• -Argipressine.
• +Argipressine
• -Teneur en sodium par ampoule: 7,1 mg.
• +Teneur en sodium par ampoule: 7.1 mg.
• -Chez les patients présentant une hypotension réfractaire aux catécholamines, il est recommandé de débuter progressivement le traitement par l’administration d’une perfusion intraveineuse continue de 0,01 U.I. d’Empressin par minute à l’aide d’un pousse-seringue. La dose peut ensuite être augmentée en fonction de la réponse clinique, toutes les 15 à 20 minutes, jusqu’à une posologie de 0,03 U.I. par minute. Chez les patients en soins intensifs, les valeurs de pression artérielle visées en thérapeutique sont en général comprises entre 65 et 75 mmHg. Empressin ne doit être utilisé qu’en complément au traitement vasopresseur conventionnel par des catécholamines. Des doses supérieures à 0,03 U.I. d’Empressin par minute ne doivent être utilisées qu’en traitement d’urgence, car elles peuvent provoquer des nécroses intestinales et cutanées (cf. Mises en garde et précautions). La diminution de la dose d’Empressin doit être réalisée en fonction de l’évolution clinique. De même, la durée du traitement est à adapter individuellement au tableau clinique.
• -Pour préparer la perfusion continue, 40 U.I. d’Empressin sont dilués avec une solution de sérum physiologique (NaCl 0,9% dans de l’eau). Le volume total après dilution doit être de 50 ml (correspondant à 0,8 U.I. d’argipressine par ml de solution pour perfusion).
• -Le débit de perfusion correspondant selon la dose recommandée figure dans le tableau ciaprès:
• -Dose d’Empressin/minute Dose d’Empressin/heure Débit de perfusion
• -0,01 U.I. 0,6 U.I. 0,75 ml/heure
• -0,02 U.I. 1,2 U.I. 1,50 ml/heure
• -0,03 U.I. 1,8 U.I. 2,25 ml/heure
• +Empressin ne doit être utilisé qu’en complément d’un traitement vasopresseur conventionnel à base de catécholamines.
• +Pour débuter progressivement le traitement, il est recommandé d’administrer une perfusion intraveineuse continue de 0.01 U.I. d’Empressin par minute à l’aide d’un pousseseringue. La dose peut ensuite être augmentée en fonction de la réponse clinique, toutes les 15 à 20 minutes, jusqu’à une posologie de 0.03 U.I. par minute. Chez les patients en soins intensifs, les valeurs de pression artérielle visées en thérapeutique sont en général comprises entre 65 et 75 mmHg.
• +Des doses supérieures à 0.03 U.I. d’Empressin par minute ne doivent être utilisées qu’en traitement d’urgence, car elles peuvent provoquer des nécroses intestinales et cutanées (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +La diminution de la dose d’Empressin doit être réalisée en fonction de l’évolution clinique. De même, la durée du traitement est à adapter individuellement au tableau clinique.
• +Pour préparer la perfusion continue, 40 U.I. d’Empressin sont dilués avec une solution de sérum physiologique (NaCl 0.9% dans de l’eau). Le volume total après dilution doit être de 50 ml (correspondant à 0.8 U.I. d’argipressine par ml de solution pour perfusion).
• +Le débit de perfusion dépend de la dose souhaitée. Pour les doses recommandées, se reporter au tableau ci-après:
• +Dose d’Empressin/min Dose d’Empressin/h Débit de perfusion
• +0.01 U.I. 0.6 U.I. 0.75 ml/h
• +0.02 U.I. 1.2 U.I. 1.50 ml/h
• +0.03 U.I. 1.8 U.I. 2.25 ml/h
• -Enfants
• -L’utilisation chez les nourrissons, les enfants en bas âge et les enfants n’est pas recommandée. Des études chez les enfants ont mis en évidence un nombre accru d’effets indésirables médicamenteux sans amélioration des taux de survie (voir Mises en garde et précautions).
• -
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +Empressin n’est pas autorisé pour la population pédiatrique. Des études chez des patients pédiatriques âgés de 4 à 14 ans ont mis en évidence un nombre accru d’effets indésirables médicamenteux sans amélioration des taux de survie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• +Empressin n’a pas fait l’objet d’études spécifiques chez les patients âgés de plus de 65 ans. Aucune recommandation posologique ne peut donc être formulée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
• +Empressin n’a pas fait l’objet d’études spécifiques chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale. Aucune recommandation posologique ne peut donc être formulée.
• +
• -Pour traiter une hypotension réfractaire aux catécholamines, Empressin ne peut être utilisé que dans des services de soins intensifs sous monitoring hémodynamique continu et contrôle étroit des paramètres de laboratoire spécifiques aux organes.
• +Empressin ne doit être utilisé pour le traitement d’une hypotension réfractaire aux catécholamines que dans les unités de soins intensifs, sous surveillance hémodynamique continue et contrôle étroit des paramètres biologiques spécifiques des organes.
• +Risques cardiovasculaires
• +
• -Empressin peut provoquer une intoxication par l’eau. Les signes précoces tels qu’une obnubilation, une apathie et des céphalées doivent être identifiés à temps afin d’éviter la survenue de convulsions et d’un coma d’issue fatale. Cependant, dans plusieurs études réalisées dans le cadre du traitement du choc septique réfractaire aux catécholamines, une augmentation de la diurèse a été observée sous le traitement par l’argipressine.
• -Empressin doit être utilisé avec prudence en présence d’une épilepsie, d’une migraine, d’un asthme, d’une insuffisance cardiaque ou de toute maladie dans laquelle une hausse rapide du liquide extracellulaire représente un danger pour un système déjà saturé.
• -L’utilisation d’Empressin en cas de néphrite chronique avec rétention d’azote est contre-indiquée tant que des taux sanguins appropriés d’azote ne sont pas atteints.
• -Au cours d’une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, menée chez 69 enfants (âgés de 4 à 14 ans) en choc vasoplégique, dont 54 en choc septique, la mortalité était numériquement plus élevée dans le groupe traité par l’argipressine (n=33) que dans le groupe sous placebo (n=32) (10 [30,3%] versus 5 [15,6%]). Dans ce cadre, l’argipressine n’a montré aucun avantage en ce qui concerne les critères d’efficacité primaire et secondaire, à savoir le délai d’obtention d’une stabilité hémodynamique sans substances vasoactives et les journées sans respiration artificielle. L’utilisation de l’argipressine chez les enfants, les enfants en bas âge et les nourrissons n’est donc pas recommandée dans cette indication.
• +Influence sur l’intervalle QT
• +Plusieurs cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmies ventriculaires (y compris des torsades de pointes) ont été décrits lors de l’utilisation d’analogues de la vasopressine. Dans la plupart des cas, les patients concernés présentaient des facteurs prédisposants, tels qu’un allongement préexistant de l’intervalle QT, des troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie) ou une comédication par un médicament créant notoirement un risque d’allongement de l’intervalle QT (comme les antiarythmiques des classes IA ou III, les antimycosiques azolés ou l’érythromycine). De tels cas ont été observés en particulier chez des patients traités par la vasopressine pour une hémorragie variqueuse œsophagienne et ayant reçu une dose plus de dix fois supérieure à la dose recommandée. En revanche, aucun allongement de l’intervalle QT ou de l’intervalle QT corrigé n’a été décrit dans la fourchette posologique recommandée pour Empressin ou lors d’une administration en perfusion continue. Néanmoins, l’argipressine doit être utilisée avec une prudence particulière et sous surveillance ECG chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT, des troubles électrolytiques ou en cas de comédication avec l’un des médicaments susmentionnés.
• +Intoxication par l’eau
• +L’argipressine peut provoquer une intoxication par l’eau. Les signes précoces tels qu’une obnubilation, une apathie et des céphalées doivent être identifiés à temps afin d’éviter la survenue de convulsions et d’un coma d’issue fatale. Cependant, dans plusieurs études réalisées dans le cadre du traitement du choc septique réfractaire aux catécholamines, une augmentation de la diurèse a été observée sous le traitement par l’argipressine.
• +Empressin doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une épilepsie, une migraine, un asthme, une insuffisance cardiaque ou autre maladie dans laquelle une hausse rapide du liquide extracellulaire représente un danger pour un système déjà saturé.
• +Patients pédiatriques
• +Empressin n’est pas autorisé pour une utilisation en pédiatrie. Au cours d’une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, menée chez 69 enfants (âgés de 4 à 14 ans) en choc vasoplégique, dont 54 en choc septique, la mortalité était numériquement plus élevée dans le groupe traité par l’argipressine (n=33) que dans le groupe sous placebo (n=32) (10 [30.3%] versus 5 [15.6%]). Dans ce cadre, l’argipressine n’a montré aucun avantage en ce qui concerne les critères d’efficacité primaire et secondaire, à savoir le délai d’obtention d’une stabilité hémodynamique sans substances vasoactives et les journées sans respiration artificielle.
• +Excipients
• -En cas de prise simultanée, la carbamazépine, le chlorpropamide, le clofibrate, l’urée, la fludrocortisone ou les antidépresseurs tricycliques peuvent renforcer l’effet antidiurétique d’Empressin.
• -En cas de prise simultanée, la déméclocycline, la noradrénaline, le lithium, l’héparine ou l’alcool peuvent réduire l’effet antidiurétique d’Empressin.
• -Le furosémide augmente la diurèse osmotique et diminue l’excrétion urinaire de l’argipressine. Les concentrations plasmatiques d’argipressine demeurant inchangées, la pertinence clinique de cette interaction est minime.
• -Les ganglioplégiques peuvent provoquer une sensibilité notablement augmentée à l’effet hypertenseur d’Empressin.
• -Le tolvaptan et l’argipressine peuvent tous deux réduire leurs effets diurétiques ou antidiurétiques respectifs.
• -Les médicaments hypertenseurs peuvent potentialiser l’élévation de la pression artérielle provoquée par l’argipressine.
• -Les médicaments antihypertenseurs peuvent réduire l’élévation de la pression artérielle provoquée par l’argipressine.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Le furosémide augmente la clairance osmotique et réduit la clairance rénale de l’argipressine. Cependant, comme les concentrations plasmatiques d’argipressine demeurent inchangées, la pertinence clinique de cette interaction est faible.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Influence d’autres médicaments sur la pharmacodynamique de l’argipressine
• +Les médicaments suivants peuvent potentialiser les effets de l’argipressine en cas d’utilisation concomitante:
• +-La carbamazépine, le clofibrate, la fludrocortisone ou les antidépresseurs tricycliques peuvent potentialiser l’effet antidiurétique de l’argipressine.
• +-Les médicaments hypertenseurs peuvent potentialiser l’élévation de la pression artérielle provoquée par l’argipressine.
• +-Les ganglioplégiques peuvent entraîner une augmentation significative de la sensibilité à l’effet hypertenseur de l’argipressine.
• +Les médicaments suivants peuvent réduire les effets de l’argipressine en cas d’utilisation concomitante:
• +-La noradrénaline, le lithium ou l’héparine ainsi que l’alcool peuvent réduire l’effet antidiurétique de l’argipressine.
• +-Les médicaments antihypertenseurs peuvent réduire l’élévation de la pression artérielle provoquée par l’argipressine.
• +Interactions réciproques
• +L’utilisation concomitante d’argipressine et de tolvaptan peut entraîner une réduction réciproque de leurs effets diurétiques et antidiurétiques respectifs.
• -Aucune étude de reproduction chez l’animal n’a été effectuée avec l’argipressine. On ne sait pas si Empressin est nocif pour le fœtus en cas d’administration durant la grossesse ou s’il peut altérer la fertilité. Pendant la grossesse, l’argipressine peut provoquer des contractions utérines, accroître la pression intra-utérine et réduire l’irrigation sanguine de l’utérus. C’est pourquoi Empressin ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Il existe des indications claires de risques pour le fœtus humain. L’argipressine ne doit donc être utilisée chez les femmes enceintes qu’en cas d’indication vitale et uniquement après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque individuel.
• +L’argipressine peut déclencher des contractions utérines. L’indication doit donc être déterminée de manière très stricte, en particulier, pendant le premier trimestre, en raison du risque d’avortement. De plus, une augmentation de la pression intra-utérine et une réduction de la circulation sanguine utérine peuvent entraîner des lésions irréversibles chez le fœtus.
• +Aucune étude de reproduction chez l’animal n’a été effectuée avec l’argipressine.
• -La prudence est de mise en cas d’administration d’Empressin durant l’allaitement.
• +Le passage éventuel d’Empressin dans le lait maternel n’a été étudié ni chez l’être humain ni chez l’animal. Comme un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu, Empressin ne doit être utilisé pendant l’allaitement qu’en cas d’indication vitale et uniquement après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque individuel.
• +Fertilité
• +Il n’existe aucune donnée sur les effets possibles d’Empressin sur la fertilité chez l’être humain.
• -Aucune étude n’a été effectuée sur les effets sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.
• +Non pertinent.
• -Résumé du profil de sécurité
• -La preuve du profil de sécurité d’Empressin dans l’indication de l’hypotension réfractaire aux catécholamines dans le cadre des états de choc septique provient de publications. Les effets indésirables mentionnés ci-après sont potentiellement ou probablement liés à l’utilisation de l’argipressine.
• -Les indications de fréquence reposent sur les données d’études publiées incluant un total de 1555 patients souffrant d’hypotension consécutive à un choc septique.
• -Les effets indésirables graves les plus fréquents (fréquence inférieure à 10%) ont notamment été: arythmie engageant le pronostic vital, ischémie mésentérique, ischémie digitale et ischémie myocardique aiguë.
• -Tableau récapitulatif des effets indésirables
• -Les effets indésirables susceptibles d’apparaître pendant l’utilisation d’Empressin sont résumés ci-après et présentés par classe de système d’organe et catégorie de fréquence.
• +Le profil de sécurité de l’argipressine dans l’indication de l’hypotension réfractaire aux catécholamines dans le cadre des états de choc septique repose sur les données issues d’études publiées portant sur un total de n=1555 patients.
• +Parmi les effets indésirables graves les plus fréquemment observés figuraient: une ischémie des extrémités distales (3.8%), une ischémie myocardique aiguë (2.0%), une ischémie mésentérique (1.8%) et des arythmies (1.4%, menaçant parfois le pronostic vital).
• +Les effets indésirables observés dans ces études lors de l’utilisation de l’argipressine sont répertoriés ci-dessous par classe de système d’organe (MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit:
• -Fréquents: vasoconstriction périphérique, nécrose, pâleur péribuccale.
• +Fréquents: vasoconstriction périphérique, ischémie des extrémités distales (pouvant nécessiter une intervention chirurgicale), nécroses, pâleur péribuccale.
• -Fréquents: nécrose cutanée, ischémie digitale*.
• -Occasionnels: sueurs, urticaire.
• +Fréquents: nécrose cutanée.
• +Occasionnels: hyperhidrose, urticaire.
• -Investigations
• -Fréquents: lors de trois études portant sur des patients en choc septique et des patients en choc vasoplégique après des interventions de chirurgie cardiaque, une hausse des taux de bilirubine et des transaminases ainsi qu’une chute des thrombocytes dans le plasma ont été observées au cours du traitement par l’argipressine. Aux posologies supérieures à la dose recommandée, la chute des thrombocytes était > 10% (10,3%) et donc très fréquente.
• -* L’ischémie digitale peut nécessiter une intervention chirurgicale chez certains patients.
• +Description de certains effets indésirables
• +Lors de trois études incluant des patients en choc septique ou en choc vasoplégique après des interventions de chirurgie cardiaque, une élévation de la bilirubine et des transaminases ainsi qu’une chute du nombre de thrombocytes ont été observées au cours du traitement par l’argipressine. Aux posologies supérieures à la dose recommandée, l’incidence d’une diminution du nombre de thrombocytes était de 10.3%.
• -Une intoxication par l’eau peut être traitée par une déshydratation et un arrêt temporaire de la prise d’Empressin jusque ce qu’une polyurie survienne. Une intoxication par l’eau sévère nécessite éventuellement une diurèse osmotique avec du mannitol, du dextrose hypertonique, de l’urée sans ou avec furosémide.
• +Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.
• +En cas d’intoxication par l’eau, l’administration d’argipressine doit être interrompue. En cas d’intoxication par l’eau grave, il peut être nécessaire d’induire une diurèse osmotique avec du mannitol ou du dextrose hypertonique, associé ou non avec du furosémide.
• -Voir Mécanisme d’action.
• +Chez les patients en état de choc avec vasodilatation (septique, vasoplégique et syndrome de réponse inflammatoire systémique/SIRS-systemic inflammatory response syndrome), une réponse linéaire de la pression artérielle a été observée pendant la perfusion de vasopressine. Une corrélation significative a notamment été enregistrée entre la modification de la pression artérielle moyenne (PAM) corrigée par rapport à la valeur initiale et la dose de vasopressine. Une relation linéaire significative comparable a été constatée entre la dose de vasopressine et l’augmentation des résistances périphériques, ainsi que la diminution des besoins en norépinéphrine.
• +Chez les patients en choc septique, une diminution de la fréquence cardiaque a été constatée au début de l’administration de vasopressine lors de la réduction simultanée de la dose de catécholamines. Au cours d’une étude menée chez des sujets volontaires et portant sur les effets d’une perfusion de vasopressine après l’administration de lisinopril, une diminution de la fréquence cardiaque de 67 +/- 6.5 à 62 +/- 4.5 battements/min (P <0.05) a été observée. La réduction de la fréquence cardiaque et de l’index cardiaque (IC) n’est attendue qu’à partir d’une dose d’au moins 0.1 U.I./min.
• -La preuve clinique de l’efficacité d’Empressin dans le traitement de l’hypotension réfractaire aux catécholamines dans le cadre des états de choc septique repose sur une analyse de données d’études publiées. À ce jour, un total de 1588 patients en choc septique ayant reçu la vasopressine dans des conditions contrôlées ont été inclus dans cette analyse.
• -L’étude randomisée et en double aveugle «Vasopressin and Septic Shock Study» (VASST) a inclus 778 patients présentant un choc septique qui ont reçu en plus du traitement vasopresseur non aveugle des perfusions de vasopressine faiblement dosée (0,01 à 0,03 U.I./min ; n=396) ou de noradrénaline (5 à 15 µg/min; N=382). Le critère d’évaluation principal (mortalité totale au jour 28 après la perfusion) était réduit dans le groupe sous vasopressine (35,4%) par rapport au groupe sous noradrénaline (39,3%), mais de manière non statistiquement significative. Dans une analyse prospective de sous-groupes, la réduction du critère d’évaluation principal était la plus forte chez les patients présentant un choc septique moins sévère (26,5% versus 35,7%; p=0,05).
• -Chez les patients en état de choc avec vasodilatation (septique, vasoplégique et syndrome de réponse inflammatoire systémique/SIRSsystemic inflammatory response syndrome), une réponse linéaire de la pression artérielle a été observée pendant la perfusion de vasopressine. Une corrélation significative a notamment été enregistrée entre la modification de la pression artérielle moyenne (PAM) corrigée par rapport à la valeur initiale et la dose de vasopressine. Une relation linéaire significative comparable a été constatée entre la dose de vasopressine et l’augmentation des résistances périphériques, ainsi que la diminution des besoins en norépinéphrine.
• -Chez les patients en choc septique, une diminution de la fréquence cardiaque a été constatée au début de l’administration de vasopressine lors de la réduction simultanée de la dose de catécholamines. Au cours d’une étude menée chez des sujets volontaires et portant sur les effets d’une perfusion de vasopressine après l’administration de lisinopril, une diminution de la fréquence cardiaque de 67 +/- 6,5 à 62 +/- 4,5 battements/minute (P < 0,05) a été observée. La réduction de la fréquence cardiaque et de l’index cardiaque (IC) n’est attendue qu’à partir d’une dose d’au moins 0,1 U.I./min.
• -Effet sur l’intervalle QT et l’intervalle QT corrigé (QTc)
• -Des essais sur des modèles animaux ont montré que la vasopressine à fortes doses provoque des arythmies ventriculaires. Dans l’intervalle de dose et le mode d’administration (perfusion continue) recommandés, aucune prolongation de l’intervalle QT ou de l’intervalle QT corrigé n’est décrite. Chez les patients traités par la vasopressine en raison d’une hémorragie de varices œsophagiennes et ayant reçu une dose plus de dix fois supérieure à la dose recommandée, des cas isolés de tachycardies à torsades de pointes ont été constatés; il est toutefois impossible de tirer des conclusions définitives quant au potentiel torsadogénique.
• +Les preuves cliniques de l’efficacité d’Empressin dans le traitement de l’hypotension réfractaire aux catécholamines dans le cadre d’un choc septique reposent sur une analyse des données publiées issues d’études. Au total, 1555 patients en état de choc septique ayant reçu de la vasopressine dans des conditions contrôlées ont été inclus dans cette analyse.
• +L’étude randomisée en double aveugle «Vasopressin and Septic Shock Study» (VASST) incluait 778 patients atteints de choc septique qui ont reçu, en plus d’un traitement vasopresseur en ouvert, soit de la vasopressine à faible dose (0.01 à 0.03 U.I./min; n=396), soit de la noradrénaline (5 à 15 µg/min; N=382) en perfusion. Le critère d’évaluation principal était la mortalité globale 28 jours après la perfusion du médicament étudié. Celle-ci était plus faible dans le groupe vasopressine (35.4%) que dans le groupe noradrénaline (39.3%); cette différence n’était toutefois pas statistiquement significative. Une analyse prospective de sous-groupes a révélé que l’avantage numérique le plus important en faveur de la vasopressine concernait les patients présentant un choc septique plus léger (mortalité de 26.5% contre 35.7%; p=0.05).
• -Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont été atteintes après 30 minutes de perfusion continue de doses comprises entre 10 et 350 μU/kg/min (c.-à-d. 0,007-0,0245 U.I./min), ce qui correspond à une demi-vie de moins de 10 minutes. L’exposition plasmatique a présenté une relation presque linéaire avec la dose dans cet intervalle de doses.
• +Lors d’une perfusion continue à des doses comprises entre 10 et 350 μU/kg/min (c.-à-d. 0.007-0.0245 U.I./min), les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont été atteintes après 30 minutes, ce qui correspond à une demi-vie de moins de 7 min. Dans cette fourchette de doses, l’exposition était pratiquement linéaire par rapport à la dose.
• -Une grande partie de la dose d’Empressin est métabolisée et rapidement dégradée dans le foie et les reins.
• +Une grande partie de la dose d’argipressine est métabolisée rapidement dans le foie et les reins par des protéinases et des endopeptidases.
• -Environ 5% d’une dose d’Empressin administrée par voie sous-cutanée sont éliminés sous forme inchangée par l’urine après 4 heures.
• +Après administration sous-cutanée d’Empressin, environ 5% de la dose ont été éliminés sous forme inchangée par l’urine après 4 h.
• -Aucune étude systématique sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d’administration répétée, la toxicité de reproduction, la génotoxicité et le potentiel cancérogène n’est connue, mais les expériences cliniques avec l’argipressine ne permettent pas d’identifier de risques particuliers pour l’être humain.
• +Aucune étude systématique n’a été menée sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d’administration répétée, la toxicité de reproduction, la génotoxicité et le potentiel cancérogène.
• -Un contrôle visuel de la solution doit être effectué avant l’utilisation pour s’assurer de l’absence de particules et de colorations. Seule une solution limpide et incolore doit être utilisée. Utiliser chaque ampoule une seule fois, jeter la solution inutilisée.
• +Un contrôle visuel de la solution doit être effectué avant l’utilisation pour s’assurer de l’absence de particules et de colorations. La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide et incolore. Chaque ampoule ne doit être utilisée qu’une seule fois; la solution non utilisée doit être jetée.
• -Août 2021
• +Septembre 2025