• -Lonsurf est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRm) qui ont été précédemment traités par les traitements disponibles incluant une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotecan, un traitement par anti-VEGF et ainsi qu'un traitement par anti-EGFR chez les patients avec un statut KRAS non muté (type sauvage).
• +Lonsurf est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRm) qui ont été précédemment traités par les traitements disponibles incluant une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotecan, un traitement par anti-VEGF et un traitement par anti-EGFR chez les patients avec un statut KRAS non muté (type sauvage).
• +Lonsurf est indiqué en association au bevacizumab chez les adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique précédemment traités avec au maximum deux protocoles de traitement comprenant les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine, d'irinotecan, un traitement par anti-VEGF et/ou un traitement par anti-EGFR chez les patients avec un statut KRAS non muté (type sauvage) et qui ont progressé ou n'ont pas toléré leur dernier protocole de traitement (voir «Propriétés/Effets»).
• -Chez l'adulte, la dose d'initiation recommandée de Lonsurf est de 35 mg/m2/dose administrée par voie orale, deux fois par jour, du jour 1 au jour 5 et du jour 8 au jour 12 de chaque cycle de 28 jours. Les comprimés doivent être pris avec un verre d'eau dans l'heure qui suit la fin du petit-déjeuner et du dîner. Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice thérapeutique est observé ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Chez l'adulte, la dose d'initiation recommandée de Lonsurf, en monothérapie ou en association avec le bevacizumab, est de 35 mg/m2/dose administrée par voie orale, deux fois par jour, du jour 1 au jour 5 et du jour 8 au jour 12 de chaque cycle de 28 jours. Les comprimés doivent être pris avec un verre d'eau dans l'heure qui suit la fin du petit-déjeuner et du dîner. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lorsque Lonsurf est utilisé en association avec le bevacizumab dans le traitement d'un CCR métastatique, la posologie du bevacizumab est de 5 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 2 semaines. Veuillez vous référer à l'information professionnelle complète du bevacizumab.
• +
• -15 mg / 6,14 mg 20 mg / 8,19 mg
• +15mg / 6,14mg 20mg / 8,19mg
• -15 mg / 6,14 mg 20 mg / 8,19 mg
• +15mg / 6,14mg 20mg / 8,19mg
• -L'incidence de l'hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée avant le traitement (observées chez 5 patients sur 6 ayant été traités dans le cadre d'une étude de phase 1). De ce fait, l'administration n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (selon les critères des groupes C et D de l'Institut National du Cancer [NCI] définis par la bilirubine totale > 1.5 x LSN) avant le début du traitement (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +L'incidence de l'hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée avant le traitement (observées chez 5 patients sur 6 ayant été traités dans le cadre d'une étude de phase 1). De ce fait, l'administration n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (selon les critères des groupes C et D de l'Institut National du Cancer [NCI] définis par la bilirubine totale > 1.5 x LSN) avant le début du traitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucune modification de la posologie initiale n'est recommandée pour les patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée (voir cependant rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 50 et 59 ml/min, une toxicité plus élevée a été observée pour Lonsurf en association avec le bevacizumab par rapport aux patients avec une clairance de la créatinine de ≥60 ml/min (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune modification de la posologie initiale n'est recommandée pour les patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée (voir cependant «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, la dose d'initiation recommandée est de 20 mg/m² deux fois par jour (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Il est possible de réduire la dose jusqu'à une dose minimale de 15 mg/m² deux fois par jour en fonction des données individuelles sur la sécurité et la tolérance (voir Tableau 5). Une augmentation de la dose n'est ensuite plus autorisée après une réduction de dose.
• +Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients avec une clairance de la créatinine <50 ml/min traités par l'association de Lonsurf et de bevacizumab (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, la dose d'initiation recommandée est de 20 mg/m² deux fois par jour (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Il est possible de réduire la dose jusqu'à une dose minimale de 15 mg/m² deux fois par jour en fonction des données individuelles sur la sécurité et la tolérance (voir Tableau 5). Une augmentation de la dose n'est ensuite plus autorisée après une réduction de dose.
• -20 mg/m2 <1.14 20 0 1 40
• +20 mg/m2 < 1.14 20 0 1 40
• -En l'absence de données disponible, l'administration n'est pas recommandée chez les patients insuffisants rénaux au stade terminal (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +En l'absence de données disponible, l'administration n'est pas recommandée chez les patients insuffisants rénaux au stade terminal (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune modification de la posologie initiale n'est recommandée pour les patients de plus de 65 ans (voir rubriques «Effets indésirables», «Propriétés / Effets» et «Pharmacocinétique»). Les données d'efficacité et de sécurité concernant les patients âgés de plus de 75 ans sont limitées.
• +Aucune modification de la posologie initiale n'est recommandée pour les patients de plus de 65 ans (voir «Effets indésirables», «Propriétés / Effets» et «Pharmacocinétique»). Les données d'efficacité et de sécurité concernant les patients âgés de plus de 75 ans sont limitées.
• -Particularités ethniques: Aucune modification de la posologie d'initiation n'est recommandée du fait de particularités ethniques (voir rubriques «Propriétés / Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Particularités ethniques: Aucune modification de la posologie d'initiation n'est recommandée du fait de particularités ethniques (voir «Propriétés / Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à «Composition».
• -Myélosuppression
• +Traitement en association avec le bévacizumab
• +En cas d'utilisation de Lonsurf en association au bevacizumab, il faut se référer aux mises en garde et précautions mentionnées dans l'information professionnelle de bevacizumab. En particulier pour les effets indésirables connus pour le bevacizumab: l'hypertension, les événements thrombo-emboliques, les hémorragies, la protéinurie et les perforations gastro-intestinales (voir «Effets indésirables»).
• +Myélosuppression et infections
• -Des cas d'infections graves ont été rapportés lors du traitement par Lonsurf (voir rubrique «Effets indésirables»). La majorité d'entre eux a été rapportée dans un contexte de myélosuppression. De ce fait, l'état du patient doit être étroitement surveillé et des mesures appropriées, telles que l'administration d'antibiotiques et de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF), pourront être mises en place si cliniquement indiqué.
• -Dans les études RECOURSE et TAGS, respectivement 9,4% et 17.3% des patients inclus dans le groupe Lonsurf ont reçu du G-CSF, principalement pour une utilisation thérapeutique.
• +Des cas d'infections graves ont été rapportés lors du traitement par Lonsurf (voir «Effets indésirables»). La majorité d'entre eux a été rapportée dans un contexte de myélosuppression. De ce fait, l'état du patient doit être étroitement surveillé et des mesures appropriées, telles que l'administration d'antibiotiques et de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF), pourront être mises en place si cliniquement indiqué.
• +En monothérapie, dans les études RECOURSE, TAGS et SUNLIGHT, respectivement 9,4%, 17,3% et 19,5% des patients inclus dans le groupe Lonsurf ont reçu du G-CSF.
• +Lors de l'association thérapeutique de Lonsurf avec le bevacizumab, dans l'étude SUNLIGHT, 29,3% des patients inclus dans le groupe associant Lonsurf avec le bevacizumab ont reçu du G-CSF
• -Lonsurf a entraîné une augmentation de l'incidence des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, et diarrhées.
• +Chez les patients traités en monothérapie ou en association avec le bevacizumab, Lonsurf a entraîné une augmentation de l'incidence des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, et diarrhées.
• -Une modification posologique (report de l'administration du traitement et/ou diminution de la dose administrée) doit être envisagée si nécessaire (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une modification posologique (report de l'administration du traitement et/ou diminution de la dose administrée) doit être envisagée si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -En l'absence de données, Lonsurf n'est pas recommandé chez des patients en stade terminal d'une pathologie rénale (patients ayant une clairance de la créatinine < 15 ml/min ou nécessitant des dialyses) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -L'incidence globale des effets indésirables est similaire dans les sous-groupes de patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥90 mL/min), de patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 60 à 89 mL/min) ou de patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30 à 59 mL/min).
• -Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée, l'incidence des effets indésirables sérieux, graves et nécessitant une adaptation des doses administrées était plus élevée que celle chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou ayant une fonction rénale normale (la différence était d'au moins 5%).
• -De plus, l'exposition à trifluridine et tipiracil était plus importante pour les patients avec une insuffisance rénale modérée comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine = 15 à 29 mL/min) et une dose initiale de 20 mg/m², deux fois par jour, avaient un profil de sécurité similaire à celui des patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. Leur exposition à trifluridine était similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale et leur exposition à tipiracil (sous forme de chlorhydrate de tipiracil) était plus importante que celle des patients ayant une fonction rénale normale, une insuffisance rénale légère et modérée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients traités en monothérapie ou en association avec le bevacizumab, en l'absence de données, Lonsurf n'est pas recommandé chez des patients en stade terminal d'une pathologie rénale (patients ayant une clairance de la créatinine < 15 ml/min ou nécessitant des dialyses) (voir «Pharmacocinétique»).
• +L'incidence globale des effets indésirables est similaire dans les sous-groupes de patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥90 mL/min), de patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 60 à 89 mL/min) ou de patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30 à 59 mL/min). Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée, l'incidence des effets indésirables sérieux, graves et nécessitant une adaptation des doses administrées était plus élevée que celle chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou ayant une fonction rénale normale (la différence était d'au moins 5%).
• +De plus, l'exposition à trifluridine et tipiracil était plus importante pour les patients avec une insuffisance rénale modérée comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine = 15 à 29 mL/min) et une dose initiale de 20 mg/m², deux fois par jour, avaient un profil de sécurité similaire à celui des patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. Leur exposition à trifluridine était similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale et leur exposition à tipiracil (sous forme de chlorhydrate de tipiracil) était plus importante que celle des patients ayant une fonction rénale normale, une insuffisance rénale légère et modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Association thérapeutique de Lonsurf avec le bevacizumab, chez les patients insuffisants renaux modérés et effets indésirables (grade 3 ou plus)
• +Une incidence plus élevée d'événements indésirables graves (40,0% vs 22,8%) et d'événements indésirables ≥grade 3 (89,9% vs 67,0%) a été observée chez les patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 50 et 59 ml/min par rapport aux patients avec une clairance de la créatinine ≥60 ml/min. Aucune donnée n'est disponible pour les patients avec une clairance de la créatinine <50 ml/min.
• +
• -L'incidence de l'hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée avant le traitement (observées chez 5 patients sur 6 ayant été traités dans le cadre d'une étude de phase 1). De ce fait, Lonsurf n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (selon les critères des groupes C et D de l'Institut National du Cancer [NCI], définis par la bilirubine totale > 1.5 x LSN) avant le début du traitement (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients traités en monothérapie ou en association avec le bevacizumab, l'incidence de l'hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée avant le traitement (observées chez 5 patients sur 6 ayant été traités dans le cadre d'une étude de phase 1). De ce fait, Lonsurf n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (selon les critères des groupes C et D de l'Institut National du Cancer [NCI], définis par la bilirubine totale > 1.5 x LSN) avant le début du traitement (voir «Pharmacocinétique»).
• -La surveillance de la protéinurie au moyen d'un examen des urines par bandelette réactive est recommandée avant l'instauration et au cours du traitement (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +L'incidence des protéinuries était plus élevée chez les patients traités par l'association Lonsurf et bevacizumab que pour les patients traités par Lonsurf en monothérapie.
• +Chez les patients traités en monothérapie ou en association avec le bevacizumab, la surveillance de la protéinurie au moyen d'un examen des urines par bandelette réactive est recommandée avant l'instauration et au cours du traitement (voir «Effets indésirables»).
• -Des études in vitro ont montré que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil, et le 5- [trifluorométhyl] uracile (FTY) n'inhibent pas l'activité des différentes isoformes du cytochrome P450 (CYP) humain. Une évaluation in vitro a indiqué que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et FTY n'ont eu aucun effet inducteur sur les isoformes CYP humains (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Des études in vitro ont montré que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil, et le 5- [trifluorométhyl] uracile (FTY) n'inhibent pas l'activité des différentes isoformes du cytochrome P450 (CYP) humain. Une évaluation in vitro a indiqué que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et FTY n'ont eu aucun effet inducteur sur les isoformes CYP humains (voir «Pharmacocinétique»).
• -La prudence est requise lors de l'utilisation de médicaments substrats de la thymidine kinase humaine comme la zidovudine. Ces médicaments, s'ils sont utilisés de façon concomitante avec Lonsurf, peuvent entrer en compétition avec la trifluridine, lors de leur réaction d'activation par phosphorylation via la thymidine kinase. Par conséquent, lors de l'utilisation concomitante de médicaments antiviraux substrats de la thymidine kinase humaine, il convient de contrôler l'efficacité de l'agent antiviral afin de pouvoir identifier son éventuelle diminution et envisager une alternative thérapeutique antivirale en ayant recours à une molécule non substrat de la thymidine kinase humaine, telles que la lamivudine, la didanosine et l'abacavir (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +La prudence est requise lors de l'utilisation de médicaments substrats de la thymidine kinase humaine comme la zidovudine. Ces médicaments, s'ils sont utilisés de façon concomitante avec Lonsurf, peuvent entrer en compétition avec la trifluridine, lors de leur réaction d'activation par phosphorylation via la thymidine kinase. Par conséquent, lors de l'utilisation concomitante de médicaments antiviraux substrats de la thymidine kinase humaine, il convient de contrôler l'efficacité de l'agent antiviral afin de pouvoir identifier son éventuelle diminution et envisager une alternative thérapeutique antivirale en ayant recours à une molécule non substrat de la thymidine kinase humaine, telles que la lamivudine, la didanosine et l'abacavir (voir «Pharmacocinétique»).
• -Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de Lonsurf chez les femmes enceintes. Basé sur le mécanisme d'action, trifluridine est suspecté d'entraîner des malformations congénitales lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Des études chez les animaux ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Lonsurf ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
• +Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de Lonsurf chez les femmes enceintes. Basé sur le mécanisme d'action, trifluridine est suspecté d'entraîner des malformations congénitales lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Des études chez les animaux ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Lonsurf ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
• -On ignore si Lonsurf ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les études chez l'animal ont montré une excrétion de trifluridine, chlorhydrate de tipiracil et / ou de leurs métabolites dans le lait (voir rubrique «Données précliniques»). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Lonsurf en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice attendu du traitement pour la femme qui allaite.
• +On ignore si Lonsurf ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les études chez l'animal ont montré une excrétion de trifluridine, chlorhydrate de tipiracil et / ou de leurs métabolites dans le lait (voir «Données précliniques»). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Lonsurf en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice attendu du traitement pour la femme qui allaite.
• -Il n'y a pas de données disponibles concernant l'effet de Lonsurf sur la fertilité humaine. Les résultats des études sur les animaux ne montrent pas d'effet de Lonsurf sur la fertilité mâle ou femelle (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Il n'y a pas de données disponibles concernant l'effet de Lonsurf sur la fertilité humaine. Les résultats des études sur les animaux ne montrent pas d'effet de Lonsurf sur la fertilité mâle ou femelle (voir «Données précliniques»). Il est recommandé aux patients qui désirent concevoir un enfant de faire appel à un conseil génétique et de procéder à la cryoconservation soit d'ovules soit de sperme avant de débuter le traitement par Lonsurf.
• -Fatigue, vertiges ou malaises peuvent survenir pendant le traitement (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Fatigue, vertiges ou malaises peuvent survenir pendant le traitement (voir «Effets indésirable»).
• -Les effets indésirables les plus graves observés chez les patients recevant Lonsurf sont la myélosuppression et la toxicité gastro-intestinale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥30%) chez les patients recevant Lonsurf sont la neutropénie (53% [34% ≥ Grade 3]), les nausées (34% [1% ≥ Grade 3]), la fatigue (32% [4% ≥ Grade 3]), l'anémie (32% [12% ≥ Grade 3]).
• -Les effets indésirables (≥2%) ayant le plus fréquemment entraîné l'arrêt du traitement, une réduction de dose, le report d'une administration ou l'interruption d'une administration sont la neutropénie, l'anémie, la leucopénie, la fatigue, la thrombocytopénie, les nausées et la diarrhée.
• +Les effets indésirables les plus graves observés chez les patients recevant Lonsurf sont la myélosuppression et la toxicité gastro-intestinale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lonsurf en monothérapie
• +Le profil de sécurité de Lonsurf en monothérapie est basé sur les données regroupées de 1114 patients présentant un cancer colorectal métastatique ou un cancer gastrique métastatique inclus dans des études cliniques de phase III contrôlées.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥30%) sont la neutropénie (53% [34% ≥ Grade 3]), les nausées (31% [1% ≥ Grade 3]), la fatigue (31% [4% ≥ Grade 3]) et l'anémie (30% [11% ≥ Grade 3]).
• +Les effets indésirables (≥2%) ayant le plus fréquemment entraîné l'arrêt du traitement, une réduction de dose, le report d'une administration ou l'interruption d'une administration sont la neutropénie, l'anémie, la fatigue, la leucopénie, la thrombocytopénie, la diarrhée et les nausées.
• +Lonsurf en association avec le bevacizumab
• +En cas d'utilisation de Lonsurf en association avec le bévacizumab, il faut se référer aux effets indésirables mentionnés dans l'information professionnelle de bevacizumab.
• +Le profil de sécurité de Lonsurf en association avec le bevacizumab est basé sur les données de 246 patients présentant un cancer colorectal métastatique inclus dans une étude clinique de phase III contrôlée (SUNLIGHT).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥30%) étaient la neutropénie (69% [48% ≥ Grade 3]), la fatigue (35% [3% ≥ Grade 3]) et les nausées (33% [1% ≥ Grade 3]).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥2%) ayant entraîné l'arrêt du traitement, une réduction de la dose, le report d'une administration ou l'interruption de Lonsurf lorsque celui-ci était utilisé en association avec le bevacizumab étaient la neutropénie, la fatigue, la thrombocytopénie, les nausées et l'anémie.
• +Lorsque Lonsurf est utilisé en association avec le bevacizumab, la fréquence des effets indésirables suivants était accrue (> = 5%), par rapport à l'utilisation de Lonsurf en monothérapie: neutropénie (69% vs 53%), neutropénie sévère (48% vs 34%), thrombocytopénie (24% vs 16%), stomatite (11% vs 6%). Une difference entre 1%> et <5% était observée pour l'hypertension, vomissements, nausée, douleur abdominale, ulcération de la bouche, hyperbilirubinémie, arthralgie, fatigue et élévation des enzymes hépatiques, et une différence ≤1% pour l'infection, gingivite, étourdissement, cephalée, rhinorrhée, colite, affection orale, distension abdominale, inflammation anale, flatulences, onychopathie, myalgie, faiblesse musculaire, douleurs dans les extrémités, troubles menstruels et perte de poids.
• +Dans l'étude SUNLIGHT, les effets indésirables connus pour le bevacizumab suivant étaient plus fréquents dans le groupe Lonsurf et bevacizumab que dans le groupe Lonsurf en monothérapie: hypertension, évenements thrombo-emboliques, hémorragies, protéinurie et perforation gastro-intestinal. Ces differences étaient de <10% entre les deux groupes de traitements, avec 11% vs 2% pour l'hypertension; 11,8% vs 3,7% pour les hemorragies; 4,9% vs 3,7% pour les evenements thrombo-emboliques; 2,4% vs 1,6% pour les perforations gastro intestinales et les proteinuries ont été rapportées que dans la bras en association avec le bevacizumab avec une incidence de 4,9%.
• -Les effets indésirables observés sur 533 patients traités atteints de cancer colorectal métastatique au cours d'une étude clinique de phase III contrôlée versus placebo (RECOURSE) et les 335 patients traités atteints de cancer gastrique métastatique au cours d'une étude clinique de phase III contrôlée versus placebo (TAGS) sont présentés ci-dessous. Ils sont classés, conformément à la classification MedDRAa, par système d'organe et le terme le plus approprié est utilisé pour décrire chaque réaction, ses symptômes, ainsi que les pathologies liées.
• -Les effets indésirables sont regroupés par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis sur la base de la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1 000, < 1/100).
• -Infections et infestations
• -Fréquent: infection des voies respiratoires basses.
• -Occasionnel: choc septiqueb, entérite infectieuse, infection pulmonaire, infection des voies biliaires, grippe, infection des voies urinaires, gingivite, zona, pied d'athlète (tinea pedis), infection à Candida, infection bactérienne, infection, infection des voies respiratoires supérieures, conjonctivite, sepsis neutropénique.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Occasionnel: douleur cancéreuse.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Très fréquent: neutropénie (52.88%), leucopénie (27.42%), anémie (31.80%), thrombocytopénie (18.09%).
• -Fréquent: neutropénie fébrile, lymphopénie.
• -Occasionnel: pancytopénie, granulocytopénie, monocytopénie, leucocytose, érythropénie, monocytose.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Très fréquent: diminution de l'appétit (23.27%).
• -Fréquent: hypoalbuminémie.
• -Occasionnel: déshydratation, hyperglycémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hypophosphatémie, hypernatrémie, hyponatrémie, hypocalcémie, goutte.
• -Affections psychiatriques
• -Occasionnel: anxiété, insomnie.
• -Affections du système nerveux
• -Fréquent: dysgueusie, neuropathie périphérique.
• -Occasionnel: neurotoxicité, dysesthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, syncope, paresthésie, sensation de brûlure, léthargie, étourdissements, céphalées.
• -Affections oculaires
• -Occasionnel: baisse de l'acuité visuelle, vision floue, diplopie, cataracte, sècheresse oculaire.
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Occasionnel: vertige, inconfort auditif.
• -Affections cardiaques
• -Occasionnel: angine de poitrine, arythmie, palpitations.
• -Affections vasculaires
• -Occasionnel: embolie, hypertension, hypotension, bouffées de chaleur.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Fréquent: dyspnée.
• -Occasionnel: embolie pulmonaire, épanchement pleural, rhinorrhée, dysphonie, douleur oropharyngée, épistaxis, toux.
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquent: diarrhées (20.74%), nausées (33.99%), vomissements (16.47%).
• -Fréquent: douleur abdominale, constipation, stomatite, affection orale.
• -Occasionnel: entérocolite hémorragique, hémorragie gastro-intestinale, pancréatite aiguë, ascite, occlusion, sub-occlusion, colite, gastrite, reflux gastrique, oesophagite, vidange gastrique incomplète, distension abdominale, inflammation anale, ulcération de la bouche, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, proctalgie, polype buccal, saignement gingival, glossite, maladies parodontales, trouble dentaire, «haut-le-cœur», flatulences, mauvaise haleine.
• -Affections hépatobiliaires
• -Fréquent: hyperbilirubinémie.
• -Occasionnel: hépatotoxicité, dilatation biliaire.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquent: syndrome main-piedc, rash, alopécie, prurit, peau sèche.
• -Occasionnel: exfoliation de la peau, urticaire, réactions de photosensibilité, érythème, acné, hyperhidrose, cloques, onychopathie.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Occasionnel: gonflement des articulations, arthralgie, douleur osseuse, myalgie, douleur musculo-squelettique, faiblesse musculaire, spasmes musculaires, douleurs dans les extrémités.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Fréquent: protéinurie.
• -Occasionnel: insuffisance rénale, cystite non infectieuse, troubles mictionnels, hématurie, leucocyturie.
• -Affections des organes de reproduction et du sein
• -Occasionnel: troubles menstruels.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquent: fatigue (32,14%).
• -Fréquent: fièvre, œdème, inflammation des muqueuses, malaise.
• -Occasionnel: altération de l'état général, douleur, sensation de changement de la température corporelle, xérose, inconfort.
• -Investigations
• -Fréquent: élévation des enzymes hépatiques, élévation de la phosphatase alcaline sanguine, perte de poids.
• -Occasionnel: élévation de la créatinine sanguine, allongement de l'intervalle QT, élévation de l'International Normalized Ratio, augmentation du temps de céphaline activée, élévation de l'urée sanguine, élévation de la lactate déshydrogénase sanguine, diminution des protéines totales, élévation de la protéine C réactive, diminution de l'hématocrite.
• +Les effets indésirables observés sur 533 patients traités atteints de cancer colorectal métastatique au cours d'une étude clinique de phase III contrôlée versus placebo (RECOURSE), les 335 patients traités atteints de cancer gastrique métastatique au cours d'une étude clinique de phase III contrôlée versus placebo (TAGS), les 246 patients traités par Lonsurf en monothérapie et les 246 patients traités par Lonsurf en association avec le bevacizumab atteints d'un cancer colorectal métastatique au cours d'une étude clinique de phase III contrôlée (SUNLIGHT) sont présentés ci-dessous. Ils sont classés, conformément à la classification MedDRAa, par système d'organe et le terme le plus approprié est utilisé pour décrire chaque réaction, ses symptômes, ainsi que les pathologies liées.
• +Des effets indésirables connus pour survenir avec Lonsurf utilisé seul ou en association avec le bevacizumab peuvent survenir pendant le traitement avec ces médicaments utilisés en association, même si ces effets indésirables n'avaient pas été rapportés dans les études cliniques menées sur le traitement en association.
• +Les effets indésirables sont regroupés par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis sur la base de la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1 000, < 1/100); et «rares» (≥1/10 000 à <1/1000) et très rare (<1/10 000).
• +Classes de système d'organes(MedDRA)a Réactions indésirables Fréquence (N = 1360)
• +Infections et infestations Infection des voies respiratoires inférieures Occasionnel
• +Sepsis neutropénique Occasionnel
• +Infection des voies biliaires Occasionnel
• +Infection Occasionnel
• +Infection des voies urinaires Occasionnel
• +Infection bactérienne Occasionnel
• +Infection à Candida Occasionnel
• +Conjonctivite Occasionnel
• +Zona Occasionnel
• +Grippe Occasionnel
• +Infection des voies respiratoires supérieures Occasionnel
• +Entérite infectieuse Rare
• +Choc septiqueb Rare
• +Gingivite Occasionnel
• +Pied d'athlète (tinea pedis) Rare
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) Douleur cancéreuse Occasionnel
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie Très fréquent (29.41%)
• +Neutropénie Très fréquent (55.96%)
• +Leucopénie Très fréquent (20.81%)
• +Thrombocytopénie Très fréquent (17.65%)
• +Neutropénie fébrile Fréquent
• +Lymphopénie Fréquent
• +Pancytopénie Occasionnel
• +Érythropénie Occasionnel
• +Leucocytose Occasionnel
• +Monocytopénie Occasionnel
• +Monocytose Occasionnel
• +Granulocytopénie Rare
• +Élévation de l'International Normalised Ratio Occasionnel
• +Diminution de l'hématocrite Occasionnel
• +Augmentation du temps de céphaline activée Rare
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l'appétit Très fréquent (18.38%)
• +Perte de poids Fréquent
• +Hypoalbuminémie Fréquent
• +Déshydratation Occasionnel
• +Hyperglycémie Occasionnel
• +Hyperkaliémie Occasionnel
• +Hypocalcémie Occasionnel
• +Hypokaliémie Occasionnel
• +Hyponatrémie Occasionnel
• +Hypophosphatémie Occasionnel
• +Goutte Rare
• +Hypernatrémie Rare
• +Affections psychiatriques Anxiété Occasionnel
• +Insomnie Occasionnel
• +Affections du système nerveux Dysgueusie Fréquent
• +Étourdissements Occasionnel
• +Céphalées Occasionnel
• +Neuropathie périphérique Occasionnel
• +Paresthésie Occasionnel
• +Léthargie Occasionnel
• +Neurotoxicité Occasionnel
• +Sensation de brûlure Rare
• +Dysesthésie Rare
• +Hyperesthésie Rare
• +Hypoesthésie Rare
• +Syncope Rare
• +Affections oculaires Cataracte Rare
• +Diplopie Rare
• +Sécheresse oculaire Rare
• +Vision floue Rare
• +Baisse de l'acuité visuelle Rare
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Vertige Occasionnel
• +Inconfort auditif Rare
• +Affections cardiaques Angine de poitrine Occasionnel
• +Arythmie Occasionnel
• +Palpitations Occasionnel
• +Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme Rare
• +Affections vasculaires Hypertension Occasionnel
• +Bouffées de chaleur Occasionnel
• +Hypotension Occasionnel
• +Embolie Rare
• +Hémorragie Très rare
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée Fréquent
• +Embolie pulmonaireb Occasionnel
• +Dysphonie Occasionnel
• +Toux Occasionnel
• +Épistaxis Occasionnel
• +Rhinorrhée Occasionnel
• +Douleur oropharyngée Rare
• +Épanchement pleural Rare
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée Très fréquent (18.82%)
• +Vomissement Très fréquent (15.51%)
• +Nausée Très fréquent (31.47%)
• +Douleur abdominale Fréquent
• +Stomatite Fréquent
• +Constipation Fréquent
• +Occlusion Occasionnel
• +Hémorragie gastro-intestinale Occasionnel
• +Colite Occasionnel
• +Ulcération de la bouche Fréquent
• +Affection orale Fréquent
• +Distension abdominale Occasionnel
• +Inflammation anale Occasionnel
• +Dyspepsie Occasionnel
• +Flatulences Occasionnel
• +Gastrite Occasionnel
• +Reflux gastro-œsophagien Occasionnel
• +Glossite Occasionnel
• +Vidange gastrique incomplète Occasionnel
• +«Haut-le-cœur» Occasionnel
• +Trouble dentaire Occasionnel
• +Ascite Rare
• +Pancréatite aiguë Rare
• +Sub-occlusion Rare
• +Mauvaise haleine Rare
• +Polype buccal Rare
• +Entérocolite hémorragique Rare
• +Saignement gingival Rare
• +Œsophagite Rare
• +Maladies parodontales Rare
• +Proctalgie Rare
• +Reflux gastrique Rare
• +Perforation gastrique Très rare
• +Affections hépatobiliaires Hyperbilirubinémie Fréquent
• +Hépatotoxicité Occasionnel
• +Dilatation biliaire Rare
• +Élévation des enzymes hépatiques Fréquent
• +Élévation de la phosphatase alcaline sanguine Fréquent
• +Élévation de la lactate déshydrogénase sanguine Occasionnel
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie Fréquent
• +Peau sèche Fréquent
• +Prurit Fréquent
• +Rash Fréquent
• +Onychopathie Occasionnel
• +Syndrome main-piedc Occasionnel
• +Acné Occasionnel
• +Hyperhidrose Occasionnel
• +Urticaire Occasionnel
• +Cloques Rare
• +Érythème Rare
• +Réactions de photosensibilité Rare
• +Exfoliation de la peau Rare
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Arthralgie Occasionnel
• +Myalgie Occasionnel
• +Faiblesse musculaire Occasionnel
• +Douleurs dans les extrémités Occasionnel
• +Douleur osseuse Occasionnel
• +Inconfort des membres Occasionnel
• +Spasmes musculaires Occasionnel
• +Gonflement des articulations Rare
• +Affections du rein et des voies urinaires Protéinurie Fréquent
• +Insuffisance rénale Occasionnel
• +Hématurie Occasionnel
• +Troubles mictionnels Occasionnel
• +Élévation de la créatinine sanguine Occasionnel
• +Cystite non infectieuse Rare
• +Leucocyturie Rare
• +Affections des organes de reproduction et du sein Troubles menstruels Occasionnel
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Diminution des protéines totales Rare
• +Élévation de la protéine C-réactive Occasionnel
• +Fatigue Très fréquent (31.54%)
• +Fièvre Fréquent
• +Inflammation des muqueuses Fréquent
• +Malaise Fréquent
• +Œdème Fréquent
• +Altération de l'état général Occasionnel
• +Douleur Occasionnel
• +Sensation de changement de la température corporelle Occasionnel
• +Élévation de l'urée sanguine Occasionnel
• +Xérose Rare
• +
• +Description des effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -Les patients de 65 ans et plus traités par Lonsurf ont présenté une incidence plus élevée des évènements suivants en comparaison avec les patients de moins de 65 ans:
• -·Cancer colorectal (RECOURSE): neutropénie de Grade 3 ou 4 (48% vs 30%), anémie de Grade 3 (26% vs 12%), leucopénie de Grade 3 ou 4 (26% vs 18%), et thrombocytopénie de Grade 3 ou 4 (9% vs 2%),
• -·Cancer gastrique (TAGS): diminution du nombre de neutrophiles Grades 3 à 4 (17% vs 6,6%), diminution de l'appétit Grades 1 à 4 (37,3% vs 31,9%), asthénie grades 1 à 4 (22,2% vs 17,0%) et stomatite Grades 1 à 3 (7,2% vs 2,2%).
• +Les patients de 65 ans et plus traités par Lonsurf en monothérapie ont présenté une incidence plus élevée (>5%) des évènements indésirables reliés au traitement en comparaison avec les patients de moins de 65 ans: neutropénie (58,9% vs 48,2%), neutropénie sévère (41,3% vs 27,9%), anémie (36,5% vs 25,2%), anémie sévère (14,1% vs 8,9%), appétit diminué (22,6% vs 17,4%) et thrombocytopénie (21,4% vs 12,1%).
• +Les patients âgés de 65 ans et plus traités par Lonsurf en association avec le bevacizumab ont présenté une incidence plus élevée (≥5%) des événements indésirables reliés au traitement suivants, en comparaison avec les patients de moins de 65 ans: neutropénie (75,0% vs 65,1%), neutropénie sévère (57,0% vs 41,8%), fatigue (39,0% vs 32,2%), thrombocytopénie (28,0% vs 20,5%) et stomatite (14,0% vs 8,9%).
• -Dans les essais cliniques de phase III, les infections liées au traitement sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par Lonsurf (5,8%) par rapport à ceux recevant le placebo (1,8%).
• +Dans les essais cliniques de phase III placebo controlé, les infections liées au traitement sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par Lonsurf (5,8%) par rapport à ceux recevant le placebo (1,8%).
• +Dans les essais cliniques menés en association avec le bevacizumab, les infections liées au traitement sont survenues avec une fréquence similaire chez les patients traités par Lonsurf associé au bevacizumab (2,8%) et chez les patients traités par Lonsurf (2,4%).
• +
• -La survenue d'une protéinurie liée au traitement a été plus fréquente dans le groupe de patients traités par Lonsurf (1,8%) comparativement au taux relevé chez ceux ayant reçu le placebo (0.9%). En terme de sévérité, il s'agissait pour tous ces cas de protéinuries de Grade 1 ou 2 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les essais cliniques de phase III contrôlés par placebo, la survenue d'une protéinurie liée au traitement a été plus fréquente dans le groupe de patients traités par Lonsurf (1,8%) comparativement au taux relevé chez ceux ayant reçu le placebo (0,9%). En termes de sévérité, il s'agissait pour tous ces cas de protéinuries de Grade 1 ou 2 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les essais cliniques menés en association avec le bevacizumab, un patient (0,4%) recevant Lonsurf et le bevacizumab a rapporté la survenue d'une protéinurie liée au traitement, qui était de grade 2, et aucun patient n'en a signalé parmi les patients traités par Lonsurf (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Tableau 5: Modèle prédictif pour les changements ajustés par rapport aux valeurs de base et au placebo dans l'intervalle QTcI versus les concentrations plasmatiques de trifluridine (population évaluable pour la sécurité cardiaque, N = 30)
• +Tableau 5: Modèle prédictif pour les changements ajustés par rapport aux valeurs de base et au placebo dans l'intervalle QTc versus les concentrations plasmatiques de trifluridine (population évaluable pour la sécurité cardiaque, N = 30)
• +a L'estimation et l'intervalle prédictif bilatéral à 90% sont les estimations prédictives pour les changements ajustés par rapport aux valeurs de base et au placebo du modèle; Note: le Cmax moyen est la moyenne de toutes les valeurs de Cmax pour tous les patients dans la population sécurité cardiaque; le Cmax observé est le Cmax maximum pour tous les patients dans la population évaluable pour la sécurité cardiaque.
• +
• -a L'estimation et l'intervalle prédictif bilatéral à 90% sont les estimations prédictives pour les changements ajustés par rapport aux valeurs de base et au placebo du modèle;
• -Note: le Cmax moyen est la moyenne de toutes les valeurs de Cmax pour tous les patients dans la population sécurité cardiaque; le Cmax observé est le Cmax maximum pour tous les patients dans la population évaluable pour la sécurité cardiaque.
• +Étude randomisée de phase III menée avec Lonsurf en monothérapie versus placebo
• -Au total, 800 patients ont été randomisés (2:1): soit dans le bras traité par Lonsurf (N = 534) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS), soit dans le bras placebo (N = 266) associé au MSS. La dose de Lonsurf à prendre à chaque administration était calculée selon la surface corporelle (SC) avec une dose initiale de 35 mg/m2 par administration. Sur les deux premières semaines, le traitement étudié a été administré par voie orale deux fois par jour, matin et soir après les repas sur les 5 premiers jours de chaque semaine, suivis de 2 jours sans traitement. S'en suivaient ensuite 14 jours sans traitement. Ce cycle de traitement était répété toutes les 4 semaines. Le traitement était maintenu jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Au total, 800 patients ont été randomisés (2:1): soit dans le bras traité par Lonsurf (N = 534) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS), soit dans le bras placebo (N = 266) associé au MSS. La dose de Lonsurf à prendre à chaque administration était calculée selon la surface corporelle (SC) avec une dose initiale de 35 mg/m2 par administration. Sur les deux premières semaines, le traitement étudié a été administré par voie orale deux fois par jour, matin et soir après les repas sur les 5 premiers jours de chaque semaine, suivis de 2 jours sans traitement. S'en suivaient ensuite 14 jours sans traitement. Ce cycle de traitement était répété toutes les 4 semaines. Le traitement était maintenu jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une analyse de la SG actualisée, réalisée sur 89 % (N = 712) des événements, a confirmé le bénéfice cliniquement et statistiquement significatif sur la SG dans le groupe Lonsurf + MSS par rapport au groupe placebo + MSS (HR = 0,69; IC à 95% [0,59; 0,81]; p <0,0001), avec une SG médiane de 7,2 mois versus 5,2 mois et des taux de survie à 1 an de 27,1% versus 16,6%, respectivement dans les groupes Lonsurf + MSS et placebo + MSS.
• +Une analyse de la SG actualisée, réalisée sur 89 % (N = 712) des événements, a confirmé le bénéfice cliniquement et statistiquement significatif sur la SG dans le groupe Lonsurf + MSS par rapport au groupe placebo + MSS (HR = 0,69; IC à 95% [0,59; 0,81]; p <0,0001), avec une SG médiane de 7,2 mois versus 5,2 mois et des taux de survie à 1 an de 27,1% versus 16,6% , respectivement dans les groupes Lonsurf + MSS et placebo + MSS.
• +aIntervalle de confiance bilatéral basé sur la méthodologie de Clopper-Pearson; b Patients avec un décès relié au cancer mais pas d'évaluation tumorale durant la période de traitement d'étude; c Approximation normale; d Test de Fischer bilatéral
• +
• -a Intervalle de confiance bilatéral basé sur la méthodologie de Clopper-Pearson;
• -b Patients avec un décès relié au cancer mais pas d'évaluation tumorale durant la période de traitement d'étude;
• -c Approximation normale;
• -d Test de Fischer bilatéral
• +Étude randomisée de phase III menée avec Lonsurf en association au bevacizumab versus Lonsurf
• +L'efficacité et la sécurité cliniques de Lonsurf en association avec le bevacizumab ont été évaluées dans une étude de phase III (SUNLIGHT) internationale, randomisée, ouverte menée auprès de patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant été précédemment traités par un schéma thérapeutique d'un maximum de deux traitements systémiques antérieurs pour des maladies avancées, incluant fluoropyrimidine, irinotécan, oxaliplatine, un anticorps monoclonal anti-VEGF et/ou un anticorps monoclonal anti-EGFR pour les patients présentant une tumeur de type RAS sauvage. Le critère primaire d'efficacité était la survie globale (SG), et les critères d'efficacité secondaires étaient la survie sans progression (SSP) d'après l'évaluation de l'investigateur.
• +Au total, 492 patients ont été randomisés (1:1) soit dans le bras traité par Lonsurf associé avec le bevacizumab (N = 246), soit dans le bras Lonsurf en monothérapie (N = 246).
• +Les patients recevaient Lonsurf (dose initiale 35 mg/m2) administré par voie orale deux fois par jour les Jours 1 à 5 et les Jours 8 à 12 de chaque cycle de 28 jours, seul ou en association avec le bevacizumab (5 mg/kg) administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines (les Jours 1 et 15) de chaque cycle de 4 semaines. Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une protéinurie ≥1 g/24 heures ou 2+ à la bandelette réactive, un événement thromboembolique veineux profond ou une hémorragie/un saignement de grade ≥3 dans les 4 semaines précédant la randomisation, une coagulopathie connue, un événement thromboembolique artériel profond au cours des 6 derniers mois ont été exclus de l'essai.
• +Les patients ayant un ECOG PS 2 ont été exclus.
• +Le traitement était maintenu jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir Posologie/Mode d'emploi). Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les deux bras. L'âge médian était de 63 ans (intervalle 20-90), avec 44% ≥65 ans et 12% ≥75 ans, 52% des patients étaient des hommes, 95% étaient caucasiens, 46% avaient un score de 0 sur l'échelle de performance ECOG et 54% de 1. La localisation première de la maladie était le colon (73%) ou le rectum (27%). Au total, 71% des patients présentaient un statut RAS mutant. La durée médiane de traitement était de 5 mois dans le groupe Lonsurf-bevacizumab et de 2 mois dans le groupe Lonsurf. Un total de 92% des patients avaient reçu deux schémas de traitement anticancéreux antérieurs pour leur CCR avancé, 5% en avaient reçu un et 3% en avaient reçu plus de deux. Tous les patients avaient reçu antérieurement de la fluoropyrimidine, 99,8 % et 98,4 % ont reçu respectivement de l'irinotécan et de l'oxaliplatine (mais 100 % des patients ont été exposés à l'irinotécan et à l'oxaliplatine au cours de leur maladie, c'est-à-dire en phase néoadjuvante, adjuvante ou métastatique). 72% avaient reçu un traitement antérieur par un anticorps monoclonal anti-VEGF, 94% des patients présentant un statut RAS sauvage avaient reçu un traitement préalable par un anticorps monoclonal anti-EGFR8.
• +Lonsurf en association avec le bevacizumab a induit une amélioration statistiquement significative de la SG par rapport au Lonsurf en monothérapie ainsi que de la SSP.
• +Tableau 8: Résultats d'efficacité au cours de l'essai clinique de phase III (SUNLIGHT) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (Date de fin de collecte des données: 19 juillet 2022)
• + Lonsurf plus bévacizumab (N=246) Lonsurf (N=246)
• +Survie Globale
• +Nombre de décès, N (%) 148 (60,2) 183 (74,4)
• +SG médiane (mois)a [IC à 95%]b 10,8 [9,4, 11,8] 7,5 [6,3, 8,6]
• +Hazard ratio [IC à 95%] 0,61 [0,49, 0,77]
• +P-Valuec < 0,001 (unilatéral)
• +Survie sans progression (selon l'investigateur)
• +Nombre de progressions ou de décès, N (%) 206 (83,7) 236 (95,9)
• +SSP médiane (mois)a [IC à 95%]b 5,6 [4,5, 5,9] 2,4 [2,1, 3,2]
• +Hazard ratio [IC à 95%] 0,44 [0,36, 0,54]
• +Valeur de pc < 0,001 (unilatéral)
• +
• +a Estimations Kaplan-Meier
• +b Méthodologie de Brookmeyer et Crowley
• +c Test du log-rank stratifié (strates: région, temps depuis le diagnostic de la première métastase, statut du gène RAS)
• +d Méthodologie de Kalbfleish et Prentice transformation log-log
• -L'efficacité et la sécurité cliniques de Lonsurf ont été évaluées dans une étude de phase III (TAGS) internationale, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée versus placebo, auprès de patients atteints de cancer gastrique métastatique (y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne) et ayant déjà été précédemment traités par chimiothérapie (voir détails ci-dessous).
• -Le critère primaire d'efficacité était la survie globale (SG), et les critères d'efficacité secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse globale (TRG), le taux de contrôle de la maladie (TCM), la durée de passage à un score supérieur ou égal à 2 sur l'échelle de performance ECOG et la qualité de vie (QdV). L'évaluation de tumeur, selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1, a été effectuée toutes les 8 semaines.
• -Au total, 507 patients ont été randomisés (2:1) soit dans le bras traité par Lonsurf (N = 337) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS), soit dans le bras placebo (N = 170) associé aux MSS. La dose de Lonsurf à prendre à chaque administration était calculée selon la surface corporelle (SC) avec une dose initiale de 35 mg/m2/administration. Sur les deux premières semaines, le traitement étudié a été administré par voie orale deux fois par jour, matin et soir après les repas sur les 5 premiers jours de chaque semaine suivi de 2 jours sans traitement. S'en suivaient ensuite 14 jours sans traitement. Ce cycle de traitement était répété toutes les 4 semaines. Le traitement était maintenu jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'efficacité et la sécurité cliniques de Lonsurf ont été évaluées dans une étude de phase III (TAGS) internationale, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée versus placebo, auprès de patients atteints de cancer gastrique métastatique (y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne) et ayant déjà été précédemment traités par chimiothérapie (voir détails ci-dessous). Le critère primaire d'efficacité était la survie globale (SG), et les critères d'efficacité secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse globale (TRG), le taux de contrôle de la maladie (TCM), la durée de passage à un score supérieur ou égal à 2 sur l'échelle de performance ECOG et la qualité de vie (QdV). L'évaluation de tumeur, selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1, a été effectuée toutes les 8 semaines.
• +Au total, 507 patients ont été randomisés (2:1) soit dans le bras traité par Lonsurf (N = 337) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS), soit dans le bras placebo (N = 170) associé aux MSS. La dose de Lonsurf à prendre à chaque administration était calculée selon la surface corporelle (SC) avec une dose initiale de 35 mg/m2/administration. Sur les deux premières semaines, le traitement étudié a été administré par voie orale deux fois par jour, matin et soir après les repas sur les 5 premiers jours de chaque semaine suivi de 2 jours sans traitement. S'en suivaient ensuite 14 jours sans traitement. Ce cycle de traitement était répété toutes les 4 semaines. Le traitement était maintenu jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La survie sans progression a été significativement améliorée chez les patients recevant le traitement Lonsurf + MSS (HR = 0.57; IC 95% [0.47; 0.70]; p < 0.0001 (voir Tableau 8).
• -Tableau 8: Résultats d'efficacité au cours de l'essai clinique de Phase III (TAGS) chez les patients atteints de cancer gastrique métastatique
• +La survie sans progression a été significativement améliorée chez les patients recevant le traitement Lonsurf + MSS (HR = 0.57; IC 95% [0.47; 0.70]; p < 0.0001 (voir Tableau 9);
• +Tableau 9: Résultats d'efficacité au cours de l'essai clinique de Phase III (TAGS) chez les patients atteints de cancer gastrique métastatique
• -SSP médiane (mois)a [IC 95%] b 2.0 [1.9; 2.3] 1.8 [1.7; 1.9]
• +SSP médiane (mois)a [IC 95%] b 2.0 [1.9; 2.3] 1.8 [1.7; 1.9]
• -Tableau 9: Meilleur taux de réponse globale/ Taux de contrôle de la maladie (population évaluable pour une réponse tumorale, N = 435)
• +Tableau 10: Meilleur taux de réponse globale/ Taux de contrôle de la maladie (population évaluable pour une réponse tumorale, N = 435)
• +aNon évaluable = patients sans évaluation tumorale durant la période de traitement de l'étude et: 1) un décès relié au cancer ou 2) un interruption de traitement due à une progression clinique de la maladie; b groupe TAS-102 moins groupe placebo; c Test de Fischer bilatéral
• +
• -a Non évaluable = patients sans évaluation tumorale durant la période de traitement de l'étude et: 1) un décès relié au cancer ou 2) un interruption de traitement due à une progression clinique de la maladie;
• -b groupe TAS-102 moins groupe placebo;
• -c Test de Fischer bilatéral
• +Dans l'étude SUNLIGHT, 58 patients (12%) avaient 75 ans et plus, et parmi eux, 1 patient avait 85 ans ou plus. L'efficacité de Lonsurf en association avec le bevacizumab en termes de survie globale était similaire chez les patients âgés de < 65 ans et les patients de ≥65 ans.
• -Lors de l'administration d'une dose unique de 35 mg/m2 de Lonsurf, après un repas standardisé riche en calories et en matières grasses, à 14 patients porteurs de tumeurs solides, l'aire sous la courbe (ASC) de la trifluridine n'a pas été modifiée; cependant les valeurs du Cmax de la trifluridine, du Cmax du chlorhydrate de tipiracil et de l'ASC du chlorhydrate de tipiracil ont diminué d'environ 40% par rapport aux valeurs observées suite à une administration du médicament à jeun. Lors des essais cliniques Lonsurf a été administré dans l'heure qui suivait la fin du petit-déjeuner et du dîner (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lors de l'administration d'une dose unique de 35 mg/m2 de Lonsurf, après un repas standardisé riche en calories et en matières grasses, à 14 patients porteurs de tumeurs solides, l'aire sous la courbe (ASC) de la trifluridine n'a pas été modifiée; cependant les valeurs du Cmax de la trifluridine, du Cmax du chlorhydrate de tipiracil et de l'ASC du chlorhydrate de tipiracil ont diminué d'environ 40% par rapport aux valeurs observées suite à une administration du médicament à jeun. Lors des essais cliniques Lonsurf a été administré dans l'heure qui suivait la fin du petit-déjeuner et du dîner (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -D'autres métabolites mineurs, le 5-carboxyuracil et le 5-carboxy-2'désoxyuridine) ont été détectés, mais à des taux très faibles dans le plasma et l'urine.
• +D'autres métabolites mineurs, le 5-carboxyuracil et le 5-carboxy-2'-désoxyuridine) ont été détectés, mais à des taux très faibles dans le plasma et l'urine.
• -Après l'administration de doses répétées de Lonsurf à la posologie recommandée, les temps nécessaires pour que la concentration plasmatique de trifluridine diminue de moitié pendant la phase d'élimination (t½) moyens étaient de 1,4 heure au jour 1 du cycle 1 et de 2,1 heures au jour 12 du cycle 1.
• -Les t½ moyens étaient de 2,1 heures au jour 1 du cycle 1 et de 2,4 heures au jour 12 du cycle 1 pour le chlorhydrate de tipiracil.
• +Après l'administration de doses répétées de Lonsurf à la posologie recommandée, les temps nécessaires pour que la concentration plasmatique de trifluridine diminue de moitié pendant la phase d'élimination (t1/2) moyens étaient de 1,4 heure au jour 1 du cycle 1 et de 2,1 heures au jour 12 du cycle 1.
• +Les t1/2 moyens étaient de 2,1 heures au jour 1 du cycle 1 et de 2,4 heures au jour 12 du cycle 1 pour le chlorhydrate de tipiracil.
• -Dans une étude de phase 1, la pharmacocinétique de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil ont été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Groupes B et C selon les critères de toxicité NCI-CTC) et chez les patients avec la fonction hépatique normale. Sur la base des données limitées avec une variabilité considérable, aucune différence statistiquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique chez les patients avec la fonction hépatique normale versus les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n'y avait pas de la corrélation pour la trifluridine ou le chlorhydrate de tipiracil entre les paramètres pharmacocinétiques et l'ASAT et/ou la bilirubine totale. La demi-vie (t½) et le ratio d'accumulation pour la trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil ont été similaires chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée et chez ceux ayant une fonction hépatique normale. Malgré cette exposition similaire à la trifluridine et au tipiracil chez les patients sans insuffisance hépatique et les patients atteints d'une insuffisance modérée, une augmentation de la bilirubine (de grade 3 ou 4) a été observée chez 5 des 6 patients avec insuffisance hépatique modérée inclus dans cette étude. Les patients avec une insuffisance hépatique modérée ou sévère ne devraient pas être traités avec trifluridine/tipiracil. Par contre, aucune modification de la posologie initiale n'est nécessaire pour les patients avec une insuffisance hépatique légère (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans une étude de phase 1, la pharmacocinétique de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil ont été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Groupes B et C selon les critères de toxicité NCI-CTC) et chez les patients avec la fonction hépatique normale. Sur la base des données limitées avec une variabilité considérable, aucune différence statistiquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique chez les patients avec la fonction hépatique normale versus les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n'y avait pas de la corrélation pour la trifluridine ou le chlorhydrate de tipiracil entre les paramètres pharmacocinétiques et l'ASAT et/ou la bilirubine totale. La demi-vie (t1/2) et le ratio d'accumulation pour la trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil ont été similaires chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée et chez ceux ayant une fonction hépatique normale. Malgré cette exposition similaire à la trifluridine et au tipiracil chez les patients sans insuffisance hépatique et les patients atteints d'une insuffisance modérée, une augmentation de la bilirubine (de grade 3 ou 4) a été observée chez 5 des 6 patients avec insuffisance hépatique modérée inclus dans cette étude. Les patients avec une insuffisance hépatique modérée ou sévère ne devraient pas être traités avec trifluridine/tipiracil. Par contre, aucune modification de la posologie initiale n'est nécessaire pour les patients avec une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La pharmacocinétique du chlorhydrate de tipiracil et de la trifluridine n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal (Clcr < 15 mL/min ou nécessitant une dialyse) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La pharmacocinétique du chlorhydrate de tipiracil et de la trifluridine n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal (Clcr < 15 mL/min ou nécessitant une dialyse) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Les résultats des études chez l'animal n'ont pas montré d'effet de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil sur la fertilité des rats mâles et femelles. Chez les rats femelles, une augmentation du nombre d'ovulations, de corps jaunes et du nombre d'embryons implantés a été observée à des doses élevées, mais la fertilité des femelles n'a pas été affectée (voir rubrique «Grossesse / Allaitement»).
• +Les résultats des études chez l'animal n'ont pas montré d'effet de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil sur la fertilité des rats mâles et femelles. Chez les rats femelles, une augmentation du nombre d'ovulations, de corps jaunes et du nombre d'embryons implantés a été observée à des doses élevées, mais la fertilité des femelles n'a pas été affectée.
• -Août 2022
• +Septembre 2023