patients présentant une fonction rénale normale.
• +• au moins 2 à 4 fois par an chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère ou modérée (voir "Posologie/Mode d'emploi" , "Effets indésirables" , "Propriétés/Effets" , "Pharmacodynamique" et "Pharmacocinétique" ).
• +• avant l'utilisation concomitante de Qtern et d'un médicament qui peut affecter la fonction rénale; ensuite, contrôle périodique.
• +Le traitement par Qtern doit être arrêté si le TFGe est constamment inférieur à 45 ml/min/1,73 m2.
• -Chez les patients présentant sous Qtern des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut rechercher une acidocétose, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsqu'une acidocétose est suspectée, le traitement par Qtern doit être immédiatement arrêté jusqu'à ce que la situation soit définitivement établie. Chez certains patients, l'acidocétose diabétique peut durer plus longtemps après l'arrêt du traitement par Qtern, ce qui signifie qu'elle peut durer plus longtemps que ce qui est attendu sur la base de la demi-vie plasmatique de la dapagliflozine. Une glycosurie prolongée a été observée en association avec une ACD persistante. L'excrétion urinaire de glucose persiste jusqu'à 3 jours après l'arrêt du traitement par Qtern; il y a cependant des signalements post-commercialisation d'ACD et de glycosurie ayant duré plus de 6 jours et parfois jusqu'à 2 semaines après l'arrêt d'un traitement par inhibiteur du SGLT2.
• -Les facteurs prédisposant à l'ACD incluent une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles suite à des maladies du pancréas (p.ex. diabète de type 1, antécédent de pancréatite ou d'intervention chirurgicale sur le pancréas), une réduction de la dose d'insuline, une alimentation pauvre en hydrates de carbone, une absorption réduite de calories ou un besoin accru en insuline en raison d'infections, de maladies, d'intervention chirurgicale ou de consommation excessive d'alcool. Qtern devrait être utilisé avec prudence chez ces patients. Chez les patients hospitalisés en raison d'une intervention chirurgicale lourde ou d'une pathologie grave aiguë, ou pour toutes les interventions associées à un jeûne prolongé, le traitement par Qtern doit être temporairement arrêté. Le traitement par Qtern peut être poursuivi une fois que l'état du patient concerné s'est à nouveau stabilisé (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Chez les patients présentant sous Qtern des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut rechercher une acidocétose, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsqu'une acidocétose est suspectée, le traitement par Qtern doit être immédiatement arrêté jusqu'à ce que la situation soit définitivement établie. Chez certains patients, l'acidocétose diabétique peut durer plus longtemps après l'arrêt du traitement par Qtern, ce qui signifie qu'elle peut durer plus longtemps que ce qui est attendu sur la base de la demi-vie plasmatique de la dapagliflozine. Une glycosurie prolongée a été observée en association avec une ACD persistante. L'excrétion urinaire de glucose persiste jusqu'à 3 jours après l'arrêt du traitement par Qtern; il y a cependant des signalements post-commercialisation d'ACD et de glycosurie ayant duré plus de 6 jours et parfois jusqu'à 2 semaines après l'arrêt d'un traitement par inhibiteur du SGLT2.
• +Les facteurs prédisposant à l'ACD incluent une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles suite à des maladies du pancréas (p.ex. diabète de type 1, antécédent de pancréatite ou d'intervention chirurgicale sur le pancréas), une réduction de la dose d'insuline, une alimentation pauvre en hydrates de carbone, une absorption réduite de calories ou un besoin accru en insuline en raison d'infections, de maladies, d'intervention chirurgicale ou de consommation excessive d'alcool. Qtern devrait être utilisé avec prudence chez ces patients. Chez les patients hospitalisés en raison d'une intervention chirurgicale lourde ou d'une pathologie grave aiguë, ou pour toutes les interventions associées à un jeûne prolongé, le traitement par Qtern doit être temporairement arrêté. Le traitement par Qtern peut être poursuivi une fois que l'état du patient concerné s'est à nouveau stabilisé (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Dans l'étude SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Thrombolysis in Myocardial Infarction), une pancréatite a été observée chez 0,3 % des patients sous saxagliptine comme sous placebo.
• +Dans l'étude SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Thrombolysis in Myocardial Infarction), une pancréatite a été observée chez 0,3 % des patients sous saxagliptine comme sous placebo.
• -Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) ont été rapportés chez des patients atteints de diabète prenant des inhibiteurs du SGLT2, y compris Qtern. Cette infection nécrosante très rare, mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital nécessite une intervention chirurgicale en urgence. Cette infection touchait aussi bien les femmes que les hommes. Les issues graves comprenaient des hospitalisations, plusieurs interventions chirurgicales et des décès.
• -Les patients qui sont traités par Qtern et présentent des symptômes tels que des douleurs, une sensibilité à la pression, un érythème ou des tuméfactions dans la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, un traitement immédiat par des antibiotiques à large spectre et éventuellement un débridement chirurgical doivent être instaurés. Le traitement par Qtern doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié. Dans ce contexte, la pression artérielle doit être étroitement surveillée.
• +Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) ont été rapportés chez des patients prenant des inhibiteurs du SGLT2, y compris Qtern. Cette infection nécrosante très rare, mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital nécessite une intervention chirurgicale en urgence. Cette infection touchait aussi bien les femmes que les hommes. Les issues graves comprenaient des hospitalisations, plusieurs interventions chirurgicales et des décès.
• +Les patients qui sont traités par Qtern et présentent des symptômes tels que des douleurs, une sensibilité à la pression, un érythème ou des tuméfactions dans la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, un traitement immédiat par des antibiotiques à large spectre et éventuellement un débridement chirurgical doivent être instaurés. Le traitement par Qtern doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié. Dans ce contexte, la glycémie doit être étroitement surveillée.
• --Personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être évaluée en présence d'autres facteurs de prédisposition à la rhabdomyolyse
• +-Personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être évaluée en présence d'autres facteurs de prédisposition à la rhabdomyolyse
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Lors d'études d'interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, la dapagliflozine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, de l'hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9) ou des effets anticoagulants de la warfarine mesurés par l'INR. L'association d'une dose unique de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19 % de l'AUC de la simvastatine et de 31 % de l'AUC de la simvastatine acide. L'augmentation de l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide n'est pas considérée cliniquement significative.
• +Lors d'études d'interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, la dapagliflozine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, de l'hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9) ou des effets anticoagulants de la warfarine mesurés par l'INR. L'association d'une dose unique de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19 % de l'AUC de la simvastatine et de 31 % de l'AUC de la simvastatine acide. L'augmentation de l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide n'est pas considérée cliniquement significative.
• -Le kétoconazole et le diltiazem – des inhibiteurs du CYP3A4/5 – ont augmenté jusqu'à 2,5 fois l'exposition à la saxagliptine et réduit jusqu'à 88 % l'exposition au métabolite actif. L'exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine n'a pas été influencée de façon significative par ces inhibiteurs du CYP3A4/5 (augmentation < 22 %).
• -La rifampicine – un inducteur du CYP3A4/5 – a réduit l'exposition à la saxagliptine de 76 % et n'a pas eu d'influence significative sur l'exposition au métabolite actif. Les effets sur l'exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine ont été faibles, tout comme les effets sur l'activité plasmatique de la DPP-4 dans l'intervalle posologique (réduction de 26 % et de 6 % respectivement).
• +Le kétoconazole et le diltiazem – des inhibiteurs du CYP3A4/5 – ont augmenté jusqu'à 2,5 fois l'exposition à la saxagliptine et réduit jusqu'à 88 % l'exposition au métabolite actif. L'exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine n'a pas été influencée de façon significative par ces inhibiteurs du CYP3A4/5 (augmentation < 22 %).
• +La rifampicine – un inducteur du CYP3A4/5 – a réduit l'exposition à la saxagliptine de 76 % et n'a pas eu d'influence significative sur l'exposition au métabolite actif. Les effets sur l'exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine ont été faibles, tout comme les effets sur l'activité plasmatique de la DPP-4 dans l'intervalle posologique (réduction de 26 % et de 6 % respectivement).
• -Suite à la co-administration de dapagliflozine et de rifampicine (un inducteur de différents transporteurs actifs et d'enzymes responsables du métabolisme de médicaments), une baisse de 22 % de l'exposition systémique à la dapagliflozine a été observée qui n'avait cependant pas d'effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé. Aucun effet cliniquement significatif n'est attendu avec d'autres inducteurs (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).
• -Suite à la co-administration de dapagliflozine et d'acide méfénamique (un inhibiteur de l'UGT1A9), une augmentation de 55 % de l'exposition systémique de la dapagliflozine a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +Suite à la co-administration de dapagliflozine et de rifampicine (un inducteur de différents transporteurs actifs et d'enzymes responsables du métabolisme de médicaments), une baisse de 22 % de l'exposition systémique à la dapagliflozine a été observée qui n'avait cependant pas d'effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé. Aucun effet cliniquement significatif n'est attendu avec d'autres inducteurs (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).
• +Suite à la co-administration de dapagliflozine et d'acide méfénamique (un inhibiteur de l'UGT1A9), une augmentation de 55 % de l'exposition systémique de la dapagliflozine a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• -Dans d'autres études cliniques menées chez des patients adultes, d'une durée maximale de 52 semaines, l'association de la saxagliptine 5 mg et de la dapagliflozine 10 mg plus metformine a été comparée aux traitements actifs/placebo suivants: insuline basale, sitagliptine, 1 à 6 mg de glimépiride (une sulfonylurée). Les patients de tous les bras comparateurs ont reçu en traitement de fond une dose ≥1 500 mg de metformine. Les résultats portant sur la sécurité des ces études confirment que l'association de la saxagliptine et de la dapagliflozine plus metformine est bien tolérée. En outre, ces résultats concordent avec les profils de sécurité connus de l'association de la saxagliptine 5 mg et de la dapagliflozine 10 mg plus metformine et avec ceux des composantes individuelles de l'association, ces profils de sécurité ayant été relevés dans les trois études déjà évaluées auparavant.
• +Dans d'autres études cliniques menées chez des patients adultes, d'une durée maximale de 52 semaines, l'association de la saxagliptine 5 mg et de la dapagliflozine 10 mg plus metformine a été comparée aux traitements actifs/placebo suivants: insuline basale, sitagliptine, 1 à 6 mg de glimépiride (une sulfonylurée). Les patients de tous les bras comparateurs ont reçu en traitement de fond une dose ≥1 500 mg de metformine. Les résultats portant sur la sécurité des ces études confirment que l'association de la saxagliptine et de la dapagliflozine plus metformine est bien tolérée. En outre, ces résultats concordent avec les profils de sécurité connus de l'association de la saxagliptine 5 mg et de la dapagliflozine 10 mg plus metformine et avec ceux des composantes individuelles de l'association, ces profils de sécurité ayant été relevés dans les trois études déjà évaluées auparavant.
• -Le profil de sécurité de l'association de saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine a été comparable aux effets indésirables identifiés pour les composantes individuelles respectives. Les effets secondaires le plus souvent rapportés étaient des infections des voies urinaires (5,7 %), une rhinopharyngite (4,3 %) et des céphalées (4,3 %).
• +Le profil de sécurité de l'association de saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine a été comparable aux effets indésirables identifiés pour les composantes individuelles respectives. Les effets secondaires le plus souvent rapportés étaient des infections des voies urinaires (5,7 %), une rhinopharyngite (4,3 %) et des céphalées (4,3 %).
• -Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence, par classe de systèmes d'organes (system organ class, SOC) et selon les termes MedDRA. Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000).
• +Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence, par classe de systèmes d'organes (system organ class, SOC) et selon les termes MedDRA. Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000).
• -Très rares: néphrite tubulo-interstitielle
• +Très rares: néphrite tubulo-interstitielle
• -A Effets indésirables rapportés chez ≥2 % des patients traités par l'association saxagliptine + dapagliflozine dans l'analyse des données groupées ou, s'ils ont été rapportés chez < 2 % des patients, ils sont basés sur les données relatives aux composantes individuelles.
• +A Effets indésirables rapportés chez ≥2 % des patients traités par l'association saxagliptine + dapagliflozine dans l'analyse des données groupées ou, s'ils ont été rapportés chez < 2 % des patients, ils sont basés sur les données relatives aux composantes individuelles.
• -C La fréquence est basée sur le taux annuel observé dans une vaste étude des résultats cardiovasculaires (CV) avec la dapagliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2.D Effets indésirables rapportés chez ≥2 % des patients avec l'une ou l'autre des composantes individuelles de l'association et chez ≥1 % par rapport au placebo mais pas dans l'analyse des données groupées.
• -E Des valeurs de l'hématocrite > 55 % ont été rapportées chez 1,3 % des patients traités par la dapagliflozine 10 mg versus 0,4 % des patients sous placebo.
• +C La fréquence est basée sur le taux annuel observé dans une vaste étude des résultats cardiovasculaires (CV) avec la dapagliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2.D Effets indésirables rapportés chez ≥2 % des patients avec l'une ou l'autre des composantes individuelles de l'association et chez ≥1 % par rapport au placebo mais pas dans l'analyse des données groupées.
• +E Des valeurs de l'hématocrite > 55 % ont été rapportées chez 1,3 % des patients traités par la dapagliflozine 10 mg versus 0,4 % des patients sous placebo.
• -Dans une vaste étude des effets cardiovasculaires conduite avec la dapagliflozine chez des patients présentant un diabète de type 2, au cours de laquelle 8 574 patients recevaient de la dapagliflozine 10 mg et 8 569 patients recevaient un placebo, avec une durée d'exposition médiane de 48 mois, des événements de type ACD ont été rapportés chez 27 patients du groupe dapagliflozine 10 mg et chez 12 patients du groupe placebo. Les événements sont survenus de manière homogène tout au long de la période d'étude. Sur les 27 patients ayant présenté des événements de type ACD dans le groupe dapagliflozine, 22 recevaient également un traitement par insuline au moment de l'événement. Les facteurs déclenchants de l'ACD étaient ceux attendus pour une population de patients atteints de diabète de type 2 (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +Dans une vaste étude des effets cardiovasculaires conduite avec la dapagliflozine chez des patients présentant un diabète de type 2, au cours de laquelle 8 574 patients recevaient de la dapagliflozine 10 mg et 8 569 patients recevaient un placebo, avec une durée d'exposition médiane de 48 mois, des événements de type ACD ont été rapportés chez 27 patients du groupe dapagliflozine 10 mg et chez 12 patients du groupe placebo. Les événements sont survenus de manière homogène tout au long de la période d'étude. Sur les 27 patients ayant présenté des événements de type ACD dans le groupe dapagliflozine, 22 recevaient également un traitement par insuline au moment de l'événement. Les facteurs déclenchants de l'ACD étaient ceux attendus pour une population de patients atteints de diabète de type 2 (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Dans l'analyse des données groupées, l'incidence de l'hypoglycémie (tous les événements rapportés, y compris ceux avec une glycémie à jeun mesurée par le laboratoire central ≤3,9 mmol/l [70 mg/dl]) a été de 2,0 % dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, de 0,6 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et de 2,3 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Aucun épisode d'hypoglycémie majeure (défini comme une hypoglycémie symptomatique avec une valeur de glycémie < 3,0 mmol/l [54 mg/dl], le patient nécessitant une prise en charge) n'a été rapporté et aucun patient n'a arrêté le traitement à l'étude en raison d'une hypoglycémie (voir "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ).
• -Avec l'association plus metformine, les taux d'incidence d'hypoglycémie étaient plus faibles en comparaison avec l'insuline ou les sulfonylurées (voir "Propriétés/Effets, Efficacité clinique" . Dans une étude de 24 semaines, les taux d'incidence globale des hypoglycémies étaient de 12,7 % pour l'association plus metformine contre 33,1 % pour l'insuline plus metformine sans sulfonylurée. Les taux d'incidence globale des hypoglycémies dans deux études de 52 semaines comparant l'association plus metformine au glimépiride (sulfonylurée) étaient les suivants: pour la première étude: 4,2 % pour l'association plus metformine versus 27,9 % pour le glimépiride plus metformine versus 2,9 % pour la dapagliflozine plus metformine23; pour la deuxième étude: 18,5 % pour l'association plus metformine versus 43,1 % pour le glimépiride plus metformine.
• +Dans l'analyse des données groupées, l'incidence de l'hypoglycémie (tous les événements rapportés, y compris ceux avec une glycémie à jeun mesurée par le laboratoire central ≤3,9 mmol/l [70 mg/dl]) a été de 2,0 % dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, de 0,6 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et de 2,3 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Aucun épisode d'hypoglycémie majeure (défini comme une hypoglycémie symptomatique avec une valeur de glycémie < 3,0 mmol/l [54 mg/dl], le patient nécessitant une prise en charge) n'a été rapporté et aucun patient n'a arrêté le traitement à l'étude en raison d'une hypoglycémie (voir "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ).
• +Avec l'association plus metformine, les taux d'incidence d'hypoglycémie étaient plus faibles en comparaison avec l'insuline ou les sulfonylurées (voir "Propriétés/Effets, Efficacité clinique" . Dans une étude de 24 semaines, les taux d'incidence globale des hypoglycémies étaient de 12,7 % pour l'association plus metformine contre 33,1 % pour l'insuline plus metformine sans sulfonylurée. Les taux d'incidence globale des hypoglycémies dans deux études de 52 semaines comparant l'association plus metformine au glimépiride (sulfonylurée) étaient les suivants: pour la première étude: 4,2 % pour l'association plus metformine versus 27,9 % pour le glimépiride plus metformine versus 2,9 % pour la dapagliflozine plus metformine23; pour la deuxième étude: 18,5 % pour l'association plus metformine versus 43,1 % pour le glimépiride plus metformine.
• -Dans l'analyse des données groupées, l'incidence des événements indésirables liés à une diminution de la fonction rénale a été de 2,0 % chez les patients du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, de 1,8 % chez les patients du groupe saxagliptine plus metformine et de 0,6 % chez les patients du groupe dapagliflozine plus metformine. Les patients avec des événements indésirables d'insuffisance rénale avaient des valeurs moyennes du TFGe à l'inclusion plus basses: 61,8 ml/min/1,73 m2 contre 93,6 ml/min/1,73 m2 dans la population générale.
• +Dans l'analyse des données groupées, l'incidence des événements indésirables liés à une diminution de la fonction rénale a été de 2,0 % chez les patients du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, de 1,8 % chez les patients du groupe saxagliptine plus metformine et de 0,6 % chez les patients du groupe dapagliflozine plus metformine. Les patients avec des événements indésirables d'insuffisance rénale avaient des valeurs moyennes du TFGe à l'inclusion plus basses: 61,8 ml/min/1,73 m2 contre 93,6 ml/min/1,73 m2 dans la population générale.
• -Dans l'analyse des données groupées, l'incidence des infections des voies urinaires dans les 3 groupes de traitement était la suivante: 5,7 % dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 7,4 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et 5,6 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Un patient du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine a développé une pyélonéphrite et a arrêté le traitement. La majorité des infections des voies urinaires ont été rapportées chez des femmes (81 % des patients avec une IVU); elles étaient d'intensité légère ou modérée, d'apparition unique et la majorité des patients ont poursuivi le traitement.
• +Dans l'analyse des données groupées, l'incidence des infections des voies urinaires dans les 3 groupes de traitement était la suivante: 5,7 % dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 7,4 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et 5,6 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Un patient du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine a développé une pyélonéphrite et a arrêté le traitement. La majorité des infections des voies urinaires ont été rapportées chez des femmes (81 % des patients avec une IVU); elles étaient d'intensité légère ou modérée, d'apparition unique et la majorité des patients ont poursuivi le traitement.
• -Des événements indésirables d'infection génitale ont été rapportés chez 3,0 % des patients du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, chez 0,9 % des patients du groupe saxagliptine plus metformine et chez 5,9 % des patients du groupe dapagliflozine plus metformine. La majorité des infections génitales ont été rapportées chez des femmes (84 % des patients avec une infection génitale), elles ont été d'intensité légère ou modérée, sans récidive et la majorité des patients ont poursuivi le traitement.
• +Des événements indésirables d'infection génitale ont été rapportés chez 3,0 % des patients du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, chez 0,9 % des patients du groupe saxagliptine plus metformine et chez 5,9 % des patients du groupe dapagliflozine plus metformine. La majorité des infections génitales ont été rapportées chez des femmes (84 % des patients avec une infection génitale), elles ont été d'intensité légère ou modérée, sans récidive et la majorité des patients ont poursuivi le traitement.
• -Les données des groupes de traitement saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine dans trois études de phase 3 ont montré des tendances à des augmentations moyennes en pourcentage par rapport à l'inclusion (arrondies au dixième le plus proche) du cholestérol total (C-total) (entre 0,4 % et 3,8 %), du LDL-C (entre 2,1 % et 6,9 %) et du HDL-C (entre 2,3 % et 5,2 %), allant de pair avec une diminution moyenne par rapport à l'inclusion des triglycérides (entre -3,0 % et -10,8 %).
• +Les données des groupes de traitement saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine dans trois études de phase 3 ont montré des tendances à des augmentations moyennes en pourcentage par rapport à l'inclusion (arrondies au dixième le plus proche) du cholestérol total (C-total) (entre 0,4 % et 3,8 %), du LDL-C (entre 2,1 % et 6,9 %) et du HDL-C (entre 2,3 % et 5,2 %), allant de pair avec une diminution moyenne par rapport à l'inclusion des triglycérides (entre -3,0 % et -10,8 %).
• -Parmi les 1169 patients traités dans les trois études cliniques, 1007 patients (86,1 %) étaient âgés de < 65 ans, 162 patients (13,9 %) étaient âgés de ≥65 ans et 9 patients (0,8 %) étaient âgés de ≥75 ans. D'une manière générale, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients de ≥65 ans ont été similaires à ceux rapportés chez les patients de < 65 ans. L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients âgés de 65 ans et plus et très limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.
• +Parmi les 1169 patients traités dans les trois études cliniques, 1007 patients (86,1 %) étaient âgés de < 65 ans, 162 patients (13,9 %) étaient âgés de ≥65 ans et 9 patients (0,8 %) étaient âgés de ≥75 ans. D'une manière générale, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients de ≥65 ans ont été similaires à ceux rapportés chez les patients de < 65 ans. L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients âgés de 65 ans et plus et très limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.
• -Aucune information n'est disponible sur le surdosage de Qtern. En cas de surdosage, un traitement symptomatique adapté doit être administré en fonction de l'état clinique du patient. La saxagliptine et son métabolite principal sont éliminés par hémodialyse (23 % de la dose en 4 heures). L'élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.
• +Aucune information n'est disponible sur le surdosage de Qtern. En cas de surdosage, un traitement symptomatique adapté doit être administré en fonction de l'état clinique du patient. La saxagliptine et son métabolite principal sont éliminés par hémodialyse (23 % de la dose en 4 heures). L'élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.
• -Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus un comparateur actif/un placebo a examiné l'effet de la saxagliptine 5 mg et de la dapagliflozine 10 mg par rapport soit à la saxagliptine (inhibiteur de la DPP4), soit à la dapagliflozine (inhibiteur du SGLT2) ajoutée à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 qui n'atteignaient pas de contrôle glycémique adéquat sous metformine seule (HbA1c ≥8 % et ≤12 %).
• +Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus un comparateur actif/un placebo a examiné l'effet de la saxagliptine 5 mg et de la dapagliflozine 10 mg par rapport soit à la saxagliptine (inhibiteur de la DPP4), soit à la dapagliflozine (inhibiteur du SGLT2) ajoutée à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 qui n'atteignaient pas de contrôle glycémique adéquat sous metformine seule (HbA1c ≥8 % et ≤12 %).
• -Paramètre d'efficacité Saxagliptine 5 mg+ Saxagliptine 5 mg+ Dapagliflozine10
• + Paramètre d'efficacité Saxagliptine 5 mg+ Saxagliptine 5 mg+ Dapagliflozine10
• - 
• -4 Valeur p < 0,0001.
• +4 Valeur p < 0,0001.
• -Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7 %
• -41,4 % des patients du groupe traité par l'association de saxagliptine 5 mg et de dapagliflozine 10 mg ont atteint des taux d'HbA1c inférieurs à 7 % versus 18,3 % des patients sous saxagliptine 5 mg et 22,2 % des patients sous dapagliflozine 10 mg. La différence pour saxagliptine/dapagliflozine vs saxagliptine était de 23,1 % avec un IC 95 % de [14,7, 31,5]. La différence pour saxagliptine/dapagliflozine vs dapagliflozine était de 19,1 % avec un IC 95 % de [10,1, 28,1].
• +Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7 %
• +41,4 % des patients du groupe traité par l'association de saxagliptine 5 mg et de dapagliflozine 10 mg ont atteint des taux d'HbA1c inférieurs à 7 % versus 18,3 % des patients sous saxagliptine 5 mg et 22,2 % des patients sous dapagliflozine 10 mg. La différence pour saxagliptine/dapagliflozine vs saxagliptine était de 23,1 % avec un IC 95 % de [14,7, 31,5]. La différence pour saxagliptine/dapagliflozine vs dapagliflozine était de 19,1 % avec un IC 95 % de [10,1, 28,1].
• -Une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée contre un traitement actif, d'une durée de 52 semaines avec une phase d'extension en aveugle d'une durée de 104 semaines, menée chez des patients atteints de diabète de type 2 et avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7,5 % et ≤10,5 %) traités par la metformine seule, a comparé l'administration une fois par jour de l'association plus metformine à l'administration une fois par jour de glimépiride (une sulfonylurée), dont la posologie a été augmentée progressivement de 1 mg à maximal 6 mg, plus placebo et metformine (≥1500 mg par jour). Les patients randomisés dans le groupe glimépiride/placebo ont reçu au départ 1 mg par jour pendant 12 semaines; cette dose a été augmentée progressivement jusqu'au contrôle glycémique optimal (glycémie à jeun (FPG) < 6,1 mmol/dl [110 mg/dl]) ou jusqu'à la dose maximale tolérée lors des 12 premières semaines. Par la suite, la dose de glimépiride/placebo a été maintenue à un niveau constant, excepté si une réduction de la dose était nécessaire pour éviter une hypoglycémie.
• +Une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée contre un traitement actif, d'une durée de 52 semaines avec une phase d'extension en aveugle d'une durée de 104 semaines, menée chez des patients atteints de diabète de type 2 et avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7,5 % et ≤10,5 %) traités par la metformine seule, a comparé l'administration une fois par jour de l'association plus metformine à l'administration une fois par jour de glimépiride (une sulfonylurée), dont la posologie a été augmentée progressivement de 1 mg à maximal 6 mg, plus placebo et metformine (≥1500 mg par jour). Les patients randomisés dans le groupe glimépiride/placebo ont reçu au départ 1 mg par jour pendant 12 semaines; cette dose a été augmentée progressivement jusqu'au contrôle glycémique optimal (glycémie à jeun (FPG) < 6,1 mmol/dl [110 mg/dl]) ou jusqu'à la dose maximale tolérée lors des 12 premières semaines. Par la suite, la dose de glimépiride/placebo a été maintenue à un niveau constant, excepté si une réduction de la dose était nécessaire pour éviter une hypoglycémie.
• -Dans le groupe qui recevait l'association plus la metformine, une intensification du traitement a été nécessaire dans moins de cas (n = 3 [1,3 %]) que dans le groupe qui recevait le glimépiride plus la metformine (n = 19 [8,3 %]). Le traitement de secours le plus fréquemment administré était l'insuline (2 participants de l'étude [0,9 %] dans le groupe traité par l'association plus metformine et 11 participants de l'étude [5,1 %] dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine).
• +Dans le groupe qui recevait l'association plus la metformine, une intensification du traitement a été nécessaire dans moins de cas (n = 3 [1,3 %]) que dans le groupe qui recevait le glimépiride plus la metformine (n = 19 [8,3 %]). Le traitement de secours le plus fréquemment administré était l'insuline (2 participants de l'étude [0,9 %] dans le groupe traité par l'association plus metformine et 11 participants de l'étude [5,1 %] dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine).
• -Paramètre d'efficacité* Saxagliptine 5 mg etdapagliflozine Glimépiride 1 à 6 mg
• + Paramètre d'efficacité* Saxagliptine 5 mg etdapagliflozine Glimépiride 1 à 6 mg
• - 
• -* Analyse au moyen d'un modèle mixte à mesures répétées (MMRM) en utilisant les valeurs avant le traitement de secours et l'arrêt du traitement.
• -† Nombre de participants de l'étude dans la population évaluable randomisée des patients chez lesquels un relevé des valeurs initiales a été effectué et ayant au moins une valeur mesurée après le relevé des valeurs initiales. À une dose stable de metformine d'au moins 1500 mg/jour dans tous les groupes de traitement, les participants de l'étude avaient une valeur intiale moyenne d'HbA1c élevée de 8,45 % et souffraient de diabète de type 2 depuis une durée moyenne de 7,8 ans (caractéristiques des patients difficiles à traiter).
• -‡ L'exposition médiane par rapport au traitement à l'étude était de 365 jours pour tous les groupes de traitement.
• -§ Valeur p < 0,001
• -Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c <7 %
• -La proportion de patients ayant atteint à la semaine 52 une valeur de l'HbA1c < 7,0 % a été dans le groupe traité par l'association plus metformine (44,3 %; IC 95 % [37,45; 51,32]) plus élevée que dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine (34,3 %; IC 95 % [27,87; 41,33]; p = 0,044).
• +* Analyse au moyen d'un modèle mixte à mesures répétées (MMRM) en utilisant les valeurs avant le traitement de secours et l'arrêt du traitement.
• +† Nombre de participants de l'étude dans la population évaluable randomisée des patients chez lesquels un relevé des valeurs initiales a été effectué et ayant au moins une valeur mesurée après le relevé des valeurs initiales. À une dose stable de metformine d'au moins 1500 mg/jour dans tous les groupes de traitement, les participants de l'étude avaient une valeur intiale moyenne d'HbA1c élevée de 8,45 % et souffraient de diabète de type 2 depuis une durée moyenne de 7,8 ans (caractéristiques des patients difficiles à traiter).
• +‡ L'exposition médiane par rapport au traitement à l'étude était de 365 jours pour tous les groupes de traitement.
• +§ Valeur p < 0,001
• +Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c <7 %
• +La proportion de patients ayant atteint à la semaine 52 une valeur de l'HbA1c < 7,0 % a été dans le groupe traité par l'association plus metformine (44,3 %; IC 95 % [37,45; 51,32]) plus élevée que dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine (34,3 %; IC 95 % [27,87; 41,33]; p = 0,044).
• -La diminution de la pression artérielle systolique évaluée à la semaine 52 était plus importante dans le groupe traité par l'association plus metformine que dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine avec une différence de la pression artérielle systémique moyenne de -3,6 mmHg (IC 95 % [-6,3; -1,0]).
• +La diminution de la pression artérielle systolique évaluée à la semaine 52 était plus importante dans le groupe traité par l'association plus metformine que dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine avec une différence de la pression artérielle systémique moyenne de -3,6 mmHg (IC 95 % [-6,3; -1,0]).
• -Le traitement par l'association plus metformine a entraîné une réduction du poids corporel significativement plus importante en comparaison avec le glimépiride plus metformine avec une différence de poids corporel moyen de -4,06 kg (IC 95 % [-4,84; -3,28]).
• +Le traitement par l'association plus metformine a entraîné une réduction du poids corporel significativement plus importante en comparaison avec le glimépiride plus metformine avec une différence de poids corporel moyen de -4,06 kg (IC 95 % [-4,84; -3,28]).
• -Une étude randomisée, en ouvert, en groupes parallèles, contrôlée contre traitement actif, d'une durée de 24 semaines avec une phase d'extension d'une durée de 28 semaines, menée chez des patients atteints de diabète de type 2 et avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥8,0 % et ≤12,0 %), a comparé l'administration orale une fois par jour de l'association plus metformine (avec ou sans sulfonylurée) avec l'insuline glargine sous-cutanée titrée plus metformine (avec ou sans sulfonylurée).
• +Une étude randomisée, en ouvert, en groupes parallèles, contrôlée contre traitement actif, d'une durée de 24 semaines avec une phase d'extension d'une durée de 28 semaines, menée chez des patients atteints de diabète de type 2 et avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥8,0 % et ≤12,0 %), a comparé l'administration orale une fois par jour de l'association plus metformine (avec ou sans sulfonylurée) avec l'insuline glargine sous-cutanée titrée plus metformine (avec ou sans sulfonylurée).
• -Tableau 3: Résultats à la semaine 24 comparant la saxagliptine 5 mg et la dapagliflozine 10 mg versus insuline glargine
• -Paramètre d'efficacité* Saxagliptine 5 mg et Insuline glargine
• +Tableau 3: Résultats à la semaine 24 comparant la saxagliptine 5 mg et la dapagliflozine 10 mg versus insuline glargine
• + Paramètre d'efficacité* Saxagliptine 5 mg et Insuline glargine
• - 
• -* Modèle MMRM comportant des termes pour les strates, le traitement, la valeur initiale d'HbA1c, la semaine, l'interaction traitement x semaine et l'interaction valeur HbA1c initiale x semaine. Les valeurs relevées après un traitement de secours ou plus de 8 jours après la date de la dernière administration du traitement n'ont pas été prises en compte pour l'évaluation.
• -† À une dose stable de metformine d'au moins 1500 mg/jour dans tous les groupes de traitement, les participants de l'étude avaient une valeur intiale moyenne d'HbA1c élevée de 9,05 % et souffraient de diabète de type 2 depuis une durée moyenne de 9,41 ans (caractéristiques des patients difficiles à traiter).
• -‡ L'exposition médiane par rapport au traitement à l'étude était de 169 jours pour tous les groupes de traitement.
• +* Modèle MMRM comportant des termes pour les strates, le traitement, la valeur initiale d'HbA1c, la semaine, l'interaction traitement x semaine et l'interaction valeur HbA1c initiale x semaine. Les valeurs relevées après un traitement de secours ou plus de 8 jours après la date de la dernière administration du traitement n'ont pas été prises en compte pour l'évaluation.
• +† À une dose stable de metformine d'au moins 1500 mg/jour dans tous les groupes de traitement, les participants de l'étude avaient une valeur intiale moyenne d'HbA1c élevée de 9,05 % et souffraient de diabète de type 2 depuis une durée moyenne de 9,41 ans (caractéristiques des patients difficiles à traiter).
• +‡ L'exposition médiane par rapport au traitement à l'étude était de 169 jours pour tous les groupes de traitement.
• -Le traitement par l'association plus metformine ± sulfonylurée a entraîné une réduction du poids corporel significativement plus importante en comparaison avec l'insuline glargine plus metformine ± sulfonylurée avec une différence de poids corporel moyen de -3,64 kg (IC 95 % [-4,20; -3,09]).
• -Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c <7 % sans hypoglycémie
• -Le taux de réponse thérapeutique (% de patients ayant atteint jusqu'à la semaine 24 une valeur cible de l'HbA1c de < 7,0 %) sans hypoglycémie sévère a été significativement plus élevé dans le groupe traité par l'association plus metformine ± sulfonylurée que dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine ± sulfonylurée (OR [Odds Ratio] 1,8 %; IC 95 % [1,16; 2,67]).
• +Le traitement par l'association plus metformine ± sulfonylurée a entraîné une réduction du poids corporel significativement plus importante en comparaison avec l'insuline glargine plus metformine ± sulfonylurée avec une différence de poids corporel moyen de -3,64 kg (IC 95 % [-4,20; -3,09]).
• +Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c <7 % sans hypoglycémie
• +Le taux de réponse thérapeutique (% de patients ayant atteint jusqu'à la semaine 24 une valeur cible de l'HbA1c de < 7,0 %) sans hypoglycémie sévère a été significativement plus élevé dans le groupe traité par l'association plus metformine ± sulfonylurée que dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine ± sulfonylurée (OR [Odds Ratio] 1,8 %; IC 95 % [1,16; 2,67]).
• -Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude 1) a comparé l'ajout séquentiel de 10 mg de dapagliflozine à 5 mg de saxagliptine et à la metformine versus l'ajout d'un placebo à 5 mg de saxagliptine (inhibiteur de la DPP4) et à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7 % et ≤10,5 %). 320 patients ont été randomisés en proportions égales dans le groupe de traitement par la dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine et dans le groupe de traitement par placebo plus saxagliptine plus metformine. Les patients qui terminaient la période d'étude initiale de 24 semaines étaient éligibles pour entrer dans une extension à long terme contrôlée de l'étude de 28 semaines (52 semaines).
• +Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude 1) a comparé l'ajout séquentiel de 10 mg de dapagliflozine à 5 mg de saxagliptine et à la metformine versus l'ajout d'un placebo à 5 mg de saxagliptine (inhibiteur de la DPP4) et à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7 % et ≤10,5 %). 320 patients ont été randomisés en proportions égales dans le groupe de traitement par la dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine et dans le groupe de traitement par placebo plus saxagliptine plus metformine. Les patients qui terminaient la période d'étude initiale de 24 semaines étaient éligibles pour entrer dans une extension à long terme contrôlée de l'étude de 28 semaines (52 semaines).
• -Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude 2), conduite chez des patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7 % et ≤10,5 %) sous metformine et dapagliflozine seules a comparé l'ajout séquentiel de 5 mg de saxagliptine à 10 mg de dapagliflozine et à la metformine versus l'ajout d'un placebo à 10 mg de dapagliflozine et à la metformine. 153 patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine et 162 patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par placebo ajouté à la dapagliflozine plus metformine. Les patients qui terminaient la période d'étude initiale de 24 semaines étaient éligibles pour entrer dans une extension à long terme contrôlée de l'étude de 28 semaines (52 semaines).
• +Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude 2), conduite chez des patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7 % et ≤10,5 %) sous metformine et dapagliflozine seules a comparé l'ajout séquentiel de 5 mg de saxagliptine à 10 mg de dapagliflozine et à la metformine versus l'ajout d'un placebo à 10 mg de dapagliflozine et à la metformine. 153 patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine et 162 patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par placebo ajouté à la dapagliflozine plus metformine. Les patients qui terminaient la période d'étude initiale de 24 semaines étaient éligibles pour entrer dans une extension à long terme contrôlée de l'étude de 28 semaines (52 semaines).
• -Paramètre d'efficaci Études cliniques
• + Paramètre d'efficaci Études cliniques
• - Étude 1 Étude 2
• - Dapagliflozine 10 Placebo + saxaglipti Saxagliptine 5 mg Placebo + dapagliflo
• - mg ajoutée à la ne 5 mg + metformine ajoutée à la dapagli zine 10 mg + metform
• - saxagliptine 5 mg + (N=160) † flozine 10 mg + ine (N=162) †
• - metformine (N=160)† metformine (N=153)†
• +Étude 1 Étude 2
• +Dapagliflozine 10 Placebo + saxaglipti Saxagliptine 5 mg Placebo + dapagliflo
• +mg ajoutée à la ne 5 mg + metformine ajoutée à la dapagli zine 10 mg + metform
• +saxagliptine 5 mg + (N=160) † flozine 10 mg + ine (N=162) †
• +metformine (N=160)† metformine (N=153)†
• - 
• -Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7 %
• -La proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7,0 % à la semaine 24 dans l'étude de la dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine a été plus élevée dans le groupe dapagliflozine plus saxagliptine plus metformine avec 38,0 % versus le groupe placebo plus saxagliptine plus metformine avec 12,4 %. La différence était de 26,5 %, avec un IC 95 % de [16,7; 34,4]. L'effet sur l'HbA1c observé à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52. La proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7 % à la semaine 24 dans l'étude de la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine a été plus élevée dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine avec 35,3 % versus le groupe placebo plus dapagliflozine plus metformine avec 23,1 %. La différence était de 12,2 % (IC 95 % [3,4, 21,0]). L'effet sur l'HbA1c observé à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52.
• +Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7 %
• +La proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7,0 % à la semaine 24 dans l'étude de la dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine a été plus élevée dans le groupe dapagliflozine plus saxagliptine plus metformine avec 38,0 % versus le groupe placebo plus saxagliptine plus metformine avec 12,4 %. La différence était de 26,5 %, avec un IC 95 % de [16,7; 34,4]. L'effet sur l'HbA1c observé à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52. La proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7 % à la semaine 24 dans l'étude de la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine a été plus élevée dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine avec 35,3 % versus le groupe placebo plus dapagliflozine plus metformine avec 23,1 %. La différence était de 12,2 % (IC 95 % [3,4, 21,0]). L'effet sur l'HbA1c observé à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52.
• -Dans un pool de données issu de trois études, des événements cardiovasculaires (CV) ont été rapportés au total chez 1,0 % des patients dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, chez 0,6 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et chez 0,9 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Aucune étude des résultats cardiovasculaires n'a été spécifiquement réalisée pour l'association de saxagliptine/dapagliflozine.
• +Dans un pool de données issu de trois études, des événements cardiovasculaires (CV) ont été rapportés au total chez 1,0 % des patients dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, chez 0,6 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et chez 0,9 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Aucune étude des résultats cardiovasculaires n'a été spécifiquement réalisée pour l'association de saxagliptine/dapagliflozine.
• -L'étude SAVOR était une étude clinique contrôlée par placebo avec critères d'évaluation cardiovasculaires. 16 492 patients présentant une HbA1c ≥6,5 % et < 12 % ont été traités. 12 959 d'entre eux présentaient un antécédent de maladie cardiovasculaire, 3533 avaient des facteurs de risque multiples pour une maladie cardiovasculaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n=8280) ou un placebo (n=8212), en complément des traitements antidiabétiques en vigueur. 8561 patients étaient âgés de ≥65 ans, 2330 avaient ≥75 ans. 13 916 patients avaient une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale et 2240 patients avaient une altération modérée de la fonction rénale et 336 une altération sévère.
• +L'étude SAVOR était une étude clinique contrôlée par placebo avec critères d'évaluation cardiovasculaires. 16 492 patients présentant une HbA1c ≥6,5 % et < 12 % ont été traités. 12 959 d'entre eux présentaient un antécédent de maladie cardiovasculaire, 3533 avaient des facteurs de risque multiples pour une maladie cardiovasculaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n=8280) ou un placebo (n=8212), en complément des traitements antidiabétiques en vigueur. 8561 patients étaient âgés de ≥65 ans, 2330 avaient ≥75 ans. 13 916 patients avaient une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale et 2240 patients avaient une altération modérée de la fonction rénale et 336 une altération sévère.
• -Après une durée moyenne de 2 ans, l'étude a atteint son critère de sécurité d'emploi principal, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d'un traitement de fond en cours n'augmente pas le risque cardiovasculaire (MACE) chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo (HR 1,00; IC 95 %: [0,89; 1,12]; p=0,99 pour la supériorité; p<0,001 pour la non-infériorité).
• +Après une durée moyenne de 2 ans, l'étude a atteint son critère de sécurité d'emploi principal, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d'un traitement de fond en cours n'augmente pas le risque cardiovasculaire (MACE) chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo (HR 1,00; IC 95 %: [0,89; 1,12]; p=0,99 pour la supériorité; p<0,001 pour la non-infériorité).
• -Critère d'évaluation Saxagliptine(N=8280) Placebo(N=8212) Hazard Ratio (IC 95
• + Critère d'évaluation Saxagliptine(N=8280) Placebo(N=8212) Hazard Ratio (IC 95
• - Patients avec événemen Patients avec événemen
• - tsn (%) tsn (%)
• -Critère principal composite: 613(7,4) 609(7,4) 1,00(0,89;1,12)‡,§
• +Patients avec événementsn (%) Patients avec événementsn
• + (%)
• +Critère principal composite: 613(7,4) 609(7,4) 1,00(0,89;1,12)‡,§
• -Critère secondaire composite: 1059(12,8) 1034(12,6) 1,02(0,94; 1,11)¶
• -MACE plus &
• -Mortalité globale 420(5,1) 378(4,6) 1,11(0,96; 1,27)¶
• +Critère secondaire 1059(12,8) 1034(12,6) 1,02(0,94; 1,11)¶
• +composite: MACE plus &
• +Mortalité globale 420(5,1) 378(4,6) 1,11(0,96; 1,27)¶
• - 
• -* Population en intention de traiter (intent-to-treat-Population)
• +* Population en intention de traiter (intent-to-treat-Population)
• -† Hazard Ratio, ajusté selon la fonction rénale initiale et la catégorie de risque de maladie cardiovasculaire.
• -‡ Valeur p <0,001 pour la non-infériorité (basée sur un HR <1,3) par rapport au placebo.
• -§ Valeur p = 0,99 pour la supériorité (basée sur un HR <1,0) par rapport au placebo.
• -¶ Signification statistique non testée.
• -Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont survenues plus fréquemment dans le groupe saxagliptine (3,5 %) par rapport au groupe placebo (2,8 %) (HR = 1,27; [IC 95 %: 1,07, 1,51]). Aucun facteur clinique pertinent relié à l'augmentation du risque relatif d'insuffisance cardiaque sous saxagliptine n'a pu être identifié de manière certaine. Il n'y a pas eu d'augmentation du risque concernant les critères d'évaluation principaux et secondaires chez les patients avec antécédents d'insuffisance cardiaque par rapport au placebo.
• +† Hazard Ratio, ajusté selon la fonction rénale initiale et la catégorie de risque de maladie cardiovasculaire.
• +‡ Valeur p <0,001 pour la non-infériorité (basée sur un HR <1,3) par rapport au placebo.
• +§ Valeur p = 0,99 pour la supériorité (basée sur un HR <1,0) par rapport au placebo.
• +¶ Signification statistique non testée.
• +Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont survenues plus fréquemment dans le groupe saxagliptine (3,5 %) par rapport au groupe placebo (2,8 %) (HR = 1,27; [IC 95 %: 1,07, 1,51]). Aucun facteur clinique pertinent relié à l'augmentation du risque relatif d'insuffisance cardiaque sous saxagliptine n'a pu être identifié de manière certaine. Il n'y a pas eu d'augmentation du risque concernant les critères d'évaluation principaux et secondaires chez les patients avec antécédents d'insuffisance cardiaque par rapport au placebo.
• -L'effet d'un traitement par dapagliflozine sur les événements cardiovasculaires a été étudié sur une période d'observation médiane de 4,2 ans au cours d'une étude des résultats cardiovasculaires internationale, muticentrique, menée en double aveugle (DECLARE), au cours de laquelle les patients atteints de diabète de type 2 (durée moyenne de la maladie 11,9 ans) ont été randomisés pour recevoir soit la dapagliflozine (n=8582), soit le placebo (n=8578) en complément du traitement préexistant. La pharmacothérapie du diabète et des éventuelles comorbidités a pu être ajustée pendant l'étude conformément au "Standard of Care (SoC)" .
• -Les valeurs moyennes de l'HbA1c et de l'IMC au début de l'étude étaient respectivement de 8,3 % et 32,1 kg/m2. La population de l'étude, avec un âge moyen de 63,9 ans, était constituée de 59,4 % de patients sans maladie CV préexistante présentant les facteurs de risque suivants: âge ≥55 (hommes) et ≥60 ans (femmes) ainsi que dyslipidémie, hypertension ou tabagisme. Les autres 40,6 % des patients présentaient une maladie CV manifeste dès le début de l'étude. Chez 10,0 % des patients, une insuffisance cardiaque étaient établie dans l'anamnèse. Le DFGe moyen était de 85,2 ml/min/1,73 m2 (seulement 7,4 % des patients présentaient un DFGe <60 ml/min/1,73 m2), tandis que 30,3 % des patients présentaient une albuminurie.
• -Au début de l'étude, 82,0 % des patients ont reçu de la metformine afin de diminuer la glycémie; d'autres traitements hypoglycémiants incluaient de l'insuline (40,9 %), des sulfonylurées (42,7 %), des inhibiteurs de DPP4 (16,8 %) et des agonistes du GLP-1 (4,4 %). Pour traiter les comorbidités CV, les patients recevaient des inhibiteurs de l'ECA ou des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (81,3 %), des statines (75,0 %), des antiagrégants plaquettaires (61,1 %), de l'acide acétylsalicylique (55,5 %), des bêtabloquants (52,6 %), des inhibiteurs des canaux calciques (34,9 %), des diurétiques thiazidiques (22,0 %) et des diurétiques de l'anse (10,5 %).
• -Les résultats de l'analyse primaire sont résumés dans le tableau 6.
• -HR [IC à 95%] HR [IC à 95%] HR [IC à 95%] HR [IC à 95%]
• - Patients avecévéneme Taux d'événements Patients avecévéneme Taux d'événements
• - ntn (%) (pour 1000 patients- ntn (%) (pour 1000 patients-
• - années) années)
• +L'effet d'un traitement par dapagliflozine sur les événements cardiovasculaires a été étudié sur une période d'observation médiane de 4,2 ans au cours d'une étude des résultats cardiovasculaires internationale, muticentrique, menée en double aveugle (DECLARE), au cours de laquelle les patients atteints de diabète de type 2 (durée moyenne de la maladie 11,9 ans) ont été randomisés pour recevoir soit la dapagliflozine (n=8582), soit le placebo (n=8578) en complément du traitement préexistant. La pharmacothérapie du diabète et des éventuelles comorbidités a pu être ajustée pendant l'étude conformément au "Standard of Care (SoC)" .
• +Les valeurs moyennes de l'HbA1c et de l'IMC au début de l'étude étaient respectivement de 8,3 % et 32,1 kg/m2. La population de l'étude, avec un âge moyen de 63,9 ans, était constituée de 59,4 % de patients sans maladie CV préexistante présentant les facteurs de risque suivants: âge ≥55 (hommes) et ≥60 ans (femmes) ainsi que dyslipidémie, hypertension ou tabagisme. Les autres 40,6 % des patients présentaient une maladie CV manifeste dès le début de l'étude. Chez 10,0 % des patients, une insuffisance cardiaque étaient établie dans l'anamnèse. Le DFGe moyen était de 85,2 ml/min/1,73 m2 (seulement 7,4 % des patients présentaient un DFGe <60 ml/min/1,73 m2), tandis que 30,3 % des patients présentaient une albuminurie.
• +Au début de l'étude, 82,0 % des patients ont reçu de la metformine afin de diminuer la glycémie; d'autres traitements hypoglycémiants incluaient de l'insuline (40,9 %), des sulfonylurées (42,7 %), des inhibiteurs de DPP4 (16,8 %) et des agonistes du GLP-1 (4,4 %). Pour traiter les comorbidités CV, les patients recevaient des inhibiteurs de l'ECA ou des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (81,3 %), des statines (75,0 %), des antiagrégants plaquettaires (61,1 %), de l'acide acétylsalicylique (55,5 %), des bêtabloquants (52,6 %), des inhibiteurs des canaux calciques (34,9 %), des diurétiques thiazidiques (22,0 %) et des diurétiques de l'anse (10,5 %).
• +Les résultats de l'analyse primaire sont résumés dans le tableau 6.
• + HR [IC à 95%] HR [IC à 95%] HR [IC à 95%] HR [IC à 95%]
• +Patients avecévéneme Taux d'événements Patients avecévéneme Taux d'événements
• +ntn (%) (pour 1000 patients- ntn (%) (pour 1000 patients-
• + années) années)
• - 
• -Insuffisance rénale modérée (TFGe ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2)
• -Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l'efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un TFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2 (c.-à-d. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à une IRC 3A) ainsi qu'une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été traités soit par 10 mg de dapagliflozine (n=159) soit par placebo (n=161). L'HbA1c des patients inclus était au début de l'étude en moyenne de 8,2 %. Le critère d'évaluation principal, la variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37 % sous dapagliflozine, de -0,03 % sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34 % (IC 95 % -0,53, -0,15).
• -Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait à celui des études antérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le TFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 ml/min/1,73 m2, placebo: -0,90 ml/min/1,73 m2) et est resté stable pendant la phase de traitement ultérieure d'une durée de 24 semaines. Trois semaines après l'arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n'était plus constatée au niveau du TFGe entre le groupe recevant le traitement actif et le groupe placebo.
• -Dans une étude antérieure portant sur un total de n=252 diabétiques, en outre, des patients présentant un TFGe entre 30 et <45 ml/min/1,73 m2 avaient été également inclus (TFGe moyen dans cette étude: 45 ml/min/1,73 m2). Dans cette étude, aucune efficacité n'a pu être mise en évidence ni pour la dose de 5 mg ni pour la dose de 10 mg (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Insuffisance rénale modérée (TFGe ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2)
• +Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l'efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un TFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2 (c.-à-d. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à une IRC 3A) ainsi qu'une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été traités soit par 10 mg de dapagliflozine (n=159) soit par placebo (n=161). L'HbA1c des patients inclus était au début de l'étude en moyenne de 8,2 %. Le critère d'évaluation principal, la variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37 % sous dapagliflozine, de -0,03 % sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34 % (IC 95 % -0,53, -0,15).
• +Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait à celui des études antérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le TFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 ml/min/1,73 m2, placebo: -0,90 ml/min/1,73 m2) et est resté stable pendant la phase de traitement ultérieure d'une durée de 24 semaines. Trois semaines après l'arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n'était plus constatée au niveau du TFGe entre le groupe recevant le traitement actif et le groupe placebo.
• +Dans une étude antérieure portant sur un total de n=252 diabétiques, en outre, des patients présentant un TFGe entre 30 et <45 ml/min/1,73 m2 avaient été également inclus (TFGe moyen dans cette étude: 45 ml/min/1,73 m2). Dans cette étude, aucune efficacité n'a pu être mise en évidence ni pour la dose de 5 mg ni pour la dose de 10 mg (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -L'administration de Qtern avec un repas riche en graisses réduit la valeur Cmax de la dapagliflozine jusqu'à 50 % et allonge la valeur Tmax d'environ 1 heure, sans toutefois modifier l'AUC par rapport à la prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
• +L'administration de Qtern avec un repas riche en graisses réduit la valeur Cmax de la dapagliflozine jusqu'à 50 % et allonge la valeur Tmax d'environ 1 heure, sans toutefois modifier l'AUC par rapport à la prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
• -La dapagliflozine était bien et rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) étaient généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et AUCτ à l'état d'équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg ont été respectivement de 158 ng/ml et 628 ng h/ml. La bioéquivalence orale absolue de la dapagliflozine après administration d'une dose de 10 mg est de 78 %.
• +La dapagliflozine était bien et rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) étaient généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et AUCτ à l'état d'équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg ont été respectivement de 158 ng/ml et 628 ng h/ml. La bioéquivalence orale absolue de la dapagliflozine après administration d'une dose de 10 mg est de 78 %.
• -La dapagliflozine est liée à environ 91 % aux protéines. La liaison protéique n'a pas été modifiée par la présence de diverses pathologies (p.ex. insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen de distribution de la dapagliflozine à l'état d'équilibre était de 118 l.
• +La dapagliflozine est liée à environ 91 % aux protéines. La liaison protéique n'a pas été modifiée par la présence de diverses pathologies (p.ex. insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen de distribution de la dapagliflozine à l'état d'équilibre était de 118 l.
• -La saxagliptine est éliminée par voie rénale et par voie hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14C, 24 %, 36 % et 75 % de la dose ont été excrétés dans l'urine respectivement sous forme de saxagliptine, de son métabolite principal et de radioactivité totale. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~230 ml/min) a été supérieure au débit moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 ml/min), indiquant un certain degré d'excrétion rénale active. Pour le métabolite principal, les valeurs de clairance rénale ont correspondu au débit de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles. Cette fraction reflète le pourcentage de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou non absorbée dans les voies digestives. Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t1/2) plasmatique de la saxagliptine et de son métabolite principal ont été respectivement de 2,5 et de 3,1 heures et la valeur moyenne de t1/2 pour l'inhibition de la DPP4 plasmatique a été de 26,9 heures.
• +La saxagliptine est éliminée par voie rénale et par voie hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14C, 24 %, 36 % et 75 % de la dose ont été excrétés dans l'urine respectivement sous forme de saxagliptine, de son métabolite principal et de radioactivité totale. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~230 ml/min) a été supérieure au débit moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 ml/min), indiquant un certain degré d'excrétion rénale active. Pour le métabolite principal, les valeurs de clairance rénale ont correspondu au débit de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles. Cette fraction reflète le pourcentage de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou non absorbée dans les voies digestives. Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t1/2) plasmatique de la saxagliptine et de son métabolite principal ont été respectivement de 2,5 et de 3,1 heures et la valeur moyenne de t1/2 pour l'inhibition de la DPP4 plasmatique a été de 26,9 heures.
• -La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t1/2) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après une dose unique par voie orale de 10 mg de dapagliflozine par des sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2 % de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d'une dose de 50 mg de [14C] -dapagliflozine, 96 % ont été retrouvés, 75 % dans l'urine et 21 % dans les selles. Dans les selles, 15 % environ de la dose est éliminée sous forme inchangée.
• +La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t1/2) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après une dose unique par voie orale de 10 mg de dapagliflozine par des sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2 % de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d'une dose de 50 mg de [14C] -dapagliflozine, 96 % ont été retrouvés, 75 % dans l'urine et 21 % dans les selles. Dans les selles, 15 % environ de la dose est éliminée sous forme inchangée.
• -Chez les patients avec une insuffisance hépatique (classes Child-Pugh A, B et C), la Cmax et l'AUC de la saxagliptine après administration d'une dose unique de 10 mg étaient augmentées respectivement de 8 % et de 77 % en comparaison avec les sujets sains. La Cmax et l'AUC du métabolite principal étaient réduites respectivement de 59 % et de 33 % par rapport aux sujets sains. La signification clinique de ces différences est inconnue.
• +Chez les patients avec une insuffisance hépatique (classes Child-Pugh A, B et C), la Cmax et l'AUC de la saxagliptine après administration d'une dose unique de 10 mg étaient augmentées respectivement de 8 % et de 77 % en comparaison avec les sujets sains. La Cmax et l'AUC du métabolite principal étaient réduites respectivement de 59 % et de 33 % par rapport aux sujets sains. La signification clinique de ces différences est inconnue.
• -Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classe Child-Pugh A et B), les valeurs Cmax et AUC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 12 % et 36 %, respectivement, à celles des témoins appariés sains. Ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C), les valeurs Cmax et AUC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40 % et 67 %, respectivement, à celles des témoins appariés sains.
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classe Child-Pugh A et B), les valeurs Cmax et AUC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 12 % et 36 %, respectivement, à celles des témoins appariés sains. Ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C), les valeurs Cmax et AUC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40 % et 67 %, respectivement, à celles des témoins appariés sains.
• -Le degré d'insuffisance rénale n'a pas influencé la Cmax de la saxagliptine ou de son métabolite principal. Chez les volontaires présentant une ClCr > 50 ml/min (correspondant à un TFGe de ≥45 ml/min/1,73 m2 selon l'équation du TFGe par MDRD), la saxagliptine et son métabolite principal avaient une AUC augmentée de 1,2 et de 1,7 fois respectivement en comparaison avec les sujets dont la fonction rénale était normale. Des augmentations de cet ordre de grandeur n'étant cliniquement pas de significatives, aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Chez les volontaires atteints d'insuffisance rénale avec une ClCr de ≤50 ml/min (correspondant à un TFGe de < 45 ml/min/1,73 m2) ainsi que chez les patients avec une IRT nécessitant une dialyse, la saxagliptine et son métabolite principal avaient une AUC multipliée respectivement par 2,1 et 4,5 en comparaison avec les sujets sans insuffisance rénale.
• +Le degré d'insuffisance rénale n'a pas influencé la Cmax de la saxagliptine ou de son métabolite principal. Chez les volontaires présentant une ClCr > 50 ml/min (correspondant à un TFGe de ≥45 ml/min/1,73 m2 selon l'équation du TFGe par MDRD), la saxagliptine et son métabolite principal avaient une AUC augmentée de 1,2 et de 1,7 fois respectivement en comparaison avec les sujets dont la fonction rénale était normale. Des augmentations de cet ordre de grandeur n'étant cliniquement pas de significatives, aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Chez les volontaires atteints d'insuffisance rénale avec une ClCr de ≤50 ml/min (correspondant à un TFGe de < 45 ml/min/1,73 m2) ainsi que chez les patients avec une IRT nécessitant une dialyse, la saxagliptine et son métabolite principal avaient une AUC multipliée respectivement par 2,1 et 4,5 en comparaison avec les sujets sans insuffisance rénale.
• -À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32 %, 60 % et 87 %, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures à l'état d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d'un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi éliminé respectivement 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
• +À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32 %, 60 % et 87 %, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures à l'état d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d'un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi éliminé respectivement 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
• -Les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC de la substance mère, la saxagliptine, chez les patients âgés (65 à 80 ans) ont été supérieures de 23 % et de 59 % respectivement à celles des patients plus jeunes (18 à 40 ans). Pour le métabolite principal, les différences pharmacocinétiques entre patients âgés et patients plus jeunes ont reflété d'une manière générale les différences correspondantes observées pour la substance mère, la saxagliptine. Le comportement pharmacocinétique différent de la saxagliptine et de son métabolite principal chez les patients âgés et les patients plus jeunes a probablement des causes multifactorielles, incluant entre autres la diminution de la fonction rénale et de la capacité métabolique avec l'âge. Dans un modèle d'exposition, l'âge en tant que co-variable n'a pas été associé à une influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
• +Les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC de la substance mère, la saxagliptine, chez les patients âgés (65 à 80 ans) ont été supérieures de 23 % et de 59 % respectivement à celles des patients plus jeunes (18 à 40 ans). Pour le métabolite principal, les différences pharmacocinétiques entre patients âgés et patients plus jeunes ont reflété d'une manière générale les différences correspondantes observées pour la substance mère, la saxagliptine. Le comportement pharmacocinétique différent de la saxagliptine et de son métabolite principal chez les patients âgés et les patients plus jeunes a probablement des causes multifactorielles, incluant entre autres la diminution de la fonction rénale et de la capacité métabolique avec l'âge. Dans un modèle d'exposition, l'âge en tant que co-variable n'a pas été associé à une influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
• -Aucune différence de pharmacocinétique de la saxagliptine n'a été observée chez les hommes et les femmes. Les valeurs d'exposition au métabolite principal ont été supérieures de 25 % chez les femmes par rapport aux hommes mais il est peu probable que cette différence joue un rôle sur le plan clinique. Dans un modèle d'exposition, le sexe en tant que co-variable n'a pas été associé à une influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
• +Aucune différence de pharmacocinétique de la saxagliptine n'a été observée chez les hommes et les femmes. Les valeurs d'exposition au métabolite principal ont été supérieures de 25 % chez les femmes par rapport aux hommes mais il est peu probable que cette différence joue un rôle sur le plan clinique. Dans un modèle d'exposition, le sexe en tant que co-variable n'a pas été associé à une influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
• -Dans un modèle pharmacocinétique de population se basant sur des données issues d'études réalisées avec des sujets sains et des patients diabétiques, l'AUCss moyenne de la dapagliflozine chez les femmes (n=619) est estimée supérieure de 22 % environ à celle des hommes (n=634; CI 90 %: 117, 124 %).
• +Dans un modèle pharmacocinétique de population se basant sur des données issues d'études réalisées avec des sujets sains et des patients diabétiques, l'AUCss moyenne de la dapagliflozine chez les femmes (n=619) est estimée supérieure de 22 % environ à celle des hommes (n=634; CI 90 %: 117, 124 %).
• -Dans les études précliniques de sécurité, la saxagliptine n'a été ni génotoxique, ni mutagène. Après administration orale à des souris et à des rats pendant deux ans, la saxagliptine n'a pas été cancérogène même aux doses évaluées les plus élevées. La dose maximale administrée était de 600 mg/kg/jour chez la souris, de 150 mg/kg/jour chez le rat mâle et de 300 mg/kg/jour chez la rate (soit 370 fois [mâles] et 2300 fois [femelles] l'exposition atteinte chez l'homme).
• +Dans les études précliniques de sécurité, la saxagliptine n'a été ni génotoxique, ni mutagène. Après administration orale à des souris et à des rats pendant deux ans, la saxagliptine n'a pas été cancérogène même aux doses évaluées les plus élevées. La dose maximale administrée était de 600 mg/kg/jour chez la souris, de 150 mg/kg/jour chez le rat mâle et de 300 mg/kg/jour chez la rate (soit 370 fois [mâles] et 2300 fois [femelles] l'exposition atteinte chez l'homme).
• -Avril 2024
• +Août 2026