• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe:
• -Trifluridin.
• -Tipiracil als Tipiracil-Hydrochlorid.
• -Hilfsstoffe:
• -Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke (Mais), Stearinsäure.
• -Tablettenfilm:
• -Filmtabletten zu 15 mg/6,14 mg: Hypromellose, Macrogol (8000), Titandioxid (E171), Magnesiumstearat.
• -Filmtabletten zu 20 mg/8,19 mg: Hypromellose, Macrogol (8000), Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid (E172), Magnesiumstearat.
• -Drucktinte: Schellack, Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172), Titandioxid (E171), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Carnaubawachs, Talkum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 15 mg/6,14 mg:
• -Jede Filmtablette enthält 15 mg Trifluridin und 6,14 mg Tipiracil (als Tipiracil-Hydrochlorid).
• -Die Filmtablette ist weiss, bikonvex und rund mit einem Durchmesser von 7,1 mm und einer Dicke von 2,7 mm und trägt den grauen Aufdruck «15» auf einer Seite und «102» und «15 mg» auf der anderen Seite.
• -Filmtabletten zu 20 mg/8,19 mg:
• -Jede Filmtablette enthält 20 mg Trifluridin und 8,19 mg Tipiracil (als Tipiracil-Hydrochlorid).
• -Die Filmtablette ist blassrot, bikonvex und rund mit einem Durchmesser von 7,6 mm und einer Dicke von 3,2 mm und trägt den grauen Aufdruck «20» auf einer Seite und «102» und «20 mg» auf der anderen Seite.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Lonsurf ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK), die bereits mit verfügbaren Therapien behandelt wurden. Zu diesen Therapien zählen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF-Therapien und, bei Patienten mit nicht mutiertem KRAS-Status (Wildtyp), Anti-EGFR-Therapien.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Anfangsdosis Lonsurf bei Erwachsenen beträgt 35 mg/m2/Dosis zweimal täglich oral an Tag 1 bis 5 und Tag 8 bis 12 von jedem 28-Tage-Zyklus. Die Filmtabletten sind mit einem Glas Wasser innert einer Stunde nach den Mahlzeiten am Morgen und am Abend einzunehmen. Die Behandlung ist fortzusetzen, solange ein Nutzen beobachtet wird oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Dosierung wird anhand der Körperoberfläche (KOF) berechnet (siehe Tabelle 1). Sie darf 80 mg/Dosis nicht überschreiten.
• -Wenn eine oder mehrere Dosen versäumt oder ausgelassen wurden, darf der Patient die versäumte Dosis nicht nachholen.
• -Tabelle 1: Berechnung der Anfangsdosis nach Körperoberfläche (KOF)
• -Anfangsdosis KOF (m2) Dosis in mg (2× täglich) Tabletten pro Dosis (2× täglich) Tägliche Gesamtdosis (mg)
• -15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg
• -35 mg/m2 <1,07 35 1 1 70
• -1,07–1,22 40 0 2 80
• -1,23–1,37 45 3 0 90
• -1,38 –1,52 50 2 1 100
• -1,53–1,68 55 1 2 110
• -1,69–1,83 60 0 3 120
• -1,84–1,98 65 3 1 130
• -1,99–2,14 70 2 2 140
• -2,15–2,29 75 1 3 150
• -≥2,30 80 0 4 160
• +Composition
• +Principes actifs:
• +Trifluridine.
• +Tipiracil sous forme de chlorhydrate de tipiracil.
• +Excipients:
• +Noyau: lactose monohydraté, amidon prégélatinisé (maïs), acide stéarique.
• +Pelliculage:
• +Comprimés pelliculés à 15 mg/6,14 mg: Hypromellose, macrogol (8000), dioxyde de titane (E171), stéarate de magnésium.
• +Comprimés pelliculés à 20 mg/8,19 mg: Hypromellose, macrogol (8000), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), stéarate de magnésium.
• +Encre d'impression: gomme-laque, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), laque aluminique d'indigotine (carmin d'indigo, E132), cire de carnauba, talc.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 15 mg/6,14 mg:
• +Un comprimé pelliculé contient 15 mg de trifluridine et 6,14 mg de tipiracil (sous forme de chlorhydrate de tipiracil).
• +Le comprimé pelliculé est blanc, biconvexe, rond, d'un diamètre de 7.1 mm, d'une épaisseur de 2.7 mm et porte les inscriptions «15» sur une face, «102» et «15 mg» sur l'autre face, à l'encre grise.
• +Comprimés pelliculés à 20 mg/8,19 mg:
• +Un comprimé pelliculé contient 20 mg de trifluridine et 8,19 mg de tipiracil (sous forme de chlorhydrate de tipiracil).
• +Le comprimé pelliculé est rouge pâle, biconvexe, rond, d'un diamètre de 7.6 mm, d'une épaisseur de 3.2 mm et porte les inscriptions «20» sur une face, «102» et «20 mg» sur l'autre face, à l'encre grise.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Lonsurf est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRm) qui ont été précédemment traités par les traitements disponibles incluant une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan, un traitement par anti-VEGF et ainsi qu'un traitement par anti-EGFR chez les patients avec un statut KRAS non muté (type sauvage).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Chez l'adulte, la dose d'initiation recommandée de Lonsurf est de 35 mg/m2/dose administrée par voie orale, deux fois par jour, du jour 1 au jour 5 et du jour 8 au jour 12 de chaque cycle de 28 jours. Les comprimés doivent être pris avec un verre d'eau dans l'heure qui suit la fin du petit-déjeuner et du dîner. Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice thérapeutique est observé ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +La dose administrée est calculée en fonction de la surface corporelle (SC) (voir Tableau 1). La dose ne doit pas dépasser 80 mg/dose.
• +En cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses, le patient ne doit pas compenser les doses oubliées.
• +Tableau 1: Calcul de la dose d'initiation selon la surface corporelle (SC)
• +Dose d'initiation SC (m2) Dose en mg (2× par jour) Nombre de comprimés par dose (2× jour) Dose totale journalière (mg)
• +15 mg/6,14mg 20 mg/8,19mg
• +35 mg/m2 <1.07 35 1 1 70
• +1.07-1.22 40 0 2 80
• +1.23-1.37 45 3 0 90
• +1.38-1.52 50 2 1 100
• +1.53-1.68 55 1 2 110
• +1.69-1.83 60 0 3 120
• +1.84-1.98 65 3 1 130
• +1.99-2.14 70 2 2 140
• +2.15-2.29 75 1 3 150
• +≥2.30 80 0 4 160
• -Empfohlene Dosierungsanpassungen
• -Abhängig von der individuellen Verträglichkeit des Arzneimittels beim Patienten kann eine Dosierungsanpassung erforderlich sein.
• -Maximal drei Dosisreduktionen, ohne unter der Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal täglich zu unterschreiten, sind erlaubt. Nach einer Reduktion der Dosis darf sie nicht wieder erhöht werden.
• -Bei Auftreten von hämatologischen unerwünschten Wirkungen und/oder einer nichthämatologischen Toxizität sollten Patienten entsprechend dem Schema zur Dosisunterbrechung, -wiederaufnahme und -reduktion der folgenden Tabellen 2, 3 und 4 behandelt werden.
• -Tabelle 2: Dosisunterbrechungs- und Dosiswiederaufnahmekriterien bei hämatologischer Toxizität in Verbindung mit Myelosuppression
• -Parameter Unterbrechungskriterien Wiederaufnahmekriteriena
• -Neutrophile Granulozyten <0,5× 109/l ≥1,5× 109/l
• -Thrombozyten <50× 109/l ≥75× 109/l
• +Ajustements posologiques recommandés
• +Des ajustements posologiques peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la tolérance du patient au médicament.
• +Un maximum de 3 réductions de doses est autorisé, sans descendre sous la dose minimale de 20 mg/m2 deux fois par jour. La dose ne doit ensuite pas être ré-augmentée si elle avait précédemment été réduite.
• +En cas d'effets indésirables hématologiques et/ou de toxicités non hématologiques, se reporter aux seuils mentionnés dans les Tableaux 2, 3 et 4 ci-après pour chaque paramètre, de façon à déterminer quand le traitement doit être arrêté, quand il peut être repris et quand il s'avère nécessaire de procéder à une réduction des doses administrées.
• +Tableau 2: Seuils d'interruption et de reprise du traitement pour toxicité hématologique liée à la myélosuppression
• +Paramètre Seuil d'interruption Seuil de reprisea
• +Neutrophiles <0.5× 109/l ≥1.5× 109/l
• +Plaquettes <50× 109/l ≥75× 109/l
• -a Wiederaufnahmekriterien zur Anwendung beim nächsten Zyklusbeginn bei allen Patienten unabhängig davon, ob die Unterbrechungskriterien erfüllt wurden oder nicht.
• -Tabelle 3: Empfohlene Dosierungsanpassungen bei hämatologischen und nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkungen Empfohlene Dosierungsänderung
• -·Febrile Neutropenie ·CTCAE*-Grad-4-Neutropenie (<0,5× 109/l) oder -Thrombozytopenie (<25× 109/l), die den Beginn des nächsten Zyklus um länger als eine Woche verzögert. ·Nichthämatologische unerwünschte Wirkung mit CTCAE*-Grad 3 oder 4; ausgenommen Grad-3-Übelkeit und/oder -Erbrechen unter antiemetischer Therapie und Durchfall ansprechend auf antidiarrhöische Arzneimittel. ·Einnahme unterbrechen, bis die aufgetretene Toxizität auf Grad 1 zurückgeht oder der Wert vor Behandlungsbeginn erreicht wurde. ·Bei Wiederaufnahme der Behandlung die Dosis um 5 mg/m2 per Verabreichung, ausgehend von der vorherigen Dosierung, verringern (Tabelle 4). ·Dosisreduktionen sind bis zu einer Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal täglich erlaubt. ·Die Dosis nach Reduktion nicht erhöhen.
• +a Seuil à considérer pour l'initiation d'un nouveau cycle pour tous les patients, que le critère d'interruption ait été atteint ou non.
• +Tableau 3: Modifications de dose recommandées en cas d'effets indésirables hématologiques ou non hématologiques
• +Effets Indésirables Modifications recommandées de dose
• +·Neutropénie fébrile, ·Neutropénie (<0.5× 109/l) ou thrombocytopénie (<25× 109/l) de grade 4 (selon la terminologie CTCAE*) nécessitant de différer l'initiation du cycle suivant de plus de 1 semaine, ·Réaction indésirable non hématologique de grade 3 ou 4 (selon la terminologie CTCAE*), à l'exception des nausées et/ou vomissements de grade 3 contrôlés par un traitement antiémétique et des diarrhées contrôlées par un traitement anti diarrhéique. ·Interrompre l'administration du traitement jusqu'à résorption de la toxicité à un grade 1 ou au niveau de base, ·Lors de la reprise du traitement, réduire la dose de 5 mg/m2 par administration par rapport à la dose précédente (voir Tableau 4), ·Il est possible de réduire la dose jusqu'à une dose minimale de 20 mg/m2, deux fois par jour, ·ne pas augmenter la dose quand celle-ci a précédemment été réduite.
• -* Allgemeine Terminologie Kriterien von unerwünschte Arzneimittel Wirkungen
• -Tabelle 4: Dosisreduktion nach Körperoberfläche (KOF)
• -Reduzierte Dosis KOF (m2) Dosis in mg (2× täglich) Tabletten pro Dosis (2× täglich) Tägliche Gesamtdosis (mg)
• -15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg
• -Dosisreduktion Stufe 1: von 35 mg/m2 auf 30 mg/m2
• -30 mg/m2 <1,09 30 2 0 60
• -1,09–1,24 35 1 1 70
• -1,25–1,39 40 0 2 80
• -1,40–1,54 45 3 0 90
• -1,55–1,69 50 2 1 100
• -1,70–1,94 55 1 2 110
• -1,95–2,09 60 0 3 120
• -2,10–2,28 65 3 1 130
• -≥2,29 70 2 2 140
• -Dosisreduktion Stufe 2: von 30 mg/m2 auf 25 mg/m2
• -25 mg/m2 <1,10 25a 2a 1a 50a
• -1,10–1,29 30 2 0 60
• -1,30–1,49 35 1 1 70
• -1,50–1,69 40 0 2 80
• -1,70 –1,89 45 3 0 90
• -1,90–2,09 50 2 1 100
• -2,10–2,29 55 1 2 110
• -≥2,30 60 0 3 120
• -Dosisreduktion Stufe 3: von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2
• -20 mg/m2 <1,14 20 0 1 40
• -1,14–1,34 25a 2a 1a 50a
• -1,35–1,59 30 2 0 60
• -1,60–1,94 35 1 1 70
• -1,95–2,09 40 0 2 80
• -2,10–2,34 45 3 0 90
• -≥2,35 50 2 1 100
• +* Terminologie usuelle de classification des effets indésirables
• +Tableau 4: Diminution de la dose en fonction de la surface corporelle (SC)
• +Dose diminuée SC (m2) Dose en mg (2× par jour) Nombre de comprimés par dose (2× jour) Dose totale journalière (mg)
• +15 mg/6,14mg 20 mg/8,19mg
• +Diminution de dose de niveau 1: de 35 mg/m2 à 30 mg/m2
• +30 mg/m2 <1.09 30 2 0 60
• +1.09-1.24 35 1 1 70
• +1.25-1.39 40 0 2 80
• +1.40-1.54 45 3 0 90
• +1.55-1.69 50 2 1 100
• +1.70-1.94 55 1 2 110
• +1.95-2.09 60 0 3 120
• +2.10-2.28 65 3 1 130
• +≥2.29 70 2 2 140
• +Diminution de dose de niveau 2: de 30 mg/m2 à 25 mg/m2
• +25 mg/m2 <1.10 25a 2a 1a 50a
• +1.10-1.29 30 2 0 60
• +1.30-1.49 35 1 1 70
• +1.50-1.69 40 0 2 80
• +1.70-1.89 45 3 0 90
• +1.90-2.09 50 2 1 100
• +2.10-2.29 55 1 2 110
• +≥2.30 60 0 3 120
• +Diminution de dose de niveau 3: de 25 mg/m2 à 20 mg/m2
• +20 mg/m2 <1.14 20 0 1 40
• +1.14–1.34 25a 2a 1a 50a
• +1.35–1.59 30 2 0 60
• +1.60–1.94 35 1 1 70
• +1.95–2.09 40 0 2 80
• +2.10–2.34 45 3 0 90
• +≥2.35 50 2 1 100
• -a Bei einer täglichen Gesamtdosis von 50 mg sollten Patienten eine Tablette zu 20 mg/8,19 mg am Morgen und zwei Tabletten zu 15 mg/6,14 mg am Abend einnehmen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Leichte (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min) oder mässige Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 59 ml/min)
• -Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe jedoch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) oder terminale Niereninsuffizienz
• -Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen, da keine Daten für diese Patienten vorliegen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Leichte Leberinsuffizienz
• -Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz nicht empfohlen.
• -Mässige oder schwere Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten, die schon vor der Behandlung an einer mässigen Leberinsuffizienz litten, war die Inzidenz von Hyperbilirubinämie mit Grad 3 oder 4 erhöht (dies wurde bei fünf der sechs Patienten beobachtet, die im Rahmen einer Phase-I-Studie behandelt wurden). Deshalb wird die Anwendung bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz vor Beginn der Behandlung (laut den Kriterien für die Gruppen C und D des National Cancer Institute [NCI], das heisst mit einem Gesamtbilirubin von mehr als dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs) nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Anwendung bei älteren Patienten
• -Bei Patienten über 65 Jahren wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitte «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten über 75 Jahren liegen nur begrenzt Daten vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit der Anwendung und die Wirksamkeit von Lonsurf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Lonsurf ist zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms bei der pädiatrischen Population nicht indiziert.
• -Ethnische Unterschiede
• -Eine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Herkunft des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Über die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe/bei afroamerikanischen Patienten liegen nur begrenzt Daten vor. Jedoch gibt es keine biologische Grundlage, die auf einen Unterschied zwischen dieser Patientengruppe und der Gesamtbevölkerung schliessen liesse.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Knochenmarksuppression
• -Lonsurf verursachte einen Anstieg der Inzidenz von Zytopenien, einschliesslich Anämie, Neutropenie, Leukopenie und Thrombozytopenie.
• -Um die Verträglichkeit der Behandlung zu überwachen, muss ein Gesamtblutbild vor dem Beginn der Therapie und nach Bedarf erstellt werden, zumindest jedoch vor jedem Behandlungszyklus.
• -Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten unter 1,5× 109/l liegt, wenn die Thrombozytenzahl unter 75× 109/l liegt oder wenn der Patient Grad 3 oder 4 nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen aufweist.
• -Bei der Behandlung mit Lonsurf wurden schwerwiegende Infektionen berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle wurden im Zusammenhang mit einer Knochenmarksuppression berichtet; deshalb muss der Allgemeinzustand des Patienten engmaschig überwacht werden und, wenn klinisch angezeigt, sind geeignete Massnahmen wie antibiotische Substanzen und ein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) anzuwenden.
• -In der RECOURSE-Studie erhielten 9,4% der Patienten in der Lonsurf-Gruppe G-CSF, meist aus therapeutischen Gründen.
• -Gastrointestinale Toxizität
• -Lonsurf verursachte einen Anstieg der Inzidenz gastrointestinaler Störungen, einschliesslich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.
• -Patienten mit Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und anderen gastrointestinalen Störungen sollten sorgfältig überwacht werden. Wenn klinisch angezeigt, sollten antiemetische, antidiarrhöische Arzneimittel und andere Massnahmen wie eine Flüssigkeits-/Elektrolyt-Ersatztherapie angewendet werden.
• -Änderungen der Dosis (Dosisverzögerung und/oder -reduktion) sollten je nach Notwendigkeit durchgeführt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Niereninsuffizienz
• -Die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder einer terminalen Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min bzw. bei erforderlicher Dialyse) wird nicht empfohlen, da Lonsurf bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 59 ml/min) hatten eine höhere Inzidenz (definiert als Differenz von mindestens 5%) von unerwünschten Ereignissen (UE) mit Grad ≥3, schwerwiegenden Unerwünschten Wirkungen sowie von Dosisverzögerungen und -reduktionen im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min) oder leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min).
• -Darüber hinaus wurde bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz eine höhere Trifluridin- und Tipiracil-Exposition beobachtet als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz sollten häufiger hinsichtlich hämatologischer Toxizität überwacht werden.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten, die schon vor der Behandlung an einer mässigen Leberinsuffizienz leiden, war die Inzidenz von Hyperbilirubinämie mit Grad 3 oder 4 erhöht (dies wurde bei fünf der sechs Patienten beobachtet, die im Rahmen einer Phase-I-Studie behandelt wurden). Deshalb wird Lonsurf bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz vor Beginn der Behandlung (laut den Kriterien für die Gruppen C und D des National Cancer Institute [NCI], das heisst mit einem Gesamtbilirubin von mehr als dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs) nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Proteinurie
• -Es wird empfohlen, vor und während der Behandlung den Urin mittels Teststreifen bezüglich einer Proteinurie zu kontrollieren (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Lactose-Intoleranz
• -Lonsurf enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten das Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und 5-[Trifluoromethyl]uracil (FTY) die Aktivität von humanen Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP-Isoenzymen) nicht inhibieren. Eine Auswertung von in-vitro-Daten zeigte, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY keinen induzierenden Effekt auf humane CYP-Isoenzyme haben (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Trifluridin ein Substrat der Nukleosid-Transporter CNT1, ENT1 und ENT2 ist. Daher ist bei Anwendung von Arzneimitteln, die mit diesen Transportproteinen interagieren, Vorsicht geboten. Tipiracil-Hydrochlorid ist ein Substrat von OCT2 und MATE1. Daher könnte die Konzentration bei gleichzeitiger Gabe von Lonsurf und OTC2- oder MATE1-Inhibitoren erhöht sein.
• -Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die den humanen Thymidin-Kinase-Substraten angehören, z.B. Zidovudin, ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lonsurf können diese Arzneimittel mit Trifluridin um die Aktivierung durch die Phosphorylierung durch die Thymidin-Kinase konkurrieren. Achten Sie daher bei der gleichzeitigen Anwendung von antiviralen Arzneimitteln, die zu den humanen Thymidin-Kinase-Substraten gehören, auf eine möglicherweise verminderte Wirksamkeit von antiviralen Arzneimitteln und ziehen Sie alternative antivirale Arzneimittel in Betracht, die keine humanen Thymidin-Kinase-Substrate sind, wie z.B. Lamivudin, Zalcitabin, Didanosin und Abacavir (siehe Abschnit «Pharmakokinetik»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf die Wirksamkeit von hormoneller Kontrazeptiva herabsetzt. Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, müssen daher ebenfalls eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
• -Ergebnisse aus Tierexperimenten ergaben, dass Trifluridin eine Schädigung des Fötus verursachen kann, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Frauen sollen während der Einnahme von Lonsurf und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende eine Schwangerschaft vermeiden. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende. Derzeit ist nicht bekannt, ob Lonsurf die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva herabsetzt. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollen daher zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwenden.
• -Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Lonsurf und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Daten über die Anwendung von Lonsurf bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund des Wirkungsmechanismus besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Trifluridin während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen auslösen kann. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Lonsurf darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist absolut notwendig.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und/oder ihre Metaboliten in die Milch übergehen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Entweder muss das Stillen unterbrochen werden, oder die Lonsurf-Behandlung muss unterbrochen werden oder darf gar nicht begonnen werden; bei dieser Entscheidung sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der erwartete Nutzen der Behandlung für die Stillende abzuwägen.
• -Fertilität
• -Es sind keine Daten über die Auswirkung von Lonsurf auf die menschliche Fertilität verfügbar. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien ergaben keinen Hinweis auf einen Einfluss von Lonsurf auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Lonsurf hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Müdigkeit, Schwindel oder Unwohlsein können während der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei mit Lonsurf behandelten Patienten sind Knochenmarksuppression und gastrointestinale Toxizität (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥30%) bei mit Lonsurf behandelten Patienten sind Neutropenie (54% [35% ≥ Grad 3]), Übelkeit (39% [1% ≥ Grad 3]), Müdigkeit (35% [4% ≥ Grad 3]), Anämie (32% [13% ≥ Grad 3]) und Leukopenie (31% [12% ≥ Grad 3]).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die einen Behandlungsabbruch, eine Dosisreduktion, Dosisverzögerung oder ein Aussetzen der Dosis zur Folge hatten, waren Neutropenie, allgemeine gesundheitliche Verschlechterung, Anämie, febrile Neutropenie, Müdigkeit, Durchfall und Dyspnoe.
• -Auflistung unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• -Die beobachteten unerwünschten Wirkungen bei 533 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die in einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (RECOURSE) mit einer Anfangsdosis von 35 mg/m2 per Verabreichung von Lonsurf behandelt wurden, sind nachfolgend dargestellt. Sie sind nach Systemorganklassen klassifiziert; der geeignete MedDRA-Begriffa wird verwendet, um eine bestimmte Reaktion, ihre Symptome und die damit verbundenen Pathologien zu beschreiben.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Zur Klassifizierung der Häufigkeitsgruppen werden folgende Kategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Infektion der unteren Atemwege, Infektion der oberen Atemwege.
• -Gelegentlich: septischer Schockb, infektiöse Enteritis, Lungeninfektion, Gallengangsentzündung, Grippe, Harnwegsinfektion, Zahnfleischinfektion, Herpes Zoster, Tinea pedis, Candidiasis, bakterielle Infektion, Infektion.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich: Krebsschmerzen.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie.
• -Häufig: febrile Neutropenie, Lymphopenie, Monozytose.
• -Gelegentlich: Panzytopenie, Granulozytopenie, Monozytopenie, Leukozytose, Erythropenie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: verminderter Appetit.
• -Häufig: Hypoalbuminämie.
• -Gelegentlich: Dehydratation, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypernatriämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Gicht.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit.
• -Gelegentlich: Angst.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Geschmacksstörung, periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Neurotoxizität, Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Synkope, Parästhesie, Brennengefühl, Lethargie.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: verminderte Sehschärfe, verschwommenes Sehen, Diplopie, Katarakt, Konjunktivitis, trockenes Auge.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Vertigo, Ohrenbeschwerden.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Angina pectoris, Arrhythmie, Palpitationen.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Flush.
• -Gelegentlich: Embolie, Hypertonie, Hypotonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe, Husten.
• -Gelegentlich: Lungenembolie, Pleuraerguss, Rhinitis, Dysphonie, Schmerzen im Oropharynx, Epistaxis.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen.
• -Häufig: Abdominalschmerz, Obstipation, Stomatitis, Erkrankung des Mundraumes.
• -Gelegentlich: hämorrhagische Enterokolitis, Gastrointestinalblutung, akute Pankreatitis, Aszites, Ileus, Subileus, Kolitis, Gastritis, Refluxgastritis, Ösophagitis, gestörte Magenentleerung, aufgetriebener Bauch, Analentzündung, Mundulzeration, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Proktalgie, Polyp an der Wangenschleimhaut, Zahnfleischbluten, Glossitis, Parodontose, Zahnerkrankung, Brechreiz, Flatulenz, Mundgeruch.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Hyperbilirubinämie.
• -Gelegentlich: Hepatotoxizität, Gallenblasendilatation.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndromc, Hautausschlag, Alopezie, Pruritus, trockene Haut.
• -Gelegentlich: Exfoliation der Haut, Urtikaria, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Erythem, Akne, Hyperhidrosis, Blasen, Nagelerkrankung.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Gelenkschwellung, Arthralgie, Knochenschmerzen, Myalgie, muskuloskelettaler Schmerz, Muskelschwäche, Muskelspasmen, Schmerz in den Extremitäten, Gefühl der Schwere.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Proteinurie
• -Gelegentlich: Niereninsuffizienz, nichtinfektiöse Zystitis, Störungen bei der Entleerung der Harnblase, Hämaturie, Leukozyturie.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Menstruationsstörungen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeit.
• -Häufig: Fieber, Ödem, Schleimhautentzündung, Unwohlsein.
• -Gelegentlich: Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands, Schmerzen, Gefühl der Körpertemperaturänderung, Xerose.
• -Untersuchungen
• -Häufig: erhöhte Leberenzyme, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gewichtsabnahme.
• -Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht, Verlängerung des QT-Intervall, International Normalized Ratio (INR) erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Blutharnstoff erhöht, Lactatdehydrogenase im Blut erhöht, Gesamtprotein erniedrigt, C-reaktives Protein erhöht, Hämatokrit erniedrigt.
• -a Unterschiedliche MedDRA-Bezeichnungen, die als klinisch ähnlich erachtet wurden, wurden zu einer Bezeichnung zusammengefasst.
• -b Fälle mit tödlichem Ausgang wurden berichtet.
• -c Hand-Fuss-Hautreaktion.
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, die Lonsurf erhielten, wurde im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren eine höhere Inzidenz Auftreten folgender Ereignisse beobachtet: Grad 3 oder 4 Neutropenie (48% gegenüber 30%), Grad 3 Anämie (26% gegenüber 12%), Grad 3 oder 4 Leukopenie (26% gegenüber 18%) und Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie (9% gegenüber 2%).
• -Infektionen
• -In Zusammenhang mit der Behandlung auftretende Infektionen wurden in der klinischen Phase-III-Studie (RECOURSE) bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (5,6%) als bei Patienten in der Placebogruppe (1,9%).
• -Proteinurie
• -Eine im Zusammenhang mit der Therapie auftretende Proteinurie wurde in der RECOURSE-Studie bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (2,8%) als in der Placebogruppe (1,5%). In allen Fällen hatte die Proteinurie einen Schweregrad von 1 oder 2 (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Radiotherapie
• -In der RECOURSE-Studie war die Inzidenz von hämatologische und myelosuppressive unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit vorgängiger Radiotherapie geringfügig häufiger als bei Patienten ohne vorangegangener Radiotherapie (54,6% gegenüber 49,2%); ebenso war das Auftreten einer febrilen Neutropenie bei mit Lonsurf behandelten Patienten mit vorangegangener Radiotherapie häufiger.
• -Erfahrungen nach der Marktzulassung bei Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem oder rezidivierendem kolorektalem Karzinom
• -Es gibt Berichte von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten in Japan, die mit Lonsurf nach Marktzulassung behandelt wurden.
• -Überdosierung
• -Die höchste in klinischen Studien angewendete Dosis von Lonsurf war 180 mg/m2 pro Tag.
• -Berichtete unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit Überdosierung waren in Übereinstimmung mit dem bekannten Sicherheitsprofil.
• -Knochenmarksuppression ist die primär zu erwartende Komplikation bei einer Überdosierung.
• -Es gibt kein Antidot für den Fall einer Lonsurf-Überdosierung.
• -Die medizinische Behandlung einer Überdosierung sollte die üblichen therapeutischen und unterstützenden Massnahmen beinhalten, die darauf abzielen, die vorhandenen klinischen Manifestationen zu korrigieren und deren mögliche Komplikationen zu verhindern.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakodynamische Eigenschaften
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Antimetaboliten
• -ATC-Code: L01BC59
• -Wirkungsmechanismus
• -Lonsurf enthält das antineoplastische, Thymidin-basierte Nukleosid-Analoga Trifluridin und den Inhibitor der Thymidin-Phosphorylase (TPase) Tipiracil-Hydrochlorid, die in einem molaren Verhältnis von 1:0,5 kombiniert sind (Massenverhältnis 1:0,471).
• -Nach Aufnahme in Tumorzellen wird Trifluridin durch die Thymidin-Kinase phosphoryliert und als Desoxyribonucleinsäure-Substrat (DNS-Substrat) metabolisiert. Dann wird es über denselben Metabolismusweg wie das natürliche Substrat Thymidin direkt in den DNS-Strang eingebaut, und zwar an den Stellen gegenüber von Adenin. Dadurch greift Trifluridin in DNS-Funktionen ein, unterbricht den Zellzyklus in der Phase G2/M und begrenzt die Zellproliferation.
• -Trifluridin wird jedoch rasch durch TPase abgebaut und unterliegt nach oraler Einnahme einem hohen First-Pass-Effekt. Daher wird Trifluridin mit dem TPase-Inhibitor Tipiracil-Hydrochlorid kombiniert.
• -In präklinischen Studien wurde für Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid sowohl an kolorektalen Tumorzelllinien, die auf 5-Fluorouracil (5-FU) ansprachen, als auch an resistente Zelllinien eine Antitumoraktivität gezeigt.
• -Die zytotoxische Aktivität von Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid korrelierte in unterschiedlichen humanen Tumor-Xenotransplantaten stark mit der in die DNS eingebauten Menge von Trifluridin, was den Einbau von Trifluridin in die zelluläre DNS als primären Wirkungsmechanismus nahelegt.
• -Pharmakodynamische Effekte
• -In einer unverblindeten Studie mit Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurde die Wirkung von Lonsurf auf das QT/QTc-Intervall untersucht. Laut den Ergebnissen des linearen gemischten Modells überschritt in keinem Fall der obere Grenzwert des einseitigen 95-%-Vorhersageintervalls den Schwellenwert der Nichtunterlegenheit von 20 ms. Lonsurf hatte im Vergleich zum Placebo keinen klinisch relevanten Effekt auf das QT/QTc-Intervall (siehe Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Vorhersagemodell für die adjustierten Veränderungen des QTcI-Intervalls gegenüber den Ausgangswerten und dem Placebo in Abhängigkeit von den Trifluridin-Plasmakonzentrationen (im Hinblick auf die kardiale Sicherheit evaluierbare Population, n = 30)
• - Schätzunga 90%-Vorhersageintervallea
• -Gabe einer Einzeldosis (Zyklus 1, Tag 1)
• -Bei der mittleren Cmax (2974,7 ng/ml nach 2 h) 0,9524 (–2,6185; 4,5233)
• -Bei der beobachteten Cmax (7490 ng/ml nach 0,5 h) 7,4136 (3,0936; 11,7337)
• -Gabe mehrerer Dosen (Zyklus 1, Tag 12)
• -Bei der mittleren Cmax (5583,3 ng/ml nach 2 h) –2,2420 (–5,7066; 1,2226)
• -Bei der beobachteten Cmax (11900 ng/ml nach 0,5 h) 4,0010 (0,1737; 7,8282)
• -a Der Schätzwert und das zweiseitige 90%-Vorhersageintervall sind Vorhersageschätzungen für die adjustierten Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten und dem Placebo des Modells. Anmerkung: Die mittlere Cmax ist der Durchschnitt der Cmax-Werte aller Patienten der Population für die kardiale Sicherheit; die beobachtete Cmax ist der höchste Cmax-Wert aller Patienten der für die kardiale Sicherheit evaluierbaren Population.
• +a Pour une dose journalière totale de 50 mg, les patients doivent prendre 1 comprimé de 20 mg/8,19 mg le matin et 2 comprimés de 15 mg/6,14 mg le soir.
• +Posologies spéciales
• +Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale
• +Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 60-89 ml/min) et modérée (clairance de la créatinine 30-59 ml/min)
• +Aucune modification de la posologie initiale n'est recommandée pour les patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée (voir cependant rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou insuffisance rénale au stade terminal
• +En l'absence de données disponible, l'administration n'est pas recommandée chez les patients insuffisants rénaux sévères ou insuffisants rénaux au stade terminal (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
• +Insuffisance hépatique légère
• +Aucune modification de la posologie initiale n'est recommandée pour les patients avec une insuffisance hépatique légère.
• +Insuffisance hépatique modérée ou sévère
• +L'incidence de l'hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée avant le traitement (observées chez 5 patients sur 6 ayant été traités dans le cadre d'une étude de phase 1). De ce fait, l'administration n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (selon les critères des groupes C et D de l'Institut National du Cancer [NCI] définis par la bilirubine totale >1.5× LSN) avant le début du traitement (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Utilisation chez le sujet âgé
• +Aucune modification de la posologie initiale n'est recommandée pour les patients de plus de 65 ans (voir rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»). Les données d'efficacité et de sécurité concernant les patients âgés de plus de 75 ans sont limitées.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Lonsurf n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins 18 ans. Lonsurf n'est pas indiqué comme traitement du cancer colorectal métastatique dans la population pédiatrique.
• +Particularités ethniques
• +Aucune modification de la posologie d'initiation n'est recommandée du fait de particularités ethniques (voir rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Les données concernant l'utilisation de Lonsurf chez les patients noirs/Afro-Américains sont limitées mais il n'existe aucune raison, au niveau biologique, pouvant laisser suspecter une différence de réponse pour cette population par rapport à la population générale.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Myélosuppression
• +Lonsurf a entraîné une augmentation de l'incidence des cytopénies notamment anémie, neutropénie, leucopénie et thrombocytopénie.
• +Un hémogramme complet (numération formule sanguine) doit être réalisé préalablement à l'initiation du traitement et autant de fois que nécessaire pour contrôler la tolérance du traitement; il doit être réalisé a minima avant chaque initiation d'un nouveau cycle de traitement.
• +Le traitement ne doit pas être administré si le nombre absolu de neutrophiles (NAN) est inférieur à 1.5× 109/l, si le nombre de plaquettes est inférieur à 75× 109/l ou si le patient présente des effets indésirables non hématologiques de grade 3 ou 4.
• +Des cas d'infections graves ont été rapportés lors du traitement par Lonsurf (voir rubrique «Effets indésirables»). La majorité d'entre eux a été rapportée dans un contexte de myélosuppression. De ce fait, l'état du patient doit être étroitement surveillé et des mesures appropriées, telles que l'administration d'antibiotiques et de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF), pourront être mises en place si cliniquement indiqué.
• +Dans l'étude RECOURSE, 9,4% des patients inclus dans le groupe Lonsurf ont reçu du G-CSF, principalement pour une utilisation thérapeutique.
• +Toxicité gastro-intestinale
• +Lonsurf a entraîné une augmentation de l'incidence des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, et diarrhées.
• +Les patients présentant des nausées, des vomissements, des diarrhées et d'autres troubles gastro-intestinaux doivent être suivis attentivement. S'ils sont cliniquement indiqués, des antiémétiques, des anti-diarrhéiques peuvent être administrés ainsi que des mesures de réhydratation hydro électrolytique.
• +Une modification posologique (report de l'administration du traitement et/ou diminution de la dose administrée) doit être envisagée si nécessaire (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance rénale
• +En l'absence de données, Lonsurf n'est pas recommandé chez des patients insuffisants rénaux sévères ou en stade terminal d'une pathologie rénale (patients ayant une clairance de la créatinine <30 ml/min ou nécessitant des dialyses) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-59 ml/min), l'incidence des effets indésirables de grade ≥3, des effets indésirables graves, des reports de cycle de traitement et des réductions des doses administrées a été plus élevée (la différence était d'au moins 5%) que chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥90 ml/min) ou une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 60-89 ml/min).
• +De plus, l'exposition à trifluridine et tipiracil était plus importante pour les patients avec une insuffisance rénale modérée comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée devraient être surveillés plus fréquemment pour les toxicités hématologiques.
• +Insuffisance hépatique
• +L'incidence de l'hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée avant le traitement (observées chez 5 patients sur 6 ayant été traités dans le cadre d'une étude de phase 1). De ce fait, Lonsurf n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (selon les critères des groupes C et D de l'Institut National du Cancer [NCI], définis par la bilirubine totale >1.5× LSN) avant le début du traitement (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Protéinurie
• +La surveillance de la protéinurie au moyen d'un examen des urines par bandelette réactive est recommandée avant l'instauration et au cours du traitement (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Intolérance au lactose
• +Lonsurf contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en Lapp-lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Des études in vitro ont montré que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil, et le 5- [trifluorométhyl] uracile (FTY) n'inhibent pas l'activité des différentes isoformes du cytochrome P450 (CYP) humain. Une évaluation in vitro a indiqué que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et FTY n'ont eu aucun effet inducteur sur les isoformes CYP humains (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Des études in vitro ont indiqué que la trifluridine est un substrat pour les transporteurs de nucleosides CNT1, ENT1 et ENT2. Par conséquent, la prudence est requise lors de l'utilisation de médicaments qui interagissent avec ces transporteurs. Le chlorhydrate de tipiracil étant un substrat pour les transporteurs OCT2 et MATE1, l'exposition au traitement pourrait être par conséquent augmentée si Lonsurf était administré en concomitance avec des inhibiteurs de l'OCT2 ou MATE1.
• +La prudence est requise lors de l'utilisation de médicaments substrats de la thymidine kinase humaine comme la zidovudine. Ces médicaments, s'ils sont utilisés de façon concomitante avec Lonsurf, peuvent entrer en compétition avec la trifluridine, lors de leur réaction d'activation par phosphorylation via la thymidine kinase. Par conséquent, lors de l'utilisation concomitante de médicaments antiviraux substrats de la thymidine kinase humaine, il convient de contrôler l'efficacité de l'agent antiviral afin de pouvoir identifier son éventuelle diminution et envisager une alternative thérapeutique antivirale en ayant recours à une molécule non substrat de la thymidine kinase humaine, telles que la lamivudine, la zalcitabine, la didanosine et l'abacavir (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +L'effet de Lonsurf sur l'efficacité des traitements contraceptifs hormonaux n'est pas connu. De ce fait, les patientes ayant recours à une contraception hormonale doivent également recourir à une méthode contraceptive de barrière.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception masculine et féminine
• +Basé sur les résultats chez les animaux, la trifluridine peut nuire au fœtus lorsqu'elle est administrée à des femmes enceintes. Les femmes doivent éviter de devenir enceintes pendant le traitement avec Lonsurf et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Par conséquent, les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Il est actuellement inconnu si Lonsurf peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux, donc les femmes utilisant une contraception hormonale doivent également avoir recours à une méthode contraceptive de barrière.
• +Les patients masculins ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement.
• +Grossesse
• +Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de Lonsurf chez les femmes enceintes. Basé sur le mécanisme d'action, la trifluridine est suspectée d'entraîner des malformations congénitales lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Des études chez les animaux ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Lonsurf ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ignore si Lonsurf ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les études chez l'animal ont montré une excrétion de trifluridine, chlorhydrate de tipiracil et/ou de leurs métabolites dans le lait (voir rubrique «Données précliniques»). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Lonsurf en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice attendu du traitement pour la femme qui allaite.
• +Fertilité
• +Il n'y a pas de données disponibles concernant l'effet de Lonsurf sur la fertilité humaine. Les résultats des études sur les animaux ne montrent pas d'effet de Lonsurf sur la fertilité mâle ou femelle (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Lonsurf a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Fatigue, vertiges ou malaises peuvent survenir pendant le traitement (voir rubrique «Effets indésirable»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus graves observés chez les patients recevant Lonsurf sont la myélosuppression et la toxicité gastro-intestinale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥30%) chez les patients recevant Lonsurf sont la neutropénie (54% [35% ≥ Grade 3]), les nausées (39% [1% ≥ Grade 3]), la fatigue (35% [4% ≥ Grade 3]), l'anémie (32% [13% ≥ Grade 3]) et la leucopénie (31% [12% ≥ Grade 3]).
• +Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné l'arrêt du traitement, une réduction de dose, le report d'une administration ou l'interruption d'une administration sont la neutropénie, l'altération de l'état général, l'anémie, la neutropénie fébrile, la fatigue, la diarrhée et la dyspnée.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables observés sur 533 patients atteints de cancer colorectal métastatique traités avec une dose initiale de 35 mg/m2 par administration de Lonsurf au cours d'une étude clinique de phase III contrôlée versus placebo (RECOURSE) sont présentés ci-dessous. Ils sont classés, conformément à la classification MedDRAa, par système d'organe et le terme le plus approprié est utilisé pour décrire chaque réaction, ses symptômes, ainsi que les pathologies liées.
• +Les effets indésirables sont regroupés par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis sur la base de la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1 000, <1/100).
• +Infections et infestations
• +Fréquent: infection des voies respiratoires basses, infection des voies respiratoires supérieures.
• +Occasionnel: choc septiqueb, entérite infectieuse, infection pulmonaire, infection des voies biliaires, grippe, infection des voies urinaires, infection gingivale, zona, pied d'athlète (tinea pedis), candidose, infection bactérienne, infection.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Occasionnel: douleur cancéreuse.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent: neutropénie, leucopénie, anémie, thrombocytopénie.
• +Fréquent: neutropénie fébrile, lymphopénie, monocytose.
• +Occasionnel: pancytopénie, granulocytopénie, monocytopénie, leucocytose, érythropénie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: diminution de l'appétit.
• +Fréquent: hypoalbuminémie.
• +Occasionnel: déshydratation, hyperglycémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hypophosphatémie, hypernatrémie, hyponatrémie, hypocalcémie, goutte.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: insomnie.
• +Occasionnel: anxiété.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: dysgueusie, neuropathie périphérique, étourdissement, céphalées.
• +Occasionnel: neurotoxicité, dysesthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, syncope, paresthésie, sensation de brûlure, léthargie.
• +Affections oculaires
• +Occasionnel: baisse de l'acuité visuelle, vision floue, diplopie, cataracte, conjonctivite, sècheresse oculaire.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnel: vertige, inconfort auditif.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: angine de poitrine, arythmie, palpitations.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: bouffées de chaleur.
• +Occasionnel: embolie, hypertension, hypotension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: dyspnée, toux.
• +Occasionnel: embolie pulmonaire, épanchement pleural, rhinorrhée, dysphonie, douleur oropharyngée, épistaxis.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: diarrhées, nausées, vomissements.
• +Fréquent: douleur abdominale, constipation, stomatite, affection orale.
• +Occasionnel: entérocolite hémorragique, hémorragie gastro-intestinale, pancréatite aiguë, ascite, occlusion, sub-occlusion, colite, gastrite, reflux gastrique, oesophagite, vidange gastrique incomplète, distension abdominale, inflammation anale, ulcération de la bouche, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, proctalgie, polype buccal, saignement gingival, glossite, maladies parodontales, trouble dentaire, «haut-le-cœur», flatulences, mauvaise haleine.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: hyperbilirubinémie.
• +Occasionnel: hépatotoxicité, dilatation biliaire.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: syndrome main-piedc, rash, alopécie, prurit, peau sèche.
• +Occasionnel: exfoliation de la peau, urticaire, réactions de photosensibilité, érythème, acné, hyperhidrose, cloques, onychopathie.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnel: gonflement des articulations, arthralgie, douleur osseuse, myalgie, douleur musculo-squelettique, faiblesse musculaire, spasmes musculaires, douleurs dans les extrémités, sensation de pesanteur.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: protéinurie.
• +Occasionnel: insuffisance rénale, cystite non infectieuse, troubles mictionnels, hématurie, leucocyturie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnel: troubles menstruels.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: fatigue.
• +Fréquent: fièvre, œdème, inflammation des muqueuses, malaise.
• +Occasionnel: altération de l'état général, douleur, sensation de changement de la température corporelle, xérose.
• +Investigations
• +Fréquent: élévation des enzymes hépatiques, élévation de la phosphatase alcaline sanguine, perte de poids.
• +Occasionnel: élévation de la créatinine sanguine, allongement de l'intervalle QT, élévation de l'International Normalized Ratio, augmentation du temps de céphaline activée, élévation de l'urée sanguine, élévation de la lactate déshydrogénase sanguine, diminution des protéines totales, élévation de la protéine C réactive, diminution de l'hématocrite.
• +a Différents termes MedDRA considérés comme cliniquement similaires ont été regroupés en un seul terme.
• +b Des cas fatals ont été rapportés.
• +c Réaction cutanée Main-pied.
• +Patients âgés
• +Les patients de 65 ans et plus traités par Lonsurf ont présenté une incidence plus élevée des évènements suivants en comparaison avec les patients de moins de 65 ans: neutropénie de Grade 3 ou 4 (48% vs 30%), anémie de Grade 3 (26% vs 12%), leucopénie de Grade 3 ou 4 (26% vs 18%), et thrombocytopénie de Grade 3 ou 4 (9% vs 2%).
• +Infections
• +Dans l'essai clinique de phase III (RECOURSE), les infections liées au traitement sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par Lonsurf (5,6%) par rapport à ceux recevant le placebo (1,9%).
• +Protéinurie
• +Dans l'étude RECOURSE, la survenue d'une protéinurie liée au traitement a été plus fréquente dans le groupe de patients traités par Lonsurf (2,8%) comparativement au taux relevé chez ceux ayant reçu le placebo (1,5%). En termes de sévérité, il s'agissait pour tous ces cas de protéinuries de Grade 1 ou 2 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Radiothérapie
• +Dans l'étude RECOURSE, l'incidence de survenue des effets indésirables hématologiques et liés à la myélosuppression a été légèrement plus élevée chez les patients qui ont reçu une radiothérapie antérieure par rapport aux patients sans radiothérapie préalable (54,6% vs 49,2%), à noter aussi que la neutropénie fébrile était plus élevée chez les patients traités par Lonsurf qui ont reçu une radiothérapie antérieure par rapport à ceux qui n'en ont pas eu.
• +Expérience post-commercialisation chez des patients atteints de cancers colorectaux avancés inopérables ou récurrents
• +Des cas de maladie pulmonaire interstitielle ont été rapportés en post-commercialisation chez des patients traités par Lonsurf au Japon.
• +Surdosage
• +La dose de Lonsurf la plus élevée administrée au cours des essais cliniques était de 180 mg/m2 par jour.
• +Les événements indésirables rapportés en lien avec un surdosage étaient cohérents avec le profil de sécurité établi.
• +La principale complication prévisible lors d'un surdosage est la myélosuppression.
• +Il n'y a pas d'antidote connu au Lonsurf.
• +La prise en charge d'un surdosage devra inclure un traitement symptomatique et une surveillance médicale afin de corriger les troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.
• +Propriétés/Effets
• +Propriétés pharmacodynamiques
• +Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, anti métabolites
• +Code ATC: L01BC59
• +Mécanisme d'action
• +Lonsurf est composé de trifluridine, antinéoplasique, analogue nucléosidique de la thymidine et de chlorhydrate de tipiracil, inhibiteur de la thymidine phosphorylase (TPase), dans un rapport molaire 1:0,5 (rapport pondéral de 1:0,471).
• +Suite à son absorption dans les cellules cancéreuses, la trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase, métabolisée sous forme de substrat de l'acide désoxyribonucléique (ADN), puis directement intégrée dans l'ADN sur le brin opposé des sites alignés avec l'adénine par la même voie métabolique que la thymidine, son substrat naturel. Ainsi, l'intégration de la trifluridine dans l'ADN interfère avec le fonctionnement de l'ADN, entraînant l'arrêt en phase G2/M et limitant la prolifération cellulaire.
• +Cependant, la trifluridine est rapidement dégradée par la TPase et facilement métabolisée par un effet de premier passage après administration orale, d'où son association à un inhibiteur de la TPase, le chlorhydrate de tipiracil.
• +Dans les études non cliniques, l'association trifluridine/chlorhydrate de tipiracil a démontré une activité antitumorale à la fois sur des lignées cellulaires de cancer colorectal sensibles au 5-fluorouracile (5-FU) et sur des lignées résistantes.
• +L'activité cytotoxique de l'association trifluridine/chlorhydrate de tipiracil observée à l'égard de plusieurs xénogreffes de tumeurs humaines était fortement corrélée à la quantité de trifluridine incorporée dans l'ADN, ce qui a suggéré que le mécanisme d'action consistait principalement en l'intégration de la trifluridine dans l'ADN cellulaire.
• +Effets pharmacodynamiques
• +L'effet de Lonsurf sur l'intervalle QT/QTc a été évalué dans une étude menée en ouvert auprès de patients porteurs de tumeurs solides à un stade avancé. D'après les résultats du modèle linéaire mixte aucune limite supérieure de l'intervalle prédictif unilatéral à 95% n'a excédé la marge de non-infériorité de 20-msec. Lonsurf n'a eu aucun effet cliniquement significatif en termes d'allongement de l'intervalle QT/QTc par rapport au placebo (voir Tableau 5).
• +Tableau 5: Modèle prédictif pour les changements ajustés par rapport aux valeurs de base et au placebo dans l'intervalle QTcI versus les concentrations plasmatiques de trifluridine (population évaluable pour la sécurité cardiaque, N = 30)
• + Estimationa Intervalles prédictifs à 90%a
• +Administration d'une dose unique (Cycle 1 Jour 1)
• +Au Cmax moyen (2974.7 ng/ml à 2 heures) 0.9524 (-2.6185; 4.5233)
• +Au Cmax observé (7490 ng/ml à 0.5 heure) 7.4136 (3.0936; 11.7337)
• +Administration de doses multiples (Cycle 1 Jour 12)
• +Au Cmax moyen (5583.3 ng/ml à 2 heures) -2.2420 (-5.7066; 1.2226)
• +Au Cmax observé (11900 ng/ml à 0.5 heure) 4.0010 (0.1737; 7.8282)
• +a L'estimation et l'intervalle prédictif bilatéral à 90% sont les estimations prédictives pour les changements ajustés par rapport aux valeurs de base et au placebo du modèle; Note: le Cmax moyen est la moyenne de toutes les valeurs de Cmax pour tous les patients dans la population sécurité cardiaque; le Cmax observé est le Cmax maximum pour tous les patients dans la population évaluable pour la sécurité cardiaque.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf wurden in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (RECOURSE) bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem KRK untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS); weitere Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS), die Tumoransprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR: vollständiges Ansprechen, teilweises Ansprechen oder Stabilisierung der Krankheit).
• -Insgesamt wurden 800 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Lonsurf (n = 534) plus bestmögliche unterstützende Therapie (Best Supportive Care, BSC) oder ein Placebo (n = 266) plus BSC. Lonsurf wurde basierend auf der Körperoberfläche (KOF) dosiert, wobei die Anfangsdosierung 35 mg/m2/Dosis betrug. Die Studienmedikation wurde über die ersten 2 Wochen hinweg zweimal täglich, jeweils morgens und abends nach den Mahlzeiten, an den ersten 5 Tagen pro Woche oral gegeben, gefolgt von 2 Tagen Pause. Darauf folgten 2 Wochen Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») fortgesetzt.
• -Das mediane Alter der 800 randomisierten Patienten betrug 63 Jahre, 61% waren männlich, 58% Kaukasier, 35% asiatisch/orientalisch und 1% der Patienten war afroamerikanisch mit schwarzer Hautfarbe. Alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG-Performance-Status (PS) von 0 oder 1 (ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group). Die Erkrankung trat primär im Kolon (62%) oder im Rektum (38%) auf. Zu Studienbeginn lag bei 51% aller Patienten eine KRAS-Mutation vor, während bei 49% der Patienten KRAS in der Wildtyp-Form vorlag. Die Patienten hatten median drei vorgängige Therapielinien gegen das metastasierte KRK erhalten. Alle Patienten waren mit Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten Chemotherapien vorbehandelt. Alle, ausser einem Patienten, hatten Bevacizumab und alle Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren, bis auf zwei Patienten, hatten Panitumumab oder Cetuximab erhalten. Beide Studienarme waren im Hinblick auf die krankheitsspezifischen und demografischen Charakteristika zu Studienbeginn vergleichbar.
• -Eine wie geplant nach 72% Ereignissen (n = 574) durchgeführte erste Analyse des primären Endpunkts (OS) zeigte einen klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC (Hazard Ratio [HR]: 0,68, 95% KI [0,58; 0,81]; p <0,0001). Das mediane OS betrug 7,1 Monate in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 5,3 Monate in der Placebogruppe; die Einjahresüberlebensrate betrug 26,6% in der Lonsurf- bzw. 17,6% in der Placebogruppe plus BSC.
• -Das PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant besser (HR: 0,48, 95% KI [0,41; 0,57]; p <0,0001) (siehe Tabelle 6).
• -Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der klinischen Phase-III-Studie (RECOURSE)
• - Lonsurf + BSC (n=534) Placebo + BSC (n=266)
• -Gesamtüberleben (OS)
• -Anzahl Todesfälle, n (%) 364 (68,2) 210 (78,9)
• -Medianes OS (Monate)a [95% KI]b 7,1 [6,5; 7,8] 5,3 [4,6; 6,0]
• -Hazard Ratio [95% KI] 0,68 [0,58; 0,81]
• -p-Wert c <0,0001 (einseitig und zweiseitig)
• -Progressionsfreies Überleben (PFS)
• -Anzahl Ereignisse «Progression oder Tod», n (%) 472 (88,4) 251 (94,4)
• -Medianes PFS (Monate)a [95% KI]b 2,0 [1,9; 2,1] 1,7 [1,7; 1,8]
• -Hazard Ratio [95% KI] 0,48 [0,41; 0,57]
• -p-Wertc <0,0001 (einseitig und zweiseitig)
• +Efficacité et sécurité
• +L'efficacité et la sécurité cliniques de Lonsurf ont été évaluées dans une étude de phase III (RECOURSE) internationale, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée versus placebo, auprès de patients atteints de cancer colorectal métastatique et ayant déjà été précédemment traités. Le critère primaire d'efficacité était la survie globale (SG), et les critères d'efficacité secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse global (TRG), et le taux de contrôle de la maladie ((TCM) réponse complète, réponse partielle, ou stabilisation de la maladie)).
• +Au total, 800 patients ont été randomisés (2:1): soit dans le bras traité par Lonsurf (N = 534) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS), soit dans le bras placebo (N = 266) associé au MSS. La dose de Lonsurf à prendre à chaque administration était calculée selon la surface corporelle (SC) avec une dose initiale de 35 mg/m2 par administration. Sur les deux premières semaines, le traitement étudié a été administré par voie orale deux fois par jour, matin et soir après les repas sur les 5 premiers jours de chaque semaine, suivis de 2 jours sans traitement. S'en suivaient ensuite 14 jours sans traitement. Ce cycle de traitement était répété toutes les 4 semaines. Le traitement était maintenu jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Sur les 800 patients randomisés, l'âge médian était de 63 ans, 61% étaient des hommes, 58% étaient caucasiens, 35% étaient de type asiatique/oriental et 1% étaient de type noir/Afro-Américain; par ailleurs, tous les patients avaient un score de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). La localisation première de la maladie était le côlon (62%) ou le rectum (38%). A l'inclusion, le gène KRAS était de type sauvage (49% des patients) ou avait subi une mutation (51% des patients). En ce qui concerne le nombre de traitements antérieurs reçus pour traiter la maladie métastatique, la valeur médiane était de 3. Tous les patients avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan. Tous les patients, sauf 1, avaient reçu du bevacizumab, et tous les patients atteints de tumeurs de gène KRAS de type sauvage, sauf 2, avaient reçu du panitumumab ou du cétuximab. A la baseline, les deux groupes de traitement étaient comparables en ce qui concerne les caractéristiques de la maladie et les caractéristiques démographiques.
• +Une première analyse effectuée conformément aux pré-spécifications, sur 72% (N = 574) des évènements, a démontré un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif dans le groupe Lonsurf + MSS sur le critère primaire (SG) par rapport au groupe ayant reçu le placebo associé aux MSS (placebo + MSS) (hazard ratio (HR) = 0.68; intervalle de confiance à 95% (IC 95%) [0.58; 0.81]; p <0.0001). Par ailleurs, la SG médiane était de de 7.1 mois dans le groupe Lonsurf + MSS versus 5.3 mois dans le groupe placebo + MSS avec un taux de survie, à 1 an de 26.6% versus 17.6%.
• +La survie sans progression a été significativement améliorée chez les patients recevant le traitement Lonsurf + MSS (HR = 0.48; IC 95% [0.41; 0.57]; p <0.0001 (voir Tableau 6).
• +Tableau 6: Résultats d'efficacité au cours de l'essai clinique de Phase III (RECOURSE)
• + Lonsurf + MSS (N=534) Placebo +MSS (N=266)
• +Survie Globale
• +Nombre de décès, N (%) 364 (68.2) 210 (78.9)
• +SG médiane (mois)a [IC 95%]b 7.1 [6.5; 7.8] 5.3 [4.6;6.0]
• +Hazard ratio [IC 95%] 0.68 [0.58;0.81]
• +P-Value c <0.0001 (tests unilatéral et bilatéral)
• +Survie sans progression
• +Nombre de progressions ou de décès, N (%) 472 (88,4) 251 (94,4)
• +SSP médiane (mois)a [IC 95%]b 2.0 [1.9; 2.1] 1.7 [1.7; 1.8]
• +Hazard ratio [IC 95%] 0.48 [0.41;0.57]
• +P-Valuec <0.0001 (tests unilatéral et bilatéral)
• -a Kaplan-Meier-Schätzungen
• -b Nach der Methode von Brookmeyer und Crowley
• -c Stratifizierter Log-Rank-Test (Strata: KRAS-Status, Zeit seit der Diagnose der ersten Metastase, Region)
• -Eine nach 89% der Ereignisse (n = 712) durchgeführte aktualisierte Analyse des OS bestätigte den klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR: 0,69, 95% KI [0,59; 0,81]; p <0,0001); das mediane OS betrug 7,2 Monate in der Lonsurf- bzw. 5,2 Monate in der Placebogruppe, die Einjahresüberlebensrate 27,1% bzw. 16,6%.
• -Der OS-Vorteil von Lonsurf gegenüber dem Placebo wurde sowohl in der Subgruppe der Patienten mit mutiertem KRAS-Status als auch bei Patienten mit nichtmutiertem KRAS-Status (Wildtyp) beobachtet.
• -Bei den Patienten mit nichtmutiertem KRAS-Status betrug das mediane OS 8 Monate (95% KI [6,9; 9,2]) in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 5,7 Monate (95% KI [4,5; 6,6]) in der Gruppe Placebo plus BSC (Hazard Ratio 0,58, 95% KI [0,45; 0,74]); bei den Patienten mit mutiertem KRAS-Status betrug das mediane OS 6,5 Monate (95% KI [5,6; 7,1]) in der Lonsurf-Gruppe bzw. 4,9 Monate (95% KI [4,2; 6,1]) in der Placebogruppe (Hazard Ratio 0,80, 95% KI [0,63; 1,02]). Es wurde keine statistisch signifikante Interaktion zwischen dem Status des KRAS-Gens und der Studienbehandlung festgestellt (p = 0,4213).
• -Zwischen den beiden Gruppen bestand kein Unterschied im Hinblick auf die beste vollständige oder teilweise Tumoransprechrate ORR (siehe Tabelle 7). Ein deutlicher Unterschied wurde jedoch festgestellt beim Anteil der Patienten, bei denen die Stabilisierung der Krankheit das beste Ansprechen war (42,4% in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 15,9% in der Gruppe Placebo plus BSC); bei der DCR bestand ein signifikanter Unterschied von 27,7 Prozentpunkten (95% KI [21,5; 34,0]; p <0,0001) zwischen der Lonsurf- (44%) und der Placebogruppe (16%).
• -Tabelle 7: Beste ORR/DCR (im Hinblick auf das Tumoransprechen evaluierbare Population, n = 760)
• -Parameter Lonsurf (n=502) Placebo (n=258)
• -Beste Tumoransprechrate (ORR) n (%) 95% KIa n (%) 95% KIa
• -Vollständig oder teilweise 8 (1,6) 0,7; 3,1 1 (0,4) 0,0; 2,1
• -Vollständig 0 (0,0) 1 (0,4)
• -Teilweise 8 (1,6) 0 (0,0)
• -Stabile Krankheit 213 (42,4) 41 (15,9)
• -Krankheitsprogression (radiologisch) 260 (51,8) 195 (75,6)
• -Nicht evaluierbarb 21 (4,2) 21 (8,1)
• -Vollständig, teilweise oder stabile Krankheit (DCR) 221 (44,0) 39,6; 48,5 42 (16,3) 12,0; 21,4
• -Unterschied der ORR (Lonsurf–Placebo [95% KIc] 1,2 [–0,1; 2,5]
• -p-Wertd 0,2862
• -Unterschied der DCR (Lonsurf–Placebo [95% KIc] 27,7 [21,5; 34,0]
• -p-Wertd <0,0001
• -aZweiseitiges Konfidenzintervall nach Clopper-Pearson. b Tumorbedingt verstorbene Patienten, die im Laufe der Behandlungsphase der Studie jedoch nicht evaluiert wurden. c Normal-Approximation. d Zweiseitiger Fisher-Test.
• +a estimations Kaplan-Meier
• +b Méthodologie de Brookmeyer et Crowley
• +c test du log-rank stratifié (strates: statut du gène KRAS, temps depuis le diagnostic de la première métastase, région)
• +Une analyse de la SG actualisée, réalisée sur 89% (N = 712) des événements, a confirmé le bénéfice cliniquement et statistiquement significatif sur la SG dans le groupe Lonsurf + MSS par rapport au groupe placebo + MSS (HR = 0,69; IC à 95% [0,59; 0,81]; p <0,0001), avec une SG médiane de 7,2 mois versus 5,2 mois et des taux de survie à 1 an de 27,1% versus 16,6% , respectivement dans les groupes Lonsurf + MSS et placebo + MSS.
• +L'effet bénéfique de Lonsurf en matière de SG par rapport au placebo a été montré dans une analyse de la SG dans les sous-groupes des patients avec un statut KRAS muté et non muté (type sauvage)
• +Chez les patients avec un statut KRAS non muté la SG médiane était de 8 mois (IC à 95% [6.9; 9,2]) dans le groupe Lonsurf + MSS versus 5.7 mois (IC à 95% [4,5; 6,6]) dans le groupe placebo + MSS, avec un hazard ratio de 0,58 (IC à 95% [0,45; 0,74); et chez les patients avec un statut KRAS muté la SG médiane était de 6.5 mois (IC à 95% [5,6; 7,1]) versus 4.9 mois (IC à 95% [4,2; 6,1]) respectivement, avec un hazard ratio de 0,80 (IC à 95% [0,63; 1,02). Il n'y avait pas d'interaction statistiquement significative entre le statut du gène KRAS et le traitement de l'étude (p = 0.4213).
• +Il n'y avait pas de différence entre les 2 groupes en matière de meilleure réponse globale complète ou partielle TRG (voir Tableau 7). Cependant, une différence substantielle dans le pourcentage des patients avec le meilleur taux de réponse globale de stabilisation de la maladie était observée (42.4% dans le groupe Lonsurf + MSS versus 15.9% dans le groupe placebo + MSS) avec une différence significative de 27.7% (IC à 95% [21.5, 34.0]; p <0.0001) dans le TCM entre le groupe Lonsurf et le groupe placebo, respectivement de 44% versus 16%.
• +Tableau 7: Meilleure taux de réponse globale/Taux de contrôle de la maladie (population évaluable pour une réponse tumorale, N = 760)
• +Paramètre Lonsurf (N=502) Placebo (N=258)
• +Meilleure réponse globale (TRG) n (%) IC 95% a n (%) IC 95%a
• +Complète ou partielle 8 (1.6) 0.7, 3.1 1 (0.4) 0.0, 2.1
• +Complète 0 (0.0) 1 (0.4)
• +Partielle 8 (1.6) 0 (0.0)
• +Maladie stable 213 (42.4) 41 (15.9)
• +Progression de la maladie (radiologique) 260 (51.8) 195 (75.6)
• +Non évaluableb 21(4.2) 21 (8.1)
• +Complète, partielle ou maladie stable (TCM) 221(44.0) 39.6, 48.5 42 (16.3) 12.0, 21.4
• +Différence du TRG (Lonsurf – placebo [IC 95%c] 1.2 [-0.1, 2.5]
• +P-valued 0.2862
• +Différence du TCM (Lonsurf – placebo) [IC 95%c] 27.7 [21.5, 34.0]
• +P-valued <0.0001
• +aIntervalle de confiance bilatéral basé sur la méthodologie de Clopper-Pearson; b Patients avec un décès relié au cancer mais pas d'évaluation tumorale durant la période de traitement d'étude; c Approximation normale; d Test de Fischer bilatéral
• -Eine Behandlung mit Lonsurf plus BSC führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung eines ECOG-PS von unter 2 im Vergleich zu Placebo plus BSC. Die mediane Zeit bis zum Erreichen eines ECOG-PS von ≥2 betrug in der Lonsurf-Gruppe 5,7 Monate und in der Placebogruppe 4,0 Monate (HR: 0,66, 95% KI [0,56; 0,78]; p <0,0001).
• -Ältere Patienten
• -Für Patienten zwischen 75 und 84 Jahren (n = 60) stehen nur begrenzt Daten über die Anwendung von Lonsurf zur Verfügung. In die RECOURSE-Studie und in die japanischen Phase-II-Studie waren keine Patienten eingeschlossen, die 85 Jahre oder älter waren. Die Wirkung von Lonsurf auf das OS war bei Patienten unter 65 Jahren und bei jenen ≥65 Jahren ähnlich.
• -Pharmakokinetik
• +Le traitement par Lonsurf associé aux MSS a entraîné une prolongation statistiquement significative de la durée de maintien à un score inférieur à 2 sur l'échelle de performance ECOG comparativement au groupe placebo + MSS. La durée médiane de passage à un score supérieur ou égal à 2 dans le groupe Lonsurf et dans le groupe placebo était respectivement de 5,7 mois et 4,0 mois, avec un hazard ratio de 0,66 (IC 95% [0,56; 0,78]), p <0,0001.
• +Sujets âgés
• +Il n'existe que des données limitées sur l'utilisation de Lonsurf chez les patients âgés de 75 à 84 ans (N = 60). Il n'y avait aucun patient âgé de 85 ans ou de plus de 85 ans dans l'étude RECOURSE ni dans l'étude de phase II menée au Japon. L'efficacité de Lonsurf sur la SG était similaire chez les patients âgés de moins de 65 ans et chez ceux âgés de 65 ans et plus.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Gabe von Lonsurf, das [14C]-Trifluridin (mit Kohlenstoff-14 markiertes Trifluridin) enthielt, wurden mindestens 57% der verabreichten Trifluridin-Menge absorbiert und nur 3% mit den Faeces ausgeschieden. Nach oraler Gabe von Lonsurf, das [14C]-Tipiracil-Hydrochlorid (mit Kohlenstoff-14 markiertes Tipiracil-Hydrochlorid) enthielt, wurden mindestens 27% der verabreichten Tipiracil-Hydrochlorid-Menge absorbiert, während 50% in den Faeces nachgewiesen wurden; dies deutet auf eine mässige gastrointestinale Absorption von Tipiracil-Hydrochlorid hin.
• -Nach Gabe einer Einzeldosis Lonsurf (35 mg/m2) betrug die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax) von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid etwa 2 bzw. 3 Stunden bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.
• -Bei pharmakokinetischen Untersuchungen von wiederholten Gaben von Lonsurf (alle 4 Wochen Wiederholung des folgenden Schemas: über die ersten 2 Wochen hinweg zweimal täglich 35 mg/m2/Dosis an den ersten 5 Tagen der Woche gefolgt von 2 Tagen Einnahmepause, dann gefolgt von einer 14-tägigen Einnahmepause) war die AUC von Trifluridin zwischen t0 und der letzten messbaren Konzentration (AUC0-last) nach wiederholter Gabe (Tag 12 von Zyklus 1) von Lonsurf etwa dreimal grösser als nach Einzelgabe (Tag 1 von Zyklus 1). Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) war nach wiederholter Gabe etwa doppelt so hoch.
• -Es kam jedoch zu keiner Akkumulation weder von Tipiracil-Hydrochlorid oder noch von Trifluridin nach Gabe weiterer Zyklen von Lonsurf (Tag 12 der Zyklen 2 und 3). Nach wiederholter Gabe von Lonsurf (zweimal täglich 35 mg/m2/Dosis) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug die tmax von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid etwa 2 bzw. 3 Stunden.
• -Funktion von Tipiracil-Hydrochlorid
• -Nach Einmalgabe von Lonsurf (35 mg/m2/Dosis) war im Vergleich zur Gabe von Trifluridin allein (35 mg/m2/Dosis) die durchschnittliche AUC0-last von Trifluridin 37-mal grösser und die Cmax 22-mal höher, wobei die Variabilität geringer war.
• -Auswirkung von Nahrungsmitteln
• -Nach Gabe einer Einzeldosis Lonsurf von 35 mg/m2 nach einer standardisierten fett- und kalorienreichen Mahlzeit bei 14 Patienten mit soliden Tumoren blieb die AUC von Trifluridin unverändert. Die Cmax von Trifluridin sowie die Cmax und AUC von Tipiracil-Hydrochlorid waren jedoch im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa 40% geringer. In klinischen Studien wurde Lonsurf innert einer Stunde nach der morgendlichen und abendlichen Mahlzeit gegeben (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Après administration orale de Lonsurf avec de la trifluridine marquée au carbone 14 ([14C]-trifluridine), au moins 57% de la dose de trifluridine administrée ont été absorbés et seulement 3% sont excrétés dans les selles. Après administration orale de Lonsurf avec du chlorhydrate de tipiracil marqué au carbone 14 ([14C]- chlorhydrate de tipiracil), au moins 27% du chlorhydrate de tipiracil administré a été absorbé et 50% sont retrouvés dans les selles suggérant une absorption gastro-intestinale modérée du chlorhydrate de tipiracil.
• +Après administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m2) chez des patients porteurs de tumeurs solides avancées, le pic de concentration plasmatique maximale (Tmax) de trifluridine et de chlorhydrate de tipiracil était atteint après un temps moyen respectivement d'environ 2 et 3 heures.
• +Dans les analyses pharmacocinétiques, après l'administration de doses répétées de Lonsurf (selon un cycle répété toutes les 4 semaines prévoyant l'administration d'une dose de 35 mg/m2 par administration deux fois par jour sur les 5 premiers jours de chaque semaine suivis de 2 jours sans traitement pendant les deux premières semaines, puis de 14 jours sans traitement), l'aire sous la courbe jusqu'à la dernière concentration mesurable (ASC0-last) de la trifluridine a été environ 3 fois plus élevée après l'administration de doses répétées (jour 12 du cycle 1) de Lonsurf qu'après une dose unique (1er jour du cycle 1). De même, son pic de concentration plasmatique (Cmax) a été environ 2 fois plus élevé.
• +Cependant, il n'y a pas d'accumulation de chlorhydrate de tipiracil ni de trifluridine lors de l'administration de cycles successifs (jour 12 des cycles 2 et 3) de Lonsurf. Après l'administration de doses répétées de Lonsurf, à raison de 35 mg/m2 deux fois par jour, chez des patients porteurs de tumeurs solides avancées, les Tmax de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil étaient respectivement d'environ 2 heures et 3 heures.
• +Rôle du chlorhydrate de tipiracil
• +L'administration unique de Lonsurf (35 mg/m2 par administration) multiplie par 37 l'ASC0-last de la trifluridine et par 22 son Cmax par rapport aux chiffres observés après administration de la trifluridine seule à raison de 35 mg/m2 par administration, ceci avec une réduction de la variabilité.
• +Effet de la prise alimentaire
• +Lors de l'administration d'une dose unique de 35 mg/m2 de Lonsurf, après un repas standardisé riche en calories et en matières grasses, à 14 patients porteurs de tumeurs solides, l'aire sous la courbe (ASC) de la trifluridine n'a pas été modifiée; cependant les valeurs du Cmax de la trifluridine, du Cmax du chlorhydrate de tipiracil et de l'ASC du chlorhydrate de tipiracil ont diminué d'environ 40% par rapport aux valeurs observées suite à une administration du médicament à jeun. Lors des essais cliniques Lonsurf a été administré dans l'heure qui suivait la fin du petit-déjeuner et du dîner (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen Trifluridins beträgt mehr als 96%, wobei Trifluridin hauptsächlich an Albumin gebunden ist. Bei Tipiracil-Hydrochlorid beträgt die Plasmaproteinbindung weniger als 8%. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Trifluridin betrug nach einer Einzeldosis von Lonsurf (35 mg/m2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren 21 l, jenes von Tipiracil-Hydrochlorid 333 l.
• +La fraction de trifluridine liée aux protéines plasmatiques dépasse 96% et la trifluridine se lie principalement à l'albumine. La fraction de chlorhydrate de tipiracil liée aux protéines plasmatiques est inférieure à 8%. Après administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m2) chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution apparent (Vd/F) était de 21 l pour la trifluridine et de 333 l pour le chlorhydrate de tipiracil.
• -Die Metabolisierung von Trifluridin erfolgt hauptsächlich durch Umwandlung mittels TPase in den inaktiven Metaboliten FTY.
• -Das absorbierte Trifluridin wird metabolisiert und als FTY und Trifluridin-Glucuronid-Isomer im Urin ausgeschieden.
• -Andere, weniger häufige Metaboliten (5-Carboxyuracil und 5-Carboxy-2'-desoxyuridin) wurden ebenfalls im Plasma und im Urin nachgewiesen, allerdings nur in geringer Menge.
• -Tipiracil-Hydrochlorid wurde weder bei Untersuchungen mit humaner, intrazellulärer S9-Fraktion noch mit kryokonservierten, humanen Hepatozyten metabolisiert.
• -Die hauptsächlich in Plasma, Urin und Faeces nachgewiesenen Bestandteile und Metaboliten waren systematisch Tipiracil-Hydrochlorid und der Hauptmetabolit 6-Hydroxymethyluracil.
• +La trifluridine est principalement métabolisée par la TPase en FTY, un composé inactif.
• +La trifluridine absorbée est métabolisée et excrétée dans l'urine sous forme de FTY et d'isomères de trifluridine-glucuronide.
• +D'autres métabolites mineurs (le 5-carboxyuracil et le 5-carboxy-2'-désoxyuridine) ont été détectés, mais à des taux très faibles dans le plasma et l'urine.
• +Le chlorhydrate de tipiracil n'était pas métabolisé en présence de fraction intracellulaire S9 issue de foie humain ni par des hépatocytes humains cryoconservés.
• +Le chlorhydrate de tipiracil et le 6-hydroxyméthyluracile ont été systématiquement le composé et le métabolite majoritairement détectés dans le plasma, l'urine et les selles.
• -Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit (t½) nach wiederholter Gabe von Lonsurf entsprechend empfohlener Dosierung betrug für Trifluridin 1,4 Stunden am Tag 1 von Zyklus 1 und 2,1 Stunden am Tag 12 von Zyklus 1.
• -Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug die durchschnittliche t½ 2,1 Stunden am Tag 1 von Zyklus 1 und 2,4 Stunden am Tag 12 von Zyklus 1.
• -Nach Einmalgabe von Lonsurf (35 mg/m2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug die Plasma-Clearance nach oraler Gabe (Cl/F) für Trifluridin 10,5 l/h und für Tipiracil-Hydrochlorid 109 l/h.
• -Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Lonsurf mit [14C]-Trifluridin betrug die kumulative Gesamtmenge des ausgeschiedenen radioaktiven Markers 60% der verabreichten Dosis. Der überwiegende Anteil der im Urin aufgefangenen markierten Substanz (55% der Dosis) war innert 24 Stunden ausgeschieden worden. Die in Faeces und ausgeatmeter Luft ausgeschiedenen Anteile machten zusammen weniger als 3% der verabreichten Dosis aus.
• -Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug nach oraler Einmalgabe von Lonsurf mit [14C]- Tipiracil-Hydrochlorid der ausgeschiedene Anteil der radioaktiv markierten Verbindung 77% der anfänglich verabreichten Dosis; dieser Anteil setzte sich aus 27% renaler und 50% fäkaler Elimination zusammen.
• -Linearität/Nichtlinearität
• -In einer Dosisfindungsstudie (zweimal täglich 15 bis 35 mg/m2) stieg die AUC von Trifluridin im Zeitfenster von 0 bis 10 Stunden (AUC0–10) tendenziell stärker an als aufgrund der Dosissteigerung erwartet. Die Plasma-Clearance nach oraler Gabe (Cl/F) und das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Trifluridin waren im Allgemeinen im Dosisbereich zwischen 20 und 35 mg/m2 konstant. Diese Daten scheinen, ebenso wie andere Expositionsparameter von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid, proportional zur Dosis zu sein.
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit
• -Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik ergab keine klinisch relevanten Effekte von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Trifluridin oder Tipiracil-Hydrochlorid.
• -Niereninsuffizienz
• -Von den 533 in die RECOURSE-Studie eingeschlossenen Patienten, die Lonsurf erhielten, verfügten 306 Patienten (57%) über eine normale Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min); bei 178 Patienten (33%) war die Nierenfunktion leicht eingeschränkt (60< ClKr <89 ml/min), und 47 Patienten (9%) hatten eine mässige Niereninsuffizienz (30< ClKr <59 ml/min). Bei 2 Patienten lagen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurden nicht in die Studie eingeschlossen.
• -Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte, dass die Lonsurf-Exposition bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (60< ClKr <89 ml/min) und normaler Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min) ähnlich ist. Bei mässiger Niereninsuffizienz (30< ClKr <59 ml/min) wurde eine höhere Lonsurf-Exposition beobachtet.
• -Die geschätzte ClKr war eine signifikante Kovariate für die Cl/F in beiden finalen Modellen von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid.
• -Das durchschnittliche relative Verhältnis der AUC von Patienten mit leichter (n = 38) und bei mässiger (n = 16) Niereninsuffizienz zu jener von Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 84) betrug für Trifluridin 1,31 und 1,43 und für Tipiracil-Hydrochlorid entsprechend 1,34 und 1,65.
• -Bei Patienten mit starker Niereninsuffizienz oder Niereninsuffizienz im Endstadium wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid nicht untersucht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leberinsuffizienz
• -Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik ergab, dass Leberfunktionsparameter (einschliesslich Erhöhung der alkalischer Phosphatase [AP, 36–2322 U/l], Erhöhung der Aspartataminotransferase [AST, 11–197 U/l], Erhöhung der Alaninaminotransferase [ALT, 5–182 U/l] und Gesamtbilirubin [0,17–3,20 mg/dl]) für pharmakokinetische Parameter von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid keine signifikanten Kovariaten waren.
• -Serum-Albumin beeinflusst mit negativer Korrelation signifikant die Trifluridin-Clearance. Für niedrige Albumin-Werte zwischen 2,2 und 3,5 g/dl betrugen die entsprechenden Clearance-Werte 4,2 bis 3,1 l/h.
• -In einer Phase-I-Studie wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (Gruppe B und C laut Toxizitätskriterien NCI-CTC) und bei Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Auf der Grundlage der begrenzten Daten mit einer beträchtlichen Variabilität wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Pharmakokinetik bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz beobachtet. Für Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bestand keine Korrelation zwischen den pharmakokinetischen Parametern und der AST und/oder dem Gesamtbilirubin. Die Halbwertszeit (t½) und die Akkumulationsrate von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid waren bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz und bei jenen mit normaler Leberfunktion ähnlich. Trotz dieser ähnlichen Trifluridin- und Tipiracil-Hydrochlorid-Exposition bei Patienten ohne Leberinsuffizienz und bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz wurden bei fünf der sechs an der Studie teilnehmenden Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz erhöhte Bilirubin-Werte (Grad 3 oder 4) festgestellt. Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid behandelt werden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist hingegen keine Änderung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Gastrektomie
• -Es war nicht möglich den Einfluss einer Gastrektomie auf pharmakokinetische Parameter im Rahmen einer Analyse der Populationspharmakokinetik zu untersuchen, da nur wenige Patienten einer Gastrektomie unterzogen wurden (insgesamt 1%).
• -In-vitro-Interaktionsstudien
• -Trifluridin ist ein Substrat der TPase, wird jedoch nicht über Cytochrom P450 (CYP) metabolisiert. Tipiracil-Hydrochlorid wird weder bei Untersuchungen mit humaner S9-Fraktion noch mit kryokonservierten Hepatozyten metabolisiert.
• -In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY (inaktiver Metabolit von Trifluridin) die untersuchten CYP-Isoenzyme nicht hemmen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5). Eine In-vitro-Beurteilung zeigte, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY keinen induzierenden Effekt auf humanes CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4/5 haben. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid eine CYP-vermittelte Arzneimittelinteraktion verursachen oder dieser unterliegen.
• -Weitere In-vitro-Tests wurden durchgeführt, um das Potenzial von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid als Inhibitor und Substrat humaner Influx- und Efflux-Transportproteine zu untersuchen (Trifluridin getestet mit MDR1, OATP1B1, OATP1B3 und BCRP; Tipiracil-Hydrochlorid getestet mit OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 und BCRP). Mit Ausnahme von OCT2 und MATE1, zeigten Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid kein Potenzial als Inhibitor oder Substrat für diese Influx- und Efflux-Transportproteine. Tipiracil-Hydrochlorid war in vitro ein Inhibitor von OCT2 und MATE1, allerdings in Konzentrationen, die weit über der Cmax in humanem Plasma lagen. Darum ist es unwahrscheinlich, dass bei empfohlener Dosierung Interaktionen mit anderen Arzneimitteln durch Hemmung von OCT2 und MATE1 verursacht werden.
• -Der Transport von Tipiracil-Hydrochlorid könnte beeinträchtigt sein, wenn Lonsurf zusammen mit Inhibitoren von OCT2 und MATE1 gegeben wird.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Die toxikologische Beurteilung der Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid erfolgte bei Ratten, Hunden und Affen. Als Zielorgane wurden das lymphatische und hämatopoetische System sowie der Magen-Darm-Trakt identifiziert. Sämtliche Veränderungen (beispielsweise Leukopenie, Anämie, Knochenmarkshypoplasie, atrophische Veränderungen der lymphatischen und hämatopoetischen Gewebe sowie Störungen des Magen-Darm-Trakts) waren innert 9 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.
• -An den Zähnen von Ratten wurden bei einer Behandlung mit der Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid weissliche Verfärbungen, Brüchigkeit und Okklusionsstörungen beobachtet. Eine Wirkung auf das Zahnwachstum beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden, diese Wirkung trat bei jungen erwachsenen Affen jedoch nicht auf und kann somit als Nager-spezifisch eingestuft werden.
• -Kanzerogenität und Mutagenität
• -Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des karzinogenen Potentials der Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid durchgeführt.
• -Die Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid war im Rückmutationstest an Bakterien, beim Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellkulturen und im Mikrokerntest bei Mäusen genotoxisch. Daher sollte Lonsurf als potenzielles Karzinogen behandelt werden.
• -Fertilität
• -Die Ergebnisse tierexperimenteller Studien wiesen nicht auf einen Effekt von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid auf die männliche und weibliche Fertilität bei Ratten hin. Der bei hohen Dosen beobachtete Anstieg der Zahl der Ovulationen, Gelbkörper und sich einnistenden Embryos bei weiblichen Ratten beeinflusste deren Fertilität nicht (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Reproduktionstoxizität
• -Die Verabreichung der Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid an Ratten während der Organogenese führte bei systemischer Exposition, welche der bei der klinisch empfohlenen Dosis beobachteten Exposition ähnelte, zum Anstieg der embryo-fötalen Letalität, zur Verringerung des Gewichts des Fötus, zur Verzögerung der Ossifikation und zu externen (Gaumenspalte, Skelettfehlbildungen) und viszeralen Fehlbildungen (Anomalien der grossen Gefässe). Es wurden keine Studien zur peri- und postnatalen Entwicklungstoxizität durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung und Handhabung
• -Nach Umgang mit den Tabletten sollten die Hände gewaschen werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Après l'administration de doses répétées de Lonsurf à la posologie recommandée, les temps nécessaires pour que la concentration plasmatique de trifluridine diminue de moitié pendant la phase d'élimination (t½) moyens étaient de 1,4 heure au jour 1 du cycle 1 et de 2,1 heures au jour 12 du cycle 1.
• +Les t½ moyens étaient de 2,1 heures au jour 1 du cycle 1 et de 2,4 heures au jour 12 du cycle 1 pour le chlorhydrate de tipiracil.
• +Après administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m2) chez des patients porteurs de tumeurs solides à un stade avancé, la clairance plasmatique après administration orale (CL/F) était de 10,5 l/h pour la trifluridine et de 109 l/h pour le chlorhydrate de tipiracil.
• +Après une administration orale unique de Lonsurf contenant de la [14C]-trifluridine, l'excrétion totale cumulée du marqueur radioactif s'élevait à 60% de la dose administrée. La majorité de la fraction de produit marqué (55% de la dose) récupérée dans les urines avait été éliminée sous 24 heures. La fraction excrétée dans les selles ainsi que la fraction excrétée via l'air expiré représentaient toutes deux moins de 3% de la dose administrée.
• +Après administration orale unique de Lonsurf avec du [14C]-chlorhydrate de tipiracil, la part de composé radio-marqué excrété s'élevait à 77% de la dose initialement administrée dont 27% dans les urines et 50% dans les selles.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Dans une étude de recherche de dose (15 à 35 mg/m2 deux fois par jour), l'aire sous la courbe entre le temps 0 et 10 h (ASC0-10) de la trifluridine tendait à augmenter de façon plus importante que l'augmentation de la dose elle-même; cependant, la clairance plasmatique après administration orale (CL/F) et le volume de distribution apparent (Vd/F) de la trifluridine étaient généralement constants sur un intervalle de doses allant de 20 à 35 mg/m2. Comme pour les autres paramètres d'exposition concernant la trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil, ces données semblent être proportionnelles à la dose.
• +Pharmacocinétique dans les populations particulières
• +Âge, sexe et différence ethnique
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le sexe et les différences ethniques n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la trifluridine ou du chlorhydrate de tipiracil.
• +Insuffisance rénale
• +Parmi les 533 patients de l'étude de RECOURSE qui ont reçu un traitement par Lonsurf, 306 (57%) patients avaient une fonction rénale normale (Clcr ≥90 ml/min), 178 (33%) avaient une insuffisance rénale légère (60< Clcr< de 89 ml/min), et 47 (9%) avaient une insuffisance rénale modérée (30< Clcr <59 ml/min). Les données étaient manquantes pour 2 patients. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'ont pas été inclus dans l'étude.
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition au Lonsurf de patients présentant une insuffisance rénale légère (60< Clcr< de 89 ml/min) était similaire à l'exposition observée chez les patients ayant une fonction rénale normale (Clcr ≥90 ml/min). Une exposition plus élevée de Lonsurf a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30< Clcr <59 ml/min).
• +La Clcr estimée était une covariable significative pour la valeur de la CL/F de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil dans les deux modèles finalement établis.
• +Les rapports relatifs moyens des ASC observées chez les patients ayant une insuffisance légère (n = 38) et modérée (n = 16), et des ASC observées chez les patients ayant une fonction rénale normale (n = 84) étaient respectivement de 1,31 et 1,43 pour trifluridine, et respectivement de 1,34 et 1.65 pour le chlorhydrate de tipiracil.
• +La pharmacocinétique du chlorhydrate de tipiracil et de la trifluridine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou au stade terminal (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance hépatique
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, les paramètres de la fonction hépatique (dont l'augmentation de la phosphatase alcaline (PAL 36-2322 U/l), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT 11-197 U/l), l'augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT 5-182 U/l) et la bilirubine totale 0.17-3.20 mg/dl) n'étaient pas des covariables significatives pour les paramètres pharmacocinétiques de la trifluridine ou du chlorhydrate de tipiracil.
• +On a constaté que l'albumine sérique affectait significativement la clearance de trifluridine, avec une corrélation négative. Pour les valeurs faibles de l'albumine allant de 2,2 à 3,5 g/dl les valeurs de clearance correspondantes varient de 4,2 à 3,1 lh.
• +Dans une étude de phase 1, la pharmacocinétique de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil ont été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Groupes B et C selon les critères de toxicité NCI-CTC) et chez les patients avec la fonction hépatique normale. Sur la base des données limitées avec une variabilité considérable, aucune différence statistiquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique chez les patients avec la fonction hépatique normale versus les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n'y avait pas de la corrélation pour la trifluridine ou le chlorhydrate de tipiracil entre les paramètres pharmacocinétiques et l'ASAT et/ou la bilirubine totale. La demi-vie (t½) et le ratio d'accumulation pour la trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil ont été similaires chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée et chez ceux ayant une fonction hépatique normale. Malgré cette exposition similaire à la trifluridine et au tipiracil chez les patients sans insuffisance hépatique et les patients atteints d'une insuffisance modérée, une augmentation de la bilirubine (de grade 3 ou 4) a été observée chez 5 des 6 patients avec insuffisance hépatique modérée inclus dans cette étude. Les patients avec une insuffisance hépatique modérée ou sévère ne devraient pas être traités avec trifluridine/tipiracil. Par contre, aucune modification de la posologie initiale n'est nécessaire pour les patients avec une insuffisance hépatique légère (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Gastrectomie
• +L'influence de la gastrectomie sur les paramètres pharmacocinétiques n'a pas pu être étudiée dans l'analyse de pharmacocinétique de population parce qu'il y avait peu de patients qui avaient subi une gastrectomie (1% de l'ensemble).
• +Études d'interactions in vitro
• +Trifluridine est un substrat de la TPase, mais n'est pas métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Le chlorhydrate de tipiracil n'est pas métabolisé dans les deux S9 de foie humain ou des hépatocytes cryoconservés.
• +Des études in vitro ont indiqué que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et FTY (métabolite inactif du trifluridine) n'ont pas inhibé les isoformes du CYP testés (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5). Une évaluation in vitro indique que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et FTY n'ont eu aucun effet inducteur sur le CYP1A2 humain, CYP2B6 ou CYP3A4/5. Ainsi trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil ne devraient pas causer ou être sujet à une interaction médicamenteuse due au CYP.
• +Le potentiel inhibiteur et substrat de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil sur des transporteurs d'influx et d'efflux humains a été testé en condition in vitro (la trifluridine a été testée vis-à-vis des transporteurs MDR1, OATP1B1, OATP1B3 et BCRP; le chlorhydrate de tipiracil a été testé vis-à-vis des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 et BCRP). Excepté pour les transporteurs OCT2 et MATE1, la trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil n'ont pas présenté de potentiel inhibiteur ou substrat vis-à-vis des transporteurs testés. Le potentiel inhibiteur du chlorhydrate de tipiracil vis à vis des transporteurs OCT2 et MATE1 a été constaté en condition in vitro, mais à des concentrations sensiblement plus élevées que la Cmax du plasma humain. Ainsi, une interaction médicamenteuse liée à l'inhibition des transporteurs OCT2 et MATE1 est peu probable aux doses recommandées.
• +Le transport du chlorhydrate de tipiracil par OCT2 et MATE1 pourrait être affecté si Lonsurf est administré de façon concomitante à des inhibiteurs de l'OCT2 et MATE1.
• +Données précliniques
• +Toxicité à dose répétée
• +L'évaluation toxicologique de l'association trifluridine/chlorhydrate de tipiracil a été réalisée chez des rats, des chiens et des singes. Le système lympho-hématopoïétique et le tractus gastro-intestinal ont été identifiés comme étant des organes cibles. Tous les effets, notamment leucopénie, anémie, hypoplasie de la moelle osseuse, modifications atrophiques dans les tissus lymphatiques et hématopoïétiques et toxicité sur le tractus gastro-intestinal ont été réversibles dans les 9 semaines après l'arrêt du traitement.
• +Blanchiment, fracture et malocclusion ont été observés sur les dents de rats traités avec l'association trifluridine/chlorhydrate de tipiracil. Un effet sur la croissance des dents ne peut pas être exclu chez l'homme, mais cet effet n'a pas été retrouvé chez les jeunes singes adultes, et peut donc être spécifique aux rongeurs.
• +Carcinogenèse et mutagenèse
• +Aucune étude à long terme n'a évalué le potentiel carcinogène de l'association trifluridine/chlorhydrate de tipiracil chez les animaux.
• +L'association trifluridine/chlorhydrate de tipiracil s'est révélée génotoxique lors d'un test de mutation réverse chez les bactéries, d'un test d'aberration chromosomique dans les cellules de mammifères en culture, et d'un test sur micronoyau de souris. Par conséquent, Lonsurf doit être considéré comme potentiellement cancérigène.
• +Fertilité
• +Les résultats des études chez l'animal n'ont pas montré d'effet de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil sur la fertilité des rats mâles et femelles. Chez les rats femelles, une augmentation du nombre d'ovulations, de corps jaunes et du nombre d'embryons implantés a été observée à des doses élevées, mais la fertilité des femelles n'a pas été affectée (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +Reprotoxicité
• +L'administration de l'association trifluridine/chlorhydrate de tipiracil à des rats pendant l'organogénèse a induit une augmentation de la létalité embryo- fœtale, une diminution du poids fœtal, un retard d'ossification, ainsi que des malformations externes (fente palatine, malformations du squelette) et viscérales (anomalies des grands vaisseaux) à des expositions systémiques similaires aux expositions observées à la dose recommandée en clinique. Aucune étude de toxicité sur le développement péri/postnatale n'a été effectuée.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Précautions particulières d'élimination et de manipulation
• +Il est recommandé de se laver les mains après avoir manipulé les comprimés. Tout produit, déchet ou médicament non utilisé doit être éliminé conformément aux exigences locales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Lonsurf 15 mg/6,14 mg, Aluminium/Aluminium-Blisterpackung mit Trocknungsmittel (Calciumoxid) mit 10 Filmtabletten: Packungen zu 20 oder 60 Filmtabletten [A].
• -Lonsurf 20 mg/8,19 mg, Aluminium/Aluminium-Blisterpackung mit Trocknungsmittel (Calciumoxid) mit 10 Filmtabletten: Packungen zu 20 oder 60 Filmtabletten [A].
• -Zulassungsinhaberin
• -Servier (Suisse) SA, 1242 Satigny.
• -Stand der Information
• -August 2017.
• +Présentation
• +Lonsurf 15 mg/6,14 mg, blister aluminium/aluminium avec un agent déshydratant (oxyde de calcium) contenant 10 comprimés pelliculés: boîtes de 20 ou 60 comprimés [A].
• +Lonsurf 20 mg/8,19 mg, blister aluminium/aluminium avec un agent déshydratant (oxyde de calcium) contenant 10 comprimés pelliculés et un déshydratant: boîtes de 20 ou 60 comprimés [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• +Servier (Suisse) S.A., 1242 Satigny.
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2017.