• -Polysorbatum 20, macrogolum 4000, acidum citricum monohydricum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, natrii hydroxidum, aqua ad injectabilie.
• +Polysorbatum 20, macrogolum 4000, acidum citricum monohydricum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, natrii hydroxidum, aqua ad injectabilie.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Suspension injectable à libération prolongée en seringue préremplie par voie intramusculaire de couleur blanche à blanc cassé.
• +Une seringue préremplie contient:
• +Suspension injectable Palipéridone (sous forme de palmitate de palipéridone)
• +0,875 ml 175 mg
• +1,315 ml 263 mg
• +1,75 ml 350 mg
• +2,625 ml 525 mg
• + 
• +
• -Si la dernière dose de l'injection mensuelle de palmitate de palipéridone était de: Trevicta doit être commencé à la dose suivante:
• -50 mg 175 mg
• -75 mg 263 mg
• -100 mg 350 mg
• -150 mg 525 mg
• +Si la dernière dose de l'injection mensuelle de palmitate de Trevicta doit être commencé à la
• +palipéridone était de: dose suivante:
• +50 mg 175 mg
• +75 mg 263 mg
• +100 mg 350 mg
• +150 mg 525 mg
• -Aucune étude n'a été menée pour convertir la dose mensuelle de 25 mg de l'injection de palmitate de palipéridone.
• -Après la dose initiale, Trevicta sera administré à intervalles de 3 mois. En cas de besoin, il est possible de procéder à une adaptation de la dose par paliers de 175 mg à 525 mg tous les 3 mois en fonction de la tolérance et/ou de l'efficacité chez le patient. Compte tenu de la longue durée d'action de Trevicta, la réaction du patient à un changement de dose peut n'apparaître qu'après plusieurs mois (voir «Pharmacocinétique»).
• + 
• +Aucune étude n'a été menée pour convertir la dose mensuelle de 25 mg de l'injection de palmitate de palipéridone.
• +Après la dose initiale, Trevicta sera administré à intervalles de 3 mois. En cas de besoin, il est possible de procéder à une adaptation de la dose par paliers de 175 mg à 525 mg tous les 3 mois en fonction de la tolérance et/ou de l'efficacité chez le patient. Compte tenu de la longue durée d'action de Trevicta, la réaction du patient à un changement de dose peut n'apparaître qu'après plusieurs mois (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Fenêtre posologique: Il faut dans toute la mesure du possible éviter l'omission de doses de Trevicta. Dans certains cas exceptionnels, on peut administrer l'injection jusqu'à 2 semaines avant ou après le jour de la prochaine dose trimestrielle.
• -Dose omise sur une période de plus de 3,5 mois et jusqu'à 4 mois: Si plus de 3,5 mois (jusqu'à 4 mois) se sont écoulés depuis la dernière injection de Trevicta, il faut injecter dès que possible une dose correspondant à la dernière administrée. Les injections suivantes devront à nouveau être administrées tous les 3 mois.
• -Dose omise sur une période de plus de 4 mois et jusqu'à 9 mois: Si plus de 4 mois (jusqu'à 9 mois) se sont écoulés depuis la dernière injection de Trevicta, on N'injectera PAS la dose suivante de Trevicta. On recommencera dans ce cas le traitement en se conformant au plan de traitement figurant dans le tableau 2.
• +Fenêtre posologique: Il faut dans toute la mesure du possible éviter l'omission de doses de Trevicta. Dans certains cas exceptionnels, on peut administrer l'injection jusqu'à 2 semaines avant ou après le jour de la prochaine dose trimestrielle.
• +Dose omise sur une période de plus de 3,5 mois et jusqu'à 4 mois: Si plus de 3,5 mois (jusqu'à 4 mois) se sont écoulés depuis la dernière injection de Trevicta, il faut injecter dès que possible une dose correspondant à la dernière administrée. Les injections suivantes devront à nouveau être administrées tous les 3 mois.
• +Dose omise sur une période de plus de 4 mois et jusqu'à 9 mois: Si plus de 4 mois (jusqu'à 9 mois) se sont écoulés depuis la dernière injection de Trevicta, on N'injectera PAS la dose suivante de Trevicta. On recommencera dans ce cas le traitement en se conformant au plan de traitement figurant dans le tableau 2.
• -Dernière dose trimestrielle de suspension injectable à libération prolongée de Trevicta Administrer deux doses d'injection à libération prolongée de palmitate de palipéridone mensuel à une semaine d'intervalle (dans le muscle deltoïde) Administrer ensuite la dose trimestrielle de suspension injectable à libération prolongée de Trevicta (dans le muscle deltoïdea ou dans le muscle fessier)
• - Jour 1 Jour 8 1 mois après le jour 8
• -175 mg 50 mg 50 mg 175 mg
• -263 mg 75 mg 75 mg 263 mg
• -350 mg 100 mg 100 mg 350 mg
• -525 mg 100 mg 100 mg 525 mg
• +Dernière dose Administrer deux doses Administrer ensuite la
• +trimestrielle de d'injection à libération dose trimestrielle de
• +suspension injectabl prolongée de palmitate de suspension injectable à
• +e à libération palipéridone mensuel à une libération prolongée de
• +prolongée de Trevict semaine d'intervalle (dans Trevicta (dans le muscle
• +a le muscle deltoïde) deltoïdea ou dans le
• + muscle fessier)
• + Jour 1 Jour 8 1 mois après le
• + jour 8
• +175 mg 50 mg 50 mg 175 mg
• +263 mg 75 mg 75 mg 263 mg
• +350 mg 100 mg 100 mg 350 mg
• +525 mg 100 mg 100 mg 525 mg
• -a Voir chapitre: «Remarques concernant l'utilisation» pour le choix de l'aiguille pour injection dans le muscle deltoïde en fonction du poids corporel.
• + 
• +a Voir chapitre: "Remarques concernant l'utilisation" pour le choix de l'aiguille pour injection dans le muscle deltoïde en fonction du poids corporel.
• -'Trevicta ne doit être administré que lorsque le patient concerné a été traité de façon adéquate durant au moins quatre mois avec l'injection à libération prolongée de palmitate de palipéridone mensuel (voir «Indications/Possibilités d'emploi» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +'Trevicta ne doit être administré que lorsque le patient concerné a été traité de façon adéquate durant au moins quatre mois avec l'injection à libération prolongée de palmitate de palipéridone mensuel (voir "Indications/Possibilités d'emploi" et "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Pour le passage de Trevicta à l'injection mensuelle de palmitate de palipéridone, on administrera au moment prévu pour la prochaine injection de Trevicta une dose 3,5 fois inférieure de la suspension injectable mensuelle de palmitate de palipéridone (voir tableau 3). On poursuivra ensuite les injections à libération prolongée mensuelle de palmitate de palipéridone à intervalles d'un mois.
• +Pour le passage de Trevicta à l'injection mensuelle de palmitate de palipéridone, on administrera au moment prévu pour la prochaine injection de Trevicta une dose 3,5 fois inférieure de la suspension injectable mensuelle de palmitate de palipéridone (voir tableau 3). On poursuivra ensuite les injections à libération prolongée mensuelle de palmitate de palipéridone à intervalles d'un mois.
• -Si la dernière dose de Trevicta était de: l'injection mensuelle de palmitate de palipéridone sera administrée à la dose suivante:
• -175 mg 50 mg
• -263 mg 75 mg
• -350 mg 100 mg
• -525 mg 150 mg
• +Si la dernière dose de l'injection mensuelle de palmitate de palipéridone sera
• +Trevicta était de: administrée à la dose suivante:
• +175 mg 50 mg
• +263 mg 75 mg
• +350 mg 100 mg
• +525 mg 150 mg
• + 
• +
• - Semaines écoulées depuis la dernière dose de Trevicta
• -≥3 mois jusqu'à ≤18 semaines >18 semaines jusqu'à ≤24 semaines >24 semaines
• -Dernière dose de Trevicta Dose journalière des comprimés oraux à libération prolongée de palipéridone
• -175 mg 3 mg 3 mg 3 mg
• -263 mg 3 mg 3 mg 6 mg
• -350 mg 3 mg 6 mg 9 mg
• -525 mg 6 mg 9 mg 12 mg
• + Semaines écoulées depuis la
• + dernière dose de Trevicta
• +≥3 mois jusqu'à ≤18 >18 semaines jusqu'à ≤24 semaines >24 semaines
• +semaines
• +Dernière dose de Dose journalière des comprimés
• +Trevicta oraux à libération prolongée de
• + palipéridone
• +175 mg 3 mg 3 mg 3 mg
• +263 mg 3 mg 3 mg 6 mg
• +350 mg 3 mg 6 mg 9 mg
• +525 mg 6 mg 9 mg 12 mg
• + 
• +
• -Trevicta n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. D'après une étude réalisée avec la palipéridone orale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La palipéridone n'a pas été évaluée chez les patients avec insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).
• +Trevicta n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. D'après une étude réalisée avec la palipéridone orale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La palipéridone n'a pas été évaluée chez les patients avec insuffisance hépatique sévère (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Trevicta n'a pas fait l'objet d'études systématiques chez des patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients avec insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥50 à <80 ml/min), on procède à un ajustement posologique lors de l'introduction du traitement injectable à libération prolongée de palmitate de palipéridone mensuel; il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de Trevicta. Comme cela a été décrit ci-dessus dans le chapitre «Posologie usuelle», le passage à Trevicta s'effectue avec une dose qui équivaut à 3,5 fois la dernière dose stabilisée de l'injection à libération prolongée de palmitate de palipéridone mensuel administrée. La dose maximale recommandée de Trevicta chez les patients avec insuffisance rénale légère est de 350 mg.
• +Trevicta n'a pas fait l'objet d'études systématiques chez des patients atteints d'insuffisance rénale (voir "Pharmacocinétique" ). Chez les patients avec insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥50 à <80 ml/min), on procède à un ajustement posologique lors de l'introduction du traitement injectable à libération prolongée de palmitate de palipéridone mensuel; il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de Trevicta. Comme cela a été décrit ci-dessus dans le chapitre "Posologie usuelle" , le passage à Trevicta s'effectue avec une dose qui équivaut à 3,5 fois la dernière dose stabilisée de l'injection à libération prolongée de palmitate de palipéridone mensuel administrée. La dose maximale recommandée de Trevicta chez les patients avec insuffisance rénale légère est de 350 mg.
• -Pour les patients âgés avec fonction rénale normale, on recommande en général les mêmes doses de Trevicta que pour les adultes plus jeunes avec fonction rénale normale. La fonction rénale pouvant être altérée chez les patients âgés, on se référera au chapitre «Patients présentant des troubles de la fonction rénale» ci-dessus pour les recommandations posologiques chez ces patients.
• +Pour les patients âgés avec fonction rénale normale, on recommande en général les mêmes doses de Trevicta que pour les adultes plus jeunes avec fonction rénale normale. La fonction rénale pouvant être altérée chez les patients âgés, on se référera au chapitre "Patients présentant des troubles de la fonction rénale" ci-dessus pour les recommandations posologiques chez ces patients.
• -La sécurité et l'efficacité de Trevicta n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans.
• +La sécurité et l'efficacité de Trevicta n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans.
• -Aucun ajustement de la dose de Trevicta n'est recommandé en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de la consommation de tabac. (Pour les femmes enceintes ou qui allaitent, voir «Grossesse, Allaitement».)
• +Aucun ajustement de la dose de Trevicta n'est recommandé en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de la consommation de tabac. (Pour les femmes enceintes ou qui allaitent, voir "Grossesse, Allaitement" .)
• -Avant leur administration, les médicaments parentéraux doivent être soumis à un contrôle visuel visant à chercher des corps étrangers ou une coloration. Il est important d'agiter vigoureusement la seringue pendant au moins 15 secondes dans les 5 minutes précédant l'injection de Trevicta au patient, afin d'assurer l'homogénéité de la suspension (voir «Remarques particulières»).
• +Avant leur administration, les médicaments parentéraux doivent être soumis à un contrôle visuel visant à chercher des corps étrangers ou une coloration. Il est important d'agiter vigoureusement la seringue pendant au moins 15 secondes dans les 5 minutes précédant l'injection de Trevicta au patient, afin d'assurer l'homogénéité de la suspension (voir "Remarques particulières" ).
• -La taille de l'aiguille recommandée pour l'injection de Trevicta dans le muscle deltoïde dépend du poids du patient. Pour les patients ≥90 kg (≥200 lbs), on recommande une aiguille à paroi fine de 1,5 pouce (3,81 cm) de long et un diamètre extérieur de 22 Gauge. Pour les patients <90 kg (<200 lbs), on recommande une aiguille à paroi fine de 1 pouce (2,54 cm) de long et un diamètre extérieur de 22 Gauge. Injecter au milieu du muscle deltoïde. Les injections dans le muscle deltoïde doivent se faire alternativement dans les deux muscles deltoïdes.
• +La taille de l'aiguille recommandée pour l'injection de Trevicta dans le muscle deltoïde dépend du poids du patient. Pour les patients ≥90 kg (≥200 lbs), on recommande une aiguille à paroi fine de 1,5 pouce (3,81 cm) de long et un diamètre extérieur de 22 Gauge. Pour les patients <90 kg (<200 lbs), on recommande une aiguille à paroi fine de 1 pouce (2,54 cm) de long et un diamètre extérieur de 22 Gauge. Injecter au milieu du muscle deltoïde. Les injections dans le muscle deltoïde doivent se faire alternativement dans les deux muscles deltoïdes.
• -Administration incomplète: Pour éviter des administrations incomplètes de Trevicta, il faut agiter vigoureusement la seringue prête à l'emploi pendant au moins 15 secondes, afin d'assurer l'homogénéité de la suspension [voir «Remarques particulières»]. Si la totalité de la dose n'est pas administrée, ne pas réinjecter le volume restant et ne pas administrer de nouvelle dose. Surveiller par contre étroitement le patient jusqu'à la prochaine dose trimestrielle de Trevicta prévue et le traiter en conséquence.
• +Administration incomplète: Pour éviter des administrations incomplètes de Trevicta, il faut agiter vigoureusement la seringue prête à l'emploi pendant au moins 15 secondes, afin d'assurer l'homogénéité de la suspension [voir "Remarques particulières" ]. Si la totalité de la dose n'est pas administrée, ne pas réinjecter le volume restant et ne pas administrer de nouvelle dose. Surveiller par contre étroitement le patient jusqu'à la prochaine dose trimestrielle de Trevicta prévue et le traiter en conséquence.
• -La prudence est recommandée chez les patients recevant simultanément des psychostimulants (p.ex. du méthylphénidate) et de la palipéridone, car des symptômes extrapyramidaux sont susceptibles de survenir lors de l'ajustement posologique de l'un des médicaments ou des deux médicaments. Il convient d'envisager l'arrêt progressif de l'un des traitements ou des deux traitements (voir «Interactions»).
• +La prudence est recommandée chez les patients recevant simultanément des psychostimulants (p.ex. du méthylphénidate) et de la palipéridone, car des symptômes extrapyramidaux sont susceptibles de survenir lors de l'ajustement posologique de l'un des médicaments ou des deux médicaments. Il convient d'envisager l'arrêt progressif de l'un des traitements ou des deux traitements (voir "Interactions" ).
• -De très rares cas de réactions anaphylactiques sont survenus à la suite de l'injection mensuelle de palmitate de palipéridone pendant la surveillance post-commercialisation chez des patients ayant préalablement bien toléré la rispéridone ou la palipéridone administrées par voie orale (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -L'apparition de réactions d'hypersensibilité impose l'arrêt de l'utilisation de Trevicta; des mesures de soutien générales doivent être instaurées en fonction de l'indication clinique et le patient doit être surveillé jusqu'à la disparition des symptômes (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• +De très rares cas de réactions anaphylactiques sont survenus à la suite de l'injection mensuelle de palmitate de palipéridone pendant la surveillance post-commercialisation chez des patients ayant préalablement bien toléré la rispéridone ou la palipéridone administrées par voie orale (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Effets indésirables" ).
• +L'apparition de réactions d'hypersensibilité impose l'arrêt de l'utilisation de Trevicta; des mesures de soutien générales doivent être instaurées en fonction de l'indication clinique et le patient doit être surveillé jusqu'à la disparition des symptômes (voir "Contre-indications" et "Effets indésirables" ).
• -Il existe des rapports sur la survenue d'hyperglycémies, d'un diabète sucré ou d'une aggravation d'un diabète préexistant sous traitement par médicaments antipsychotiques. L'évaluation de la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et des anomalies du glucose est compliquée par la possibilité d'une élévation du risque de fond de diabète sucré chez les patients schizophrènes et par l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. Étant donné ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et la survenue d'effets indésirables liés à une hyperglycémie n'est pas complètement élucidée. Tous les patients sous antipsychotiques atypiques, y compris Trevicta, doivent être surveillés à la recherche de symptômes d'hyperglycémie ou de diabète (voir «Effets indésirables»).
• +Il existe des rapports sur la survenue d'hyperglycémies, d'un diabète sucré ou d'une aggravation d'un diabète préexistant sous traitement par médicaments antipsychotiques. L'évaluation de la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et des anomalies du glucose est compliquée par la possibilité d'une élévation du risque de fond de diabète sucré chez les patients schizophrènes et par l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. Étant donné ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et la survenue d'effets indésirables liés à une hyperglycémie n'est pas complètement élucidée. Tous les patients sous antipsychotiques atypiques, y compris Trevicta, doivent être surveillés à la recherche de symptômes d'hyperglycémie ou de diabète (voir "Effets indésirables" ).
• -Selon certains rapports, les médicaments ayant des effets α-bloquants adrénergiques peuvent provoquer un priapisme. Depuis la commercialisation de la palipéridone, des cas de priapisme ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).
• +Selon certains rapports, les médicaments ayant des effets α-bloquants adrénergiques peuvent provoquer un priapisme. Depuis la commercialisation de la palipéridone, des cas de priapisme ont été rapportés (voir "Effets indésirables" ).
• -Des cas de syndrome d'iris hypotonique peropératoire (SIHP) ont été observés lors d'opérations de la cataracte chez des patients traités par des médicaments dotés d'un effet antagoniste sur les récepteurs α1a-adrénergiques, tel que Trevicta (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de syndrome d'iris hypotonique peropératoire (SIHP) ont été observés lors d'opérations de la cataracte chez des patients traités par des médicaments dotés d'un effet antagoniste sur les récepteurs α1a-adrénergiques, tel que Trevicta (voir "Effets indésirables" ).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Le palmitate de palipéridone étant hydrolysé en palipéridone (voir «Pharmacocinétique»), il faut tenir compte des résultats des études réalisées avec la palipéridone orale lors de l'évaluation du potentiel d'interactions entre principes actifs.
• +Le palmitate de palipéridone étant hydrolysé en palipéridone (voir "Pharmacocinétique" ), il faut tenir compte des résultats des études réalisées avec la palipéridone orale lors de l'évaluation du potentiel d'interactions entre principes actifs.
• -Compte tenu des effets primaires de la palipéridone sur le SNC (voir «Effets indésirables»), il faut faire preuve de prudence lors de l'utilisation de Trevicta en association avec d'autres médicaments agissant sur le SNC ou l'alcool. La palipéridone peut diminuer l'effet de la lévodopa et d'autres agonistes dopaminergiques.
• -Compte tenu de son potentiel d'induction d'une hypotension orthostatique (voir «Mises en garde et précautions: hypotension orthostatique»), il se peut que des effets additifs soient observés lors de l'administration de Trevicta avec d'autres médicaments présentant ce même potentiel.
• -L'administration concomitante de comprimés à libération prolongée de palipéridone à l'état d'équilibre (12 mg une fois par jour) et de comprimés à libération prolongée de divalproate de sodium (de 500 mg à 2000 mg une fois par jour) n'a pas affecté la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du valproate.
• +Compte tenu des effets primaires de la palipéridone sur le SNC (voir "Effets indésirables" ), il faut faire preuve de prudence lors de l'utilisation de Trevicta en association avec d'autres médicaments agissant sur le SNC ou l'alcool. La palipéridone peut diminuer l'effet de la lévodopa et d'autres agonistes dopaminergiques.
• +Compte tenu de son potentiel d'induction d'une hypotension orthostatique (voir "Mises en garde et précautions: hypotension orthostatique" ), il se peut que des effets additifs soient observés lors de l'administration de Trevicta avec d'autres médicaments présentant ce même potentiel.
• +L'administration concomitante de comprimés à libération prolongée de palipéridone à l'état d'équilibre (12 mg une fois par jour) et de comprimés à libération prolongée de divalproate de sodium (de 500 mg à 2000 mg une fois par jour) n'a pas affecté la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du valproate.
• -La palipéridone est métabolisée dans une faible mesure par le CYP2D6 (voir «Pharmacocinétique: métabolisme et élimination»). Dans une étude d'interactions, dans laquelle des volontaires sains ont reçu de la palipéridone orale associée avec de la paroxétine, un puissant inhibiteur du CYP2D6, aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la pharmacocinétique de la palipéridone.
• -L'administration simultanée de palipéridone orale à libération prolongée une fois par jour et de 200 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une diminution d'environ 37% de la Cmax moyenne et de l'AUC de la palipéridone à l'état d'équilibre. Cette diminution est due, pour une large part, à une augmentation de 35% de la clairance rénale de la palipéridone résultant probablement de l'induction de la P-gp rénale par la carbamazépine. La diminution mineure de la quantité de principe actif inchangé excrétée dans l'urine suggère que l'administration simultanée de carbamazépine n'a que peu d'effets sur le métabolisme par le CYP ou sur la biodisponibilité de la palipéridone. Au début d'un traitement par la carbamazépine, la posologie de Trevicta devra être réévaluée et éventuellement augmentée. Inversement, à l'arrêt d'un traitement par la carbamazépine, la posologie de Trevicta devra être réévaluée et diminuée si nécessaire. On tiendra dans ce cas compte de la longue durée d'action de Trevicta.
• +La palipéridone est métabolisée dans une faible mesure par le CYP2D6 (voir "Pharmacocinétique: métabolisme et élimination" ). Dans une étude d'interactions, dans laquelle des volontaires sains ont reçu de la palipéridone orale associée avec de la paroxétine, un puissant inhibiteur du CYP2D6, aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la pharmacocinétique de la palipéridone.
• +L'administration simultanée de palipéridone orale à libération prolongée une fois par jour et de 200 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une diminution d'environ 37% de la Cmax moyenne et de l'AUC de la palipéridone à l'état d'équilibre. Cette diminution est due, pour une large part, à une augmentation de 35% de la clairance rénale de la palipéridone résultant probablement de l'induction de la P-gp rénale par la carbamazépine. La diminution mineure de la quantité de principe actif inchangé excrétée dans l'urine suggère que l'administration simultanée de carbamazépine n'a que peu d'effets sur le métabolisme par le CYP ou sur la biodisponibilité de la palipéridone. Au début d'un traitement par la carbamazépine, la posologie de Trevicta devra être réévaluée et éventuellement augmentée. Inversement, à l'arrêt d'un traitement par la carbamazépine, la posologie de Trevicta devra être réévaluée et diminuée si nécessaire. On tiendra dans ce cas compte de la longue durée d'action de Trevicta.
• -L'administration concomitante d'une dose unique d'un comprimé à libération prolongée de 12 mg de palipéridone et de comprimés à libération prolongée de divalproate de sodium (deux comprimés à 500 mg une fois par jour) a entraîné une élévation d'env. 50% de la Cmax et de l'AUC de la palipéridone, probablement à la suite d'une augmentation de l'absorption par la muqueuse buccale. Aucun effet sur la clairance systémique n'ayant été observé, aucune interaction cliniquement significative entre les comprimés à libération prolongée de divalproate de sodium et l'injection intramusculaire de Trevicta n'est attendue. Cette interaction n'a cependant pas été étudiée jusqu'ici avec Trevicta.
• +L'administration concomitante d'une dose unique d'un comprimé à libération prolongée de 12 mg de palipéridone et de comprimés à libération prolongée de divalproate de sodium (deux comprimés à 500 mg une fois par jour) a entraîné une élévation d'env. 50% de la Cmax et de l'AUC de la palipéridone, probablement à la suite d'une augmentation de l'absorption par la muqueuse buccale. Aucun effet sur la clairance systémique n'ayant été observé, aucune interaction cliniquement significative entre les comprimés à libération prolongée de divalproate de sodium et l'injection intramusculaire de Trevicta n'est attendue. Cette interaction n'a cependant pas été étudiée jusqu'ici avec Trevicta.
• -L'utilisation de psychostimulants (p.ex. méthylphénidate) en combinaison avec la palipéridone peut, en cas de modification de l'un des traitements ou des deux traitements, entraîner l'apparition de symptômes extrapyramidaux (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation de psychostimulants (p.ex. méthylphénidate) en combinaison avec la palipéridone peut, en cas de modification de l'un des traitements ou des deux traitements, entraîner l'apparition de symptômes extrapyramidaux (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Les études sur des modèles animaux n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes, mais d'autres types d'effets toxiques pour la reproduction ont été constatés. Chez des animaux de laboratoire ayant reçu des doses élevées de palipéridone, une légère augmentation du nombre de morts fœtales a été observée (voir «Données précliniques»).
• +Les études sur des modèles animaux n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes, mais d'autres types d'effets toxiques pour la reproduction ont été constatés. Chez des animaux de laboratoire ayant reçu des doses élevées de palipéridone, une légère augmentation du nombre de morts fœtales a été observée (voir "Données précliniques" ).
• -Trevicta peut avoir une influence sur les activités nécessitant une vigilance intellectuelle et entraîner des effets sur la vision (voir «Effets indésirables»). Il faut donc avertir les patients de ne pas conduire de véhicule et de ne pas utiliser de machines tant qu'ils ne connaissent pas leur capacité de réaction individuelle.
• +Trevicta peut avoir une influence sur les activités nécessitant une vigilance intellectuelle et entraîner des effets sur la vision (voir "Effets indésirables" ). Il faut donc avertir les patients de ne pas conduire de véhicule et de ne pas utiliser de machines tant qu'ils ne connaissent pas leur capacité de réaction individuelle.
• -La sécurité de la suspension injectable à libération prolongée de palmitate de palipéridone (injection mensuelle, injection trimestrielle et injection semestrielle (cette dernière n'est pas autorisée en Suisse)) a été évaluée dans des études cliniques chez 7565 patients atteints de schizophrénie et de trouble schizoaffectif.
• -La sécurité des comprimés à libération prolongée de palipéridone a été évaluée dans des études cliniques chez 2159 patients atteints de schizophrénie, de trouble schizoaffectif et de trouble bipolaire I.
• -La sécurité de la rispéridone (toutes les formulations) a été évaluée dans des études cliniques chez 12 195 patients atteints de schizophrénie, de trouble schizoaffectif, de trouble bipolaire, de trouble du spectre autistique, de troubles du comportement, chez des patients présentant un handicap mental léger à modéré, une démence, des troubles du comportement social, une démence de type Alzheimer, une maladie d'Alzheimer avec psychose ou des psychoses chroniques.
• +La sécurité de la suspension injectable à libération prolongée de palmitate de palipéridone (injection mensuelle, injection trimestrielle et injection semestrielle (cette dernière n'est pas autorisée en Suisse)) a été évaluée dans des études cliniques chez 7565 patients atteints de schizophrénie et de trouble schizoaffectif.
• +La sécurité des comprimés à libération prolongée de palipéridone a été évaluée dans des études cliniques chez 2159 patients atteints de schizophrénie, de trouble schizoaffectif et de trouble bipolaire I.
• +La sécurité de la rispéridone (toutes les formulations) a été évaluée dans des études cliniques chez 12 195 patients atteints de schizophrénie, de trouble schizoaffectif, de trouble bipolaire, de trouble du spectre autistique, de troubles du comportement, chez des patients présentant un handicap mental léger à modéré, une démence, des troubles du comportement social, une démence de type Alzheimer, une maladie d'Alzheimer avec psychose ou des psychoses chroniques.
• -Les indications de fréquence utilisées sont les suivantes: Très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100 ), occasionnels (<1/100, ≥1/1000 ), rares (<1/1000, ≥1/10 000 ), très rares (<1/10 000) et «fréquence inconnue» (les données cliniques disponibles ne permettent pas d'estimer la fréquence de l'effet indésirable).
• +Les indications de fréquence utilisées sont les suivantes: Très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100 ), occasionnels (<1/100, ≥1/1000 ), rares (<1/1000, ≥1/10 000 ), très rares (<1/10 000) et "fréquence inconnue" (les données cliniques disponibles ne permettent pas d'estimer la fréquence de l'effet indésirable).
• -Occasionnels: augmentation des taux de créatine phosphokinase, crampes musculaires, raideur articulaire, faiblesse musculaire, gonflement des articulations,.
• +Occasionnels: augmentation des taux de créatine phosphokinase, crampes musculaires, raideur articulaire, faiblesse musculaire,  gonflement des articulations,.
• -Très rares: symptômes extrapyramidaux moteurs et/ou phénomènes de sevrage chez le nouveau-né (cf. «Grossesse, Allaitement»).
• +Très rares: symptômes extrapyramidaux moteurs et/ou phénomènes de sevrage chez le nouveau-né (cf. "Grossesse, Allaitement" ).
• -a La fréquence des effets indésirables est qualifiée comme «inconnue» car ils n'ont pas été observés lors d'essais cliniques portant sur le palmitate de palipéridone. Ils proviennent soit de rapports spontanés post-commercialisation et la fréquence ne peut être déterminée, soit de données issues d'essais cliniques et/ou de rapports post-commercialisation portant sur la rispéridone (quelle que soit la formulation) ou la palipéridone orale.
• -b Une hyperprolactinémie peut dans certains cas provoquer une gynécomastie, des troubles menstruels, une aménorrhée et une galactorrhée. Se référer à «Hyperprolactinémie» ci-dessous.
• -c Se référer à « Symptômes extrapyramidaux » ci-dessous.
• +a La fréquence des effets indésirables est qualifiée comme "inconnue" car ils n'ont pas été observés lors d'essais cliniques portant sur le palmitate de palipéridone. Ils proviennent soit de rapports spontanés post-commercialisation et la fréquence ne peut être déterminée, soit de données issues d'essais cliniques et/ou de rapports post-commercialisation portant sur la rispéridone (quelle que soit la formulation) ou la palipéridone orale.
• +b Une hyperprolactinémie peut dans certains cas provoquer une gynécomastie, des troubles menstruels, une aménorrhée et une galactorrhée. Se référer à "Hyperprolactinémie" ci-dessous.
• +c Se référer à "Symptômes extrapyramidaux" ci-dessous.
• -e L'effet indésirable insomnie inclut troubles de l'endormissement et réveils nocturnes; les convulsions incluent: crises de grand mal; les œdèmes incluent: œdèmes généralisés, œdèmes périphériques, œdèmes prenant le godet («pitting edema»); les troubles menstruels incluent: irrégularité menstruelle, oligoménorrhée.
• +e L'effet indésirable insomnie inclut troubles de l'endormissement et réveils nocturnes; les convulsions incluent: crises de grand mal; les œdèmes incluent: œdèmes généralisés, œdèmes périphériques, œdèmes prenant le godet ( "pitting edema" ); les troubles menstruels incluent: irrégularité menstruelle, oligoménorrhée.
• -La sécurité de la suspension injectable à libération prolongée de palmitate de palipéridone (injection mensuelle) a été évaluée dans des études cliniques chez 4484 patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif. Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents (≥5%) ont été: insomnie (14,4%), céphalées (9,9%), infection des voies aériennes supérieures (7,3%), états anxieux (7,0%), réactions au site d'injection (7,0%), prise de poids (6,4%), parkinsonisme (6,2%) et akathisie (6,5%).
• +La sécurité de la suspension injectable à libération prolongée de palmitate de palipéridone (injection mensuelle) a été évaluée dans des études cliniques chez 4484 patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif. Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents (≥5%) ont été: insomnie (14,4%), céphalées (9,9%), infection des voies aériennes supérieures (7,3%), états anxieux (7,0%), réactions au site d'injection (7,0%), prise de poids (6,4%), parkinsonisme (6,2%) et akathisie (6,5%).
• -La sécurité de la suspension injectable à libération prolongée de palmitate de palipéridone (injection trimestrielle) a été évaluée dans des études cliniques chez 1191 patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif. Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents (≥5%) ont été: prise de poids (13,5%), infection des voies aériennes supérieures (10,7%), états anxieux (7,6%), céphalées (6,7%), insomnie (6,0%) et réactions au site d'injection (5,3%).
• +La sécurité de la suspension injectable à libération prolongée de palmitate de palipéridone (injection trimestrielle) a été évaluée dans des études cliniques chez 1191 patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif. Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents (≥5%) ont été: prise de poids (13,5%), infection des voies aériennes supérieures (10,7%), états anxieux (7,6%), céphalées (6,7%), insomnie (6,0%) et réactions au site d'injection (5,3%).
• -La sécurité de la suspension injectable à libération prolongée de palmitate de palipéridone (injection semestrielle, non autorisée en Suisse) a été évaluée dans des études cliniques chez 478 patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif. Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents (≥5%) ont été: infection des voies aériennes supérieures (11,5%), réactions au site d'injection (10,7%), prise de poids (9,0%), céphalées (6,7%) et parkinsonisme (5,0%).
• +La sécurité de la suspension injectable à libération prolongée de palmitate de palipéridone (injection semestrielle, non autorisée en Suisse) a été évaluée dans des études cliniques chez 478 patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif. Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents (≥5%) ont été: infection des voies aériennes supérieures (11,5%), réactions au site d'injection (10,7%), prise de poids (9,0%), céphalées (6,7%) et parkinsonisme (5,0%).
• -Allongements du QT, arythmies ventriculaires (fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire), cas de mort subite, arrêt cardiaque et torsades de pointes sont possibles sous traitement par des antipsychotiques. Des cas de thromboembolie veineuse, y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde affectant la jambe, ont été rapportés sous antipsychotiques (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Allongements du QT, arythmies ventriculaires (fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire), cas de mort subite, arrêt cardiaque et torsades de pointes sont possibles sous traitement par des antipsychotiques. Des cas de thromboembolie veineuse, y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde affectant la jambe, ont été rapportés sous antipsychotiques (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -Les données de la phase en double aveugle contrôlée par placebo de l'étude au long cours sur la prévention des récidives (voir «Propriétés/Effets: Efficacité clinique») ont montré que l'incidence des EI liés aux SEP dans le groupe Trevicta était plus élevée (13 patients [8,1%]) que dans le groupe placebo (5 patients [3,4%]).
• +Les données de la phase en double aveugle contrôlée par placebo de l'étude au long cours sur la prévention des récidives (voir "Propriétés/Effets: Efficacité clinique" ) ont montré que l'incidence des EI liés aux SEP dans le groupe Trevicta était plus élevée (13 patients [8,1%]) que dans le groupe placebo (5 patients [3,4%]).
• -Durant la phase en double aveugle contrôlée par placebo de l'étude au long cours sur la prévention des récidives, on a observé des augmentations des taux de prolactine dépassant les intervalles de référence (>13,13 ng/ml chez les hommes et >26,72 ng/ml chez les femmes) chez une proportion plus élevée des patients du groupe Trevicta par rapport au groupe placebo (9% vs 3% et 5% vs 1%). Dans le groupe Trevicta, le changement moyen entre le début et la fin de la phase en double aveugle était de +2,90 ng/ml chez les hommes (vs -10,26 ng/ml dans le groupe placebo) et de +7,48 ng/ml chez les femmes (vs -32,93 ng/ml dans le groupe placebo). Une femme (2,4%) du groupe Trevicta a développé un effet indésirable sous la forme d'une aménorrhée, tandis que les femmes du groupe placebo n'ont pas présenté d'effets indésirables potentiellement en rapport avec la prolactine. Chez les hommes des deux groupes, aucun effet indésirable potentiellement en rapport avec la prolactine n'a été rapporté.
• +Durant la phase en double aveugle contrôlée par placebo de l'étude au long cours sur la prévention des récidives, on a observé des augmentations des taux de prolactine dépassant les intervalles de référence (>13,13 ng/ml chez les hommes et >26,72 ng/ml chez les femmes) chez une proportion plus élevée des patients du groupe Trevicta par rapport au groupe placebo (9% vs 3% et 5% vs 1%). Dans le groupe Trevicta, le changement moyen entre le début et la fin de la phase en double aveugle était de +2,90 ng/ml chez les hommes (vs -10,26 ng/ml dans le groupe placebo) et de +7,48 ng/ml chez les femmes (vs -32,93 ng/ml dans le groupe placebo). Une femme (2,4%) du groupe Trevicta a développé un effet indésirable sous la forme d'une aménorrhée, tandis que les femmes du groupe placebo n'ont pas présenté d'effets indésirables potentiellement en rapport avec la prolactine. Chez les hommes des deux groupes, aucun effet indésirable potentiellement en rapport avec la prolactine n'a été rapporté.
• -Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
• -Le palmitate de palipéridone est hydrolysé en palipéridone (voir «Données précliniques»). La palipéridone est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 à action centrale qui a une activité antagoniste marquée sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A. La palipéridone exerce en outre un effet antagoniste sur les récepteurs adrénergiques α1 et α2 et sur les récepteurs histaminergiques H1. Elle n'a pas d'affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques ou pour les récepteurs adrénergiques β1 et β2. L'activité pharmacologique des énantiomères (+) et (-) de la palipéridone est qualitativement et quantitativement similaire.
• +Le palmitate de palipéridone est hydrolysé en palipéridone (voir "Données précliniques" ). La palipéridone est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 à action centrale qui a une activité antagoniste marquée sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A. La palipéridone exerce en outre un effet antagoniste sur les récepteurs adrénergiques α1 et α2 et sur les récepteurs histaminergiques H1. Elle n'a pas d'affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques ou pour les récepteurs adrénergiques β1 et β2. L'activité pharmacologique des énantiomères (+) et (-) de la palipéridone est qualitativement et quantitativement similaire.
• -Dans l'étude de sevrage randomisée au long cours, 506 patients adultes répondant aux critères DSM IV pour la schizophrénie ont été inclus dans la phase de transition ouverte et ont reçu durant 17 semaines des doses flexibles de palmitate de palipéridone sous forme d'injection mensuelle à libération prolongée dans le muscle deltoïde ou fessier (50–150 mg) (des ajustements de la posologie ont eu lieu aux semaines 5 et 9). Au total, 379 patients ont ensuite reçu dans la phase de stabilisation ouverte une dose unique de Trevicta, soit dans le muscle deltoïde soit dans le muscle fessier (la dose correspondait à 3,5 fois la dernière dose d'injection mensuelle de palmitate de palipéridone). Les patients qui étaient considérés comme cliniquement stables à la fin de la phase de stabilisation de 12 semaines ont été randomisés à un rapport de 1:1 dans une phase en double aveugle de durée variable pour recevoir soit Trevicta soit un placebo (la dose de Trevicta correspondait à la dernière dose administrée dans le cadre de la phase de stabilisation; cette dose est restée identique pendant toute la durée de la phase en double aveugle). Durant cette phase, 305 patients avec symptomatologie stable ont été randomisés pour la poursuite du traitement par Trevicta (n = 160) ou placebo (n = 145) jusqu'à la survenue d'une récidive, jusqu'à un abandon prématuré ou jusqu'à la fin de l'étude. Le critère d'efficacité primaire était le délai jusqu'à l'apparition de la première récidive. Une analyse intermédiaire programmée, réalisée après que 283 patients ont été randomisés et que 42 événements de récidive ont été documentés, a montré un délai statistiquement significativement plus long (p <0,001) jusqu'à la survenue d'une récidive chez les patients sous Trevicta versus placebo. Un événement de récidive est survenu chez 23% des patients du groupe placebo et chez 7,4% des patients sous Trevicta. L'étude a été interrompue en raison de ces événements d'efficacité. Le hazard ratio était de 3,45 (IC 95%: 1,73; 6,88), autrement ditt une diminution de 71% du risque de récidive sous Trevicta versus placebo a été atteinte. La figure 1 représente une courbe de Kaplan-Meier de la période allant jusqu'à la survenue d'une récidive dans les groupes de traitement. Le graphique représente en outre la période jusqu'à la survenue d'une récidive dans le groupe placebo, qui était significativement plus courte (médiane de 274 jours) que dans le groupe Trevicta (une évaluation de la médiane n'était pas possible en raison du faible pourcentage de patients avec récidive [7,4%]).
• -Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier de la période jusqu'à la survenue d'une récidive – analyse intermédiaire
• +Dans l'étude de sevrage randomisée au long cours, 506 patients adultes répondant aux critères DSM IV pour la schizophrénie ont été inclus dans la phase de transition ouverte et ont reçu durant 17 semaines des doses flexibles de palmitate de palipéridone sous forme d'injection mensuelle à libération prolongée dans le muscle deltoïde ou fessier (50–150 mg) (des ajustements de la posologie ont eu lieu aux semaines 5 et 9). Au total, 379 patients ont ensuite reçu dans la phase de stabilisation ouverte une dose unique de Trevicta, soit dans le muscle deltoïde soit dans le muscle fessier (la dose correspondait à 3,5 fois la dernière dose d'injection mensuelle de palmitate de palipéridone). Les patients qui étaient considérés comme cliniquement stables à la fin de la phase de stabilisation de 12 semaines ont été randomisés à un rapport de 1:1 dans une phase en double aveugle de durée variable pour recevoir soit Trevicta soit un placebo (la dose de Trevicta correspondait à la dernière dose administrée dans le cadre de la phase de stabilisation; cette dose est restée identique pendant toute la durée de la phase en double aveugle). Durant cette phase, 305 patients avec symptomatologie stable ont été randomisés pour la poursuite du traitement par Trevicta (n = 160) ou placebo (n = 145) jusqu'à la survenue d'une récidive, jusqu'à un abandon prématuré ou jusqu'à la fin de l'étude. Le critère d'efficacité primaire était le délai jusqu'à l'apparition de la première récidive. Une analyse intermédiaire programmée, réalisée après que 283 patients ont été randomisés et que 42 événements de récidive ont été documentés, a montré un délai statistiquement significativement plus long (p <0,001) jusqu'à la survenue d'une récidive chez les patients sous Trevicta versus placebo. Un événement de récidive est survenu chez 23% des patients du groupe placebo et chez 7,4% des patients sous Trevicta. L'étude a été interrompue en raison de ces événements d'efficacité. Le hazard ratio était de 3,45 (IC 95%: 1,73; 6,88), autrement ditt une diminution de 71% du risque de récidive sous Trevicta versus placebo a été atteinte. La figure 1 représente une courbe de Kaplan-Meier de la période allant jusqu'à la survenue d'une récidive dans les groupes de traitement. Le graphique représente en outre la période jusqu'à la survenue d'une récidive dans le groupe placebo, qui était significativement plus courte (médiane de 274 jours) que dans le groupe Trevicta (une évaluation de la médiane n'était pas possible en raison du faible pourcentage de patients avec récidive [7,4%]).
• +Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier de la période jusqu'à la survenue d'une récidive – analyse intermédiaire
• -Dans l'étude de non-infériorité, 1429 patients souffrant d'une maladie aiguë (valeur initiale du score global PANSS moyen: 85,7) ont été inclus dans la phase ouverte et traités pendant 17 semaines par injections à libération prolongée mensuelles de palmitate de palipéridone. La dose pouvait être adaptée aux semaines 5 et 9 (c.-à-d. 50 mg, 75 mg, 100 mg ou 150 mg) et les injections pouvaient se faire au niveau du muscle deltoïde ou du muscle fessier. Des patients qui remplissaient les critères de randomisation aux semaines 14 et 17, 1016 ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour soit poursuivre les injections mensuelles de palmitate de palipéridone, soit passer à Trevicta à des doses de 3,5 fois la dose mensuelle injectée de palmitate de palipéridone aux semaines 9 et 13. La durée du traitement était de 48 semaines dans les deux groupes. Les patients ont reçu Trevicta une fois tous les 3 mois et des injections de placebo les autres mois pour assurer le caractère aveugle du traitement.
• +Dans l'étude de non-infériorité, 1429 patients souffrant d'une maladie aiguë (valeur initiale du score global PANSS moyen: 85,7) ont été inclus dans la phase ouverte et traités pendant 17 semaines par injections à libération prolongée mensuelles de palmitate de palipéridone. La dose pouvait être adaptée aux semaines 5 et 9 (c.-à-d. 50 mg, 75 mg, 100 mg ou 150 mg) et les injections pouvaient se faire au niveau du muscle deltoïde ou du muscle fessier. Des patients qui remplissaient les critères de randomisation aux semaines 14 et 17, 1016 ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour soit poursuivre les injections mensuelles de palmitate de palipéridone, soit passer à Trevicta à des doses de 3,5 fois la dose mensuelle injectée de palmitate de palipéridone aux semaines 9 et 13. La durée du traitement était de 48 semaines dans les deux groupes. Les patients ont reçu Trevicta une fois tous les 3 mois et des injections de placebo les autres mois pour assurer le caractère aveugle du traitement.
• -Figure 2: La courbe de Kaplan-Meier de la durée jusqu'à la survenue d'une récidive sous Trevicta versus injection mensuelle de palmitate de palipéridone
• +Figure 2: La courbe de Kaplan-Meier de la durée jusqu'à la survenue d'une récidive sous Trevicta versus injection mensuelle de palmitate de palipéridone
• -Les données mentionnées dans ce paragraphe sont basées sur une analyse pharmacocinétique de population. Après une dose intramusculaire unique de Trevicta, les taux plasmatiques de palipéridone augmentent progressivement jusqu'à la concentration maximale avec une Tmax médiane de 30-33 jours. Après l'injection intramusculaire de doses de Trevicta comprises entre 175 et 525 mg dans le muscle deltoïde, on a observé en moyenne une Cmax supérieure de 11 à 12% à celle obtenue après une injection dans le muscle fessier. Le profil de libération et le schéma posologique de Trevicta entraîne le maintien des concentrations thérapeutiques. L'exposition totale à la palipéridone après l'injection de Trevicta était dose-proportionnelle sur une plage de doses allant de 175 à 525 mg et environ dose-proportionnelle pour la Cmax. Le rapport moyen des valeurs maximales et minimales à l'état d'équilibre après une dose de Trevicta était de 1,6 après une injection dans le muscle fessier et de 1,7 après une injection dans le muscle deltoïde.
• +Les données mentionnées dans ce paragraphe sont basées sur une analyse pharmacocinétique de population. Après une dose intramusculaire unique de Trevicta, les taux plasmatiques de palipéridone augmentent progressivement jusqu'à la concentration maximale avec une Tmax médiane de 30-33 jours. Après l'injection intramusculaire de doses de Trevicta comprises entre 175 et 525 mg dans le muscle deltoïde, on a observé en moyenne une Cmax supérieure de 11 à 12% à celle obtenue après une injection dans le muscle fessier. Le profil de libération et le schéma posologique de Trevicta entraîne le maintien des concentrations thérapeutiques. L'exposition totale à la palipéridone après l'injection de Trevicta était dose-proportionnelle sur une plage de doses allant de 175 à 525 mg et environ dose-proportionnelle pour la Cmax. Le rapport moyen des valeurs maximales et minimales à l'état d'équilibre après une dose de Trevicta était de 1,6 après une injection dans le muscle fessier et de 1,7 après une injection dans le muscle deltoïde.
• -Dans une étude menée avec la 14C-palipéridone à libération immédiate, on a retrouvé 59% de la dose sous forme inchangée dans l'urine après une dose orale unique de 1 mg de 14C-palipéridone à libération immédiate, ce qui signifie que la palipéridone ne semble pas être métabolisée dans le foie de manière extensive. Environ 80% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et 11% dans les selles. Quatre voies métaboliques ont été identifiées in vivo, aucune d'entre elles ne comptant pour plus de 10% de la dose: déalkylation, hydroxylation, déshydrogénation et dissociation du benzisoxazole. Bien que les études in vitro suggèrent une participation possible du CYP2D6 et du CYP3A4 au métabolisme de la palipéridone, il n'y a pas de données in vivo qui indiquent un rôle significatif de ces deux isoenzymes dans le métabolisme de la palipéridone. Des analyses pharmacocinétiques de populations n'ont pas montré de différence manifeste entre les métaboliseurs extensifs et les métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6 par rapport à la clairance apparente de la palipéridone après la prise de palipéridone orale. Des études in vitro réalisées sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la palipéridone n'inhibait pas sensiblement le métabolisme des principes actifs métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450, incluant les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, et CYP3A5.
• +Dans une étude menée avec la 14C-palipéridone à libération immédiate, on a retrouvé 59% de la dose sous forme inchangée dans l'urine après une dose orale unique de 1 mg de 14C-palipéridone à libération immédiate, ce qui signifie que la palipéridone ne semble pas être métabolisée dans le foie de manière extensive. Environ 80% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et 11% dans les selles. Quatre voies métaboliques ont été identifiées in vivo, aucune d'entre elles ne comptant pour plus de 10% de la dose: déalkylation, hydroxylation, déshydrogénation et dissociation du benzisoxazole. Bien que les études in vitro suggèrent une participation possible du CYP2D6 et du CYP3A4 au métabolisme de la palipéridone, il n'y a pas de données in vivo qui indiquent un rôle significatif de ces deux isoenzymes dans le métabolisme de la palipéridone. Des analyses pharmacocinétiques de populations n'ont pas montré de différence manifeste entre les métaboliseurs extensifs et les métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6 par rapport à la clairance apparente de la palipéridone après la prise de palipéridone orale. Des études in vitro réalisées sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la palipéridone n'inhibait pas sensiblement le métabolisme des principes actifs métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450, incluant les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, et CYP3A5.
• -D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie apparente médiane de la palipéridone après l'administration de Trevicta à des doses de 175 à 525 mg était de 84 à 95 jours après injection dans le muscle deltoïde et de 118 à 139 jours après injection dans le muscle fessier.
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie apparente médiane de la palipéridone après l'administration de Trevicta à des doses de 175 à 525 mg était de 84 à 95 jours après injection dans le muscle deltoïde et de 118 à 139 jours après injection dans le muscle fessier.
• -La figure 3 montre les profils pharmacocinétiques médians pronostiqués pour une population donnée de la palipéridone après l'administration de Trevicta aux doses de 350 mg et de 525 mg versus injections mensuelles de 100 mg et 150 mg de palmitate de palipéridone mensuel et prise de comprimés retard à libération prolongée (8 mg ou 12 mg). Un traitement d'au moins 4 mois par des injections de palmitate de palipéridone mensuel avant l'introduction de Trevicta a permis de maintenir l'exposition plasmatique à la palipéridone à l'état d'équilibre.
• -Figure 3: Concentrations plasmatiques de palipéridone pronostiquées au cours du temps après administration de Trevicta (PP3M) en groupes de doses de 350 mg et 525 mg par rapport à l'administration mensuelle d'injections de palmitate de palipéridone mensuel (PP1M) aux doses de 100 mg ou 150 mg. Les lignes en pointillé montrent les concentrations de palipéridone pronostiquées après prise de comprimés à libération prolongée de palipéridone 8 mg et 12 mg
• +La figure 3 montre les profils pharmacocinétiques médians pronostiqués pour une population donnée de la palipéridone après l'administration de Trevicta aux doses de 350 mg et de 525 mg versus injections mensuelles de 100 mg et 150 mg de palmitate de palipéridone mensuel et prise de comprimés retard à libération prolongée (8 mg ou 12 mg). Un traitement d'au moins 4 mois par des injections de palmitate de palipéridone mensuel avant l'introduction de Trevicta a permis de maintenir l'exposition plasmatique à la palipéridone à l'état d'équilibre.
• +Figure 3: Concentrations plasmatiques de palipéridone pronostiquées au cours du temps après administration de Trevicta (PP3M) en groupes de doses de 350 mg et 525 mg par rapport à l'administration mensuelle d'injections de palmitate de palipéridone mensuel (PP1M) aux doses de 100 mg ou 150 mg. Les lignes en pointillé montrent les concentrations de palipéridone pronostiquées après prise de comprimés à libération prolongée de palipéridone 8 mg et 12 mg
• -Trevicta n'a pas été étudié de façon systématique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. La disponibilité d'une dose orale unique de type comprimé à libération prolongée à 3 mg de palipéridone a été étudiée chez des patients avec différents degrés d'insuffisance rénale. L'élimination de la palipéridone diminue lorsque la clairance rénale estimée de la créatinine baisse. Chez les sujets insuffisants rénaux participant à l'étude, la clairance totale de la palipéridone était inférieure de 32% en cas d'insuffisance rénale légère (CrCl = 50 à <80 ml/min), de 64% en cas d'insuffisance rénale modérée (CrCl = 30 à <50 ml/min) et de 71% en cas d'insuffisance rénale sévère (CrCl = 10 à <30 ml/min). Cela correspond à une exposition (AUCinf) en moyenne 1,5, 2,6 et 4,8 fois supérieure à celle observée chez les sujets sains. Sur la base d'un petit nombre d'observations avec Trevicta chez des sujets avec insuffisance rénale légère et de simulations pharmacocinétiques, on conseille chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère une réduction des doses d'induction et d'entretien d'injection de palmitate de palipéridone mensuel. Ces patients peuvent être passés sous Trevicta à la dose correspondante calculée par le facteur de multiplication 3,5. Aucune réduction supplémentaire des doses n'est nécessaire après l'introduction de Trevicta (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Trevicta n'a pas été étudié de façon systématique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. La disponibilité d'une dose orale unique de type comprimé à libération prolongée à 3 mg de palipéridone a été étudiée chez des patients avec différents degrés d'insuffisance rénale. L'élimination de la palipéridone diminue lorsque la clairance rénale estimée de la créatinine baisse. Chez les sujets insuffisants rénaux participant à l'étude, la clairance totale de la palipéridone était inférieure de 32% en cas d'insuffisance rénale légère (CrCl = 50 à <80 ml/min), de 64% en cas d'insuffisance rénale modérée (CrCl = 30 à <50 ml/min) et de 71% en cas d'insuffisance rénale sévère (CrCl = 10 à <30 ml/min). Cela correspond à une exposition (AUCinf) en moyenne 1,5, 2,6 et 4,8 fois supérieure à celle observée chez les sujets sains. Sur la base d'un petit nombre d'observations avec Trevicta chez des sujets avec insuffisance rénale légère et de simulations pharmacocinétiques, on conseille chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère une réduction des doses d'induction et d'entretien d'injection de palmitate de palipéridone mensuel. Ces patients peuvent être passés sous Trevicta à la dose correspondante calculée par le facteur de multiplication 3,5. Aucune réduction supplémentaire des doses n'est nécessaire après l'introduction de Trevicta (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Il n'est pas recommandé d'ajuster la dose sur la seule base de l'âge. Une adaptation de la dose peut néanmoins être nécessaire en raison d'une diminution de la clairance rénale en fonction de l'âge (voir «Troubles de la fonction rénale» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il n'est pas recommandé d'ajuster la dose sur la seule base de l'âge. Une adaptation de la dose peut néanmoins être nécessaire en raison d'une diminution de la clairance rénale en fonction de l'âge (voir "Troubles de la fonction rénale" et "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Aucun effet sur la croissance, la maturation sexuelle et les performances de reproduction n'a été constaté dans une étude de toxicité de 7 semaines chez de jeunes rats avec des doses de palipéridone orale de 0,16, 0,63 et 2,5 mg/kg/jour. Des doses orales allant jusqu'à 2,5 mg/kg/jour n'ont pas affecté le développement comportemental neurologique chez les animaux femelles ou mâles; un effet sur l'apprentissage et la mémoire a néanmoins été mis en évidence chez les rats femelles avec 2,5 mg/kg/jour. Cet effet du traitement n'était plus présent après l'arrêt du traitement. La marge de sécurité basée sur la Cmax et l'AUC était chez les rats mâles sous 2,5 mg/kg/jour de 9 ou 2 fois et de 2, et 0,6 fois chez les rats femelles sous 0,63 mg/kg/jour par rapport à la dose maximale journalière de 12 mg chez l'homme.
• +Aucun effet sur la croissance, la maturation sexuelle et les performances de reproduction n'a été constaté dans une étude de toxicité de 7 semaines chez de jeunes rats avec des doses de palipéridone orale de 0,16, 0,63 et 2,5 mg/kg/jour. Des doses orales allant jusqu'à 2,5 mg/kg/jour n'ont pas affecté le développement comportemental neurologique chez les animaux femelles ou mâles; un effet sur l'apprentissage et la mémoire a néanmoins été mis en évidence chez les rats femelles avec 2,5 mg/kg/jour. Cet effet du traitement n'était plus présent après l'arrêt du traitement. La marge de sécurité basée sur la Cmax et l'AUC était chez les rats mâles sous 2,5 mg/kg/jour de 9 ou 2 fois et de 2, et 0,6 fois chez les rats femelles sous 0,63 mg/kg/jour par rapport à la dose maximale journalière de 12 mg chez l'homme.
• -Le potentiel cancérigène du palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire a été évalué chez le rat. Une augmentation statistiquement significative de l'incidence des adénocarcinomes mammaires a été constatée chez les rats femelles à des doses de 10, 30 et 60 mg/kg/mois. Des rats mâles ont présenté une augmentation statistiquement significative de l'incidence des adénomes et des carcinomes mammaires à des doses de 30 et 60 mg/kg/mois. Cela correspond à des expositions de l'ordre de 0,6 et 1,2 fois l'AUC chez l'homme sous la dose journalière maximale recommandée de 525 mg.
• -Le potentiel carcinogène de la palipéridone orale, un métabolite actif de la rispéridone, a été évalué sur la base d'études menées avec la rispéridone chez la souris et le rat. Les souris ont été traitées par la rispéridone pendant 18 mois et les rats pendant 25 mois, à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour. Une augmentation statistiquement significative de la fréquence des adénomes de l'hypophyse, des adénomes du pancréas endocrine et des adénocarcinomes mammaires a été observée. Une augmentation de la fréquence des tumeurs mammaires, hypophysaires et du pancréas endocrine a été observée après l'administration chronique d'autres antipsychotiques à des rongeurs. On suppose que cette augmentation est due à l'antagonisme dopaminergique D2 prolongé. La pertinence de l'observation de tumeurs chez les rongeurs pour le risque chez l'homme est inconnue.
• +Le potentiel cancérigène du palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire a été évalué chez le rat. Une augmentation statistiquement significative de l'incidence des adénocarcinomes mammaires a été constatée chez les rats femelles à des doses de 10, 30 et 60 mg/kg/mois. Des rats mâles ont présenté une augmentation statistiquement significative de l'incidence des adénomes et des carcinomes mammaires à des doses de 30 et 60 mg/kg/mois. Cela correspond à des expositions de l'ordre de 0,6 et 1,2 fois l'AUC chez l'homme sous la dose journalière maximale recommandée de 525 mg.
• +Le potentiel carcinogène de la palipéridone orale, un métabolite actif de la rispéridone, a été évalué sur la base d'études menées avec la rispéridone chez la souris et le rat. Les souris ont été traitées par la rispéridone pendant 18 mois et les rats pendant 25 mois, à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour. Une augmentation statistiquement significative de la fréquence des adénomes de l'hypophyse, des adénomes du pancréas endocrine et des adénocarcinomes mammaires a été observée. Une augmentation de la fréquence des tumeurs mammaires, hypophysaires et du pancréas endocrine a été observée après l'administration chronique d'autres antipsychotiques à des rongeurs. On suppose que cette augmentation est due à l'antagonisme dopaminergique D2 prolongé. La pertinence de l'observation de tumeurs chez les rongeurs pour le risque chez l'homme est inconnue.
• -Les études sur le développement embryonnaire et fœtal n'ont montré aucun effet tératogène après administration orale d'une dose atteignant jusqu'à 10 mg/kg/jour de palipéridone chez le rat et jusqu'à 5 mg/kg/jour chez le lapin. Le nombre de fœtus de lapin survivants a été plus faible à une dose de 5 mg/kg/jour et cette dose a également induit une toxicité maternelle. Après administration intramusculaire de palmitate de palipéridone à des rattes portantes, aucune embryotoxicité ou tératogénicité n'ont été observées jusqu'à la dose maximale (160 mg/kg) correspondant à 2,2 fois le niveau d'exposition chez l'humain à la dose maximale recommandée de 525 mg.
• +Les études sur le développement embryonnaire et fœtal n'ont montré aucun effet tératogène après administration orale d'une dose atteignant jusqu'à 10 mg/kg/jour de palipéridone chez le rat et jusqu'à 5 mg/kg/jour chez le lapin. Le nombre de fœtus de lapin survivants a été plus faible à une dose de 5 mg/kg/jour et cette dose a également induit une toxicité maternelle. Après administration intramusculaire de palmitate de palipéridone à des rattes portantes, aucune embryotoxicité ou tératogénicité n'ont été observées jusqu'à la dose maximale (160 mg/kg) correspondant à 2,2 fois le niveau d'exposition chez l'humain à la dose maximale recommandée de 525 mg.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Kit constitué d'une seringue préremplie (copolymère d'oléfine cyclique), contenant une suspension de 175 mg (0,875 ml), 263 mg (1,315 ml), 350 mg (1,75 ml) ou 525 mg (2,625 ml) de palipéridone (sous forme de 273 mg, 410 mg, 546 mg ou 819 mg de palmitate de palipéridone), un bouchon-piston et un capuchon de seringue (caoutchouc bromobutyle), une valve antiretour et 2 types de seringues du commerce: une aiguille à paroi fine de sécurité 22G d'une longueur de 1,5 pouce (3,81 cm) et une aiguille à paroi fine de sécurité 22G d'une longueur de 1 pouce (2,54 cm). [B]
• +Kit constitué d'une seringue préremplie (copolymère d'oléfine cyclique), contenant une suspension de 175 mg (0,875 ml), 263 mg (1,315 ml), 350 mg (1,75 ml) ou 525 mg (2,625 ml) de palipéridone (sous forme de 273 mg, 410 mg, 546 mg ou 819 mg de palmitate de palipéridone), un bouchon-piston et un capuchon de seringue (caoutchouc bromobutyle), une valve antiretour et 2 types de seringues du commerce: une aiguille à paroi fine de sécurité 22G d'une longueur de 1,5 pouce (3,81 cm) et une aiguille à paroi fine de sécurité 22G d'une longueur de 1 pouce (2,54 cm). [B]