• -Galafold est indiqué dans le traitement à long terme des adultes et des adolescents âgés de 12ans et plus qui présentent un diagnostic confirmé de maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A) et qui sont porteurs d’une mutation sensible (voir la section "évaluation des mutations sensibles au traitement avec Galafold" dans la rubrique "propriétés/effets" ).
• +Galafold est indiqué dans le traitement à long terme des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus qui présentent un diagnostic confirmé de maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A) et qui sont porteurs d’une mutation sensible (voir la section "évaluation des mutations sensibles au traitement avec Galafold" dans la rubrique "propriétés/effets" ).
• -Aucune adaptation de la dose de Galafold n’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir la rubrique "pharmacocinétique" ).
• +Aucune adaptation de la dose de Galafold n’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir la rubrique "pharmacocinétique" ).
• -Galafold n’est pas recommandé chez les patients atteints de la maladie de Fabry dont le DFG estimé est inférieur à 30 ml/min/1.73 m2 (voir la rubrique "pharmacocinétique" ).
• +Galafold n’est pas recommandé chez les patients atteints de la maladie de Fabry dont le DFG estimé est inférieur à 30 ml/min/1.73 m2 (voir la rubrique "pharmacocinétique" ).
• -Aucune modification de posologie liée à l’âge n’est nécessaire (voir la rubrique "pharmacocinétique" ).
• +Aucune modification de posologie liée à l’âge n’est nécessaire (voir la rubrique "pharmacocinétique" ).
• -La sécurité et l’efficacité de Galafold chezles enfants âgés de moins de 12ansne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +La sécurité et l’efficacité de Galafold chez les enfants âgés de moins de 12 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -L’exposition au Galafold diminue d’environ 40 % en cas de prise avec des aliments et de 60 % en cas de prise avec du café (voir rubriques "interactions" et "pharmacocinétique" ). Lesaliments et la caféine ne doiventpas être consommés pendant au moins 2 heures avant et 2 heures après la prise de Galafold pour ménager une période de jeûne de 4 heures au minimum (voir rubriques "interactions" ).
• +L’exposition au Galafold diminue d’environ 40 % en cas de prise avec des aliments et de 60 % en cas de prise avec du café (voir rubriques "interactions" et "pharmacocinétique" ). Les aliments et la caféine ne doivent pas être consommés pendant au moins 2 heures avant et 2 heures après la prise de Galafold pour ménager une période de jeûne de 4 heures au minimum (voir rubriques "interactions" ).
• -Il est recommandé de surveiller régulièrement la fonction rénale, les paramètres échocardiographiques et les marqueurs biochimiques (tous les 6 mois) des patients chez lesquels un traitement par migalastata été instauré ou qui passent sous migalastat. En cas d’aggravation clinique significative, une évaluation clinique plus approfondie ou un arrêt du traitement par Galafold doit être envisagé.
• +Il est recommandé de surveiller régulièrement la fonction rénale, les paramètres échocardiographiques et les marqueurs biochimiques (tous les 6 mois) des patients chez lesquels un traitement par migalastat a été instauré ou qui passent sous migalastat. En cas d’aggravation clinique significative, une évaluation clinique plus approfondie ou un arrêt du traitement par Galafold doit être envisagé.
• -Aucune baisse de la protéinurie n’a été observée chez les patients traités par Galafold.Galafold n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère définie par un DFG inférieur à 30 ml/min/1,73 m2 (voir la rubrique "pharmacocinétique" ).
• +Aucune baisse de la protéinurie n’a été observée chez les patients traités par Galafold. Galafold n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère définie par un DFG inférieur à 30 ml/min/1,73 m2 (voir la rubrique "pharmacocinétique" ).
• -Des données limitées suggèrent que l’administration concomitante d’une dose unique de migalastatet d’un traitement enzymatique substitutif standard par perfusion multiplie l’exposition à l’agalsidase par un facteur pouvant atteindre 5. Cette étude indique aussi que l’agalsidase n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique du migalastat. Galafold n’est pas destiné à être utilisé en association avec un traitement enzymatique substitutif.
• +Des données limitées suggèrent que l’administration concomitante d’une dose unique de migalastat et d’un traitement enzymatique substitutif standard par perfusion multiplie l’exposition à l’agalsidase par un facteur pouvant atteindre 5. Cette étude indique aussi que l’agalsidase n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique du migalastat. Galafold n’est pas destiné à être utilisé en association avec un traitement enzymatique substitutif.
• -L’administration concomitante de migalastat avec 190 mg de caféine a entraîné une réduction de l’exposition systémique au migalastat (réduction moyenne de l’ASC0-∞de 55 % et réduction moyenne de la Cmaxde 60 %), ce qui pourrait diminuer l’efficacité de Galafold. Le taux d’absorption (tmax) du migalastat n’a pas été affecté par l’administration de caféine comparativement à l’eau. Éviter l’administration concomitante de Galafold avec de la caféine au moins 2 heures avant et 2 heures après la prise de Galafold (voir rubrique "posologie/mode d'emploi" ).
• +L’administration concomitante de migalastat avec 190 mg de caféine a entraîné une réduction de l’exposition systémique au migalastat (réduction moyenne de l’ASC0-∞ de 55 % et réduction moyenne de la Cmax de 60 %), ce qui pourrait diminuer l’efficacité de Galafold. Le taux d’absorption (tmax) du migalastat n’a pas été affecté par l’administration de caféine comparativement à l’eau. Éviter l’administration concomitante de Galafold avec de la caféine au moins 2 heures avant et 2 heures après la prise de Galafold (voir rubrique "posologie/mode d'emploi" ).
• -Aucunemodification pharmacocinétique cliniquement significativen’a été observé avec le migalastat, lorsque le migalastat était pris avec des édulcorants naturels (sucrose) ou artificiels (aspartame ou acésulfame K).
• +Aucune modification pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observé avec le migalastat, lorsque le migalastat était pris avec des édulcorants naturels (sucrose) ou artificiels (aspartame ou acésulfame K).
• -Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante : "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100 à <1/10), "occasionnels" (≥1/1000 à <1/100), "rares" (≥1/10 000 à <1/1000)et "très rares" (<1/10 000).
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante : "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100 à <1/10), "occasionnels" (≥1/1000 à <1/100), "rares" (≥1/10 000 à <1/1000) et "très rares" (<1/10 000).
• -L’évaluation de la sécurité chez 21 adolescents(âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥ 45 kg) repose sur des données de sécurité recueillies sur une période d’un an au cours de l’étude en ouvert AT1001-020 durant laquelle les sujets recevaient la même posologie que les adultes (voir rubrique "pharmacocinétique" ). Aucune différence spécifique à l’âge n’a été observée au niveau des effets indésirables entre les sujets adolescents et les sujets adultes. D’après ces données, les effets indésirables chez l’adolescent devraient être de fréquence, de type et de sévérité identiques aux effets indésirables chez l’adulte.
• +L’évaluation de la sécurité chez 21 adolescents (âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥ 45 kg) repose sur des données de sécurité recueillies sur une période d’un an au cours de l’étude en ouvert AT1001-020 durant laquelle les sujets recevaient la même posologie que les adultes (voir rubrique "pharmacocinétique" ). Aucune différence spécifique à l’âge n’a été observée au niveau des effets indésirables entre les sujets adolescents et les sujets adultes. D’après ces données, les effets indésirables chez l’adolescent devraient être de fréquence, de type et de sévérité identiques aux effets indésirables chez l’adulte.
• -Évaluationdes mutations sensibles au traitement avec Galafold
• -Si votre patient présente une mutation qui n'est pas listée dans le tableau 1 de cette information destinée aux professionnels, veuillez s'il vous plait contacter le titulaire de l'autorisation Amicus Therapeutics Switzerland GmbH à Zurichpour clarifier le statut de la mutation. Si la mutation n'a pas encore été testé, un test sur la réactivité à Galafold sera effectué afin de déterminer si le traitement avec Galafold peut bénificier à votre patient. Pour les nouvelles mutations dont le statut n'a pas encore été clarifié, ce test sera réalisé gratuitement par un laboratoire spécialisé indépendant.
• +Évaluation des mutations sensibles au traitement avec Galafold
• +Si votre patient présente une mutation qui n'est pas listée dans le tableau 1 de cette information destinée aux professionnels, veuillez s'il vous plait contacter le titulaire de l'autorisation Amicus Therapeutics Switzerland GmbH à Zurich pour clarifier le statut de la mutation. Si la mutation n'a pas encore été testé, un test sur la réactivité à Galafold sera effectué afin de déterminer si le traitement avec Galafold peut bénificier à votre patient. Pour les nouvelles mutations dont le statut n'a pas encore été clarifié, ce test sera réalisé gratuitement par un laboratoire spécialisé indépendant.
• -L’efficacité clinique et la tolérance de Galafold ont été évaluées dans deux études cliniques pivots de phase 3 et deuxétudes cliniquesd'extension en ouvert. Tous les patients ont reçu la posologie recommandée de 123 mg de Galafold tous les deux jours.
• +L’efficacité clinique et la tolérance de Galafold ont été évaluées dans deux études cliniques pivots de phase 3 et deux études cliniques d'extension en ouvert. Tous les patients ont reçu la posologie recommandée de 123 mg de Galafold tous les deux jours.
• -La premièreétude clinique de phase 3 (ATTRACT) était une étude comparative randomisée en ouvert, évaluant l’efficacité et la sécurité de Galafold par rapport au traitement enzymatique substitutif (TES) (agalsidase bêta, agalsidase alfa) chez 52 patients de sexe masculin ou féminin atteints de la maladie de Fabry. Ces patients recevaient déjà un TES avant leur entrée dans l’étude cliniqueet étaient porteurs de mutations sensibles (étude clinique avec antécédents de TES). L'étude cliniquea été structurée en deux périodes. Au cours de la première période (de 18 mois) les patients traités par TES ont été randomisés pour passer du TES à Galafold ou poursuivre leur TES. La seconde période était une phased'extension optionelle en ouvert sur 12 mois au cours de laquelle tous les sujets étaient traités par Galafold.
• +La première étude clinique de phase 3 (ATTRACT) était une étude comparative randomisée en ouvert, évaluant l’efficacité et la sécurité de Galafold par rapport au traitement enzymatique substitutif (TES) (agalsidase bêta, agalsidase alfa) chez 52 patients de sexe masculin ou féminin atteints de la maladie de Fabry. Ces patients recevaient déjà un TES avant leur entrée dans l’étude clinique et étaient porteurs de mutations sensibles (étude clinique avec antécédents de TES). L'étude clinique a été structurée en deux périodes. Au cours de la première période (de 18 mois) les patients traités par TES ont été randomisés pour passer du TES à Galafold ou poursuivre leur TES. La seconde période était une phase d'extension optionelle en ouvert sur 12 mois au cours de laquelle tous les sujets étaient traités par Galafold.
• -Ladeuxième étude cliniquede phase 3 (FACETS) était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (pendant 6 mois), suivie d’une période d’extension en ouvert de 18 mois évaluant l’efficacité et la sécurité de Galafold chez 50 patients de sexe masculin ou féminin atteints de la maladie de Fabry. Ces patients n’avaient jamais été traitéspar un TES, ou avaient déjà reçu un TES mais dont le traitement avait été interrompu au moins 6 mois auparavant, et ils étaient porteurs de mutations sensibles (essai sans antécédents de TES).
• +La deuxième étude clinique de phase 3 (FACETS) était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (pendant 6 mois), suivie d’une période d’extension en ouvert de 18 mois évaluant l’efficacité et la sécurité de Galafold chez 50 patients de sexe masculin ou féminin atteints de la maladie de Fabry. Ces patients n’avaient jamais été traités par un TES, ou avaient déjà reçu un TES mais dont le traitement avait été interrompu au moins 6 mois auparavant, et ils étaient porteurs de mutations sensibles (essai sans antécédents de TES).
• -La première étude cliniqued’extension en ouvert (AT1001-041) qui a inclus des patients ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 est terminé. La durée moyenne d’exposition à la dose commercialisée de migalastat, 123 mg un jour sur deux, chez les patients ayant terminé l’étude AT1001-041 était de 3,57 (± 1,23) ans (n = 85). La durée maximale d’exposition était de 5,6 ans.
• +La première étude clinique d’extension en ouvert (AT1001-041) qui a inclus des patients ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 est terminé. La durée moyenne d’exposition à la dose commercialisée de migalastat, 123 mg un jour sur deux, chez les patients ayant terminé l’étude AT1001-041 était de 3,57 (± 1,23) ans (n = 85). La durée maximale d’exposition était de 5,6 ans.
• -Dans l’étude clinique menéechez des patients n’ayant jamais reçu de TES et dans l’étude d’extension en ouvert, la fonction rénale est restée stable jusqu’à 5 ans de traitement par Galafold. Après une durée moyenne de traitement de 3,4 années, la variation annuelle moyenne du DFGeCKD-EPI était de -0,74 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 %: -1,89; 0,40; n=41). Aucune différence cliniquement significative n’a été observée pendant la période initiale contrôlée versus placebo de 6 mois.
• +Dans l’étude clinique menée chez des patients n’ayant jamais reçu de TES et dans l’étude d’extension en ouvert, la fonction rénale est restée stable jusqu’à 5 ans de traitement par Galafold. Après une durée moyenne de traitement de 3,4 années, la variation annuelle moyenne du DFGeCKD-EPI était de -0,74 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 %: -1,89; 0,40; n=41). Aucune différence cliniquement significative n’a été observée pendant la période initiale contrôlée versus placebo de 6 mois.
• -Les données relatives à la variation annuelle du DFGeCKD-EPI ont été regroupées pour les patients porteurs de mutations sensibles n’ayant jamais reçu de TES et ceux ayant déjà reçu un TES. Les résultats ont montré le maintien de la stabilisation rénale jusqu’à 8,6 ans sur la base de la variation annuelle moyenne. Après une durée moyenne de 5,2 ans, les patients n’ayant jamais reçu de TES présentaient une variation annuelle moyenne par rapport à l’inclusion de -1,71 ml/min/1,73 m2 (ICà 95 %:-2,83, -0,60; n = 47). Après une durée moyenne de 4,3 ans, les patients ayant déjà reçu un TES présentaient une variation annuelle moyenne par rapport à l’inclusion de -1,78 ml/min/1,73 m2 (ICà 95 %:-3,76, 0,20; n = 49).
• +Les données relatives à la variation annuelle du DFGeCKD-EPI ont été regroupées pour les patients porteurs de mutations sensibles n’ayant jamais reçu de TES et ceux ayant déjà reçu un TES. Les résultats ont montré le maintien de la stabilisation rénale jusqu’à 8,6 ans sur la base de la variation annuelle moyenne. Après une durée moyenne de 5,2 ans, les patients n’ayant jamais reçu de TES présentaient une variation annuelle moyenne par rapport à l’inclusion de -1,71 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 %: -2,83, -0,60; n = 47). Après une durée moyenne de 4,3 ans, les patients ayant déjà reçu un TES présentaient une variation annuelle moyenne par rapport à l’inclusion de -1,78 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 %: -3,76, 0,20; n = 49).
• -Dans l’étude clinique menéechez des patients ayant déjà reçu un TES, après 18 mois de traitement par Galafold, une diminution statistiquement significative de l’IMVG (p < 0,05) a été observée. Les valeurs initiales étaient de 95,3 g/m2 dans le bras Galafold et de 92,9 g/m2 dans le bras traitement enzymatique substitutif. La variation moyenne de l'IMVG au mois 18 par rapport à sa valeur initiale était de -6,6 g/m2 (IC à 95 %: -11,0; -2,1; n=31) pour le Galafold et de -2,0 g/m2 (IC à 95 %: -11,0; 7,0; n=13) pour le TES. La variation de l’IMVG entre l’inclusion et le mois 18 (g/m2) chez les patients avec une hypertrophie du ventricule gauche (femmes ayant un IMVG à l’inclusion > 95 g/m2 et hommes ayant un IMVG à l’inclusion > 115 g/m2) était de -8,4 (IC à 95 %: -15,7; 2,6; n=13) pour Galafold, et 4,5 (IC à 95 % : -10,7 ; 18,4 ; n=5) pour le TES. Au bout de 30 mois de traitement par Galafold, la variation moyenne par rapport à l’inclusion de l’IMVG était de -3,8 (IC à 95 % : -8,9 ; 1,3 ; n=28) et la variation moyenne par rapport à l’inclusion de l’IMVG des patients présentant une hypertrophie ventriculaire gauche à l’inclusion était de -10,0 (IC à 95 % : -16,6 ; -3,3 ; n=10).
• +Dans l’étude clinique menée chez des patients ayant déjà reçu un TES, après 18 mois de traitement par Galafold, une diminution statistiquement significative de l’IMVG (p < 0,05) a été observée. Les valeurs initiales étaient de 95,3 g/m2 dans le bras Galafold et de 92,9 g/m2 dans le bras traitement enzymatique substitutif. La variation moyenne de l'IMVG au mois 18 par rapport à sa valeur initiale était de -6,6 g/m2 (IC à 95 %: -11,0; -2,1; n=31) pour le Galafold et de -2,0 g/m2 (IC à 95 %: -11,0; 7,0; n=13) pour le TES. La variation de l’IMVG entre l’inclusion et le mois 18 (g/m2) chez les patients avec une hypertrophie du ventricule gauche (femmes ayant un IMVG à l’inclusion > 95 g/m2 et hommes ayant un IMVG à l’inclusion > 115 g/m2) était de -8,4 (IC à 95 %: -15,7; 2,6; n=13) pour Galafold, et 4,5 (IC à 95 % : -10,7 ; 18,4 ; n=5) pour le TES. Au bout de 30 mois de traitement par Galafold, la variation moyenne par rapport à l’inclusion de l’IMVG était de -3,8 (IC à 95 % : -8,9 ; 1,3 ; n=28) et la variation moyenne par rapport à l’inclusion de l’IMVG des patients présentant une hypertrophie ventriculaire gauche à l’inclusion était de -10,0 (IC à 95 % : -16,6 ; -3,3 ; n=10).
• -Dans l’étude clinique menéechez des patients n’ayant jamais reçu de TES, Galafold a entraîné une réduction statistiquement significative de l’IMVG (p< 0,05); la variation moyenne de l’IMVG entre l’inclusion et la période allant du 18ème au 24ème mois était de -7,7 (IC à 95 %: -15,4; -0,01; n=27). Après le suivi dans l’étude d’extension en ouvert, la variation moyenne de l’IMVG entre l’inclusion et le 36ème mois était de -8,3 (IC à 95 %: -17,1;0,4; n=25)et le 48èmemois était de -9,1 (IC à 95 %: -20,3; 2,0; n=18). La variation moyenne de l’IMVG entre l’inclusion et la période allant du 18ème au 24ème mois chez les patients présentant une hypertrophie du ventricule gauche à l’inclusion (femmes ayant un IMVG à l’inclusion > 95 g/m2 ou hommes ayant un IMVG à l’inclusion > 115 g/m2) était de -18,6 (IC à 95 %: -38,2; 1,0; n=8). Après le suivi dans l’étude d’extension en ouvert, la variation moyenne de l’IMVG chez les patients atteints d’une hypertrophie du ventricule gauche à l’inclusion entre le début de l’essai et le 36ème mois était de -30,0 (IC à 95 %: -57,9; -2,2; n=4),et le 48ème mois était de -33,1 (IC à 95 %: -60,9;-5,4; n=4). Aucune différence cliniquement significative de l’IMVG n’a été observée pendant la période initiale contrôlée versus placebo de 6 mois.
• +Dans l’étude clinique menée chez des patients n’ayant jamais reçu de TES, Galafold a entraîné une réduction statistiquement significative de l’IMVG (p< 0,05); la variation moyenne de l’IMVG entre l’inclusion et la période allant du 18ème au 24ème mois était de -7,7 (IC à 95 %: -15,4; -0,01; n=27). Après le suivi dans l’étude d’extension en ouvert, la variation moyenne de l’IMVG entre l’inclusion et le 36ème mois était de -8,3 (IC à 95 %: -17,1; 0,4; n=25) et le 48ème mois était de -9,1 (IC à 95 %: -20,3; 2,0; n=18). La variation moyenne de l’IMVG entre l’inclusion et la période allant du 18ème au 24ème mois chez les patients présentant une hypertrophie du ventricule gauche à l’inclusion (femmes ayant un IMVG à l’inclusion > 95 g/m2 ou hommes ayant un IMVG à l’inclusion > 115 g/m2) était de -18,6 (IC à 95 %: -38,2; 1,0; n=8). Après le suivi dans l’étude d’extension en ouvert, la variation moyenne de l’IMVG chez les patients atteints d’une hypertrophie du ventricule gauche à l’inclusion entre le début de l’essai et le 36ème mois était de -30,0 (IC à 95 %: -57,9; -2,2; n=4), et le 48ème mois était de -33,1 (IC à 95 %: -60,9; -5,4; n=4). Aucune différence cliniquement significative de l’IMVG n’a été observée pendant la période initiale contrôlée versus placebo de 6 mois.
• -Dans l’étude clinique menée chez des patients n’ayant jamais reçu de TES, Galafold a montré des réductions statistiquement significatives des concentrations plasmatiques de lyso-Gb3 et du GL-3 dans les capillaires interstitiels rénaux chez les patients porteurs de mutations sensibles. Au 6ème mois, les patients randomisés pour recevoir Galafold dans la phase I ont montré une réduction moyenne statistiquement significative (±ETM) des inclusions de GL-3 dans les capillaires interstitiels (-0,25±0,10; -39 %) par rapport au placebo (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p=0,008). Au 12ème mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo dans la phase I et qui étaient passés sous Galafold au 6ème mois (phase II) ont également montré des réductions statistiquement significatives des inclusions de GL-3 dans les capillaires interstitiels (-0,33±0,15; -58 %) (p=0,014). Des réductions qualitatives des taux de GL-3 ont été observées dans diverses cellules rénales (notamment les podocytes, les cellules mésangiales et les cellules endothéliales glomérulaires) sur 12 mois de traitement par Galafold.
• +Dans l’étude clinique menée chez des patients n’ayant jamais reçu de TES, Galafold a montré des réductions statistiquement significatives des concentrations plasmatiques de lyso-Gb3 et du GL-3 dans les capillaires interstitiels rénaux chez les patients porteurs de mutations sensibles. Au 6ème mois, les patients randomisés pour recevoir Galafold dans la phase I ont montré une réduction moyenne statistiquement significative (±ETM) des inclusions de GL-3 dans les capillaires interstitiels (-0,25 ± 0,10; -39 %) par rapport au placebo (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p=0,008). Au 12ème mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo dans la phase I et qui étaient passés sous Galafold au 6ème mois (phase II) ont également montré des réductions statistiquement significatives des inclusions de GL-3 dans les capillaires interstitiels (-0,33 ± 0,15; -58 %) (p=0,014). Des réductions qualitatives des taux de GL-3 ont été observées dans diverses cellules rénales (notamment les podocytes, les cellules mésangiales et les cellules endothéliales glomérulaires) sur 12 mois de traitement par Galafold.
• -Dans l’étude AT1001-020, une étude de phase 3b, multicentrique, non contrôlée et en ouvert,d’une durée d’un an, la sécurité, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et l’efficacité d’untraitement par migalastat ont été évaluées chez 21 patients adolescents(âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥ 45 kg)atteints de la maladie de Fabry et présentant des mutations sensibles du gène codant pour l’α-galactosidase A(GLA). Les patients n’avaient jamais reçu de traitement enzymatique substitutif (TES) ou avaient interrompuce traitement au moins pendant les 14 jours précédant la sélection. Le nombre moyen d’années écoulées depuis lediagnostic de maladie de Fabry était de 9,6 (± 4,25) ans.
• +Dans l’étude AT1001-020, une étude de phase 3b, multicentrique, non contrôlée et en ouvert, d’une durée d’un an, la sécurité, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et l’efficacité d’un traitement par migalastat ont été évaluées chez 21 patients adolescents (âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥ 45 kg) atteints de la maladie de Fabry et présentant des mutations sensibles du gène codant pour l’α-galactosidase A (GLA). Les patients n’avaient jamais reçu de traitement enzymatique substitutif (TES) ou avaient interrompu ce traitement au moins pendant les 14 jours précédant la sélection. Le nombre moyen d’années écoulées depuis le diagnostic de maladie de Fabry était de 9,6 (± 4,25) ans.
• -La biodisponibilité absolue (ASC) d’une dose unique de 150 mg de chlorhydrate de migalastat par voie orale ou d’une perfusion intraveineuse unique de 150 mg sur deux heures correspondait approximativement à 75 %. Après la prise d’une dose unique de 150 mg de solution de chlorhydrate de migalastat par voie orale, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale correspondait approximativement à 3 heures. L’exposition plasmatique au migalastat (ASC0-∞) et la Cmax augmentaient proportionnellement aux doses orales de chlorhydrate de migalastat, comprises entre 50 mg et 1 250 mgchez l’adulte.
• +La biodisponibilité absolue (ASC) d’une dose unique de 150 mg de chlorhydrate de migalastat par voie orale ou d’une perfusion intraveineuse unique de 150 mg sur deux heures correspondait approximativement à 75 %. Après la prise d’une dose unique de 150 mg de solution de chlorhydrate de migalastat par voie orale, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale correspondait approximativement à 3 heures. L’exposition plasmatique au migalastat (ASC0-∞) et la Cmax augmentaient proportionnellement aux doses orales de chlorhydrate de migalastat, comprises entre 50 mg et 1 250 mg chez l’adulte.
• -Chez les volontaires sains, le volume de distribution (Vz/F) du migalastat après la prise de doses uniques croissantes par voie orale (de25à675 mg de migalastat HCl) était compris entre 77 et 133 litres, ce qui indique une bonne distribution dans les tissus et dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme (42 litres). Aucune liaison aux protéines plasmatiques n’a été détectée après l’administration de 14C-chlorhydrate de migalastat à des concentrations comprises entre 1 et 100 μM.
• +Chez les volontaires sains, le volume de distribution (Vz/F) du migalastat après la prise de doses uniques croissantes par voie orale (de 25 à 675 mg de migalastat HCl) était compris entre 77 et 133 litres, ce qui indique une bonne distribution dans les tissus et dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme (42 litres). Aucune liaison aux protéines plasmatiques n’a été détectée après l’administration de 14C-chlorhydrate de migalastat à des concentrations comprises entre 1 et 100 μM.
• -Une étude pharmacocinétique réalisée chez des hommes volontaires sains avec 150 mg de 14C-chlorhydrate de migalastat a montré qu’approximativement 77 % de la dose radiomarquée était récupérée dans les urines, dont 55 % de migalastat était excrétée sous forme inchangée et5 % sous forme de métabolites combinés M1, M2 et M3.Environ3 % de la radioactivité totale des échantillons correspondait à des composés non attribués. Approximativement 20 % de la dose radiomarquée totale était excrétée dans les selles, la forme inchangée du migalastat étant le seul composé mesuré.
• +Une étude pharmacocinétique réalisée chez des hommes volontaires sains avec 150 mg de 14C-chlorhydrate de migalastat a montré qu’approximativement 77 % de la dose radiomarquée était récupérée dans les urines, dont 55 % de migalastat était excrétée sous forme inchangée et 5 % sous forme de métabolites combinés M1, M2 et M3. Environ 3 % de la radioactivité totale des échantillons correspondait à des composés non attribués. Approximativement 20 % de la dose radiomarquée totale était excrétée dans les selles, la forme inchangée du migalastat étant le seul composé mesuré.
• -Après l’administration de doses uniques croissantes par voie orale (de 25à675 mg de chlorhydrate de migalastat), aucune tendance n’a été mise en évidence pour la clairance (CL/F). À une dose de 150 mg, la CL/F était environ de 11 à 14 l/h. Après l’administration des mêmes doses, la demi-vie d’élimination moyenne (t1/2) était comprise entre environ 3 et 5 heures.
• +Après l’administration de doses uniques croissantes par voie orale (de 25 à 675 mg de chlorhydrate de migalastat), aucune tendance n’a été mise en évidence pour la clairance (CL/F). À une dose de 150 mg, la CL/F était environ de 11 à 14 l/h. Après l’administration des mêmes doses, la demi-vie d’élimination moyenne (t1/2) était comprise entre environ 3 et 5 heures.
• -La pharmacocinétique du migalastat a été caractérisée chez 20sujets adolescents (âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥ 45 kg) atteints de la maladie de Fabry sous posologie adulte (gélule de 123 mg de migalastat un jour sur deux) dans une étude en ouvert de phase 3b (AT1001-020).
• +La pharmacocinétique du migalastat a été caractérisée chez 20 sujets adolescents (âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥ 45 kg) atteints de la maladie de Fabry sous posologie adulte (gélule de 123 mg de migalastat un jour sur deux) dans une étude en ouvert de phase 3b (AT1001-020).
• -Conserver dans l’emballage d’originepour le protéger de l’humidité.
• +Conserver dans l’emballage d’origine pour le protéger de l’humidité.
• -Mai2025
• +Mai 2025