• -Principe actif: isavuconazole sous forme de sulfate d’isavuconazonium.
• -Excipients:
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion: Mannitol.
• -Gélules: Excip. par gélule
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion: Lyophilisat avec 200 mg d’isavuconazole, soit 372,6 mg de sulfate d’isavuconazonium (40 mg/ml d’isavuconazole ou 74,5 mg/ml de sulfate d’isavuconazonium après reconstitution).
• -Gélules à 100 mg d’isavuconazole (soit 186,3 mg de sulfate d’isavuconazonium).
• -Indications/possibilités d’emploi
• -CRESEMBA est indiqué chez l’adulte dans le traitement des infections suivantes:
• +Principes actifs
• +Isavuconazolum ut isavuconazonium sulfuricum.
• +Excipients
• +Mannitolum, acidum sulfuricum.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Adultes:
• -Posologie/mode d’emploi
• -Dose de charge
• -La dose de charge recommandée est de 200 mg d’isavuconazole (ce qui correspond à un flacon ou à 2 gélules) toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures (6 administrations au total).
• -Dose d’entretien
• -La dose d’entretien recommandée est de 200 mg d’isavuconazole (ce qui correspond à un flacon ou à 2 gélules) une fois par jour, en commençant entre 12 et 24 heures après la dernière dose de charge.
• -
• +Patients pédiatriques à partir d’1 an:
• +·Aspergillose invasive
• +·Mucormycose
• +Les données concernant les patients pédiatriques sont limitées et ne permettent pas de se prononcer sur l’efficacité de l’isavuconazole pour différentes formes de manifestations ou espèces pathogènes. L’isavuconazole n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’aspergillose chronique ou d’aspergillome.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Il convient de prélever des échantillons pour des cultures mycologiques avant le début du traitement. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures ne soient disponibles. Cependant, le traitement antimycosique doit, si nécessaire, être ajusté en fonction des résultats obtenus.
• +Mode d’administration
• +CRESEMBA poudre pour solution à diluer pour perfusion ne doit être administré que par perfusion intraveineuse.
• +Précautions à prendre avant ou pendant la manipulation ou l’administration du médicament:
• +Afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion, CRESEMBA poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstitué, puis dilué pour atteindre une concentration d’isavuconazole comprise entre 0.4 et 0.8 mg/ml. Il convient d’éviter des concentrations supérieures, car elles sont susceptibles de provoquer une irritation locale au site d’injection. La durée de la perfusion doit être d’au moins 1 heure. La perfusion doit être réalisée à l’aide d’un set de perfusion avec un filtre en ligne doté d’une membrane microporeuse en polyéthersulfone (PES) dont le diamètre des pores est compris entre 0.2 μm et 1.2 μm.
• +Pour des instructions détaillées concernant la reconstitution et la dilution de CRESEMBA poudre pour solution à diluer pour perfusion avant utilisation, voir «Remarques particulières», section «Remarques concernant la manipulation».
• +Du fait de sa biodisponibilité orale de 98% (voir «Pharmacocinétique»), le passage de l’administration par voie intraveineuse à l’administration par voie orale est possible sans ajustement posologique lorsque la situation clinique l’indique.
• +Le traitement d’entretien doit débuter 12-24 heures après la dernière dose de charge.
• +Posologie usuelle
• +Adultes
• +Dose de charge: 200 mg d’isavuconazole (ce qui correspond à un flacon) toutes les 8 heures pendant les 48 premières heures (soit 6 doses au total)
• +Traitement d’entretien: 200 mg d’isavuconazole (ce qui correspond à un flacon) une fois par jour.
• +Patients pédiatriques
• +Enfants et adolescents âgés d’1 an et plus
• +La posologie individuelle est indiquée dans le tableau 1. Celle-ci est administrée de la façon suivante:
• +Dose de charge: toutes les 8 heures pendant les 48 premières heures (soit au total 6 doses).
• +Dose d’entretien: une fois par jour.
• +Tableau 1
• +Poids corporel Posologie individuelle
• +<37 kg 5.4 mg/kg d’isavuconazole
• +À partir de 37 kg 200 mg d’isavuconazole (soit 1 flacon)
• +
• +Si la tolérance est bonne, il est possible d’envisager une augmentation de la dose jusqu’à 8.05 mg/kg une fois par jour chez les enfants âgés d’1-3 ans dans les cas où la réponse attendue est faible (p. ex. en raison de la maladie sous-jacente ou de la localisation de l’infection). Un suivi étroit des possibles effets indésirables s’impose alors.
• +La dose de charge individuelle ou la dose d’entretien quotidienne maximale est de 200 mg d’isavuconazole.
• +Durée du traitement
• +
• -Mode d’emploi
• -Du fait de sa biodisponibilité orale de 98 % (voir «Pharmacocinétique»), le passage de l’administration par voie intraveineuse à l’administration par voie orale est possible sans ajustement posologique lorsque la situation clinique l’indique.
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion
• -CRESEMBA ne doit être administré que par perfusion intraveineuse.
• -Précautions à prendre avant ou pendant la manipulation ou l’administration du médicament:
• -Afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion, CRESEMBA doit être reconstitué, puis dilué pour atteindre une concentration correspondant à environ 0,8 mg/ml d’isavuconazole avant d’être administré. La durée de la perfusion doit être d’au moins 1 heure. La perfusion doit être réalisée à l’aide d’un set de perfusion avec un filtre en ligne doté d’une membrane microporeuse en polyéthersulfone (PES) dont le diamètre des pores est compris entre 0,2 μm et 1,2 μm.
• -Pour des instructions détaillées concernant la reconstitution et la dilution de CRESEMBA, voir «Remarques particulières».
• -Gélules
• -Les gélules peuvent être prises avec ou sans nourriture.
• -Elles doivent être avalées sans être croquées. Ne pas les écraser, les ouvrir ou en dissoudre le contenu.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Enfants et adolescents
• -Aucune donnée concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’isavuconazole chez les patients de moins de 18 ans n’est disponible. Par conséquent, l’utilisation de CRESEMBA n’est pas recommandée dans cette tranche d’âge.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants de <1 an
• +On ne dispose d’aucune donnée concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’isavuconazole chez les patients âgés de moins d’1 an. Les estérases plasmatiques, nécessaires pour la transformation de la prodrogue en métabolites actifs d’isavuconazole, atteignent seulement leur pleine activité vers la fin de la première année de vie, c’est pourquoi la pharmacocinétique du sulfate d’isavuconazonium n’est pas prévisible pendant la première année de vie. Par conséquent, l’utilisation de CRESEMBA est déconseillée dans cette tranche d’âge.
• -Les données disponibles sur l’administration chez les sujets âgés sont limitées. Néanmoins, aucun ajustement posologique n’est probablement nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les données disponibles sur l’administration chez les sujets âgés de ≥65 ans sont limitées. Néanmoins, aucun ajustement posologique n’est probablement nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Les données disponibles sur la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’isavuconazole chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) sont limitées. Chez ces patients, il faut s’attendre à une augmentation de l’exposition à l’isavuconazole (jusqu’à deux fois supérieure). Néanmoins, aucun ajustement posologique n’est probablement nécessaire (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +L’isavuconazole n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). L’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez ces patients, sauf s’il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus.
• +En l’absence de données, aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour les patients pédiatriques âgés d’1 an et plus présentant une insuffisance hépatique.
• +
• -Patients présentant une insuffisance hépatique
• -Les données disponibles sur la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’isavuconazole chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) sont limitées. Chez ces patients, il faut s’attendre à une augmentation de l’exposition à l’isavuconazole (jusqu’à deux fois supérieure) (voir «Pharmacocinétique»). Néanmoins, aucun ajustement posologique n’est probablement nécessaire (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -L’isavuconazole n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). L’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez ces patients, sauf s’il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -·Co-administration d’inducteurs puissants du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, le ritonavir à doses élevées (> 200 mg toutes les 12 heures), la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (p. ex., phénobarbital), la phénytoïne et le millepertuis, ainsi que d’inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l’efavirenz, la nafcilline et l’étravirine (voir «Interactions»).
• +·Co-administration d’inducteurs puissants du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, le ritonavir à doses élevées (>200 mg toutes les 12 heures), la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (tels que le phénobarbital), la phénytoïne ou le millepertuis, ainsi que d’inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l’efavirenz ou l’étravirine (voir «Interactions»).
• -In vitro, les CMI obtenues pour les espèces de Candida avec l’isavuconazole étaient comparables à celles obtenues avec d’autres antifongiques azolés (p. ex. C. albicans: 0,015-0,03 µg/ml ; C. glabrata: 0,12-2 µg/ml; autres espèces de Candida entre 0,015 et 0,5 µg/ml). Néanmoins, au cours d’une étude de phase III auprès de n = 440 patients atteints d’une candidémie ou d’une candidose invasive, la non-infériorité par rapport au comparateur actif (caspofungine) n’a pas pu être démontrée pour le critère d’évaluation principal, à savoir le taux de réponse à la fin du traitement intraveineux. Numériquement, l’isavuconazole a donné un résultat considérablement inférieur par rapport au comparateur pour le critère d’évaluation principal (60,3% contre 71,1%). Il en était de même à la fin de l’ensemble du traitement antifongique (61,3% contre 72,1%). En revanche, pour le critère d’évaluation secondaire, le taux de réponse à 14 jours après la fin du traitement, la différence entre l’isavuconazole et le comparateur actif était moins grande (54,8% contre 57,2%); en termes de mortalité également, aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes de traitement.
• -Hypersensibilité
• -La prudence est de mise lors de l’utilisation d’isavuconazole chez des patients présentant une hypersensibilité à d’autres antifongiques azolés. Des réactions d’hypersensibilité à l’isavuconazole peuvent entraîner des effets indésirables tels qu’un exanthème, un prurit, une hypotension, une dyspnée ou une insuffisance respiratoire.
• +In vitro, les CMI obtenues pour les espèces de Candida avec l’isavuconazole étaient comparables à celles obtenues avec d’autres antifongiques azolés (p. ex. C. albicans: 0.015-0.03 µg/ml; C. glabrata: 0.12-2 µg/ml; autres espèces de Candida entre 0.015 et 0.5 µg/ml). Néanmoins, au cours d’une étude de phase III auprès de n=440 patients atteints d’une candidémie ou d’une candidose invasive, la non-infériorité par rapport au comparateur actif (caspofungine) n’a pas pu être démontrée pour le critère d’évaluation principal, à savoir le taux de réponse à la fin du traitement intraveineux. Numériquement, l’isavuconazole a donné un résultat considérablement inférieur par rapport au comparateur pour le critère d’évaluation principal (60.3% contre 71.1%). Il en était de même à la fin de l’ensemble du traitement antifongique (61.3% contre 72.1%). En revanche, pour le critère d’évaluation secondaire, le taux de réponse à 14 jours après la fin du traitement, la différence entre l’isavuconazole et le comparateur actif était moins grande (54.8% contre 57.2%); en termes de mortalité également, aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes de traitement.
• +Hypersensibilité
• +Des réactions d’hypersensibilité à l’isavuconazole peuvent entraîner des effets indésirables tels qu’une réaction anaphylactique, un exanthème, un prurit, une hypotension, une dyspnée ou une insuffisance respiratoire (voir «Effets indésirables»). En cas de réaction anaphylactique, l’isavuconazole doit être immédiatement interrompu et un traitement médical approprié doit être mis en place.
• +La prudence est de mise lors de l’utilisation d’isavuconazole chez des patients présentant une hypersensibilité à d’autres antifongiques azolés.
• +Réactions cutanées sévères
• +Des réactions cutanées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées au cours du traitement par des antifongiques azolés. Si un patient développe une réaction cutanée sévère, le traitement par CRESEMBA doit être interrompu.
• -Lors d’une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée contre traitement actif menée auprès de 516 patients atteints d’une infection fongique invasive, des élévations des taux de transaminases hépatiques de plus de 3 fois la limite supérieure normale (>3 x LSN) ont été rapportées chez 4,4% des patients ayant reçu de l’isavuconazole. Chez 1,2% des patients, des élévations de > 10 x LSN ont été observées. Toutefois, les élévations des taux de transaminases hépatiques n’ont que rarement imposé un arrêt du traitement par isavuconazole.
• +Lors d’une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée contre traitement actif menée auprès de 516 patients atteints d’une infection fongique invasive, des élévations des taux de transaminases hépatiques de plus de 3 fois la limite supérieure normale (>3xLSN) ont été rapportées chez 4.4% des patients ayant reçu de l’isavuconazole. Chez 1.2% des patients, des élévations de >10xLSN ont été observées. Toutefois, les élévations des taux de transaminases hépatiques n’ont que rarement imposé un arrêt du traitement par isavuconazole.
• -La prudence est de mise pour un traitement par CRESEMBA en cas de prise concomitante d’autres médicaments connus pour raccourcir l’intervalle QT (le rufinamide, par exemple).
• -Réactions cutanées sévères
• -Des réactions cutanées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées au cours du traitement par des agents antifongiques azolés. Si un patient développe une réaction cutanée sévère, le traitement par CRESEMBA devra être interrompu.
• +La prudence est de mise pour un traitement par CRESEMBA en cas de prise concomitante d’autres médicaments connus pour raccourcir l’intervalle QT (tel que le rufinamide).
• -Des pancréatites ont été rapportées lors de l’utilisation d’antifongiques azolés, Bien qu’aucun cas n’ait été observé à ce jour lors des études cliniques avec l’isavuconazole, il faut toutefois supposer un risque analogue à celui des autres préparations. Les patients ayant des facteurs de risque de pancréatite (notamment ceux ayant des antécédents de pancréatite) doivent faire l’objet d’une surveillance pendant le traitement par CRESEMBA.
• +Des pancréatites ont été rapportées lors de l’utilisation d’antifongiques azolés, en particulier chez les enfants. Bien qu’aucun cas n’ait été rapporté à ce jour avec l’isavuconazole, il faut toutefois supposer un risque analogue à celui des autres préparations. Les patients ayant des facteurs de risque de pancréatite (notamment ceux ayant des antécédents de pancréatite) doivent faire l’objet d’une surveillance pendant le traitement par CRESEMBA.
• -Utilisation concomitante avec d’autres médicaments
• +Interactions pertinentes (voir aussi la rubrique «Interactions»)
• +La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le lopinavir/ritonavir) est contre-indiquée en raison du risque d’augmentation de l’exposition à l’isavuconazole et de la survenue accrue d’effets indésirables (voir «Contreindications» et «Interactions»).
• -La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le lopinavir / ritonavir) est contre-indiquée en raison du risque d’augmentation de l’exposition à l’isavuconazole et de la survenue accrue d’effets indésirables (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• -La co-administration de CRESEMBA avec des inducteurs puissants à modérés du CYP3A4/5, tels que le ritonavir à doses élevées (> 200 mg deux fois par jour), la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action, la phénytoïne ou les préparations au millepertuis, ainsi qu’avec l’efavirenz, la nafcilline ou l’étravirine est contre-indiquée en raison du risque de diminution de l’exposition à l’isavuconazole et de l’effet thérapeutique de CRESEMBA (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• -La co-administration de CRESEMBA avec l’indinavir est contre-indiquée en raison du risque de perte d’efficacité (et de développement favorisé de résistances) suite à la diminution des concentrations plasmatiques en présence de CRESEMBA (voir «Interactions»). La prudence est recommandée en cas de co-administration de l’isavuconazole avec d’autres inhibiteurs de protéase.
• +La co-administration de CRESEMBA avec des inducteurs modérés à puissants du CYP3A4/5, tels que le ritonavir à doses élevées (>200 mg deux fois par jour), l’efavirenz, l’étravirine, la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action, la phénytoïne ou les préparations au millepertuis est contre-indiquée en raison du risque de diminution de l’exposition à l’isavuconazole et de l’effet thérapeutique de CRESEMBA (voir «Contreindications» et «Interactions»).
• +La co-administration de CRESEMBA avec l’indinavir est contre-indiquée en raison du risque de perte d’efficacité du médicament antiviral (et d’un développement de résistances favorisé) suite à la diminution des concentrations plasmatiques de l’indinavir (voir «Interactions»). La prudence est recommandée en cas de co-administration de l’isavuconazole avec d’autres inhibiteurs de protéase.
• -Il convient de noter qu’aucune étude clinique de recherche de dose pour la mucormycose n’a été faite et que les patients ont reçu la même dose d’isavuconazole que celle administrée pour le traitement de l’aspergillose invasive.
• +Il convient de noter qu’aucune étude clinique de recherche de dose n’a été faite pour la mucormycose, mais que les patients ont reçu la même dose d’isavuconazole que celle administrée pour le traitement de l’aspergillose invasive.
• +Population pédiatrique
• +Aucune donnée n’est disponible pour les patients pédiatriques présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
• +
• -Pour identifier les interactions potentielles, il convient également de consulter l’information professionnelle des médicaments administrés en concomitance.
• -Données in vitro
• -L’isavuconazole est un substrat des enzymes CYP3A4 et CYP3A5. La co-administration d’inhibiteurs ou d’inducteurs du CYP3A4/5 est susceptible d’augmenter ou de baisser les concentrations plasmatiques d’isavuconazole (voir «Pharmacocinétique»). Les autres isoenzymes CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 et CYP4A11) ne participent pas au métabolisme de l’isavuconazole.
• -L’isavuconazole n’est pas un substrat des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1 et OATP1B3.
• -Les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 peuvent être inhibées par l’isavuconazole, tandis que les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP2C8 ainsi que la CYP3A4 peuvent au contraire être induites.
• -D’après les données in vitro, l’isavuconazole est susceptibles d’inhiber les transporteurs suivants: transporteurs des cations organiques OCT1 et OCT2, la P-gp, la BCRP, l’OATP1B1 et MATE1.
• -L’isavuconazole peut inhiber l’activité des isoenzymes UGT1A1, 1A9 et 2B7.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +L’isavuconazole est un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 et un inhibiteur faible de l’UGT, du transporteur de médicaments glycoprotéine P (P-gp) et du transporteur de cations organiques 2 (OCT2). L’isavuconazole est un inducteur faible du CYP2B6 et du CYP2D6. L’isavuconazole est un substrat des enzymes CYP3A4 et CYP3A5. La co-administration d’inhibiteurs ou d’inducteurs du CYP3A4/5 est susceptible d’augmenter ou de baisser les concentrations plasmatiques d’isavuconazole (voir «Pharmacocinétique»).
• +Du fait de cette propriété, le principe actif présente un potentiel d’interactions considérable et il n’est pas possible de citer ici l’ensemble des substances avec lesquelles une interaction est possible. Pour toute co-administration avec d’autres médicaments, il convient donc par principe de consulter également l’information professionnelle de ces médicaments afin de s’informer sur leurs voies de métabolisation, leurs interactions potentielles, ainsi que sur les éventuels risques inhérents et les éventuels ajustements posologiques (ou toute autre mesure) pouvant s’avérer nécessaires.
• -La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le lopinavir / ritonavir, saquinavir) est contre-indiquée en raison du risque d’augmentation de l’exposition à l’isavuconazole et de la survenue accrue d’effets indésirables. Il n’existe pas de données concernant la co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs modérés à faibles du CYP3A4, si bien que celle-ci ne devra être prescrite qu’avec prudence (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le lopinavir/ritonavir, le saquinavir, le cobicistat) est contre-indiquée en raison du risque d’augmentation de l’exposition à l’isavuconazole et de la survenue accrue d’effets indésirables. Il n’existe pas de données concernant la co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs modérés à faibles du CYP3A4, si bien que celle-ci ne devra être prescrite qu’avec prudence (voir «Contreindications» et «Mises en garde et précautions»).
• -La co-administration de CRESEMBA avec des inducteurs du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (phénobarbital par exemple), la phénytoïne et le millepertuis, ainsi qu’avec l’efavirenz, la nafcilline, le ritonavir à doses élevées ou l’étravirine, est contre-indiquée car ces médicaments peuvent réduire significativement les concentrations plasmatiques d’isavuconazole et, par conséquent, son efficacité thérapeutique (voir « Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +La co-administration de CRESEMBA avec des inducteurs du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (tels que phénobarbital), la phénytoïne, l’éfavirenz, l’étravirine ou le ritonavir à doses élevées ainsi qu’avec des préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée car ces médicaments peuvent réduire significativement les concentrations plasmatiques de l’isavuconazole et, par conséquent, son efficacité thérapeutique (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Les concentrations plasmatiques du lopinavir et de l’indinavir ont en revanche été réduites par l’isavuconazole. Le mécanisme de cette interaction n’a pas été élucidé. Une perte d’efficacité des inhibiteurs de protéase en présence d’isavuconazole ne pouvant être exclue, la co-administration d’isavuconazole et d’indinavir est contre-indiquée. Une co-administration avec d’autres inhibiteurs de la protéase comme le lopinavir est possible uniquement avec précaution, et l’efficacité des inhibiteurs de protéase doit alors faire l’objet d’une surveillance étroite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Les concentrations plasmatiques du lopinavir et de l’indinavir ont en revanche été réduites par l’isavuconazole. Le mécanisme de cette interaction n’a pas été élucidé. Une perte d’efficacité des inhibiteurs de protéase en présence d’isavuconazole ne pouvant être exclue, la prudence est recommandée en cas de co-administration et l’efficacité des inhibiteurs de protéase devra faire l’objet d’une surveillance étroite (voir «Mises en garde et précautions»). L’administration concomitante d’isavuconazole et d’indinavir est contre-indiquée.
• +Données in vitro
• +Les isoenzymes CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 et CYP4A11 ne participent pas au métabolisme de l’isavuconazole.
• +L’isavuconazole n’est pas un substrat des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1 et OATP1B3.
• +Les isoenzymes CYP1A2, CYP2C8 ainsi que la CYP3A4 peuvent être induites par l’isavuconazole.
• +L’isavuconazole peut inhiber l’activité des isoenzymes UGT1A1, 1A9 et 2B7.
• +D’après les données in vitro, l’isavuconazole est susceptible d’inhiber les transporteurs suivants: transporteurs des cations organiques OCT1, la BCRP, l’OATP1B1 et MATE1.
• -Les interactions entre l’isavuconazole et des médicaments co-administrés sont présentées dans le tableau suivant par classes thérapeutiques (le symbole «↑» désigne une augmentation, le symbole «↓» une diminution). Sauf information contraire, les études mentionnées dans le tableau ont été conduites avec la posologie recommandée de CRESEMBA.
• -
• +Le tableau 2 ci-dessous présente des exemples de médicaments qui influent sur la pharmacocinétique de CRESEMBA, dont le métabolisme est influencé par CRESEMBA ou pour lesquels une interaction réciproque peut se produire. Cette liste n’a aucune prétention d’exhaustivité. Pour toute co-administration d’autres médicaments avec CRESEMBA, il convient donc par principe de consulter également leur information professionnelle. Des effets similaires sont à attendre avec d’autres principes actifs non mentionnés, qui sont également des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, UGT1A1, UGT1A9, UGT2B7, OCT1, OCT2, P-gp, BCRP, OATP1B1 et MATE1.
• +Les recommandations ci-après sont définies comme suit:
• +·«contreindiqué»: le médicament ne peut sous aucune circonstance être co-administré avec CRESEMBA;
• +·«utiliser avec précaution»: les médicaments co-administrés avec CRESEMBA doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter toute toxicité médicamenteuse ou perte d’efficacité. Une réduction ou un ajustement de la dose doit être envisagé.
• +·«utilisation possible»: aucune interaction clinique pertinente. Une co-administration du principe actif avec CRESEMBA est possible et aucun ajustement posologique n’est requis.
• +Les interactions entre l’isavuconazole et des médicaments co-administrés sont présentées dans le tableau suivant par classes thérapeutiques (le symbole «↑» désigne une augmentation, le symbole «↓» une diminution). Sauf information contraire, les études mentionnées dans le tableau ont été conduites avec la posologie recommandée de CRESEMBA chez l’adulte.
• +Tableau 2
• +
• -Carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne Interactions non étudiées. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A L’administration concomitante est contre-indiquée.
• +Carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne Interactions non étudiées. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A Contre-indiqué.
• -Rifampicine (600 mg une fois par jour, 36 jours) Isavuconazole b): ↓ ASCtau: 10 (9, 11) ↓ Cmax: 25 (23, 27) Induction du CYP3A4/5 L’administration concomitante est contre-indiquée.
• -Rifabutine Interaction non étudiée. Influence attendue: ¯ isavuconazole Induction du CYP3A4/5 L’administration concomitante est contre-indiquée.
• -Nafcilline Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4/5 L’administration concomitante est contre-indiquée.
• -Clarithromycine Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ isavuconazole Inhibition du CYP3A4/5 L’administration concomitante est contre-indiquée.
• +Rifampicine (600 mg une fois par jour, 36 jours) Isavuconazole b): ↓ ASCtau: 10 (9, 11) ↓ Cmax: 25 (23, 27) Induction du CYP3A4/5 Contre-indiqué.
• +Rifabutine Interaction non étudiée. Influence attendue: ¯ isavuconazole Induction du CYP3A4/5 Contre-indiqué.
• +Clarithromycine Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ isavuconazole Inhibition du CYP3A4/5 Contre-indiqué.
• -Kétoconazole (200 mg deux fois par jour, 24 jours) Isavuconazole: ↑ ASCtau 522 (409, 666) ↑ Cmax 109 (93, 127) Inhibition du CYP3A4/5 L’administration concomitante est contre-indiquée.
• +Kétoconazole (200 mg deux fois par jour, 24 jours) Isavuconazole: ↑ ASCtau 522 (409, 666) ↑ Cmax 109 (93, 127) Inhibition du CYP3A4/5 Contre-indiqué.
• -Préparations à base de millepertuis Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4 L’administration concomitante est contre-indiquée.
• +Préparations à base de millepertuis Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4 Contre-indiqué.
• -Ciclosporine (une prise de 300 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Sirolimus (une prise de 2 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Tacrolimus (une prise de 5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Ciclosporine: ↑ ASCinf 129 (115, 144) ↑ Cmax 106 (95, 119) Sirolimus: ↑ ASCinf 184 (159, 213) ↑ Cmax 165 (141, 192) Tacrolimus: ↑ ASCinf 225 (191, 266) ↑ Cmax 142 (122, 164) Inhibition du CYP3A4 Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus: surveillance des concentrations plasmatiques et, si nécessaire, ajustement posologique.
• -Mycophénolate mofétil (MMF) (une prise de 1 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Acide mycophénolique (MPA, métabolite actif): ↑ ASCinf 135 (127, 145) ↓ Cmax 89 (76, 103) Inhibition de l’UGT MMF: il est recommandé de surveiller les toxicités liées au MPA.
• -Prednisone (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Prednisolone (métabolite actif): ↑ ASCinf 108 (102, 114) ↓ Cmax 96 (90, 102) Aucune interaction Aucun ajustement posologique de la prednisone n’est nécessaire.
• +Ciclosporine (une prise de 300 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Sirolimus (une prise de 2 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Tacrolimus (une prise de 5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Ciclosporine: ↑ ASCinf 129 (115, 144) ↑ Cmax 106 (95, 119) Sirolimus: ↑ ASCinf 184 (159, 213) ↑ Cmax 165 (141, 192) Tacrolimus: ↑ ASCinf 225 (191, 266) ↑ Cmax 142 (122, 164) Inhibition du CYP3A4 Utiliser avec précaution.
• +Mycophénolate mofétil (MMF) (une prise de 1 g pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Acide mycophénolique (MPA, métabolite actif): ↑ ASCinf 135 (127, 145) ↓ Cmax 89 (76, 103) Inhibition de l’UGT Utiliser avec précaution.
• +Prednisone (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Prednisolone (métabolite actif): ↑ ASCinf 108 (102, 114) ↓ Cmax 96 (90, 102) Aucune interaction Utilisation possible.
• -Opiacés à courte durée d’action (alfentanyl, fentanyl) Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ des opiacés à courte durée d’action Inhibition du CYP3A4/5 Opiacés à courte durée d’action (alfentanyl, fentanyl): surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et, si nécessaire, réduction de la posologie.
• -Méthadone (une prise de 10 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) S-méthadone (isomère opiacé inactif): ↓ ASCinf 65 (59, 72) ↑ Cmax 101 (95, 108) Induction du CYP2B6 R-méthadone (isomère opiacé actif): ↓ ASCinf 90 (84, 96) ↑ Cmax 104 (97, 111) Aucune interaction significative Méthadone : aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Opiacés à courte durée d’action (alfentanyl, fentanyl) Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ des opiacés à courte durée d’action Inhibition du CYP3A4/5 Utiliser avec précaution.
• +Méthadone (une prise de 10 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) S-méthadone (isomère opiacé inactif): ↓ ASCinf 65 (59, 72) ↑ Cmax 101 (95, 108) Induction du CYP2B6 R-méthadone (isomère opiacé actif): ↓ ASCinf 90 (84, 96) ↑ Cmax 104 (97, 111) Aucune interaction significative Utilisation possible.
• -Alcaloïdes de la pervenche (vincristine, vinblastine) Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ alcaloïde de la pervenche Inhibition de la P-gp Alcaloïdes de la pervenche: surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et, si nécessaire, réduction de la posologie.
• -Cyclophosphamide Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ métabolites actifs Induction du CYP2B6 ↓ métabolites actifs Inhibition du CYP3A4 Cyclophosphamide: surveillance étroite de toute perte d’efficacité ou d’augmentation de la toxicité et, si nécessaire, ajustement posologique.
• -Méthotrexate (une prise de 7,5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Méthotrexate: ↓ ASCinf 97 (90, 105) ↓ Cmax 89 (83, 97) Aucune interaction 7-hydroxymétabolite: ↑ ASCinf 129 (119, 141) ↑ Cmax 115 (104, 127) Mécanisme non élucidé Méthotrexate: aucun ajustement posologique nécessaire.
• -Autres anticancéreux (daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotécan) Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ anticancéreux Inhibition de la BCRP Daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone ou topotécan: surveillance étroite de toute toxicité médicamenteuse et, si nécessaire, réduction de la posologie.
• +Alcaloïdes de la pervenche (vincristine, vinblastine) Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ alcaloïde de la pervenche Inhibition de la P-gp Utiliser avec précaution.
• +Cyclophosphamide Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ métabolites actifs Induction du CYP2B6 ↓ métabolites actifs Inhibition du CYP3A4 Utiliser avec précaution.
• +Méthotrexate (une prise de 7.5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Méthotrexate: ↓ ASCinf 97 (90, 105) ↓ Cmax 89 (83, 97) Aucune interaction 7hydroxymétabolite: ↑ ASCinf 129 (119, 141) ↑ Cmax 115 (104, 127) Mécanisme non élucidé Utilisation possible.
• +Autres anticancéreux (daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotécan) Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ anticancéreux Inhibition de la BCRP Utiliser avec précaution.
• -Metformine (une prise de 850 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Metformine: ↑ ASCinf 152 (138, 168) ↑ Cmax 123 (109, 140) Inhibition de l’OCT1, l’OCT2 et/ou de MATE1- Metformine: une réduction de la posologie peut être nécessaire.
• -Répaglinide (une prise de 0,5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Répaglinide: ↓ ASCinf 92 (86, 100) ↓ Cmax 86 (79, 93) Aucune interaction significative Répaglinide: aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Metformine (une prise de 850 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Metformine: ↑ ASCinf 152 (138, 168) ↑ Cmax 123 (109, 140) Inhibition de l’OCT1, l’OCT2 et/ou de MATE1 Utiliser avec précaution.
• +Répaglinide (une prise de 0.5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Répaglinide: ↓ ASCinf 92 (86, 100) ↓ Cmax 86 (79, 93) Aucune interaction significative Utilisation possible.
• -Dabigatran étexilate Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ Dabigatran (métabolite actif) Inhibition de la P-gp Le dabigatran étexilate présente un index thérapeutique étroit, si bien que ses concentrations doivent être surveillées et si nécessaire, la dose doit être réduite.
• -Warfarine (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) S-warfarine: ↑ ASCinf 111 (106, 116) ↓ Cmax 88 (83, 94) R-warfarine: ↑ ASCinf 120 (116, 124) ↓ Cmax 93 (87, 99) Aucune interaction Warfarine: aucun ajustement posologique nécessaire. Il n’existe aucune donnée concernant les antagonistes de la vitamine K disponibles sur le marché suisse (acénocoumarol, phenprocoumone).
• +Dabigatran étexilate Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ Dabigatran (métabolite actif) Inhibition de la P-gp Utiliser avec précaution.
• +Warfarine (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Swarfarine: ↑ ASCinf 111 (106, 116) ↓ Cmax 88 (83, 94) Rwarfarine: ↑ ASCinf 120 (116, 124) ↓ Cmax 93 (87, 99) Aucune interaction Utilisation possible. Il n’existe aucune donnée concernant les antagonistes de la vitamine K disponibles sur le marché suisse (acénocoumarol, phenprocoumone).
• -Lopinavir (LPV)/ Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg deux fois par jour, 13 jours) Lopinavir: ↓ ASCtau 73 (56, 96) ↓ Cmax 77 (62, 95) ↓ Cmin, ss moyenne: 16%c) Ritonavir: ↓ ASCtau 69 (48, 98) ↓ Cmax 67 (46, 98) Mécanisme non élucidé Isavuconazole: ↑ ASCtau 196 (164, 235) ↑ Cmax 174 (146, 208) Inhibition du CYP3A4/5 L’administration commune est contre-indiquée.
• -Ritonavir (à doses > 200 mg toutes les 12 heures) Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4/5 L’administration concomitante est contre-indiquée.
• -Efavirenz Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ Efavirenz Induction du CYP2B6 ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4/5 L’administration concomitante est contre-indiquée.
• -Etravirine Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4/5 L’administration concomitante est contre-indiquée.
• -Indinavir (une prise de 800 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Indinavir:d) ↓ ASCinf 64 (49, 83) ↓ Cmax 48 (36, 63) Mécanisme non élucidé Influence attendue: ↑ isavuconazole Inhibition du CYP3A4/5 L’administration commune est contre-indiquée.
• -Saquinavir Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ ou ↓ Saquinavir ↑ isavuconazole Inhibition du CYP3A4/5 L’administration commune est contre-indiquée.
• -Autres inhibiteurs de protéase (amprénavir, nelfinavir, p. ex.) Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ ou ↓ des inhibiteurs de protéase. ↑ isavuconazole Inhibition du CYP3A4/5 S’il ne s’agit pas d’inhibiteurs puissants du CYP3A4: surveillance étroite de toute toxicité médicamenteuse et/ou de toute perte d’efficacité antivirale. Si nécessaire, ajustement posologique.
• -Autres INNTI (délavirdine et névirapine, p. ex.) Interactions non étudiées. Influence attendue: ↓ INNTI Induction du CYP2B6 ou ↑ INNTI Inhibition du CYP3A4/5 Surveillance étroite de toute toxicité médicamenteuse et/ou de toute perte d’efficacité antivirale. Si nécessaire, ajustement posologique.
• +Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg deux fois par jour, 13 jours) Lopinavir: ↓ ASCtau 73 (56, 96) ↓ Cmax 77 (62, 95) ↓ Cmin, ss moyenne: 16%c) Ritonavir: ↓ ASCtau 69 (48, 98) ↓ Cmax 67 (46, 98) Mécanisme non élucidé Isavuconazole: ↑ ASCtau 196 (164, 235) ↑ Cmax 174 (146, 208) Inhibition du CYP3A4/5 Contre-indiqué.
• +Ritonavir (à doses >200 mg toutes les 12 heures) Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4/5 Contre-indiqué.
• +Efavirenz Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ Efavirenz Induction du CYP2B6 ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4/5 Contre-indiqué.
• +Etravirine Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4/5 Contre-indiqué.
• +Indinavir (une prise de 800 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Indinavir:d) ↓ ASCinf 64 (49, 83) ↓ Cmax 48 (36, 63) Mécanisme non élucidé Influence attendue: ↑ isavuconazole Inhibition du CYP3A4/5 Contre-indiqué.
• +Saquinavir Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ ou ↓ Saquinavir ↑ isavuconazole Inhibition du CYP3A4/5 Contre-indiqué.
• +Autres inhibiteurs de protéase (tels qu’amprénavir, nelfinavir) Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ ou ↓ des inhibiteurs de protéase. ↑ isavuconazole Inhibition du CYP3A4/5 Utiliser avec précaution (s’il ne s’agit pas d’inhibiteurs puissants du CYP3A4).
• +Autres INNTI (tels que délavirdine et névirapine) Interactions non étudiées. Influence attendue: ↓ INNTI Induction du CYP2B6 ou ↑ INNTI Inhibition du CYP3A4/5 Utiliser avec précaution.
• -Esoméprazole (40 mg une fois par jour, 10 jours) Isavuconazole: ↑ ASCtau 108 (89, 130) ↑ Cmax 105 (89, 124) pH gastrique ­, inhibiteur de la pompe à protons Esoméprazole: aucun ajustement posologique nécessaire.
• -Oméprazole (une prise de 40 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Oméprazole: ↓ ASCinf 89 (59, 133) ↓ Cmax 77 (56, 104) Oméprazole: aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Esoméprazole (40 mg une fois par jour, 10 jours) Isavuconazole: ↑ ASCtau 108 (89, 130) ↑ Cmax 105 (89, 124) pH gastrique ­, inhibiteur de la pompe à protons Utilisation possible.
• +Oméprazole (une prise de 40 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Oméprazole: ↓ ASCinf 89 (59, 133) ↓ Cmax 77 (56, 104) Utilisation possible.
• -Atorvastatine (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Autres statines (simvastatine, lovastatine et rosuvastatine, p. ex.) Atorvastatine: ↑ ASCinf 137 (129, 145) ↑ Cmax 103 (88, 121) Autres statines: Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ Statines Inhibition du CYP3A4/5 ou de la BRCP L’atorvastatine doit être utilisée avec prudence et une dose de 20 mg par jour ne doit pas être dépassée. Pour les autres statines, consulter l’information professionnelle.
• +Atorvastatine (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Autres statines (telles que simvastatine, lovastatine et rosuvastatine) Atorvastatine: ↑ ASCinf 137 (129, 145) ↑ Cmax 103 (88, 121) Autres statines: Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ Statines Inhibition du CYP3A4/5 ou de la BRCP Utiliser avec précaution. Une dose d’atorvastatine de 20 mg par jour ne doit pas être dépassée. Pour les autres statines, consulter l’information professionnelle.
• -Digoxine (une prise de 0,5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Digoxine: ↑ ASCinf 125 (117, 134) ↑ Cmax 133 (119, 149) Inhibition de la P-gp Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées et utilisées pour ajuster la posologie de digoxine.
• -Contraceptifs oraux combinès
• -Ethinyl estradiol (une prise de 35 µg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Norethindrone (une prise de 1 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Ethinyl estradiol: ↑ ASCinf 108 (103, 113) ↑ Cmax 114 (103, 126) Norethindrone: ↑ ASCinf 116 (109, 123) ↑ Cmax 106 (93, 120) Aucune interaction L’isavuconazole peut être utilisé en concomitance avec les contraceptifs oraux combinés.
• +Digoxine (une prise de 0.5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Digoxine: ↑ ASCinf 125 (117, 134) ↑ Cmax 133 (119, 149) Inhibition de la P-gp Utiliser avec précaution.
• +Contraceptifs oraux combinés
• +Ethinyl estradiol (une prise de 35 µg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Norethindrone (une prise de 1 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Ethinyl estradiol: ↑ ASCinf 108 (103, 113) ↑ Cmax 114 (103, 126) Norethindrone: ↑ ASCinf 116 (109, 123) ↑ Cmax 106 (93, 120) Aucune interaction Utilisation possible.
• -Dextrométhorphane (une prise de 30 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Dextrométhorphane: ↑ ASCinf 118 (102, 135) ↑ Cmax 117 (102, 135) Dextrorphane (métabolite actif): ↑ ASCinf 104 (100, 107) ↓ Cmax 98 (93, 103) Dextrométorphane: aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Dextrométhorphane (une prise de 30 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Dextrométhorphane: ↑ ASCinf 118 (102, 135) ↑ Cmax 117 (102, 135) Dextrorphane (métabolite actif): ↑ ASCinf 104 (100, 107) ↓ Cmax 98 (93, 103) Utilisation possible.
• -Midazolam (une prise de 3 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Midazolam par voie orale: ↑ ASCinf 203 (173, 238) ↑ Cmax 172 (144, 205) Inhibition du CYP3A4 Midazolam: Surveillance clinique étroite recommandée et, si nécessaire, réduction de la posologie.
• +Midazolam (une prise de 3 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Midazolam par voie orale: ↑ ASCinf 203 (173, 238) ↑ Cmax 172 (144, 205) Inhibition du CYP3A4 Utiliser avec précaution.
• -Colchicine Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ Colchicine Inhibition de la P-gp La colchicine présente un index thérapeutique étroit, si bien que ses concentrations doivent être surveillées et si nécessaire, la dose doit être réduite.
• +Colchicine Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ Colchicine Inhibition de la P-gp Utiliser avec précaution.
• -Caféine (une prise de 200 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Caféine: ↑ ASCinf 104 (97, 112) ↓ Cmax 99 (93, 107) Aucune interaction Caféine: aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Caféine (une prise de 200 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Caféine: ↑ ASCinf 104 (97, 112) ↓ Cmax 99 (93, 107) Aucune interaction Utilisation possible.
• -Bupropion (une prise de 100 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Bupropion: ↓ ASCinf 58 (52, 64) ↓ Cmax 69 (62, 77) Hydroxybupropion (métabolite actif): ↑ ASCinf 187 (168, 207) ↑ Cmax 263 (246, 281) Induction du CYP2B6 Bupropion: surveillance clinique recommandée et, si nécessaire, ajustement posologique.
• +Bupropion (une prise de 100 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Bupropion: ↓ ASCinf 58 (52, 64) ↓ Cmax 69 (62, 77) Hydroxybupropion (métabolite actif): ↑ ASCinf 187 (168, 207) ↑ Cmax 263 (246, 281) Induction du CYP2B6 Utiliser avec précaution.
• -
• -Grossesse, allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement par isavuconazole ainsi que pendant environ 3 semaines suivant l’arrêt du traitement.
• -Femmes en âge de procréer
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement par isavuconazole ainsi que pendant environ 3 semaines suivant l’arrêt du traitement.
• -L’innocuité de l’isavuconazole a été étudiée au cours de deux études de phase 3 auprès n = 403 patients atteints d’aspergillose invasive ou de mucormycose traités par CRESEMBA. Des données concernant l’innocuité obtenues au cours d’une étude de phase 3 menée auprès d’environ 200 patients supplémentaires atteints d’une candidose invasive sont également disponibles.
• -Les effets indésirables les plus fréquents étaient une élévation des valeurs de la fonction hépatique (7,2%), des nausées (5,9%), des vomissements (4,8%) et une dyspnée (2,7%).
• -Les effets indésirables qui ont été observés au cours des études cliniques avec l’isavuconazole sont récapitulés ci-dessous par classe de systèmes d’organes (MedDRA) et par fréquence. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: fréquent (≥1/100, <1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).
• +L’innocuité de l’isavuconazole a été étudiée au cours de deux études de phase 3 auprès 403 patients adultes atteints d’aspergillose invasive ou de mucormycose traités par CRESEMBA. Des données concernant l’innocuité obtenues au cours d’une étude de phase 3 menée auprès d’environ 200 patients adultes supplémentaires atteints d’une candidose invasive sont également disponibles.
• +Les effets indésirables les plus fréquents étaient une élévation des valeurs de la fonction hépatique (7.2%), des nausées (5.9%), des vomissements (4.8%) et une dyspnée (2.7%).
• +Les effets indésirables qui ont été observés au cours des études cliniques et/ou après la mise sur le marché avec l’isavuconazole sont récapitulés ci-dessous par classe de systèmes d’organes (MedDRA) et par fréquence. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100) et fréquence inconnue (basée essentiellement sur des déclarations spontanées issues de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Peu fréquent: anémie, thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie, pancytopénie.
• -Affections du système immunitaire:
• -Peu fréquent: réactions d’hypersensibilité.
• +Occasionnels: anémie, thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie, pancytopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: réactions d’hypersensibilité.
• +Fréquence inconnue: réaction anaphylactique.
• +
• -Fréquent: hypokaliémie, perte de l’appétit.
• -Peu fréquent: hypomagnésémie, malnutrition, hypoglycémie, hypoalbuminémie.
• +Fréquents: hypokaliémie, perte de l’appétit.
• +Occasionnels: hypomagnésémie, malnutrition, hypoglycémie, hypoalbuminémie.
• -Fréquent: délire.
• -Peu fréquent: dépression.
• +Fréquents: délire.
• +Occasionnels: dépression.
• -Fréquent: céphalées, somnolence, vertiges.
• -Peu fréquent: convulsion, insomnie, paresthésies, dysgueusie, présyncope, syncope, neuropathie périphérique, encéphalopathie.
• +Fréquents: céphalées, somnolence, vertiges.
• +Occasionnels: convulsion, insomnie, paresthésies, dysgueusie, présyncope, syncope, neuropathie périphérique, encéphalopathie.
• -Fréquent: tachycardie.
• -Peu fréquent: extrasystoles ventriculaires, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles supraventriculaires, palpitations, bradycardie, raccourcissement de l’intervalle QT sur l’ECG, flutter auriculaire, fibrillation auriculaire.
• +Fréquents: tachycardie.
• +Occasionnels: extrasystoles ventriculaires, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles supraventriculaires, palpitations, bradycardie, raccourcissement de l’intervalle QT sur l’ECG, flutter auriculaire, fibrillation auriculaire.
• -Fréquent: thrombophlébite.
• -Peu fréquent: hypotension, collapsus circulatoire.
• +Fréquents: thrombophlébite.
• +Occasionnels: hypotension, collapsus circulatoire.
• -Fréquent: dyspnée, insuffisance respiratoire aiguë.
• -Peu fréquent: tachypnée, épistaxis, hémoptysie, bronchospasme.
• +Fréquents: dyspnée, insuffisance respiratoire aiguë.
• +Occasionnels: tachypnée, épistaxis, hémoptysie, bronchospasme.
• -Très fréquent: élévation de l’amylase sérique (39%), élévation de la lipase sérique (14%) (ces effets ne sont pas cliniquement significatifs dans tous les cas).
• -Fréquent: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée.
• -Peu fréquent: dyspepsie, constipation, distension abdominale.
• +Très fréquents: élévation de l’amylase sérique (39%), élévation de la lipase sérique (14%) (ces effets ne sont pas cliniquement significatifs dans tous les cas).
• +Fréquents: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée.
• +Occasionnels: dyspepsie, constipation, distension abdominale.
• -Fréquent: élévation des valeurs hépatiques (telles que transaminases, phosphatase alcaline, bilirubine, lactate déshydrogénase, gamma-glutamyl-transférase).
• -Peu fréquent: hépatomégalie, hépatite.
• +Fréquents: élévation des valeurs hépatiques (telles que transaminases, phosphatase alcaline, bilirubine, lactate déshydrogénase, gamma-glutamyl-transférase).
• +Occasionnels: hépatomégalie, hépatite.
• -Fréquent: éruption cutanée.
• -Peu fréquent: prurit, alopécie, dermatite, éruption médicamenteuse, pétéchies, érythème polymorphe.
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Peu fréquent: douleur dorsale.
• +Fréquents: éruption cutanée.
• +Occasionnels: prurit, alopécie, dermatite, éruption médicamenteuse, pétéchies, érythème polymorphe.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: douleur dorsale.
• -Fréquent: insuffisance rénale.
• +Fréquents: insuffisance rénale.
• -Fréquent: réactions au site d’injection (p. ex. douleurs, phlébite, érythème ou irritation, hémorragie), fatigue, douleur thoracique.
• -Peu fréquent: œdèmes périphériques, malaise, asthénie.
• +Fréquents: réactions au site d’injection (p. ex. douleurs, phlébite, érythème ou irritation, hémorragie), fatigue, douleur thoracique.
• +Occasionnels: œdèmes périphériques, malaise, asthénie.
• +Sécurité pour la population pédiatrique
• +La sécurité de l’isavuconazole a été étudiée sur 77 patients pédiatriques qui avaient reçu au moins une dose d’isavuconazole en intraveineuse ou par voie orale. Parmi eux, 46 patients pédiatriques avaient reçu une dose unique d’isavuconazole et d’autres antifongiques en prévention, tandis que 31 patients présentant une aspergillose invasive ou une mucormycose, suspectée ou confirmée, avaient reçu jusqu’à 181 jours d’isavuconazole en traitement de première intention. Dans l’ensemble, le profil de sécurité de l’isavuconazole chez l’enfant et l’adolescent était similaire à celui chez l’adulte. Des cas de fièvres ont été observés plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les adultes, mais ont été attribués dans la plupart des cas à la maladie sous-jacente.
• +Pour les autres antifongiques azolés, la pancréatite est un effet de classe connu. À ce jour, aucun cas n’a été observé lors de l’utilisation d’isavuconazole, le nombre de patients exposés restant encore limité.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: J02AC05
• +Code ATC
• +J02AC05
• -L’isavuconazole est la fraction active de CRESEMBA, qui est formée après l’administration orale ou intraveineuse du sulfate d’isavuconazium (voir «Pharmacocinétique»).
• -L’isavuconazole exerce un effet fongicide en bloquant la synthèse de l’ergostérol, un composant essentiel de la membrane des cellules fongiques, via l’inhibition de l’enzyme lanostérol 14-alpha démethylase dépendant du cytochrome P-450, qui est responsable de la conversion du lanostérol en ergostérol. Cela entraîne une accumulation des précurseurs stéroliques méthylés et une diminution de la quantité d’ergostérol dans la membrane cellulaire, ce qui affaiblit la structure et le fonctionnement de la membrane de la cellule fongique.
• +L’isavuconazole est la fraction active de CRESEMBA, qui est formée après l’administration orale ou intraveineuse du sulfate d’isavuconazium (voir «Pharmacocinétique»).
• +L’isavuconazole inhibe l’enzyme lanostérol 14-alpha démethylase dépendant du cytochrome P-450, qui est responsable de la conversion du lanostérol en ergostérol. Cela entraîne un blocage de la synthèse de l’ergostérol, un composant essentiel de la membrane cellulaire des champignons. Il en résulte une accumulation des précurseurs stéroliques méthylés et une diminution de la quantité d’ergostérol dans la membrane cellulaire, ce qui affaiblit la structure et le fonctionnement de la membrane de la cellule fongique.
• +L’isavuconazole possède une action fongicide.
• +Pharmacodynamique
• +
• -Seuils de l’EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
• - Seuil CMI (mg/l)
• +Tableau 3: Seuils de l’EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
• + Seuils de concentration minimale inhibitrice (CMI) (mg/l)
• -Aspergillus fumigatus 1 1
• -Aspergillus nidulans 0,25 0,25
• +Aspergillus flavus 1 2
• +Aspergillus fumigatus 1 2
• +Aspergillus nidulans 0.25 0.25
• -Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour déterminer les seuils cliniques pour d’autres espèces Aspergillus.
• -Activité in vitro de l’isavuconazole contre les espèces fongiques
• +Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour déterminer les seuils cliniques pour d’autres espèces Aspergillus (telles qu’A. niger) ainsi que pour d’autres espèces fongiques. En lieu et place, le Tableau 4 indique l’activité in vitro par rapport à ces espèces.
• +Tableau 4: Activité in vitro de l’isavuconazole contre les espèces fongiques
• -Aspergillus fumigatus* 1-2
• -A. flavus* 1-2
• -A. terreus° 0,5-1
• -A. nidulans 0,25-0,5
• -*Agents pathogènes contre lesquels une activité a pu être démontrée au cours des études cliniques. °Voir ci-dessous rubrique «Efficacité clinique et innocuité».
• +*Agents pathogènes contre lesquels une activité a pu être démontrée au cours des études cliniques. °Voir ci-dessous rubrique «Efficacité clinique».
• -Au cours d’une étude portant sur l’intervalle QT menée auprès de volontaires sains, l’isavuconazole a entraîné un raccourcissement de l’intervalle QTc de manière concentration-dépendante. Pour une posologie de 200 mg, la différence de moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport au placebo était égale à -13,1 ms 2 heures après l’administration [IC à 90%: -17,1; -9,1 ms]. L’augmentation de la posologie à 600 mg a entraîné une différence de LSM par rapport au placebo de -24,6 ms 2 heures après l’administration [IC à 90%: -28,7; -20,4 ms].
• -Efficacité clinique et innocuité
• +Au cours d’une étude portant sur l’intervalle QT menée auprès de volontaires sains, l’isavuconazole a entraîné un raccourcissement de l’intervalle QTc de manière concentration-dépendante. Pour une posologie de 200 mg, la différence de moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport au placebo était égale à -13.1 ms 2 heures après l’administration [IC à 90%: -17.1; -9.1 ms]. L’augmentation de la posologie à 600 mg a entraîné une différence de LSM par rapport au placebo de -24.6 ms 2 heures après l’administration [IC à 90%: -28.7; -20.4 ms].
• +Efficacité clinique
• -L’innocuité et l’efficacité de l’isavuconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre traitement actif auprès de 516 patients atteints d’une infection fongique invasive due aux espèces Aspergillus. Au sein de la population en intention de traiter (ITT), 258 patients ont reçu de l’isavuconazole et 258 patients ont reçu du voriconazole. La posologie utilisée était celle décrite à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi». La durée médiane du traitement était de 45 jours. Le critère principal d’évaluation était la réponse globale en fin de traitement (EOT), qui présupposait une réponse clinique, microbiologique et radiologique.
• -Au sein de la population myITT, c’est-à-dire les patients présentant une aspergillose invasive prouvée ou suspectée d’après les analyses cytologiques et histologiques, les cultures ou les dosages du galactomannane, 123 patients ont reçu de l’isavuconazole et 108 patients du voriconazole. Au sein de cette population, le critère d’évaluation principal a permis de montrer la non-infériorité de l’isavuconazole par rapport au voriconazole. La réponse globale était de 35% pour les patients sous isavuconazole et de 38,9% pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement (voriconazole−isavuconazole) était de 4,0% (intervalle de confiance à 95%: −7,9; 15,9).
• -Au jour 42, la mortalité globale dans cette population était de 18,7% pour l’isavuconazole et de 22,2 % pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement était de −2,7% (intervalle de confiance à 95%: −12,9; 7,5).
• +L’efficacité de l’isavuconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre traitement actif auprès de 516 patients adultes atteints d’une aspergillose invasive. Au sein de la population en intention de traiter (ITT), 258 patients ont reçu de l’isavuconazole et 258 patients ont reçu du voriconazole. La posologie utilisée était celle décrite à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi». La durée médiane du traitement était de 45 jours. Le critère principal d’évaluation était la mortalité globale de la première dose au jour 42 dans la population ITT. Elle était de 19% pour l’isavuconazole et 20% pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement était de −2.7% (intervalle de confiance à 95%: −12.9; 7.5). La non-infériorité de l’isavuconazole par rapport au voriconazole a ainsi pu être démontrée.
• +Le principal critère d’évaluation secondaire étudié au sein de la population dite ITT mycologique (myITT), c’est-à-dire les patients présentant une aspergillose invasive démontrée ou probable d’après les analyses cytologiques et histologiques, les cultures ou les dosages du galactomannane, était la réponse globale en fin de traitement (End of Treatment, EOT), qui présupposait une réponse clinique, mais aussi microbiologique et radiologique. Dans cette population, 123 patients ont reçu de l’isavuconazole et 108 patients du voriconazole. Le taux de réponse globale était de 35% sous isavuconazole et de 39% sous voriconazole.
• -Au cours d’une étude ouverte non contrôlée, 37 patients présentant une mucormycose prouvée ou suspectée ont reçu de l’isavuconazole selon le même schéma posologique que celui utilisé pour traiter l’aspergillose invasive. L’isavuconazole avait été prescrit en première intention chez 21 de ces patients et, suite à une résistance ou une intolérance à un traitement antifongique antérieur (principalement des traitements à base d’amphotéricine B), chez les 16 autres patients.
• -La durée médiane du traitement était de 84 jours pour l’ensemble de la population de patients atteints de mucormycose, et de 102 jours pour les patients n’ayant pas été précédemment traités pour la mucormycose. Pour les patients présentant une mucormycose prouvée ou suspectée, la mortalité globale au jour 84 était de 43,2% (16/37) (9/21 chez les patients ayant reçu de l’isavuconazole en première intention, et de 7/16 chez les patients ayant été précédemment traités). Le taux de réussite global à la fin du traitement était de 11/35, 5 patients étant considérés comme totalement guéris et 6 patients comme partiellement guéris. Une réponse stable a également été observée chez 10/35 patients. Sur 9 patients atteints de la mucormycose due à l’espèce Rhizopus spp., 4 ont présenté une réponse positive à l’isavuconazole. Sur 5 patients atteints de la mucormycose due à l’espèce Rhizomucor spp., aucune réponse positive n’a été observée. Les données cliniques avec les autres espèces sont très limitées.
• -Sur un total de 403 patients traités par isavuconazole au cours des études de phase 3, 20% ont présenté un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé de < 60 ml/min/1,73 m2. Aucun risque particulier pour la sécurité n’a été observé chez ces patients.
• +Au cours d’une étude ouverte non contrôlée, 37 patients adultes présentant une mucormycose prouvée ou suspectée ont reçu de l’isavuconazole selon le même schéma posologique que celui utilisé pour traiter l’aspergillose invasive. L’isavuconazole avait été prescrit en première intention chez 21 de ces patients et, suite à une résistance ou une intolérance à un traitement antifongique antérieur (principalement des traitements à base d’amphotéricine B), chez les 16 autres patients.
• +La durée médiane du traitement était de 84 jours pour l’ensemble de la population de patients atteints de mucormycose, et de 102 jours pour les patients n’ayant pas été précédemment traités pour la mucormycose. Pour les patients présentant une mucormycose prouvée ou suspectée, la mortalité globale au jour 84 était de 43% (16/37). Aucune différence n'a été observée entre les patients précédemment traités et ceux ayant reçu de l’isavuconazole en première intention. Le taux de réussite global à la fin du traitement était de 11/35, 5 patients étant considérés comme totalement guéris et 6 patients comme partiellement guéris. Une réponse stable a également été observée chez 10/35 patients. Sur 9 patients atteints de la mucormycose due à l’espèce Rhizopus spp., 4 ont présenté une réponse positive à l’isavuconazole. Sur 5 patients atteints de la mucormycose due à l’espèce Rhizomucor spp., aucune réponse positive n’a été observée. Les données cliniques avec les autres espèces sont très limitées.
• +Sur un total de 403 patients adultes traités par isavuconazole au cours des études de phase 3, 20% ont présenté un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé de <60 ml/min/1.73 m2. Aucun risque particulier pour la sécurité n’a été observé chez ces patients.
• +Utilisation chez les patients pédiatriques
• +L’efficacité de l’isavuconazole a été étudiée dans le cadre d’une étude de phase II sur 31 patients âgés d’1 an à <18 ans, parmi lesquels 12 patients présentaient une aspergillose invasive démontrée ou probable et 1 patient une mucormycose. L’efficacité chez les patients pédiatriques avec aspergillose invasive semblait ainsi comparable à celle chez l’adulte. Aucune conclusion ne peut être tirée sur l’efficacité contre la mucormycose chez les patients pédiatriques en raison du faible nombre de cas (n=1).
• +
• -Après une administration orale de sulfate d’isavuconazonium chez des sujets sains, la fraction active d’isavuconazole atteint des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) environ 2 à 3 heures après la prise d’une dose unique ou répétée. Lors de la prise répétée de doses thérapeutiques, la Cmax était de 7 499 ng/ml.
• +Après une administration orale de sulfate d’isavuconazonium chez des sujets adultes sains, la fraction active d’isavuconazole atteint des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) environ 2 à 3 heures après la prise d’une dose unique ou répétée. Lors de la prise répétée de doses thérapeutiques, la Cmax était de 7499 ng/ml.
• -L’administration orale de sulfate d’isavuconazonium équivalente à 400 mg d’isavuconazole avec un repas riche en lipides a entraîné une diminution de 9% de la Cmax de l’isavuconazole et une augmentation de 9% de l’ASC.
• +L’administration orale de sulfate d’isavuconazonium équivalente à 400 mg d’isavuconazole avec un repas riche en lipides a entraîné une diminution de 9% de la Cmax de l’isavuconazole et une augmentation de 9% de l’ASC. Ces évolutions doivent être considérées comme cliniquement non pertinentes.
• -L’isavuconazole est largement distribué, avec un volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (Vss) de 450 L environ. L’isavuconazole montre une très forte affinité (> 99%) aux protéines plasmatiques humaines, notamment à l’albumine.
• +L’isavuconazole est largement distribué, avec un volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (Vss) de 450 L environ. L’isavuconazole montre une très forte affinité (>99%) aux protéines plasmatiques humaines, notamment à l’albumine.
• -Suite à la prise de doses uniques de [cyano- 14C] isavuconazonium chez l’homme, outre la fraction active (isavuconazole) et le produit de clivage inactif, un certain nombre de métabolites mineurs ont pu être identifiés. À l’exception de la fraction active, aucun métabolite individuel avec une ASC > 10% de la substance radio-marquée totale n’a été observé.
• -Elimination
• -Suite à l’administration orale de sulfate d’isavuconazonium radio-marqué chez des sujets sains, une moyenne de 46,1% de la dose radioactive a été retrouvée dans les fèces et de 45,5% dans l’urine.
• +Suite à la prise de doses uniques de [cyano- 14C] isavuconazonium chez l’homme, outre la fraction active (isavuconazole) et le produit de clivage inactif, un certain nombre de métabolites mineurs ont pu être identifiés. À l’exception de la fraction active, aucun métabolite individuel avec une ASC >10% de la substance radio-marquée totale n’a été observé.
• +Élimination
• +Suite à l’administration orale de sulfate d’isavuconazonium radio-marqué chez des sujets sains, une moyenne de 46.1% de la dose radioactive a été retrouvée dans les fèces et de 45.5% dans l’urine.
• -Propriétés pharmacocinétiques sur des populations particulières
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -La pharmacocinétique chez les enfants et les adolescents n’a pas été étudiée.
• +L’administration des doses décrites à la section «Posologie/Mode d’emploi» a permis d’obtenir chez les enfants et les adolescents des valeurs d’ASCss similaires à celles chez l’adulte.
• -Aucun changement cliniquement significatif de la Cmax ou de l’ASC de l’isavuconazole n’a été observé chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Sur les 403 patients ayant reçu de l’isavuconazole au cours des études de phase 3, 79 (20%) ont présenté un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé inférieur à 60 ml/min/1,73 m2. L’isavuconazole ne peut pas être éliminé par dialyse.
• +Aucun changement cliniquement significatif de la Cmax ou de l’ASC de l’isavuconazole n’a été observé chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»). L’isavuconazole ne peut pas être éliminé par dialyse.
• +La pharmacocinétique de l’isavuconazole n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale.
• -Après l’administration d’une dose unique de 100 mg d’isavuconazole à 32 patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) et à 32 patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B) (16 administrations intraveineuses et 16 administrations orales par score de Child-Pugh), les changements ci-dessous de la moyenne des moindres carrés de l’ASC et de la Cmax de l’isovuconazole ont été observés par rapport à des sujets ayant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»):
• +Après l’administration d’une dose unique de 100 mg d’isavuconazole à 32 patients adultes atteints d’une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) et à 32 patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B) (16 administrations intraveineuses et 16 administrations orales par score de Child-Pugh), les changements de la moyenne des moindres carrés de l’ASC et de la Cmax de l’isovuconazole figurant dans le Tableau 5 ont été observés par rapport à des sujets ayant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Tableau 5
• +La pharmacocinétique de l’isavuconazole n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -L’isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L avec une concentration inhibitrice moyenne (IC50) de 5,82 µM et 6,57 µM (34 et 38 fois la Cmax humaine non liée à la protéine à la dose maximale recommandée chez l’homme, respectivement). Les études de toxicité à doses répétées de 39 semaines conduites sur des singes n’ont pas révélé un allongement de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (2,1 fois la dose d’entretien clinique recommandée, en mg/m2/jour).
• +L’isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L avec une concentration inhibitrice moyenne (IC50) de 5.82 µM et 6.57 µM (34 et 38 fois la Cmax humaine non liée à la protéine à la dose maximale recommandée chez l’homme, respectivement). Les études de toxicité à doses répétées de 39 semaines conduites sur des singes n’ont pas révélé un allongement de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (ce qui correspond approximativement à l’exposition systémique obtenue avec la dose d’entretien chez l’être humain [200 mg d’isavuconazole]).
• -L’isavuconazole ne présente aucun potentiel mutagène ou génotoxique significatif. L’isavuconazole s’est révélé négatif lors d’un test de mutation inverse sur des bactéries (test d’Ames), faiblement clastogène à des concentrations cytotoxiques lors d’un test d’aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/–, et n’a montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la fréquence des micronoyaux lors d’un test in vivo du micronoyau sur des rats.
• -Aucune étude de carcinogenèse n’a été réalisée.
• +L’isavuconazole ne présente aucun potentiel mutagène ou génotoxique pertinent. L’isavuconazole s’est révélé négatif lors d’un test de mutation inverse sur des bactéries (test d’Ames), faiblement clastogène à des concentrations cytotoxiques lors d’un test d’aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/–, et n’a montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la fréquence des micronoyaux lors d’un test in vivo du micronoyau sur des rats.
• +L’isavuconazole a révélé un potentiel cancérigène chez les rongeurs lorsqu’il a été administré pendant 2 ans. Les tumeurs du foie et de la thyroïde sont probablement causées par un mécanisme spécifique aux rongeurs, qui n’est pas pertinent chez l’être humain. Des fibromes cutanés et des fibrosarcomes ont été observés chez les rats mâles. Le mécanisme sous-jacent à cet effet est inconnu. Des adénomes endométriaux et des adénocarcinomes utérins dont l’apparition est probablement due à un trouble hormonal ont été observés chez des rates. Il n’existe pas de marge de sécurité pour ces effets. Une pertinence de la formation de tumeurs cutanées et utérines ne peut être exclue chez l’être humain.
• -L’administration à des rats de sulfate d’isavuconazonium à une posologie de 90 mg/kg/jour (2,3 fois la dose d’entretien chez l’homme [200 mg] en mg/m2/jour) pendant la gestation jusqu’à la période de sevrage a entraîné une augmentation de la mortalité périnatale de la progéniture. L’exposition in utero à la fraction active, l’isavuconazole, n’a eu aucun effet sur la fertilité des ratons survivants.
• -L’administration orale d’isavuconazole à des doses allant jusqu’à 90 mg/kg/jour (2,3 fois la dose d’entretien clinique en mg/m2/jour) n’a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles.
• +L’administration à des rats de sulfate d’isavuconazonium à une posologie de 90 mg/kg/jour (ce qui correspond approximativement à l’exposition systémique obtenue avec la dose d’entretien chez l’être humain [200 mg d’isavuconazole]) pendant la gestation jusqu’à la période de sevrage a entraîné une augmentation de la mortalité périnatale de la progéniture. L’exposition in utero à la fraction active, l’isavuconazole, n’a eu aucun effet sur la fertilité des ratons survivants.
• +L’administration orale d’isavuconazole à des doses allant jusqu’à 90 mg/kg/jour (ce qui correspond approximativement à l’exposition systémique obtenue avec la dose d’entretien chez l’être humain [200 mg d’isavuconazole]) n’a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles.
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• -Etant donné qu’aucune étude de compatibilité n’a été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Le médicament doit uniquement être mélangé avec les solutions pour perfusion indiquées dans les «Remarques concernant la manipulation».
• +Etant donné qu’aucune étude de compatibilité n’a été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +Le médicament doit uniquement être mélangé avec les solutions pour perfusion indiquées dans les «Remarques concernant la manipulation».
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• -Conserver hors de la portée des enfants.
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• -A conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et/ou dilution, voir «Stabilité».
• -Gélules:
• -Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C. Conserver le médicament dans son emballage d’origine pour le protéger de l’humidité.
• -
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et/ou dilution, voir «Stabilité».
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• -Ajouter 5 ml d’eau pour préparation injectable au flacon et dissoudre entièrement la poudre. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour contrôler l’absence de particules et de décoloration. Le concentré reconstitué doit être transparent et exempt de toute particule visible.
• -Préparation de la perfusion intraveineuse et administration:
• -Après reconstitution, l’intégralité du contenu du concentré reconstitué doit être extraite du flacon et transvasée dans une poche pour perfusion contenant au moins 250 ml de solution injectable à base de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) ou de solution de glucose 50 mg/ml (5%). La solution pour perfusion contient alors 1,5 mg/ml de sulfate d’isavuconazonium environ (ce qui correspond environ à 0,8 mg d’isavuconazole par ml). Après avoir dilué le concentré reconstitué, la solution diluée peut présenter de fines particules d’isavuconazole blanches à translucides qui ne se sédimentent pas (mais seront éliminées par filtration en ligne). La solution diluée doit être mélangée délicatement ou la poche devra être enroulée pour minimiser la formation de particules. Toute vibration inutile ou agitation vigoureuse de la solution doit être évitée. La solution pour perfusion doit être administrée au moyen d’un set de perfusion muni d’un filtre en ligne (diamètre des pores compris entre 0,2 μm et 1,2 μm) en polyéthersulfone (PES). La durée de la perfusion doit être d’au moins une heure.
• +Ajouter 5 ml d’eau pour préparations injectables au flacon et dissoudre entièrement la poudre. Le concentré reconstitué contient 40 mg d’isavuconazole par ml et doit être inspecté visuellement pour contrôler l’absence de particules et de décoloration. Le concentré reconstitué doit être transparent et exempt de toute particule visible.
• +Préparation de la perfusion intraveineuse:
• +Adultes, adolescents et enfants ayant un poids corporel égal ou supérieur à 37 kg:
• +Après reconstitution, l’intégralité du contenu du concentré reconstitué doit être extraite du flacon et transvasée dans une poche pour perfusion contenant 250 ml de solution injectable à base de chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%) ou de solution de glucose 50 mg/ml (5%). La solution pour perfusion contient alors 1.5 mg/ml de sulfate d’isavuconazonium environ (ce qui correspond environ à 0.8 mg d’isavuconazole par ml).
• +Enfants et adolescents ayant un poids corporel <37 kg:
• +Après reconstitution, le volume correspondant du concentré selon les recommandations posologiques pédiatriques (voir «Posologie/Mode d’emploi») doit être extrait du flacon et transvasé dans une poche pour perfusion contenant la quantité correspondante de solution injectable à base de chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%) ou de solution de glucose 50 mg/ml (5%) (voir Tableau 6). La solution pour perfusion doit contenir entre 0.75 et 1.5 mg/ml de sulfate d’isavuconazonium (ce qui correspond à 0.4 à 0.8 mg d’isavuconazole par ml). Il convient d’éviter des concentrations supérieures, car elles sont susceptibles de provoquer une irritation locale au site d’injection.
• +Tableau 6
• +Poids corporel (kg) Volume du concentré (ml) Volume de la solution pour perfusion (mg)1
• +5 0.7 34
• +6 0.8 41
• +7 0.9 47
• +8 1.1 54
• +9 1.2 61
• +10 1.4 68
• +11 1.5 74
• +12 1.6 81
• +13 1.8 88
• +14 1.9 95
• +15 2.0 101
• +16 2.2 108
• +17 2.3 115
• +18 2.4 122
• +19 2.6 128
• +20 2.7 135
• +21 2.8 142
• +22 3.0 149
• +23 3.1 155
• +24 3.2 162
• +25 3.4 169
• +26 3.5 176
• +27 3.6 182
• +28 3.8 189
• +29 3.9 196
• +30 4.1 203
• +31 4.2 209
• +32 4.3 216
• +33 4.5 223
• +34 4.6 230
• +35 4.7 236
• +36 4.9 243
• +1Contient le volume du concentré. Pour une solution pour perfusion à 0.8 mg d’isavuconazole par ml.
• +
• +Utilisation:
• +Après avoir dilué le concentré reconstitué, la solution diluée peut présenter de fines particules d’isavuconazole blanches à translucides qui ne se sédimentent pas (mais seront éliminées par filtration en ligne). La solution diluée doit être mélangée délicatement ou la poche devra être enroulée pour minimiser la formation de particules. Toute vibration inutile ou agitation vigoureuse de la solution doit être évitée. La solution pour perfusion doit être administrée au moyen d’un set de perfusion muni d’un filtre en ligne (diamètre des pores compris entre 0.2 μm et 1.2 μm) en polyéthersulfone (PES). Il est possible d’utiliser des pompes à perfusion, qui doivent alors être installées en amont du set de perfusion. Tout le contenu de la poche pour perfusion doit être administré, quelle que soit la taille de la poche utilisée, afin de s’assurer que toute la dose du médicament est administrée. La durée de la perfusion doit être d’au moins une heure.
• -Une tubulure intraveineuse existante devra être rincée à l’aide d’une solution pour injection à base de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) ou d’une solution de glucose 50 mg/ml (5%).
• +Une tubulure intraveineuse existante devra être rincée à l’aide d’une solution pour injection à base de chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%) ou d’une solution de glucose 50 mg/ml (5%).
• -66173 (poudre pour solution à diluer pour perfusion) (Swissmedic).
• -66172 (gélules) (Swissmedic).
• +66173 (Swissmedic).
• -Flacon de 10 ml contenant 200 mg d’isavuconazole (équivalant à 372,6 mg de sulfate d’isavuconazonium) de poudre pour solution à diluer pour perfusion. 1 flacon par emballage. [A].
• -Gélules 100 mg d’isavuconazole (équivalant à 186,3 de sulfate d’isavuconazonium) en plaquette: 14. Chacune des poches contenant les gélules est reliée à une autre poche contenant un dessicant. [A].
• -
• +Flacon de 10 ml contenant 200 mg d’isavuconazole (équivalant à 372.6 mg de sulfate d’isavuconazonium) sous forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion. 1 flacon par emballage. [A].
• -Basilea Pharmaceutica International AG
• -Grenzacherstrasse 487
• -4005 Bâle
• -Distribution: Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zurich
• +Basilea Pharmaceutica International AG, Allschwil
• +Hegenheimermattweg 167b
• +4123 Allschwil
• +Livraison: Pfizer AG, Zürich
• -Avril 2019
• +Octobre 2024
• +LLD IV V002